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JP2009538890A - ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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JP2009538890A
JP2009538890A JP2009512654A JP2009512654A JP2009538890A JP 2009538890 A JP2009538890 A JP 2009538890A JP 2009512654 A JP2009512654 A JP 2009512654A JP 2009512654 A JP2009512654 A JP 2009512654A JP 2009538890 A JP2009538890 A JP 2009538890A
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alkyl
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ラムリー，ジェームズ
ソルター，ジェームズ・イアイン
カーター，マルコム・クライブ
マシューズ，ニール
ピルキントン，クリストファー・ジョン
トーマス，アレクサンダー・ジェームズ・フロイド
フレイザー，イアン
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アロー セラピューティクス リミテッド
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Abstract

式（Ｉ）の化合物はＨＣＶに対して活性であることが発見され、式中、Ｒ１は部分、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；Ａ及びＢは同一であるか又は異なっており、そして各々直接結合又は−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−部分を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又はＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；ｎ及びｍは同一であるか又は異なっており、そして各々０、１又は２を表し；Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基又は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり、各Ａ１、Ａ４、Ａ１ ’、Ａ１ ’’及びＡ４ ’は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル部分を表し；各Ｌ１及びＬ４は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；Ｙ１は、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｌ４ ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ等から選択される単一の未置換の置換基等より置換されている。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療すること及び予防することにおいて有用である、一連のビフェニル誘導体に関する。類似の化合物が同時係属出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０６／００３４６９に開示されており、本出願は優先権を請求する。
本発明は、第一の態様において、ＨＣＶを治療すること又は寛解することに使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）
Figure 2009538890
［式中：
Ｒ１は部分、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；
Ａ及びＢは同一であるか又は異なっており、そして各々、直接結合又は−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−部分を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっておりそして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
ｎ及びｍは同一であるか又は異なっており、そして各々０、１又は２を表し；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、又は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり、
各Ａ１、Ａ４、Ａ１ ’、Ａ１ ’’及びＡ４ ’は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル部分を表し；
各Ｌ１及びＬ４は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｙ１は、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−を表し、式中Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４ ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；
Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、式中Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’’Ｒ’’から選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は、同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は、同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
但し：
（ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
（ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’は−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｃ）ｎは１であり、及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である］
のビフェニル誘導体である化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＨＣＶを治療すること又は寛解することに使用するための医薬の製造における、上に定義した式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は部分、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；
Ａ及びＢは同一であるか又は異なっており、そして各々直接結合又は−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−部分を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、そして各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’又はＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
ｎ及びｍは同一であるか又は異なっておりそして各々０、１又は２を表し；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基又は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’を表し、
各Ａ１、Ａ４、Ａ１ ’、Ａ１ ’’及びＡ４ ’は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル部分を表し；
各Ｌ１及びＬ４は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｙ１は、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４ ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；
Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’’Ｒ’’から選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’ は、同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
但し：
（ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
（ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’は−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｃ）ｎは１であり、及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である］
のビフェニル誘導体である化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキル部分とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分のような、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝アルキル部分である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチル部分が含まれる。誤解を避けるため、一つの置換基中に二つのアルキル部分が存在する場合、該アルキル部分は同一であっても又は異なっていてもよい。
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルキレン基とは、二価の直鎖状又は分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル部分又はＣ１〜Ｃ２アルキル部分である。直鎖状Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びｎ−ブチレン基である。メチレン及びエチレン基が好ましい。分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基には、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−が含まれる。
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキレン基とは、単一のヒドロキシ基により置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基である。
本明細書で使用されるハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。ハロゲンは典型的には、フッ素、塩素又は臭素である。
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ部分とは、酸素原子に結合された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。好ましいＣ１〜Ｃ４アルコキシ部分とは、メトキシである。Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル部分とは、単一のヒドロキシ基により置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。好ましいヒドロキシアルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル部分、例えば、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＨである。
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ部分は、典型的には、一つまたはそれより多くの前記ハロゲン原子により置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ部分である。典型的には、それは１、２又は３の前記ハロゲン原子により置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ部分は−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３のようなパーハロアルキル及びパーハロアルコキシ部分であり、式中、Ｘは前記ハロゲン原子、例えば、塩素及びフッ素である。特に好ましいハロアルキル部分は−ＣＦ３である。特に好ましいハロアルコキシ部分は−ＯＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ１及びＲ４中の該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。より典型的には、この態様において、Ｒ１及びＲ４中の該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
より好ましくは、Ｒ１及びＲ４中の該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は（ａ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１又は２の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。より典型的には、この態様において、Ｒ１及びＲ４中の該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は（ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯ−ＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される１又は２の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
本明細書で使用される５〜１０員ヘテロアリール部分とは、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環である。典型的には、ヘテロアリール部分は単環式である。典型的には、５〜１０員ヘテロアリール部分は５〜６員ヘテロアリール部分である。例としては、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル部分が含まれる。ピリジル及びトリアゾリル部分が好ましい。
前記ヘテロアリール部分は置換されていないか、又は上に示したように置換されている。好ましくは、それは置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。より好ましくは、それは置換されていない。
本明細書で使用される５〜１０員ヘテロシクリル部分とは、少なくとも一つの（例えば、１、２、３又は４）環中の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮから選択される部分で置き換えられている、非芳香族、飽和又は不飽和Ｃ５〜Ｃ１０炭素環式環である。典型的には、それは飽和されているか、又は環構造内に単一の二重結合を含有する。より典型的には、それは、環中の１、２又は３の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮＨから選択される部分で置き換えられている、飽和Ｃ５〜Ｃ１０環（好ましくは、Ｃ５〜Ｃ６環）である。典型的には、ヘテロシクリル部分は単環式である。好ましくは、ヘテロシクリル部分は２つまでのＣＯ部分を含有する。
好ましくは、ヘテロシクリル部分は５〜６員環である。例としては、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル及びピラゾリニル部分が含まれる。ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル及びピロリジニル部分が好ましい。
前記ヘテロシクリル部分は置換されていないか、又は上に示したように置換されている。
誤解を避けるため、上記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基の定義では、環中に存在し得る「Ｎ」部分に言及しているが、当業化学者には明らかであるように、該Ｎ原子は、もしそれが単結合を介して隣接する環原子の各々に結合されていれば、プロトン化されているであろう（又は上で定義した置換基を運んでいるであろう）。
前記フェニル基は置換されていないか、又は上に示したように置換されている。好ましくは、それは置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。より好ましくは、それは置換されていない。
本明細書で使用されるＣ３〜Ｃ６炭素環式部分とは、３〜６の炭素原子を有する非芳香族飽和又は不飽和炭化水素環である。典型的には、それは単環式である。好ましくは、それは３〜６の炭素原子を有する飽和炭化水素環（即ち、シクロアルキル部分）である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。シクロプロピル及びシクロヘキシルが好ましい。
前記カルボシクリル部分は、置換されていないか、又は上に示したように置換されている。好ましくは、それは置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。より好ましくは、それは置換されていない。
典型的には、Ａ１はフェニル基又は５〜６員ヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ａ１はフェニル基である。
典型的には、Ａ１は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。典型的には、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される。より好ましくは、Ａ１は置換されていない。
好ましくは、Ａ１は置換されていないか、又は１又は２の未置換のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基により置換されているフェニル基である。
好ましい態様において、Ａ１は置換されていないか、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ、例えば、メトキシ基により置換されているフェニル基である。最も好ましくは、Ａ１は未置換フェニル基である。
典型的には、Ａ１ ’部分は５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基を表す。より好ましくは、Ａ１ ’は、ピペラジニル、ピロリジニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基、特にピペラジニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基のような５〜６員ヘテロシクリル部分である。最も好ましくは、Ａ’はピペラジニル基である。
本発明の好ましい態様において、Ａ１ ’は、未置換Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’により置換されているピロリジニル基又は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’を表し、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す］
を表す。
好ましくは、Ｒは、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’を表し、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
より好ましくは、Ｒは、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
最も好ましくは、Ａ１ ’は、未置換Ｓ、Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基又は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表す］
を表す。
典型的には、Ａ１ ’’部分は、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６炭素環式基である。好ましくは、Ａ１ ’’部分はフェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、モルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル又はピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオニル基である。さらなる態様において、Ａ１ ’’部分はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル基、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。典型的には、Ａ１ ’’部分は置換されていないか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びヒドロキシ置換基から選択される１又は２の置換基により置換されている。
典型的には、各Ａ４部分は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。好ましくは、各Ａ４部分は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル部分を表す。
好ましくは、各Ａ４部分は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ置換基から選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されている。より好ましくは、各Ａ４部分は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。最も好ましくは、各Ａ４部分は置換されていないか、又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている。
典型的には、各Ａ４ ’部分は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基を表す。好ましくは、各Ａ４ ’部分は同一であるか又は異なっており、そしてモルホリニル、フェニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル又はトリアゾリル基である。
好ましくは、各Ａ４ ’部分は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基より選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。より好ましくは、各Ａ４ ’部分は置換されていないか、又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている。
好ましくは、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。より好ましくは、Ｌ１はＣ１〜Ｃ２アルキレン基である。最も好ましくは、Ｌ１はメチレン基（−ＣＨ２−）である。
好ましくは、Ｌ４はＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。より好ましくは、Ｌ４はＣ１〜Ｃ２アルキレン基である。
好ましくは、Ｙ１は、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｙ１は、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す。一つの態様において、Ｙ１は−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｙ１は−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す。最も好ましくは、Ｙ１は−ＣＯ−ＮＨ−を表す。誤解を避けるため、上に示されたＹ１部分の左手側がＡ１ ’に結合されており、示された部分の右手側はＡ１ ’’に結合されている。
好ましくは、Ｌ４ ’はＣ１〜Ｃ２アルキル基である。より好ましくは、Ｌ４ ’はメチル基である。
好ましくは、各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルである。好ましくは、Ｈｅｔ４は−ＮＲ’−を、より好ましくは、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を表す。好ましくは、Ｈｅｔ４ ’は−Ｏ−を表す。
Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ’’を表す場合、それは典型的には、部分、−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）であり、式中、Ａ１ ’は上で定義した通りである。典型的には、Ａ１ ’は、Ｎ原子を介してＡ’’部分及び−Ｌ１−Ａ１部分に結合されているピペラジニル基である。より典型的には、Ａ１ ’は置換されていない。より典型的には、Ａ１ ’は、Ｎ原子を介してＡ’’部分及び−Ｌ１−Ａ１部分に結合されている未置換ピペラジニル基である。好ましくは、この態様において、Ｒ１は、未置換の−フェニル−ＣＨ２−（１，４−ピペラジニル）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）基を表す。
Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’を表す場合、それは典型的には、部分、−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’を表し、式中、Ａ１ ’、Ｙ１及びＡ１ ’’は上で定義した通りである。典型的には、Ａ１ ’は、Ｎ原子を介してＡ’’部分及び−Ｌ１−Ａ１部分に結合されているピペラジニル基である。典型的には、Ａ１ ’は未置換である。より典型的には、Ａ１ ’は、Ｎ原子を介してＡ’’部分及び−Ｌ１−Ａ１部分に結合されている未置換ピペラジニル基である。典型的には、Ｙ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−又はＣＯ−ＮＨ−である。好ましくは、この態様において、Ｒ１は−フェニル−ＣＨ２−（１，４−ピペラジニル）−Ｙ１−Ａ１ ’’基を表し、式中、Ｙ及びＡ１ ’’は上で定義した通りである。より好ましくは、Ｒ１は未置換の−フェニル−ＣＨ２−（１，４−ピペラジニル）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）基を表す。
好ましくは、Ｒ１は部分、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’を表し、式中、Ａ１、Ｌ１、Ａ１ ’、Ｙ１及びＡ１ ’’は上で定義した通りである。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は部分、−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’であり、式中、Ａ１ ’は未置換Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基又は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表す］
である。好ましくは、この態様において、Ｒは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）である。より好ましくは、この態様において、Ａ１ ’はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ以外である。
Ｒ１が−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’である本発明の化合物は活性化合物であるけれども、本発明の範囲からいくつかのこうした化合物を除くことが必要であろう。従って、さらなる態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’であり及びＡ１ ’が部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である］である上に示した式（Ｉ）の化合物ではない。
より好ましくは、この態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’が、置換されていない、又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）置換基により置換されているモルホリノ又はピペラジニル基である、上記に示した式（Ｉ）の化合物ではない。
誤解を避けるため、上に示したＡ及びＢ部分の左手側は、中央ビフェニルコアに結合されている。それ故、上に示した部分の右手側は、Ｒ１又はＲ４に結合されている。
典型的には、Ａ及びＢは同一であるか又は異なっており、そして各々は−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
典型的には、Ａは−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ａは−ＣＯ−ＮＲ’−を、より好ましくは−ＣＯ−ＮＨ−を表す。
典型的には、Ｂは−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、Ｂは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
典型的には、ｎ及びｍは同一であるか又は異なっており、そして各々０又は１を表す。
好ましくは、ｎは０又は１である。好ましくは、ｍは１である。より好ましくは、ｍは１であり及びＲ３は中央ビフェニル部分のフェニル環についてオルト位の炭素原子上に存在する。
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、そして各々ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又はＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、各Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
好ましくは、各Ｒ２は同一であるか又は異なっており、そして−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＣＯ２Ｒ’’’、ヒドロキシ又はチオを表し、式中、各Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より典型的には、この態様において、各Ｒ２は同一であるか又は異なっており、そして−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＣＯ２Ｒ’’’、ヒドロキシ又はチオを表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましくは、各Ｒ２は同一であるか又は異なっており、そして−Ｎ（Ｒ’’’）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’又はヒドロキシを表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは、ＣＨ３である。より好ましくは、この態様において、各Ｒ２は同一であるか又は異なっており、そして−ＳＯ２Ｒ’’’、特に−ＳＯ２−ＣＨ３又はヒドロキシを表す。
好ましくは、各Ｒ３は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ又は −ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。より好ましくは、各Ｒ３は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表す。
典型的には、Ｒ４は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり、式中、Ａ４、Ａ４ ’、Ｌ４、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ４ ’及びＬ４ ’は上で定義した通りである。一つの態様において、Ｒ４は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり、式中、Ａ４、Ａ４ ’、Ｌ４、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ４ ’及びＬ４ ’は上で定義した通りである。
Ｒ４が−Ａ４である場合、それは典型的には、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクリル基である。好ましくは、それはシクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基である。典型的には、Ａ４部分は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。好ましくは、これらの置換基はＣ１〜Ｃ２アルキル基から選択される。
Ｒ４が−Ａ４−Ａ４ ’である場合、Ａ４は典型的には、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール部分である。好ましくは、Ａ４はフェニル又はピリジル基である。典型的には、Ａ４ は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。好ましくは、Ａ４は置換されていない。
Ｒ４が−Ａ４−Ａ４ ’である場合、Ａ４ ’は典型的には、５〜６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基である。好ましくは、Ａ４ ’はモルホリニル、トリアゾリル又はピペリジン−２，６−ジオニル基である。好ましくは、Ａ４ ’は置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されている。好ましくは、Ａ４ ’は置換されていないか、又は未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル基により置換されている。
最も好ましくは、Ｒ４が−Ａ４−Ａ４ ’である場合、それは未置換の−ピリジル−モルホリノ、−フェニル−トリアゾリル又は−フェニル−モルホリノ基であるか、又は置換されていないか又はＣ１〜Ｃ２アルキル基により置換されている−フェニル−ピペリジン−２，６−ジオニル基である。
Ｒ４が−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’である場合、Ａ４は典型的には、５〜６員ヘテロシクリル基、特にピペリジニル基である。Ｌ４は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、より好ましくは、−ＣＨ２−である。Ａ４ ’は典型的には、フェニル基である。好ましくは、Ｒ４が−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’である場合、Ａ４及びＡ４ ’は置換されていない。
Ｒ４が−Ｌ４−Ａ４である場合、Ａ４は典型的には、５〜６員ヘテロシクリル基、特にピロリジニル基である。Ｌ４は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、より好ましくは、−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｒ４が−Ｌ４−Ａ４である場合、Ａ４は置換されていない。
Ｒ４が−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’である場合、Ｌ４は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、より好ましくは、メチレンである。Ｈｅｔ４は典型的には、−ＮＲ’−であり、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、及び好ましくは、−ＮＲ’−は−ＮＨ−である。Ｌ４ ’は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、より好ましくは、メチルである。
Ｒ４が−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である場合、Ａ４は典型的には、フェニル基である。典型的には、Ａ４は置換されていない。Ｈｅｔ４は典型的には、−ＮＲ’−であり、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキル、及び好ましくは、−ＮＲ’−は−Ｎ（ＣＨ３）−である。Ｌ４は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである。Ｈｅｔ４ ’は典型的には、−Ｏ−である。Ｌ４ ’は典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４が−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ’ ４−Ｌ４ ’である場合、それは−フェニル−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である。
上に説明したように、本発明において：
（ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
（ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’は、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｃ）ｎは１であり及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’であることが必要である。
典型的には、オプション（ｂ）において、Ａ１ ’は、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＲ’’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
好ましくは、オプション（ｃ）において、ｎは１であり、及びＲ２は−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＮＲ’’−ＣＯＲ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、チオ又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’’’は上で定義した通りである。より好ましくは、オプション（ｃ）において、ｎは１であり、及びＲ２は−ＳＯ２Ｒ’’’、−Ｎ（Ｒ’’’）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’又はヒドロキシである。
好ましくは、オプション（ｄ）において、ｍは１であり、及びＲ３は−ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は上で定義した通りである。より好ましくは、ｍは１であり、及びＲ３は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
本発明のこの態様の好ましい側面において：
（ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
（ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ’であり、及びＡ１ ’は、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＲ’’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；又は
（ｃ）ｎは１であり、及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中：
Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；
Ａ及びＢが同一であるか又は異なっており、そして各々−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、及び各々が水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３が同一であるか又は異なっており、及び各々がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、各々のＲ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
ｎ及びｍが同一であるか又は異なっており、及び各々が０又は１を表し；
Ｒ４が部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり；
各Ａ１、Ａ４、Ａ１ ’、Ａ１ ’’及びＡ４ ’が同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル部分を表し；
各Ｌ１及びＬ４が同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン基を表し；
Ｙ１は−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４ ’がＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し；及び
各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’が同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が置換されていないか、又は（ａ）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’’’、−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す；
の化合物である。
典型的には、本発明のこれらの好ましい化合物において：
（ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
（ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＲ’’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルである；又は
（ｃ）ｎは１であり、及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’’−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’又はＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
（ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2009538890
｛式中：
Ａ１ ’は未置換Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’で置換されたピロリジニル基、又はより好ましくは、部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す］であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’’’）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し；
Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表し；
Ｒ４は、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’を表し；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はハロゲンであり；
ｐは０又は１であり；
各Ａ４は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基（好ましくは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基）であり；
各Ａ４ ’部分は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、モルホリニル、フェニル、２，６−ジオキソピペリジニル又はトリアゾリル基）であり；
Ｌ４はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルを表し、及び
Ｌ４ ’はＣ１〜Ｃ２アルキル基である｝
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
典型的には、本発明のこれらのさらに好ましい化合物において；
（ａ）Ａ１ ’は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’であり、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し］；であり
（ｂ）ｎは１であり；又は
（ｃ）Ｒ３は−ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ２アルキルを表し；又は
（ｄ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’を表す。
一つの態様において、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ’）
Figure 2009538890
｛式中：
Ａ１ ’は未置換Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、又は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）を表す］であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ又は−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し；
Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表し；
Ｒ４は、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又はＬ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’を表し；
各Ａ４は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基（好ましくは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基）であり；
各Ａ４ ’部分は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、モルホリニル、フェニル、２，６−ジオキソピペリジニル又はトリアゾリル基）であり；
Ｌ４はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルを表し、及び
Ｌ４ ’はＣ１〜Ｃ２アルキル基である｝
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
典型的には、この態様において：
（ａ）Ａ１ ’は部分
Figure 2009538890
［式中、Ｒは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である］であり；
（ｂ）ｎは１であり；又は
（ｃ）Ｒ３は−ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し；又は
（ｄ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’を表す。
式（Ｉ）のさらに好ましい態様は、式（Ｉｂ）
Figure 2009538890
［式中、Ｒ４、Ｂ、Ｒ３、ｎ及びＲ２は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙ１は−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、及びＡ１ ’’は、置換されていないか又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びヒドロキシ置換基から選択される１又は２の置換基により置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル基（好ましくは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、モルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル又はピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオニル基）である］
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の医薬は、ヒト又は動物の身体におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療すること又は予防することに使用するためのものである。好ましくは、該医薬はヒトで使用するためのものである。
一つ又はそれより多くのキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、エナンチオ異性体的に又はジアステレロ異性体的に純粋な形態で、又は異性体の混合物の形態で使用することができる。誤解を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、もし望むなら、溶媒和物の形態で使用し得る。さらに、誤解を避けるため、本発明の化合物は、いずれの互変異性形態でも使用することができる。
本明細書で使用される、薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸又は塩基との塩である。薬学的に許容できる酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸のような無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方が含まれる。薬学的に許容できる塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物、及びアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環式アミンのような有機塩基が含まれる。
特に好ましい本発明の化合物には：
１ ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
２ （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
３ （Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
４ ２’−メチル−５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
６ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
７ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
８ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
９ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１０ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド．
１１ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−イソブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１２ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−イソブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１３ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１４ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１５ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７ ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２１ ６−トリフルオロメトキシビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］
２２ ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミド｝ ３−（｛４−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］フェニル｝−アミド）
２３ ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド］
２４ ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
２５ （Ｓ）−６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝
２６ （Ｒ）−６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝
２７ ６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニル）−アミド］
２８ ６−フルオロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミド］
２９ ６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミド ４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
３０ ６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミド］
３１ （Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
３２ ５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
３３ ４−（４−｛［５’−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド
３４ ４−（４−｛［５’−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
３５ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
３６ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
３７ ４−［４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル
３８ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
３９ （Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
４０ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ４−｛４−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
４１ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−イミダゾリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
４２ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−フェニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
４３ （Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ジプロピルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
４４ （Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
４５ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
４６ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
４７ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
４８ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
４９ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５０ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
５１ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
５２ ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−３−ジメチルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
５３ ３−アセチルアミノ−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
５４ （Ｓ）−５’−（２−ピロリジン−２−イル−アセチルアミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５５ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
５６ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
５７ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−アセチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
５８ ５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチルピペラジン１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５９ ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
６０ （Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
及びそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は既知の方法からの類推により製造することができる。例えば、以下の反応により製造し得る：
Figure 2009538890
式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは上に定義した通りであり、Ｘ及びＹはそれぞれ−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ４は上に定義した通りである）であるか、又はＸ及びＹは、標準技術によりさらに反応させることができて、部分、−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４（例えば、アミノ基又は炭素環式酸基）を生成する基を表す。
スキーム（１）及び（２）に示されたカップリング反応は、既知の方法、例えば、還流した水性ＤＭＦ中の炭酸セシウム及びパラジウム触媒により達成し得る。スキーム（１）及び（２）で使用された出発物質は、既知の化合物であるか、又は既知の方法からの類推により製造し得る。
部分Ｘ及びＹを部分、−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４に変換するための、及び部分、−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４を−Ａ−Ｒ１及び−Ｂ−Ｒ４の定義で示した他の部分に変換する方法は、当業者には公知である。例として、いくつかの代表例が以下に示されている。
鈴木カップリング反応の例
Figure 2009538890
上記アリールブロミド及びボロン酸／エステルを標準条件下（還流した水性ＤＭＦ中の炭酸セシウム及びパラジウム触媒）でカップリングでき、多数の多様なビフェニルコアが提供される。これらは二つのカルボニル官能性、二つのアミノ官能性又は両方の型の一つを有することができる。これらの反応からのいくつかの生成物が以下に示されている（簡潔のために、芳香環上の置換基は「Ｃ」か又は「Ｎ」として示されており、及びＲ２及びＲ３置換基は単に「Ｒ」として示されている）。
Figure 2009538890
モノマーの注意深い使用により（即ち、エステル対酸及びニトロ基対保護アミン）、アミド及び逆アミド基をビフェニルコアの各末端に選択的に置くことができる。最初のアミドカップリング反応は、アミンと酸クロリドの反応により、又はカルボン酸及び適したカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵ又はＥＤＡＣ／ＨＯＢＴとの反応により実施することができる。この反応に続いて、及び第二のアミドへ変換されるべき第二の官能性に依存して、エステルの加水分解、保護アミンの脱保護又はニトロ基の水素化により中間体が供給され、それは上記のように容易にカップリングされて以下に示した最終化合物を与える。
Figure 2009538890
アミドの一つが環構造に置き換えられている類似体は、例えば、ニトリルへの第一アミドの脱水を介して製造することができる。ニトリルの適した適応は、ヘテロ芳香環、例えば、１，２，４−オキサジアゾール又は１，２，４−トリアゾールを有する化合物を供給する。アリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基でのアミドの置き換えを、同様に実行することができる。
Figure 2009538890
上で説明したように、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスに対して活性である。本発明はそれ故、患者におけるＣ型肝炎感染を寛解するための方法を提供し、その方法は、上に定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記患者に投与することを含んでなる。患者におけるＣ型肝炎感染の発病率を軽減する又は減少させるための方法も提供され、その方法は、上に定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記患者に投与することを含んでなる。
本発明は、ヒト又は動物の身体の治療のための式（Ｉｃ）
Figure 2009538890
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは式（Ｉ）で定義した通りであり、
但し、（ｉ）Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’である場合、部分Ａ１ ’は、アルキル基以外である置換基を有しているか、又は（ｉｉ）Ｒ３はハロゲン又はアルキル以外である］
のビフェニル誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩も提供する。
好ましくは、オプション（ｉ）において、Ａ１ ’上の置換基は、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基である。
より好ましくは、オプション（ｉ）において、Ａ１ ’上の置換基は、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基である。
さらに、式（Ｉｃ）において、Ａ１ ’は、好ましくは、シクロアルキル以外である。本発明の式（Ｉｃ）の化合物についての他の好ましい置換基定義は、式（Ｉ）の定義及び特に式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の置換基定義に関連して上に示された定義である。
式（Ｉｃ）の特定の化合物はまた新規であると考えられる。本発明はそれ故、上に定義した式（Ｉｃ）のビフェニル誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩も提供する。一つの態様において、式（Ｉｃ）の化合物中のＡ及びＢは同一であるか又は異なっており、そしてそれぞれが−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そしてそれぞれが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）を表す。
またさらに、本発明は、式（Ｉｃ）のビフェニル誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含有する。より典型的には、それは５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり及び発熱物質を含まない。さらに、本発明の医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、多様な剤形で投与することができる。それ故、それらは経口的に、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散可能散剤又は顆粒剤として投与し得る。本発明の化合物は、非経口的か又は皮下的に、静脈内的に、筋肉内的に、肋骨内的に、経皮的に又は注入技術によっても投与することができる。本化合物は座薬としても投与することができる。
本発明の化合物は、典型的には、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤で投与のために製剤される。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；滑択剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸エステルナトリウム；発泡剤；色素；甘味付与剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸のような湿潤剤；及び、一般に、医薬製剤で使用される無毒で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。こうした医薬製剤は、公知の様式、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコーティングプロセスにより製造することができる。
経口投与のための液体分散液は、シロップ、乳濁液及び懸濁液であることができる。該シロップは、担体として、例えば、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。
懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）及び望むなら、適量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、又は好ましくは、滅菌、水性、等張塩溶液の形態であることができる。
本発明の化合物は、既知の抗ウイルス剤と共に使用することができる。この点に関して好ましい既知の抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎の治療について知られているインターフェロン及び及びリバビリン（Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67-82）である。前記医薬品はそれ故、典型的には、インターフェロン及び／又はリバビリンをさらに含んでなる。さらに、本発明は：
（ａ）上に定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩；
（ｂ）インターフェロン及び／又はリバビリン；及び
（ｃ）薬学的に許容できる担体又は希釈剤；
を含んでなる医薬組成物を提供する。
また、
（ａ）上に定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩；及び
（ｂ）インターフェロン及びリバビリン；
を含んでなる、ヒト又は動物の身体の治療における、別の、同時の又は連続的使用のための製品も提供される。
本発明の化合物の療法的有効量が患者に投与される。典型的な用量は、特定の化合物の活性、治療されるべき対象の年齢、体重及び状態、疾患の重症度及び投与の経路に従って、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇである。日用量レベルは、好ましくは、体重ｋｇ当たり、０．０５〜１６ｍｇ、より好ましくは、体重ｋｇ当たり約０．０５〜１．２５ｍｇである。
以下の実施例は本発明を例示している。しかしながら、それらはいかようにも本発明を制限しない。この点に関して、実施例部分で使用された特定のアッセイが、抗Ｃ型肝炎活性の指標を提供するためにのみ設計されたことを理解するのは重要なことである。こうした活性を決定するために利用可能な多くのアッセイがあり、及びいずれか一つの特定のアッセイにおける陰性結果は、それ故確定的ではない。
実施例
Figure 2009538890
｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）、１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２３６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６０８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次ぎに水（１０ｍｌ）を加え、生じた無色沈殿物を濾過して収集し、乾燥した（５７６ｍｇ）。
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（中間体Ｚ）
｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を濃塩酸（８ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を次ぎに塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００：８：１による溶出により無色ゴム状物を得た（３００ｍｇ）。
実施例１
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
中間体Ｚ（６０ｍｇ）及び４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（５４ｍｇ）を、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、混合物をＤＣＭで抽出した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００：８：１で溶出すると無色泡状物を得た（２８ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3,δ) 2.08 (s+m, 4H) 2.22 (s+m, 4H) 2.38-2.48 (m, 5H) 3.02 (s, 7H) 3.44-3.48 (m, 2H) 3.52 (s, 2H) 3.58-3.66 (m, 3H) 6.85 (d, 1H) 6.92 (dd, 1H) 7.18 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.44 (d, 2H) 7.56 (s, 1H) 7.67 (d, 2H) 7.92 (d, 2H) 8.33 (s, 1H)。
実施例２
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
中間体Ｚ（６０ｍｇ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ）を、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿を濾過して収集し、乾燥した（５２ｍｇ）。この物質をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（８ｍｌ）で処理し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を次ぎに塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００：８：１で溶出すると無色泡状物を得た（１６ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3,δ)1.62-1.74 (m, 2H)1.84-2.01 (m+s, 6H) 2.04-2.18 (m+s, 5H) 2.29-2.38 (m, 4H) 2.84-3.06 (m, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.72-3.80 (m ,1H) 7.15 (d, 1H) 7.24 (d, 2H) 7.31 (d, 2H) 7.41-7.47 (m, 2H) 7.59 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.22 (s, 1H) 9.67 (s, 1H)。
実施例３
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛４’−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
実施例３は、（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したことを除いて、実施例２に記載したように製造した。表題化合物を無色泡状物として単離した（２２ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ)1.62-1.74 (m, 2H)1.84-2.01 (m+s, 6H) 2.04-2.18 (m+s, 5H) 2.29-2.38 (m, 4H) 2.84-3.06 (m, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.72-3.80 (m ,1H) 7.15 (d, 1H) 7.24 (d, 2H) 7.31 (d, 2H) 7.41-7.47 (m, 2H) 7.59 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.28 (s, 1H) 9.67 (s, 1H)。
実施例４
２’−メチル−５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
実施例４は、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸を使用した以外、実施例２に記載したように製造した。表題化合物を無色泡状物として単離した（２９ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ)1.98 (s, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.30-2.37 (m, 5H) 2.40 (s, 3H) 3.24 (s, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.42 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 7.15 (d, 1H) 7.23 (d, 2H) 7.29 (d, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.60 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.35 (s, 1H) 9.20 (s, 1H)。
Figure 2009538890
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（７３７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２６ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残渣を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した有機層を次ぎに蒸発するとベージュ色固形物を得た（８２０ｍｇ）。
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体Ｙ）
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（６２０ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を次ぎに酸性化し、エタノールを蒸発させた。生じた沈殿物を濾過して収集し、乾燥した（５６０ｍｇ）。
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（７３７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４６ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸カリウム水溶液及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した有機層を次ぎに蒸発すると、粘着性褐色泡状物を得た（１．１ｇ）。
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体Ｘ）
エタノール（３０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）中、５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（粗製、１．１ｇ）を室温で１８時間撹拌した。混合物を次ぎに酸性化し、エタノールを蒸発させた。生じた沈殿物を濾過して収集し、乾燥した（６４０ｍｇ）。
実施例５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
ＥＤＡＣ（２９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ）の存在下、中間体Ｙ（５０ｍｇ）及び４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿を濾過し、収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａにより精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で減量すると５０ｍｇの褐色固形物を得た。
1H NMR (DMSO, δ) 0.98-1.00 (d,4H)1.94-1.96 (m,1H) 2.40 (s,3H) 3.55 (m,2H) 3.73-3.84 (m,8H) 7.46-7.52 (m,3H) 7.68-7.75 (m,4H) 7.95-7.99 (d,2H) 8.20-8.23 (d,2H)10.43 (s,1H)10.52 (s,1H)。 LCMS-ES+=643。
実施例６
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、中間体Ｘを使用した以外、実施例５に記載したように製造した。表題化合物を褐色固形物（９０ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO, δ)1.24-1.43 (m,5H)1.65-1.77 (m,5H) 2.20-2.22 (s,3H) 2.32 (t,1H) 3.37 (s,2H) 3.50-3.53 (m,8H) 7.26-7.33 (m,3H) 7.48-7.59 (m,4H) 7.77-7.80 (d,2H) 8.01-8.05 (d,2H) 9.85 (s,1H)10.34 (s,1H)。 LCMS-ES+=601。
実施例７
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
ＥＤＡＣ（３３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ）の存在下、中間体Ｙ（５０ｍｇ）及び４−（４−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５９ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａにより精製した。純粋な分画を合わせ、及び真空下で減量すると黄色固形物を得た（１７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.78-0.81 (d,4H)1.75-1.80 (m,1H) 2.21 (s,1H) 2.46-2.51 (m,4H) 3.19 (m,4H) 3.28 (m,3H) 3.51 (s,2H) 5.28 (s,2H) 7.27-7.32 (m,3H) 7.54-7.60 (m,4H) 7.76-7.80 (d,2H) 8.01-8.05 (d,2H)10.24 (s,1H)10.33 (s,1H)。LCMS-ES+=625。
実施例８
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、中間体Ｘを使用した以外、実施例７に記載したように製造した。表題化合物を黄色固形物として単離した（１８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.04-1.74 (m,5H)1.74-1.82 (m,5H) 2.20-2.22 (s,3H) 2.35 (t,1H) 2.46-2.51 (m,4H) 2.71 (s,3H) 3.19-3.31 (m,4H) 3.51 (s,2H) 5.28 (s,2H) 7.29-7.32 (m,2H) 7.48-7.59 (m,4H) 7.77-7.80 (d,2H) 8.01-8.05 (d,2H) 8.36 (s,1H) 9.88 (s,1H)10.35 (s,1H)。LCMS-ES+=667。
実施例９
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
ＥＤＡＣ（３５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３７ｍｌ）の存在下、中間体Ｙ（５０ｍｇ）及び４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（４５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿を濾過し、収集した。この物質を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３０分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、褐色固形物として表題化合物を得た（６６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.78-0.81 (m,4H) 0.86-0.92 (t,3H)1.47-1.56 (q,2H)1.75-1.78 (m,1H) 2.21 (s,3H) 2.24-2.27 (m,2H) 2.30-2.36 (m,4H) 3.33 (m,2H) 3.48 (m,4H) 7.23-7.32 (m,3H) 7.48-7.56 (m,4H) 7.75-7.79 (d,2H) 8.02-8.05 (d,2H)10.21 (s,1H)10.30 (s,1H)。LCMS-ES+=539。
実施例１０
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、中間体Ｘを使用した以外、実施例９に記載したように製造した。表題化合物を褐色固形物として単離した（８０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.90-0.96 (t,3H)1.28-1.50 (m,4H)1.53-1.56 (m,2H)1.59 (t,1H) 1.78-1.86 (m,4H) 2.24 (s,3H) 2.28-2.34 (m,2H) 2.36-2.56 (m,4H) 3.37 (s,2H) 3.51 (m,4H) 7.26-7.36 (m,3H) 7.51-7.62 (m,4H) 7.79-7.83 (d,2H) 8.05-8.08 (d,2H) 9.85 (s,1H)10.34 (s,1H)。LCMS-ES+=581。
実施例１１
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−イソブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
ＥＤＡＣ（３５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３７ｍｌ）の存在下、中間体Ｙ（５０ｍｇ）及び４−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（４５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３０分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（２８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)0.63-0.66 (m,4H) 0.83-0.85 (d,6H)1.62 (m,1H) 2.06 (s,3H) 2.19 (m,4H) 2.70 (m,1H) 3.18 (s,2H) 3.33 (m,4H) 7.08-7.17 (m,3H) 7.33-7.41 (m,4H) 7.60-7.64 (d,2H) 7.86-7.90 (d,2H)10.05 (s,1H)10.15 (s,1H)。LCMS-ES+=539。
実施例１２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、中間体Ｘを使用した以外、実施例１１に記載したように製造し、表題化合物をオフホワイトの固形物として単離した（６４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 1.02-1.05 (d,6H) 1.29-1.48 (m,6H) 1.79-1.87 (m,5H) 2.25 (s,3H) 2.55-2.57 (m,4H) 2.90 (m,1H) 2.35-2.38 (s,2H) 3.52 (m,4H) 7.27-7.37 (m,3H) 7.52-7.63 (m,4H) 7.80-7.83 (d,2H) 8.06-8.09 (d,2H) 9.86 (s,1H)10.35 (s,1H)。LCMS-ES+=581。
実施例１３
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
ＨＢＴＵ（６４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ）の存在下、中間体Ｙ（５０ｍｇ）及び４−（４−アセチル−ピペラジン１−イルメチル）−フェニルアミン（４０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で減量すると２４ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。
1H NMR (DMSO, δ) 0.78-0.80 (m,4H)1.75-1.77 (m,1H)1.99 (s,3H) 2.21 (s,3H) 2.31-2.37 (m,4H) 3.18 (s,2H) 3.44 (m,4H) 7.28-7.32 (m,2H) 7.49-7.56 (m,4H) 7.76-7.79 (d,2H) 8.01-8.04 (d,2H) 8.24 (s,1H)10.25 (s,1H)10.33 (s,1H)。LCMS-ES+=511。
実施例１４
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、中間体Ｘを使用した以外、実施例１３に記載したように製造し、表題化合物をオフホワイトの固形物として単離した（２５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.24-1.43 (m,5H)1.67-1.82 (m,5H)1.99 (s,3H) 2.20 (s,3H) 2.31 (t,1H) 2.32-2.37 (m,4H) 3.43 (m,4H) 3.48 (s,2H) 7.26-7.32 (m,3H) 7.48-7.58 (m,4H) 7.76-7.79 (d,2H) 8.01-8.05 (d,2H) 9.85 (s,1H)10.33 (s,1H)。LCMS-ES+=553。
Figure 2009538890
｛４’−［４−（４−アセチル−ピペラジン１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１７６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１６ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた褐色固形物を濾過により収集した（４６２ｍｇ）。LCMS-ES+=613 。
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６２ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中で溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を次ぎに蒸発するとベージュ色泡状物を得た（３１６ｍｇ）。LCMS-ES+=513。
実施例１５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（３５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）をシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１５ｍｌ）及びジソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次ぎに蒸発させた。残渣を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３０分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（１１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.83-0.85 (d,4H)1.79-1.81 (m,1H)1.99 (s,3H) 2.31-2.38 (m,4H) 3.43-3.48 (m,4H) 3.48 (s,2H) 7.29-7.32 (m,2H) 7.46-7.49 (d,1H) 7.63-7.71 (m,2H) 7.72-7.79 (m,3H) 7.86-7.87 (d,1H) 8.05-8.08 (d,2H) 10.35 (s,1H) 10.53 (s,1H)。LCMS-ES+=581。
実施例１６
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、シクロヘキサンカルボニルクロリドを使用した以外、実施例１５に記載したように製造し、表題化合物をオフホワイトの固形物として単離した（２８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.99-1.24 (m,2H)1.26-1.45 (m,4H)1.68-1.85 (m,4H)1.99 (s,3H) 2.31-2.51 (m,4H) 3.43 (m,4H) 3.48 (s,2H) 7.29-7.32 (d,2H) 7.44-7.45 (d,1H) 7.59-7.63 (d,2H) 7.73-7.79 (m,3H) 7.88-7.89 (d,1H) 8.05-8.08 (d,2H)10.13 (s,1H)10.35 (s,1H)。LCMS-ES+623。
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２．１５ｇ）、４−モルホリン−４−イル安息香酸（１．２７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０５ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２６ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）を２０℃で１８時間撹拌した。次ぎにこのＤＭＦを蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。１〜２％メタノール含有ジクロロメタンにより溶出し、無色固形物を得た（２．４ｇ）。
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体Ｗ）
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物中、１００℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を酸性化し、生じた無色沈殿物を濾過して収集し、乾燥した（１．９８ｇ）。
Figure 2009538890
実施例１７
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
中間体Ｗ（４２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）混合物を１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２３ｍｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を次ぎに加え、生じた無色沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮するとオフホワイトの固形物を得た（２８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.99 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.31-2.38 (m, 4H) 3.25-3.28 (m, 4H) 3.43-3.48 (m, 6H) 3.74-3.76 (m, 4H) 7.02-7.05 (d, 2H) 7.29-7.32 (d, 3H) 7.52-7.55 (d,2H) 7.74-7.80 (m, 4H) 7.89-7.93 (d, 2H) 8.04-8.07 (d, 2H)10.01 (s, 1H)10.34 (s, 1H)。LCMS-ES+=632。
Figure 2009538890
［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ）及び４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボララニル］（４．５ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５５ｍｌ）溶液を酢酸カリウム（５．８ｇ）及び（ジフェニルホスフィンフェロセン）パラジウムジクロリド（６５０ｍｇ）で処理し、窒素下８０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。ヘキサン中、４０分以上かけた１〜２０％（４ＥｔＯＡｃ：１ヘキサン）の濃度勾配溶出により、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（２．５ｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.020-1.040 (s,6H)1.165 (s,9H)1.330 (s,6H) 2.370-2.377 (s,3H) 6.90 (d,1H) 7.20 (s,1H) 7.65 (s,1H) 9.05 (s,1H)。
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）、４−ブロモ−２−メタンスルホニル−安息香酸（１６７ｍｇ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ）の水（２ｍｌ）及びＤＭＥ（５ｍｌ）溶液をマイクロ波で２５分、１６５℃で加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた３５〜１００％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、褐色泡状物として表題化合物を得た（１８０ｍｇ）。LCMS-ES+=406。
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−３’−メタンスルホニル−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（１２０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、褐色固形物として表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。LCMS-ES+=628 。
５’−アミノ−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン４−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−３’−メタンスルホニル−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を次ぎに蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を次ぎに蒸発させて黄色油状物を得た（９５ｍｇ）。LCMS-ES+=528。
実施例１８
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−アミノ−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（４７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０２ｍｌ）の混合物をシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を次ぎに蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮すると白色固形物を得た（１２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.79-0.81 (d,4H)1.76-1.81 (m,1H) 2.24 (s,3H) 2.88 (m,4H) 3.12 (m,4H) 3.46 (s,3H) 3.65 (s,2H) 7.28-7.35 (m,3H) 7.54-7.61 (m,2H) 7.68-7.72 (m,2H) 7.78-7.92 (m,4H)10.31 (s,1H)10.74 (s,1H)。LCMS-ES+=596。
実施例１９
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−３−メタンスルホニル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、シクロヘキサンカルボニルクロリドを使用した以外、実施例１８に記載したように製造した。表題化合物を淡黄色固形物として単離した（１４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.12-1.40 (m,6H)1.64-1.79 (m,4H) 2.20 (s,3H) 2.25-2.30 (m,1H) 2.86-2.87 (m,4H) 3.09 (m,4H) 3.43 (s,3H) 3.62 (s,2H) 7.24-7.29 (m,3H) 7.51-7.69 (m,4H) 7.75-7.88 (m,3H) 9.88 (s,1H)10.71 (s,1H)。LCMS-ES+=638。
Figure 2009538890
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を次ぎに蒸発させ、粗製トリフルオロ酢酸塩を、粗製のまま続いての工程に使用した（黄色油状物、８１ｍｇ）。LCMS-ES+=234。
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）をＮ−メチルモルホリン（０．０８ｍｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２５ｍｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を次ぎに蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を次ぎに蒸発させると黄色油状物を得（７０ｍｇ）、これを粗製のまま最終工程に使用した。LCMS-ES+=302 。
Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−ヨード−ベンズアミド
４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（９０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸（１００ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ）混合物の乾燥ＤＭＦ溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、黄色固形物を得た（５０ｍｇ）。
実施例２０
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（７０ｍｇ）、Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−ヨード−ベンズアミド（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（３３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を水（５ｍｌ）及びＤＭＥ（１０ｍｌ）に加えた混合物を１６時間加熱還流した。混合物を次ぎに飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１の濃度勾配溶出により、褐色固形物として得た（６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.82-0.84 (m,4H) 1.79-1.82 (m,1H) 2.13 (s,3H) 2.93-2.94 (m,4H) 3.15-3.17 (m,4H) 3.70 (s,2H) 7.21-7.24 (d,2H) 7.35-7.38 (d,2H) 7.47-7.54 (m,4H) 7.80-7.83 (d,2H) 9.82 (s,1H)10.18 (s,1H)10.29 (s,1H)。LCMS-ES+=534。
Figure 2009538890
３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
４−トリフルオロメトキシ安息香酸（２．９６ｇ）の濃硫酸（１９ｍＬ）撹拌溶液に、濃硝酸（８．５ｍＬ）及び濃硫酸（８．５ｍＬ）の混合液を滴下した。１５分後、 白色沈殿物が形成した。反応物を徐々に氷上（およそ１００ｍＬ）に注いだ。氷が融解してから、生じた懸濁液を濾過し、残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次ぎに真空下で乾燥させ、白色固形物として表題化合物を得た（３．４１ｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 7.87 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H) 14.05 (br. s)。LCMS-ES-=250。
３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（３ｇ）のメタノール溶液（２４０ｍＬ）をＨ−キューブ装置を用いて５０℃、５０気圧で水素化した。メタノール溶液を蒸発させ、白色固形物として表題化合物を得た（２．５８ｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 5.63 (br. s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H)12.85 (br. s)。
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（２ｇ）の水（１６ｍＬ）及び４８％ＨＢｒ（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．６４ｇ）の水（８ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。１５分後、０℃で反応混合物を水で希釈し（１２ｍＬ）、臭化銅（Ｉ）（１．３２ｇ）の４８％ＨＢｒ（８ｍＬ）撹拌溶液に対して、室温で注意深く注いだ。生じた懸濁液を濾過し、残渣を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させるとベージュ色固形物として表題化合物を得た（２．０８ｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 7.87 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H) 13.70 (br. s, 1H)。LCMS-ES-=284。
３−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（５１５ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（３２３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（７６３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５３８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５９７μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１時間後、水（１０ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を濾過した。残渣を真空下で乾燥させ、次ぎに２：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（５３２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 3.07 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H)。LCMS-ES-=446。
５’−（４−モルホリノ−４−イルフェニルカルバモイル）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（５０５ｍｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（２０７ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ）のＤＭＥ（５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）混合物を加熱還流した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、次ぎに濃縮乾固すると、褐色残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、さらに泡立たなくなるまで２ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。生じた懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し（３ｘ３ｍＬ）、真空で乾燥させて明褐色固形物として表題化合物を得た（５６５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 3.14 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.68 (m, 6H), 8.12 (d, 2H), 8.21 (s, 1H)。LCMS-ES+=487。
実施例２１
６−トリフルオロメトキシビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミド］
５’−（４−モルホリノ−４−イルフェニルカルバモイル）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（５０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６８μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１６時間後、水（５ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を濾過した。残渣を真空で乾燥させ、次ぎに４００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイトの固形物として表題化合物を単離した（７３ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.99 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.09 (t, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.76 (t, 4H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.71 (m, 5H), 8.13 (m, 4H)10.26 (s, 1H)10.37 (s, 1H)。LCMS-ES+=703。
Figure 2009538890
（２−メトキシエチル）−（４−ニトロフェニル）アミン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ）、２−メトキシエチルアミン（６３９ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却させ、次ぎに濾過した。残渣をアセトニトリルで洗浄し（３ｘ５ｍＬ）、濾液及び洗液を合わせ、真空下で濃縮すると黄色固形物として表題化合物を得た（１．３７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ) 3.40 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 6.58 (d, 2H), 8.12 (d, 2H)。LCMS-ES+=197。
（２−メトキシ−エチル）−メチル（４−ニトロフェニル）アミン
（２−メトキシ−エチル）−（４−ニトロフェニル）アミン（１ｇ）、ホルムアルデヒド（５ｍＬ）、ギ酸（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合物を加熱還流した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮すると、黄色油状残渣を得た。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で泡が消えるまで処理した。生じた懸濁液を濾過し、収集した固形物を水で洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥させると、黄色固形物として表題化合物を得た（０．９２ｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 3.05 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.56 (t, 3H), 6.57 (d, 2H), 8.04 (d, 2H)。LCMS-ES+=211。
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
（２−メトキシ−エチル）−メチル−（４−ニトロフェニル）アミン（８５０ｍｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液をＨ−キューブ装置を用いて２５℃、４０気圧で水素化した。メタノール溶液を真空下で濃縮すると、粘性赤色油状物として表題化合物を得た（６５８ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ) 2.90 (s, 3H), 3.40 (m, 7H), 6.69 (m, 4H)。LCMS-ES+= 181。
実施例２２
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミド｝３−（｛４−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］フェニル｝−アミド）
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（１３０ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１０１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２３８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１６８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１８５μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１６時間後、水（５ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を濾過して、粘着性褐色固形物を得た。これをさらなる処理を加えず使用した。前記固形物をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、その溶液を４−カルボキシフェニルボロン酸（１０３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３２ｍｇ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）に加えた。混合物を加熱還流した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、続いて２ＭのＨＣｌ溶液をさらに沈殿物が生じなくなるまで滴下した。濾過すると単離した固形物は粘着性になり、これをさらなる処理を加えずに使用した。上記固形物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次ぎにこの溶液に４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルアミン（１６７ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１５１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１８５μＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次ぎに濃縮乾固した。残渣を４００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（１５８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 2.91 (m, 5H), 3.13 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.74 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)10.31 (s, 1H)。LCMS-ES+=658。
Figure 2009538890
２’−メチル−５’−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イルアミン（１６３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１７４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２００μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次ぎに水に注ぎ（４０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過した。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ２０：８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭで濃度勾配溶出）で目的生成物のエチルエステルを得た。これをエタノール（４ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、その溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。生じた沈殿物を真空下で濾過し、乾燥させ、黄色固形物を得た（１７３ｍｇ）。LCMS-ES+=418。
実施例２３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド］
２’−メチル−５’−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（３７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（３１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３５μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次ぎに水に注ぎ（１０ｍｌ）及び生じた沈殿物を真空下で濾過した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製し、純粋な分画を合わせて、真空下で濃縮すると、黄色固形物を得た（３２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 2.10 (3H, s) 2.47(7H, m) 3.54 (8H, m) 3.83 (4H, m) 5.88 (1H,s) 7.01 (1H, d) 7.44 (2H, d) 7.64 (1H, d) 7.74 (2H, d) 7.88 (2H, d) 8.01 (3H, m) 8.22 (2H, d) 8.35 (1H, s) 8.61 (1H, d)10.28 (1H, s)10.45 (1H, s)。LCMS-ES+=633。
Figure 2009538890
５’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ブロモ−４−メチル−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（１．０５ｍｌ）、ＨＯＢＴ（６９２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（９８２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１．１３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次ぎに水に注いだ（７０ｍｌ）。生じた沈殿物を真空下で濾過した。生じた固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させ、次ぎに精製することなく使用した（オフホワイトの固形物、１．７７１ｇ）。LCMS-ES+=387,389。
５’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
５’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ブロモ−４−メチル−ベンズアミド（１ｇ）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（４２８ｍｇ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の懸濁液に炭酸セシウム（８４１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１４９ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次ぎに蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水部分を２ＮのＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を真空下で濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥すると、オフホワイトの固形物を得た（９３５ｍｇ）。LCMS-ES+=429。
実施例２４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
５’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（２８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（３１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３５μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次ぎに水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過し、この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で減量すると黄色固形物を得た（５０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.60 (2H, m)1.76 (2H, m)1.99 (6H, m) 2.38 (7H, m) 2.56 (3H, s) 2.81 (2H, d) 3.43 (4H, m) 3.48 (1H, m) 3.78 (1H, m) 7.32 (7H m) 7.44 (1H, d) 7.58 (2H, d) 7.97 (2H, d) 8.05 (2H, d) 8.36 (3H, m)10.36 (1H, s)。LCMS-ES+=644。
Figure 2009538890
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１ｇ）及び４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（８２５ｍｇ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）懸濁液に炭酸セシウム（２．０７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２４６ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次ぎに蒸発させ、残渣を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水部分を２ＮのＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を真空下で濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥すると、オフホワイトの固形物を得た（１．１７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ) 1.36 (3H, t) 4.37 (2H, q) 7.19 (1H, m) 7.48 (3H, m) 8.06 (3H, m)。LCMS-ES-=303 。
（Ｓ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル（３００ｍｇ）及び（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（１４６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２００ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２３７μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（３０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、ＥｔＯＡｃ５０〜１００％で濃度勾配溶出）によりオフホワイトの固形物を得た（３５６ｍｇ）。LCMS-ES+=519,521。
（Ｓ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸
（Ｓ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５６ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、生じた褐色固形物を乾燥させ、次ぎに精製することなく使用した（２８４ｍｇ）。LCMS-ES+=507,509。
実施例２５
（Ｓ）−６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝
（Ｓ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた沈殿物を濾過して収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮すると、褐色固形物を得た（７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.79 (3H, t)1.86 (2H, q)1.99 (3H, s) 2.19 (2H, m) 2.31 (4H, m) 2.51 (2H, s) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.32 (4H, d) 7.78 (7H, m) 8.09 (4H, m)10.38 (2H, d)。LCMS-ES+=706。
（Ｒ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル（３００ｍｇ）及び（Ｒ）−３−（４−アミノ−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（１４６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２００ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２３７μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（３０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、ＥｔＯＡｃ５０〜１００％で濃度勾配溶出）でオフホワイトの固形物を得た（３２０ｍｇ）。LCMS-ES+=519。
（Ｒ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸
（Ｒ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（３２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、生じた褐色固形物を真空で乾燥させ、精製することなく使用した（２９５ｍｇ）。LCMS-ES+=509。
実施例２６
（Ｒ）−６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝
（Ｒ）−２’−クロロ−５’−［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮すると褐色固形物を得た（４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.79 (3H, t)1.86 (2H, q)1.99 (3H, s) 2.19 (2H, m) 2.31 (4H, m) 2.51 (2H, s) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.32 (4H, d) 7.78 (7H, m) 8.09 (4H, m)10.38 (2H, d)。LCMS-ES+=706。
Figure 2009538890
２’−クロロ−５’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル（３００ｍｇ）及び４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルアミン（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（１４６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２００ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２３７μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により収集した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、ＥｔＯＡｃ５０〜１００％で濃度勾配溶出）によりオフホワイトの固形物を得た（１２１ｍｇ）。LCMS-ES+=447。
２’−クロロ−５’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−クロロ−５’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（１２１ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、生じた褐色固形物を真空で乾燥させ、次ぎに精製することなく使用した（１０６ｍｇ）。LCMS-ES+=419。
実施例２７
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド］
２’−クロロ−５’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた沈殿物を濾過により収集した。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画合わせ、真空下で濃縮すると褐色固形物を得た（２９ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.97 (3H, s) 2.36 (4H, m) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.31 (2H, d) 7.78 (7H, m) 7.94 (2H, d) 8.08 (4H, m) 8.22 (1H, s) 9.24 (1H, s)10.36 (1H, s)10.58 (1H, s)。LCMS-ES+=634。
Figure 2009538890
６−フルオロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ）及び４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（４４２ｍｇ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）懸濁液に炭酸セシウム（７４３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１３２ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次ぎに蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル抽出した。水部分を２ＮのＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を真空下で濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥するとオフホワイトの固形物を得た（４３２ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ)1.34 (3H, t) 4.34 (2H, q) 7.50 (2H, m) 7.76 (2H, d) 8.06 (3H, m)13.25 (1H, s)。LCMS-ES+=287。
２’−フルオロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−フルオロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−エチルエステル（３００ｍｇ）及び４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２０３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（１５６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２１９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２５１μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（５０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過するとオフホワイトの固形物を得た（３５０ｍｇ）。LCMS-ES+=449。
２’−フルオロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−フルオロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）中で溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。５０：８のＤＣＭ：ＥｔＯＨ、続いてＤＭＦで溶出すると、褐色固形物を得た（１９０ｍｇ）。LCMS-ES+=421。
実施例２８
６−フルオロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−アセチルピペラジン１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２’−フルオロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］エタノン（３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた沈殿物を真空下で濾過し、この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮すると、褐色固形物を得た（１４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.97 (3H, s) 2.36 (4H, m) 3.08 (4H, m) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 3.74 (4H, m) 6.97 (2H, d) 7.31 (2H, d) 7.61 (3H, m) 7.75 (5H, m) 8.09 (3H, m)10.19 (1H, s)10.34 (1H, s)。LCMS-ES+=636。
Figure 2009538890
３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ）をギ酸（２．５ｍｌ）、３７％ｗ／ｖのホルムアルデヒド（２．５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解し、一晩撹拌還流した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル、続いて５％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテルで抽出すると、黄色油状物を得た（４１６ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3, δ) 2.90 (6H, s) 3.80 (3H, s) 6.95 (1H, d) 7.85 (1H, dd) 8.15 (1H, d)。LCMS-ES+=258,260。
６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−メチルエステル
３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（４１６ｍｇ）及び４−カルボキシ−フェニルボロン酸（２６６ｍｇ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の懸濁液に炭酸セシウム（５２１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（９２ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を次ぎに水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水部分を２ＮのＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を真空下で濾過し、オフホワイトの固形物を水で洗浄した（２７３ｍｇ）。LCMS-ES+=300。
６−ジメチルアミノ−４’｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−メチルエステル（９０ｍｇ）及び４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミン（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液にＨＯＢＴ（６１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（９９μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（２０ｍｌ）、生じた白色固形物を濾過して収集し、乾燥した（１６７ｍｇ）。LCMS-ES+=579。
６−ジメチルアミノ−４’｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−ビフェニル−３−カルボン酸
６−ジメチルアミノ−４’｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１６７ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理し、次ぎに完全に蒸発させた。この物質を分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で減量すると、オフホワイトの固形物を得た（３８ｍｇ）。LCMS-ES+=565。
実施例２９
６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド ４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
６−ジメチルアミノ−４’｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（３８ｍｇ）及び４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（１２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２０μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた褐色固形物を濾過して収集し、乾燥した（５０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.98 (3H, t)1.67 (2H, m) 2.44 (4H, m) 2.60 (6H, s) 3.04 (6H, m) 3.16 (4H, m) 3.49 (2H, s) 3.73 (4H, m) 6.90 (2H, d) 7.13 (1H, d) 7.31 (2H, d) 7.59 (2H, d) 7.75 (3H, t) 7.89 (3H, m) 8.04 (2H, d) 9.91 (1H, s)10.28 (1H, s)。LCMS-ES+=725。
６−ジメチルアミノ−４’［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−メチルエステル（９０ｍｇ）及び４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（１２１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（６１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（９９μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（２０ｍｌ）、生じた白色固形物を濾過して収集し、乾燥した（１５５ｍｇ）。LCMS-ES+=551。
６−ジメチルアミノ−４’［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸
６−ジメチルアミノ−４’［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１５５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌで処理し、再び蒸発させた。この物質を次ぎに分取ＨＰＬＣ法Ａで精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物を得た（４４ｍｇ）。LCMS-ES+=537。
実施例３０
６−ジメチルアミノ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸 ４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝ ３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６−ジメチルアミノ−４’［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸（４４ｍｇ）及び４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２２μｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ（１０ｍｌ）、生じた褐色固形物を濾過して収集し、乾燥した（５４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 2.46 (4H, m) 2.60 (6H, s) 2.87 (3H, s) 3.08 (8H, m) 3.80 (2H, s) 3.74 (4H, m) 6.94 (2H, d) 7.13 (1H, d) 7.31 (2H, d) 7.59 (2H, d) 7.75 (3H, t) 7.84 (3H, m) 8.04 (2H, d) 9.91 (1H, s)10.28 (1H, s)。LCMS-ES+=697。
Figure 2009538890
（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミン（２２４ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１６６μｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を１６時間撹拌した。混合物を水（１２ｍｌ）で希釈し、褐色固形生成物を収集し、乾燥した（４５９ｍｇ）。LCMS-ES+=677。
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５９ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸カリウム水溶液間に分配した。乾燥した抽出物を次ぎに蒸発すると、褐色泡状物として表題化合物を得た（３７４ｍｇ）。LCMS-ES+=577。
実施例３１
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンカルボン酸（３９．７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．４μｌ）の低温（−１０）撹拌溶液にイソブチルクロロホルメート（２２．５μｌ）を１０分間で滴下処理した。５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド（５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）を次ぎに加え、反応混合物を室温まで温め、窒素下で１６時間撹拌した。混合物を次ぎに蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分をかけて０％〜２０％の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３で濃度勾配溶出すると褐色固形物を得た（４５ｍｇ）。LCMS-ES+=788。
上記物質（４５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、次ぎにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸カリウム間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、０％〜３５％２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３で３０分以上濃度勾配溶出すると、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（３５ｍｇ）。LCMS-ES+=688。
1H NMR (DMSO, δ) 0.97-1.03 (t,3H)1.38-1.48 (m,4H)1.66-1.78 (m,4H) 2.45 (m,4H) 2.52-2.63 (m,1H) 2.99-3.01 (m,2H) 3.18 (m,4H) 3.26 (m,2H) 3.51 (m,2H) 7.29-7.32 (d,2H) 7.45-7.49 (d,1H) 7.60-7.64 (d,2H) 7.76-7.87 (m,3H) 7.93-7.94 (m,1H) 8.05-8.08 (d,2H) 9.95 (s,1H)10.35 (s,1H)。
Figure 2009538890
｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（３５．２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４９．６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を次ぎに水で希釈し（６ｍｌ）、生じた固形物を濾過し、乾燥すると、褐色固形物を得た（８０ｍｇ）。LCMS-ES+=649。
実施例３２
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を２時間撹拌した。反応混合物を次ぎに蒸発させ、得られた褐色油状物をさらに精製すること無く次ぎの工程に使用した。LCMS-ES+=549。
粗アミン（９５ｍｇ）、イソシアン酸シクロヘキシル（６２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６０μｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を次ぎに水で希釈し（６ｍｌ）、固形形成物を濾過により収集した。この物質を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分をかけて０％〜３０％の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３で濃度勾配溶出すると、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（４５ｍｇ）。LCMS-ES+=674。
1H NMR (DMSO, δ)1.16-1.34 (m,6H)1.55-1.83 (m,5H) 2.47-2.51 (m,4H) 2.89 (s,3H) 3.13 (m,4H) 3.51 (m,2H) 6.21-6.24 (d,1H) 7.29-7.75 (m,4H) 7.59-7.66 (m,3H) 7.76-7.79 (m,2H) 8.03-8.66 (d,2H) 8.66 (s,1H)10.37 (s,1H)。
Figure 2009538890
４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１．８２ｇ）、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）、ＨＢＴＵ（３．５１ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１．８ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；４００〜２００：８：１で溶出すると、ベージュ色泡状物として表題化合物を得た（２．６４ｇ）。
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）及び濃塩酸（２０ｍｌ）を室温で３時間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで慎重に塩基性化し、次ぎにＤＣＭで抽出物した。乾燥した抽出物を蒸発するとクリーム泡状物として表題化合物を得た（２．２５ｇ）。
実施例３３
４−（４−｛［５’−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド（４０ｍｇ）及び２−イソシアン酸−２−メチル−プロパン（０．０１１ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。１５０：８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニアで溶出すると無色泡状物として表題化合物を得た（４８ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.72-0.80 (m, 2H) 0.97-1.04 (m, 2H)1.34 (2x s, 12H)1.58-1.64 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 2.35-2.42 (m, 4H) 3.26-3.33 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 4.41 (s, 1H) 7.14-7.30 (m, 5H) 7.40-7.72 (m, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.77 (s, 1H)。
実施例３４
４−（４−｛［５’−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド（４０ｍｇ）及びクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（０．０１１ｍｌ）のＮ−メチルモルホリン（０．０１ｍｌ）含有乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。１５０：８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニアで溶出すると無色泡状物として表題化合物を得た（４０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.73-0.82 (m, 2H)1.00-1.05 (m, 2H)1.35 (t, 3H)1.54-1.61 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 3.41-3.45 (m, 4H) 3.51 (s, 2H) 3.61-3.65 (m, 4H) 4.32 (q, 2H) 7.17 (d, 1H) 7.27-7.31 (m, 4H) 7.39-7.43 (m, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 8.31 (s, 1H) 8.63 (s, 1H)。
実施例３５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
この物質は、（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルクロリド（１４．３ｍｇ）を使用した以外、実施例３４に記載したように製造した。無色ゴム状泡状物として表題化合物を得た（９ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.78-0.85 (m, 2H)1.03-1.09 (m, 2H)1.47-1.56 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.39-2.46 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.46-3.69 (m, 10H) 4.19 (s, 2H) 7.18-7.44 (m, 7H) 7.64 (d, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.86 (d, 2H) 8.11 (s, 1H)。
実施例３６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、メトキシ−アセチルクロリド（０．００８ｍｌ）を使用した以外、実施例３４に記載したように製造した。無色泡状物として表題化合物を得た（４１ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.67-0.74 (m, 2H) 0.93-0.98 (m, 2H)1.44-1.54 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.29-2.38 (m, 4H) 3.32 (s, 3H) 3.36-3.42 (m+s, 4H) 3.50-3.56 (m, 2H) 4.00 (s, 2H) 7.07-7.11 (m, 1H) 7.19-7.23 (m, 4H) 7.31-7.34 (m, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.74 (d, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.39 (s, 1H)。
実施例３７
４−［４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル
この物質は、４−クロロ−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル（０．０１５ｍｌ）を使用した以外、実施例３４に記載したように製造した。オレンジ色ゴム状物として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
実施例３８
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、モルホリン−４−カルボニルクロリド（１２．７ｍｇ）を使用した以外、実施例３４に記載したように製造した。黄色ゴム状物として表題化合物を得た（４３ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.79-0.86 (m, 2H)1.04-1.10 (m, 2H)1.52-1.60 (m, 1H) 2.22 (s, 3H) 2.43-2.47 (m, 4H) 3.24-3.33 (m, 8H) 3.52 (s, 2H) 3.67-3.72 (m, 4H) 7.20 (d, 1H) 7.31-7.44 (m, 6H) 7.67 (d, 2H) 7.87 (d, 2H) 8.03 (s, 1H) 8.33 (s, 1H)。
実施例３９
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド（４０ｍｇ）及び（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（１１ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ）及びＨＢＴＵ（４９ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭに分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。１００：８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニアで溶出するとオフホワイトの固形物として表題化合物を得た（２７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.78-0.84 (m, 4H)1.75-1.84 (m, 1H) 2.12 (t, 2H) 2.22 (s, 3H) 2.33-2.43 (m, 2H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.44-3.56 (m, 6H) 4.52-4.60 (m, 1H) 7.25-7.35 (m, 3H) 7.50-7.59 (m, 4H) 7.71-7.80 (m, 3H) 8.04 (d, 2H)10.24 (s, 1H)10.33(s, 1H)。
実施例４０
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ４−｛４−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
この物質は、（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−酢酸（１５．７ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。淡オレンジ色固形物として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.77-0.83 (m, 4H)1.76-1.82 (s+m, 4H) 2.21 (s, 3H) 2.37-2.45 (m, 4H) 3.44-3.53 (m, 6H) 4.57 (s, 2H) 7.23-7.38 (m, 3H) 7.48-7.58 (m, 4H) 7.77 (d, 2H) 8.03 (d, 2H)10.22 (s, 1H)10.32 (s, 1H)11.29 (s, 1H)。
実施例４１
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−イミダゾリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、２−オキソ−イミダゾリン−４−カルボン酸（１１ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。無色固形物として表題化合物を得た（３７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.55-0.61 (m, 4H)1.51-1.59 (m, 1H)1.99 (s, 3H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.28-2.32 (m, 4H) 3.18-3.40 (m, 6H) 4.31-4.36 (m, 1H) 6.05 (s, 1H) 6.14 (s, 1H) 7.01-7.11 (m, 3H) 7.27-7.36 (m, 4H) 7.56 (d, 2H) 7.82 (d, 2H)10.01 (s, 1H)10.11 (s, 1H)。
実施例４２
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−フェニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、フェニルアミノ−酢酸（１３ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。無色ガラス状物として表題化合物を得た（１４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.76-0.82 (m, 4H)1.73-1.81 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 2.32-2.44 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 6H) 3.89 (d, 2H) 5.53 (t, 1H) 6.54-6.67 (m, 3H) 7.04-7.12 (m, 2H) 7.23-7.34 (m, 3H) 7.48-7.58 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.03 (d, 2H)10.21 (s, 1H)10.31 (s, 1H)。
実施例４３
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ジプロピルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、（Ｓ）−２−ジプロピルアミノ−プロピオン酸（１５ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。オレンジ色泡状物として表題化合物を得た（３５ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.76-0.88 (m, 10H)1.02-1.05 (m, 2H)1.12-1.15 (m, 2H)1.34-1.48 (m, 4H) 2.19 (s, 3H) 2.29-2.49 (m, 7H) 2.81 (s, 2H) 3.50-3.58 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 2H) 7.17 (d, 1H) 7.28-7.45 (m, 6H) 7.69 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.61 (s, 1H)。
実施例４４
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（８５％水溶液を９ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。淡黄色泡状物として表題化合物を得た（２５ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.78-0.85 (m, 2H)1.03-1.07 (m, 2H)1.33 (d, 3H)1.49-1.60 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 2.42-2.48 (m, 4H) 3.39-3.45 (m, 2H) 3.53 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 1H) 3.88 (brs, 1H) 4.44-4.48 (m, 1H) 7.20 (d, 1H) 7.29-7.44 (m, 6H) 7.68 (d, 2H) 7.97 (d, 2H) 7.97 (s, 1H) 8.39 (s, 1H)。
実施例４５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アミド
この物質は、（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−酢酸（１６．５ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。淡黄色泡状物として表題化合物を得た（３８ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, δ) 0.72-0.79 (m, 2H) 0.96-1.02 (m, 2H)1.42-1.51 (m, 1H) 2.14 (s, 3H) 2.31-2.39 (m, 4H) 2.96-3.05 (m, 8H) 3.27 (s, 2H) 3.36-3.45 (m, 4H) 3.52-3.59 (m, 2H) 7.11-7.39 (m, 7H) 7.59 (d, 2H) 7.66 (s, 1H) 7.79 (d, 2H) 8.14 (s, 1H)。
Figure 2009538890
（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４−アミノ−２−トリフルオロメチル安息香酸（４００ｍｇ）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（３８３ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．５１ｍｌ）及びＨＢＴＵ（８８７ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した有機層を蒸発すると褐色固形物を得た（６００ｍｇ）。この物質は精製することなく以下の合成工程に使用した。
４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及びボランＴＨＦ錯体（１０ｍｌ）混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を次ぎに蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、４０分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると白色固形物として表題化合物を得た（２１０ｍｇ）。
実施例４６
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及び４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．０３３ｍｌ）及びＨＢＴＵ（６５ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水を次ぎに加え、固形物を濾過により収集した。この物質を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、４５分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると、褐色固形物として表題化合物を得た（４３ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.41-1.60 (m,5H)1.81-1.94 (m,5H) 2.37 (s,3H) 2.49(m,1H) 2.68 (m,4H) 3.07 (s,3H) 3.32 (m,4H) 3.83 (m,2H) 7.39-7.42 (d,1H) 7.67-7.76 (m,4H) 7.89-7.93 (d,1H) 8.21-8.29 (m,3H) 8.44 (s,1H) 9.99 (s,1H)10.76 (s,1H)。LCMS-ES+=658。
実施例４７
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及び４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．０３８ｍｌ）及びＨＢＴＵ（６５ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水を次ぎに加え、固形物を濾過により収集した。この物質を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、４５分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると、褐色固形物として表題化合物を得た（５７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.55-0.57 (d,4H)1.51-1.53 (m,1H)1.97 (s,3H) 2.66 (s,3H) 2.28 (m,4H) 2.91 (m,4H) 3.42 (m,2H) 7.00-7.03 (d,1H) 7.27-7.33 (m,4H) 7.49-7.52 (1H) 7.80-7.88 (m,3H) 8.03 (s,1H) 9.98 (s,1H)10.35 (s,1H)。LCMS-ES+=616。
（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
この物質は、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸を使用した以外、関連するトリフルオロメチル類似体で記載したように製造した。褐色固形物として得られた表題化合物を（６３８ｍｇ）、精製することなく以下の合成工程に使用した。
３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
トリフルオロメチル類似体同様に、上記アミドをホウ素で還元した。無色固形物として表題化合物を単離した（４０１ｍｇ）。
実施例４８
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（２２．５ｍｇ）を使用した以外、実施例４６に記載したように製造した。オフホワイトの固形物として表題化合物を単離した（６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.24-1.43 (m,5H)1.67-1.82 (m,5H) 2.20 (s,3H) 2.33 (m,1H) 2.52 (m,4H) 2.89 (s,3H) 3.14 (m,4H) 3.61 (m,2H) 3.80 (s,3H) 7.22-7.26 (d,1H) 7.45-7.59 (m,5H) 7.74-7.77 (d,1H) 8.02-8.05 (m,3H) 9.84 (s,1H)10.48 (s,1H)。LCMS-ES+=624。
実施例４９
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質は、３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（２２．５ｍｇ）を使用した以外、実施例４７に記載したように製造した。オフホワイトの固形物として表題化合物を単離した（２０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.78-0.81 (d,4H)1.75-1.77 (m,1H) 2.18-2.21 (s,3H) 2.52 (m,4H) 2.89 (s,3H) 3.14 (m,4H) 3.61 (m,2H) 7.24-7.27 (d,1H) 7.45-7.56 (m,5H) 7.73-7.77 (m,1H) 8.02-8.05 (m,3H)10.23 (s,1H)10.47 (s,1H)。LCMS-ES+=582。
（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（５００ｍｇ）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（４１６ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．５６ｍｌ）及びＨＢＴＵ（９６２ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた褐色固形物を濾過して収集し、乾燥した（７４７ｍｇ）。この物質を（２００ｍｇ）を次ぎに鉄粉の存在下、水：酢酸；４：１（２．５ｍｌ）で１２０℃に加熱した。冷却した混合物をセライトを通して濾過し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。抽出物を乾燥し蒸発させて得た白色泡状物は、精製することなく以下の工程に使用した。
４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニルアミン
トリフルオロメチル類似体同様に、上記アミドをホウ素で還元した。無色油状物として表題化合物を単離した（６３ｍｇ）。
実施例５０
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
この物質は、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニルアミン（３０ｍｇ）を使用した以外、実施例４６に記載したように製造した。褐色固形物として表題化合物を単離した（１９ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.16-1.43 (m,5H)1.68-1.78 (m,5H) 2.20 (s,3H) 2.32 (m,1H) 2.88 (s,3H) 3.12 (m,4H) 3.33-3.36 (m,4H) 3.51 (m,2H) 3.80 (s,3H) 7.22-7.28 (m,2H) 7.42-7.59 (m,6H) 8.02-8.05 (d,2H) 9.84 (s,1H)10.31 (s,1H)。LCMS-ES+=620。
実施例５１
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
この物質は、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニルアミン（３０ｍｇ）を使用した以外、実施例４７に記載したように製造した。褐色固形物として表題化合物を単離した（３５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.83-0.86 (d,4H)1.80-1.82 (m,1H) 2.26 (s,3H) 2.93 (s,3H) 3.17 (m,4H) 3.41 (m,4H) 3.56 (m,2H) 3.85 (s,3H) 7.29-7.32 (m,2H) 7.46-7.62 (m,6H) 8.07-8.10 (d,2H)10.28 (s,1H)10.36 (s,1H)。LCMS-ES+=578。
Figure 2009538890
４−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン４−イルメチル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１００ｍｇ）及び４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン４−イルメチル）−フェニルアミン（１３１ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ）及びＨＢＴＵ（２０８ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた褐色固形物を濾過して収集し、乾燥した（２９８ｍｇ）。
４−ブロモ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド（５５ｍｇ）及びジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、２ｍｌ）の混合物を密封試験管中、マイクロ波で３０分１８０℃に加熱した。溶媒を次に蒸発させ、残渣を粗製のまま続いての段階で用いた。
実施例５２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−３−ジメチルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
シクロヘキサンカルボン酸［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（２１ｍｇ）及び４−ブロモ−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド（２９ｍｇ）の炭酸セシウム（２０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（７ｍｇ）含む２：１のＤＭＥ：水（６ｍｌ）混合物をマイクロ波で１５分１６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると褐色固形物として表題化合物を得た（７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.24-1.43 (m,5H)1.78 (m,5H) 2.21 (s,3H) 2.31(m,1H) 2.80 (s,6H) 2.88 (m,4H) 3.12 (m,4H) 3.65 (m,2H) 7.02-7.11 (m,2H) 7.21-7.24 (d,1H) 7.31-7.34 (d,2H) 7.52-7.55 (m,2H) 7.72-7.75 (m,3H) 9.82 (s,1H)11.28 (s,1H)。LCMS-ES+=604。
２−アセチルアミノ−４−ブロモ安息香酸メチルエステル
２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸メチルエステル（５１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）及び無水酢酸（０．３５ｍｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして、乾燥した有機層を蒸発させ、灰色固形物として表題化合物を得た（５８０ｍｇ）。
２−アセチルアミノ−４−ブロモ安息香酸
上記物質を次ぎにエタノール（１０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。エタノールを次に蒸発させ、残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。形成した固形物を濾過して収集し、乾燥して、褐色固形物を得た（４７５ｍｇ）。
２−アセチルアミノ−４−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド
２−アセチルアミノ−４−ブロモ−安息香酸（１００ｍｇ）及び４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（９３ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ）及びＨＢＴＵ（１４７ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた褐色固形物を濾過して収集し、乾燥した（１７８ｍｇ）。
実施例５３
３−アセチルアミノ−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（３２ｍｇ）及び２−アセチルアミノ−４−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミド（５０ｍｇ）の炭酸セシウム（３４ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（１２ｍｇ）含有２：１のＤＭＥ：水（６ｍｌ）混合物をマイクロ波で１５分１４０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけて０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると白色固形物として表題化合物を得た（１６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.75-0.77 (d,4H)1.71-1.74 (m,1H) 2.11 (s,3H) 2.18 (s,3H) 2.91 (m,4H) 3.30 (m,4H) 3.76 (m,2H) 7.22-7.25 (m,1H) 7.39-7.58 (m,9H) 8.10-8.13 (d,1H)10.22 (s,1H)。LCMS-ES+=558。
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
前に記載したように製造した。
（Ｓ）−２−（｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ）及び５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（０．０２ｍｌ）及びＨＢＴＵ（３５ｍｇ）含有乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけて０〜２５％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると褐色固形物として表題化合物を得た（４０ｍｇ）。
実施例５４
（Ｓ）−５’−（２−ピロリジン−２−イル−アセチルアミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
上記Ｂｏｃ−保護アミンをＤＣＭ（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中で３時間撹拌した。混合物を次に蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３５分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると白色固形物として表題化合物を得た（３３ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ)1.22-1.41 (m,1H)1.66-1.68 (m,2H)1.81-1.96 (m,1H) 2.48-2.51 (m, 4H) 2.76-2.82 (m, 2H) 2.89 (s,3H) 3.13 (m,4H) 3.33-3.41 (m,2H) 3.51 (m, 2H) 7.29-7.33 (d,2H) 7.46-7.49 (d,1H) 7.60-7.63 (d,2H) 7.70-7.79 (m,3H) 7.85-7.86 (d,1H) 8.05-8.08 (d,2H)10.36 (s,1H)。LCMS-ES+=661。
実施例５５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、メタンスルホニル−酢酸（１２ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。無色固形物として表題化合物を得た（３３ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.76-0.79 (m, 4H)1.71-1.80 (m, 1H) 2.19 (s, 3H) 2.32-2.41 (m, 4H) 3.09 (s, 3H) 3.46-3.54 (m, 6H) 4.44 (s, 2H) 7.22-7.31 (m, 3H) 7.46-7.55 (m, 4H) 7.76 (d, 2H) 8.02 (d, 2H)10.19 (s, 1H)10.29 (s, 1H)。
実施例５６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、ヒドロキシ−酢酸（６．５ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。無色固形物として表題化合物を得た（３１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.74-0.81 (m, 4H)1.72-1.82 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.31-2.42 (m, 4H) 3.39-3.51 (m, 6H) 4.07 (d, 2H) 4.35 (t, 1H) 7.21-7.36 (m, 3H) 7.47-7.57 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.02 (d, 2H)10.22 (s, 1H)10.31 (s, 1H)。
実施例５７
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２−アセチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質は、アセチルアミノ−酢酸（１０ｍｇ）を使用した以外、実施例３９に記載したように製造した。オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（３６ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.77-0.82 (m, 4H)1.74-1.80 (m, 1H)1.87 (s, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.32-2.41 (m, 4H) 3.40-3.50 (m, 6H) 3.92 (d, 2H) 7.23-7.32 (m, 3H) 7.47-7.56 (m, 4H) 7.77 (d, 2H) 7.94 (t, 1H) 8.03 (d, 2H)10.20 (s, 1H)10.30 (s, 1H)。
Figure 2009538890
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）及びイソシアン酸−シクロヘキサン（０．２９ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を次に蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３０分以上かけた０〜３０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると白色固形物として表題化合物を得た（４１１ｍｇ）。
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
上記物質のエタノール（３０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。エタノールを次ぎに蒸発させ、残渣を２Ｍ塩酸で酸性化した。生じた白色固形物を濾過して収集し、乾燥した（３４０ｍｇ）。
実施例５８
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）、１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を次ぎに加え、生じた沈殿物を濾過して収集し、乾燥した。残渣を次にシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中、３０分以上かけた０〜２０％ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２０：８：１で濃度勾配溶出すると褐色固形物として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 1.04-1.34 (m,5H) 1.65-1.84 (m,5H) 1.99 (s,3H) 2.31-2.38 (m,4H) 3.43-3.45 (m,4H) 3.48 (s,2H) 6.21-6.24 (d,1H) 7.29-7.49 (m,4H) 7.59-7.66 (m,3H) 7.75-7.79 (d,2H) 8.04-8.07 (d,2H) 8.66 (s,1H)10.34 (s,1H) 。 LCMS-ES+=639。
Figure 2009538890
酢酸３−スルホ−プロピルエステル
市販のプロパンスルホン酸塩（１ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で２０分超音波処理し、確実に溶解させた。その撹拌溶液にトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を窒素下で加え、続いて塩化アセチル（１．１ｍｌ）を加えた。生じた混合物を窒素下で一晩撹拌し、蒸発させるとオレンジ色スラリ−を得た。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、混合物を次にセライトのパッドを通して濾過した。パッドをＤＭＦ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、蒸発させ、オレンジ色油状物として得られた表題化合物は、さらに精製すること無く次の段階に使用した。
酢酸３−［４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−プロピルエステル
前述した物質（２００ｍｇ）を塩化チオニル（２ｍｌ）中、５０ｏＣで１２時間加熱した。生じたオレンジ色溶液を蒸発乾固させ、黄色固形物を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、冷却（０℃）、撹拌した５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に滴下した。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した後、水（５ｍｌ）を加えてクエンチした。有機層は疎水性フリットを通して分離し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製した。３：１のＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出すると褐色固形物として表題化合物を得た（６９ｍｇ）。
実施例５９
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
酢酸３−［４−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホニル］−プロピルエステル（６９ｍｇ）及び炭酸カリウム（３２ｍｇ）を１：１の水：メタノール（５ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶液を次ぎに濃塩酸を加えてｐＨ３になるまで酸性化した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、無色固形物として表題化合物を得た（１７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO, δ) 0.69-0.98 (4H, m)1.71-1.84 (1H, m)1.89-2.03 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46-2.62 (4H, m), 3.02-3.39 (6H, m), 3.57 (2H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.55-7.69 (2H, m), 7.88 (2H, d), 8.09 (2H, d), 9.45 (1H, s), 9.65 (1H, s)。
Figure 2009538890
（Ｓ）−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ニトロ−ベンジルブロミド（３９１ｍｇ）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３７ｍｇ）及び炭酸カリウム（９９３ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した有機層を蒸発すると黄色油状物を得て、それは放置により結晶化した（５７９ｍｇ）。
（Ｓ）−［１−（４−アミノ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び白金（５％炭素上、７０ｍｇ）を水素ガス雰囲気下激しく３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣を次ぎにシリカゲルで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；１００：８：１で溶出すると淡黄色油状物として表題化合物を得た（６７ｍｇ）。
（Ｓ）−［１−（４−｛［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（６８ｍｇ）、（Ｓ）−［１−（４−アミノ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１３１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００〜５０：８：１で溶出すると淡黄色ゴム状物として表題化合物を得た（１０４ｍｇ）。
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
上記Ｂｏｃ−保護アミンをジオキサン（４ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）で３時間撹拌した。混合物を慎重に塩基性化し次ぎにＤＣＭで抽出した。溶媒を次ぎに蒸発すると淡黄色ゴム状物を得た（９４ｍｇ）。
実施例６０
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
（Ｓ）−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（４３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液混合物をプロパン−スルホニルクロリド（０．０４ｍｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を次にＤＣＭ及び水間に分配した。乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００：８：１で溶出すると淡黄色固形物として表題化合物を得た（９ｍｇ）。
活性例
ＨＣＶレプリコン活性
材料
ＨＣＶレプリコン細胞株
○ Science 285, 110-113、に記載されている１ｂレプリコン（Ｈｕｈ．７）。
○ Ｈｕｈ−９Ｂ：持続性バイシストロニックＨＣＶ遺伝子型１ｂコード配列を有する肝細胞株：［Ｉ３８９ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ＿３−３’＿ＥＴ］は、ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適応変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ及びＫ１８４６Ｔを含んでいるＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動非構造ＨＣＶ（ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂ）コード配列を含む（Lohmann et al, 2001）。
方法
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの９６ウェル全てを使用してセットアップした。プレートは、化合物を添加する一日前にセットアップした。アッセイを次ぎに４日間実施し、第５日目にＥＬＩＳＡ展開が行われる。
１日目
アッセイプレートのセットアップ
指数関数的に増殖しているＨｕｈ−９Ｂ単層を滅菌ＰＢＳで洗浄して血清を除去し、トリプシンで処理して、フラスコから細胞を剥離した。
細胞を増殖培地中に懸濁し、血球計数器を使用して計数した。以下に示したように、二重の９６ウェルプレートにＨｕｈ−９Ｂを、抗生物質を含まない増殖培地の全量１００μｌ／ウェルに１０４細胞／ウェルの密度で播種した。
プレートの１つは、ルシフェラーゼシグナルに基づいたＩＣ５０決定のために使用される乳白色の９６ウェルプレートであり（レプリコンプレートと称される）、他の一つは、メチレンブルー染色による薬剤毒性の平行決定に使用される、透明９６ウェルプレートである（ｔｏｘプレートと称される）。ｔｏｘプレートのウェルＧ１２及びＨ１２は、細胞無しで残され、緩衝液バックグラウンド示数として使用された。
プレートを次ぎに５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベートすると、９０％コンフルエント細胞単層を得た。
２日目
化合物の添加及び化合物希釈
各化合物の２倍希釈を、別々の９６高容量丸底プレートで作り出し、抗生物質を含まない増殖培地を使用してアッセイの初期濃度を２分の１にする。
各アッセイプレート上で５つの化合物（Ｃ１〜Ｃ５）を下記に示すように試験し、加えて各プレートに同様に含まれている対照化合物も試験する。
化合物を８点倍数希釈系列の全域で試験した。試験されるべき各化合物の初期希釈は２５μＭ、及び対照化合物については１２．５μＭであった。
１％ＤＭＳＯのみのウェル（Ａ１及びＡ２）は、最大（１００％）ルシフェラーゼ検出に相当するシグナルを提供する。上記の最適化実験は、非レプリコン含有細胞からの無視できるルシフェラーゼシグナルしか示さず、検出のバックグラウンド（非特異的）レベルのための対象ウェルは、ルーチン的には含まれていなかった。１％でのＤＭＳＯウェルからのシグナル（最大シグナル）は、アッセイウィンドウを構成する。
２ｘ９６ウェル希釈ウェルでの各化合物希釈については、１００μｌの培地を含有するレプリコン及び毒性ミラーウェル上に、マルチチャネルピペットを使用して１００μｌを移し、所望の最終濃度を得た。
５日目
レプリコンプレート上でのルシフェラーゼ検出段階
ウェルからＶｉｒｋｏｎ内へ培地を軽くたたき出し、そしてプレートを温ＰＢＳ中で一回洗浄し、静かにタップ乾燥させた。
各ウェルに対して、マルチチャネルピペットで２０μｌの溶解緩衝液を加える。溶解物はこの時点で数時間安定である。
ルミノメーター（Lmax, Molecular Devices）中で、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を加える。Ｍインジェクターを４ｘ３００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液で満たす。分析されるべきプレートをルミノメーター中に置き、１００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液を一つのウェル内に自動的に注入し、続いての４秒積算値を読み取った。１秒遅延後、第二のウェルに１００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液を注入し、続いての４秒積算値を読み取る等々、すべての９６ウェルに至るまで分析する。
読み取りが終了したら、ルミノメーターインジェクションシステムを脱イオン水で洗浄する。データはLmax ProソフトウェアパッケージのためのSOFTmaxを使用して取得する。
ｔｏｘプレート上での毒性決定：
ウェルからＶｉｒｋｏｎ内へ培地を軽くたたき出し、静かにタップ乾燥させた。各ウェル当たり１００μｌの０．５％のメチレンブルーを含有する５０％メタノール溶液を、ブランク（Ｇ１２及びＨ１２）を含む全てのウェルに加える。プレートはＲＴで最低でも１時間放置する。プレートは次ぎに、水を含むプラスチック箱に浸すことにより穏やかにすすぎ、静かにタップ乾燥させ、そしてそれらが完全に乾燥するまで開放して放置する。各ウェルに１００μｌの１％ラウロイルサルコシンを加えて色素を可溶化し、３７℃で1時間振盪した。SOFTmax Proソフトウェアパッケージを使用し、Spectra Max分光光度計中、６２０ｎｍの波長で、プレートを読み取った。
結果
SOFTmaxデータファイルをエクセル又はテキストファイルとしてエクスポートする。各化合物から得られたデータの標準４パラメーター非線形回帰分析を使用し、ＩＣ５０を計算した。
上記の分析において、すべての反復ウェルが平均された。対照の％は、各濃度点について、ＤＭＳＯ対照ウェルのパーセンテージとして算出した。
Figure 2009538890
Figure 2009538890

Claims (34)

  1. ＨＣＶを治療すること又は寛解することに使用するための医薬の製造における式（Ｉ）
    Figure 2009538890
     ［式中：
    Ｒ１は部分、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；
    Ａ及びＢは同一であるか又は異なっており、そして各々、直接結合又は−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−部分を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
    Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっておりそして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
    ｎ及びｍは同一であるか又は異なっており、そして各々０、１又は２を表し；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、又は部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’であり、
    各Ａ１、Ａ４、Ａ１ ’、Ａ１ ’’及びＡ４ ’は同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６カルボシクリル部分を表し；
    各Ｌ１及びＬ４は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン又はＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
    Ｙ１は、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−を表し、式中Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ４ ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；
    Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、式中Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’’Ｒ’’から選択される１、２又は３の未置換の置換基、により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は、同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は、同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
    但し：
    （ａ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
    （ｂ）Ｒ１は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、及びＡ１ ’は−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
    （ｃ）ｎは１であり、及びＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
    （ｄ）ｍは１であり、及びＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
    （ｅ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である］
    のビフェニル誘導体である化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  2. Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が置換されていないか、又は（ａ）−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＲ’’−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’は同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は置換されていないか、又は（ａ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’から選択される単一の未置換の置換基、及び／又は、（ｂ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル置換基から選択される１又は２の未置換の置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項２に記載の使用。
  4. Ａ１がフェニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
  5. Ａ１が置換されていない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. Ａ１ ’部分が５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  7. Ａ１ ’が未置換Ｓ、Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基又は部分
    Figure 2009538890
     ［式中、Ｒは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表す］
    を表す、請求項６に記載の使用。
  8. Ｒが−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表す、請求項７に記載の使用。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１が−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’であり及びＡ１ ’が部分
    Figure 2009538890
     ［式中、Ｒは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である］である化合物ではない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
  10. Ａ１ ’’がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. Ａ１ ’’が置換されていない、請求項１０に記載の使用。
  12. 各Ａ４部分が同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 各Ａ４部分が置換されていないか又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 各Ａ４ ’部分が同一であるか又は異なっており、そしてフェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 各Ａ４ ’部分が置換されていないか又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. Ｌ１及びＬ４が同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキレン基を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
  17. Ｙ１が−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
  18. 各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’が同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
  19. Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’であり、式中、Ａ１、Ｌ１及びＡ１ ’が前記請求項のいずれか一項に定義されている通りである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
  20. Ｒ１が部分、−フェニル−ＣＨ２−Ａ１ ’であり、式中、Ａ１ ’は前記請求項のいずれか一項に定義されている通りである、請求項１９に記載の使用。
  21. Ａ及びＢが同一であるか又は異なっており、そして各々が−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＣＯ−ＮＲ’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々が水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. ｎが０又は１であり、及び／又は、ｍは１である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用。
  23. 各Ｒ２が同一であるか又は異なっており、そして−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＣＯ２Ｒ’’’、ヒドロキシ又はチオを表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 各Ｒ３が同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ又は−ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. Ｒ４が部分、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. （ａ）Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ａ１ ’’又は−Ａ１−Ｌ１−Ａ１ ’−Ｙ１−Ａ１ ’’であり；又は
    （ｂ）Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ’であり、及びＡ１ ’が、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＲ’’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＲ’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＣＯ−ＮＲ’’Ｒ’’置換基により置換されており、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；又は
    （ｃ）ｎが１であり、及びＲ２がＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又はＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
    （ｄ）ｍが１であり、及びＲ３がＣ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯＲ’’’又は−ＣＯ２Ｒ’’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及びＲ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；又は
    （ｅ）Ｒ４が−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’である、
    請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
  27. 式（Ｉ）のビフェニル誘導体が式（Ｉａ）
    Figure 2009538890
     ｛式中：
    Ａ１ ’は未置換Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’で置換されたピロリジニル基、又はより好ましくは、部分
    Figure 2009538890
     ［式中、Ｒは、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＮＨＲ’’’、−ＣＯＲ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表す］であり；
    ｎは０又は１であり；
    Ｒ２は、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’’’）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−Ｒ’’’を表し、式中、Ｒ’’’はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’を表し、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そして各々Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し；
    Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表し；
    Ｒ４は、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４ ’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４ ’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４ ’を表し；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はハロゲンであり；
    ｐは０又は１であり；
    各Ａ４は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基（好ましくは、フェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基）であり；
    各Ａ４ ’部分は、置換されていない又はＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されている、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、モルホリニル、フェニル、２，６−ジオキソピペリジニル又はトリアゾリル基）であり；
    Ｌ４はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
    各Ｈｅｔ４及びＨｅｔ４ ’は同一であるか又は異なっており、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−を表し、式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルを表し、及び
    Ｌ４ ’はＣ１〜Ｃ２アルキル基である｝
    のビフェニル誘導体である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  28. （ａ）Ａ１ ’は部分
    Figure 2009538890
     ［式中、Ｒは、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’’Ｒ’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＯＲ’’、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−ＳＯ２−Ｒ’’’であり、式中、各Ｒ’’は同一であるか又は異なっており、そして水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、及び各Ｒ’’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ４アルキルを表し］；であり
    （ｂ）ｎは１であり；又は
    （ｃ）Ｒ３は−ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は同一であるか又は異なっており、そしてＣ１〜Ｃ２アルキルを表し；又は
    （ｄ）Ｒ４は−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４ ’−Ｌ４ ’を表す、請求項２７に記載の使用。
  29. ヒト又は動物の身体の治療のための、請求項１〜２８のいずれか一項で定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  30. 請求項１〜２８のいずれか一項で定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  31. 医薬組成物であって、請求項１〜２８のいずれか一項で定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
  32. さらにインターフェロン及び／又はリバビリンを含んでなる、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. ヒト又は動物の身体の治療において、同時に別々に又は連続的に使用するための：
    （ａ）請求項１〜２８のいずれか一項で定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩：
    （ｂ）インターフェロン及び／又はリバビリン；及び
    （ｃ）薬学的に許容できる希釈剤又は担体；
    を含んでなる製品。
  34. 患者のＣ型肝炎感染を寛解するための方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項で定義した式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記患者に投与することを含んでなる、前記方法。
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NO (1) NO20085034L (ja)
WO (1) WO2007138242A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012521990A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物を調製する方法

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2621364A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
EP2223147B1 (en) * 2007-11-19 2017-01-11 Rx Networks Inc. Distributed orbit modeling and propagation method for a predicted and real-time assisted gps system
MX2010008699A (es) 2008-02-12 2010-08-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados heterociclicos como inhibidores de virus de la hepatitis c.
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
EP2632261B1 (en) 2010-10-26 2016-07-13 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000606A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biphenyl compound
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124928D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ATE482205T1 (de) * 2003-07-25 2010-10-15 Novartis Ag P-38-kinasehemmer
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2006091858A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012521990A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物を調製する方法

Also Published As

Publication number Publication date
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KR20090012345A (ko) 2009-02-03
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