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BRPI0716914A2 - Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica empacotada e seus usos, método para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de btk ou de uma doença escolhida entre câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas e desordens alérgicas, método de redução de erro de medicação e melhoramento do cumprimento terapêutico de um paciente que está sendo tratado por uma doença responsiva à inibição da atividade de btk e métodos para inibir a hidrólise de atp, para determinar a presença de btk em uma amostra, para inibir atividade da célula b e para aumentar sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia. - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica empacotada e seus usos, método para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de btk ou de uma doença escolhida entre câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas e desordens alérgicas, método de redução de erro de medicação e melhoramento do cumprimento terapêutico de um paciente que está sendo tratado por uma doença responsiva à inibição da atividade de btk e métodos para inibir a hidrólise de atp, para determinar a presença de btk em uma amostra, para inibir atividade da célula b e para aumentar sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia. Download PDF

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Publication number
BRPI0716914A2
BRPI0716914A2 BRPI0716914-0A BRPI0716914A BRPI0716914A2 BR PI0716914 A2 BRPI0716914 A2 BR PI0716914A2 BR PI0716914 A BRPI0716914 A BR PI0716914A BR PI0716914 A2 BRPI0716914 A2 BR PI0716914A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chosen
optionally substituted
compound according
compound
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0716914-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter A Blomgren
Seung H Lee
Scott A Mitchell
Jianjun Xu
Aaron C Schmitt
Original Assignee
Cgi Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39184519&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0716914(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cgi Pharmaceuticals Inc filed Critical Cgi Pharmaceuticals Inc
Publication of BRPI0716914A2 publication Critical patent/BRPI0716914A2/pt

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Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EMPACOTADA E SEUS USOS, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA RESPONSIVA À INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE BTK OU DE UMA DOENÇA ESCOLHIDA ENTRE CÂNCER, DOENÇAS AUTOIMUNES, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS, REAÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS E DESORDENS ALÉRGICAS, MÉTODO DE REDUÇÃO DE ERRO DE MEDICAÇÃO E MELHORAMENTO DO CUMPRIMENTO TERAPÊUTICO DE UM PACIENTE QUE ESTÁ SENDO TRATADO POR UMA DOENÇA RESPONSIVA À INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE BTK E MÉTODOS PARA INIBIR A HIDRÓLISE DE ATP, PARA DETERMINAR A PRESENÇA DE BTK EM UMA AMOSTRA, PARA INIBIR ATIVIDADE DA CÉLULA B E PARA AUMENTAR A SENSIBILIDADE DAS CÉLULAS CANCERÍGENAS À QUIMIOTERAPIA
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Esta solicitação reclama o benefício da data de apresentação da Solicitação Provisória dos EUA com número de série 60/843,851, apresentada em 11 de setembro de 2006.
Proporcionam-se neste documento certas amidas substituídas, e compostos e composições relacionadas que compreendem tais compostos e métodos de uso deles.
As proteínas quinases, a maior família de enzimas humanas, abrange bem mais de 500 proteínas. A tirosina quinase Bruton [BTK, Bruton's tyrosine kinase] é um membro da família Tec das tirosinas quinases, e é um regulador do desenvolvimento da célula B inicial, bem como da ativação, sinalização e sobrevivência da célula B madura.
A sinalização da célula B através do receptor da célula B [BCR, B-cell receptor] pode levar a uma ampla gama de produções biológicas, que, por sua vez, dependem do estágio de desenvolvimento da célula Β. A magnitude e duração dos sinais do BCR devem regular-se de forma exata. A sinalização aberrante mediada pelo BCR pode causar ativação desregulada da célula B e/ou a formação de auto- anticorpos patogênicos levando as múltiplas doenças autoimunes e/ou inflamatórias. A mutação da Btk em humanos resulta em agamaglobulinemia ligada ao X [XLA, Χ-
Ι linked agammaglobulinaemia]. Essa doença é associada ao amadurecimento defeituoso das células B, à produção diminuída de imunoglobulina, a respostas imunes independentes da célula T comprometida, e à atenuação marcada do sinal de cálcio constante na estimulação de BCR.
A evidência do role da Btk em desordens alérgicas e/ou doença autoimune
e/ou doença inflamatória tem sido estabelecida em modelos de ratos com Btk deficiente. Por exemplo, em modelos pre-clínicos comuns em murinos com lúpus eritematoso sistêmico [SLE, systemic lupus erythematosus], tem sido demonstrada que a deficiência da Btk resulta em um marcado melhoramento da progressão da doença. Além disso, ratos com Btk deficiente também podem ser resistentes a desenvolver artrite induzida por colágeno e podem ser menos suscetível à artrite induzida por estafilococos.
Um grande corpo de evidência apóia o role das células B e do sistema imune humoral na patogênese das doenças inflamatórias e/ou autoimunes. As terapêuticas baseadas em proteínas (tais como Rituxan) desenvolvidas para reduzir as células B, representam uma abordagem para o tratamento de um número de doenças inflamatórias e/ou autoimunes. Por causa do role da Btk na ativação da célula B, os inibidores de Btk podem ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada pela célula B (como por exemplo, a produção de auto-anticorpos). Btk também pode estar expressa em células-tronco e monócitos e tem
demonstrado ser importante para a função destas células. Por exemplo, a deficiência de Btk em ratos é associada à ativação defeituosa das células-tronco mediadas pela IgE [imunoglobulina EJ] (marcada diminuição de TNF-alfa e outra liberação de citoquina inflamatória), e a deficiência de Btk em humanos é associada à produção grandemente reduzida de TNF-alfa por causa dos monócitos ativados.
Assim, a inibição da atividade da Btk pode ser útil para o tratamento de desordens alérgicas e/ou doenças inflamatórias e/ou autoimunes tais como: SLE, artrite reumatóide, vasculite múltipla, trobocitopenia púrpura idiopática [ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura], miastenia grave, rinite alérgica, e asma. Ademais, tem-se reportado que a Btk tem um role em apoptose; assim, a inibição de atividade da Btk pode ser útil para o câncer, bem como para o tratamento de leucemia e Iinforna de células B. 10
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20
Proporcionam-se neste documento, pelo menos, uma entidade química escolhida entre os compostos de fórmula 1:
L NH
(Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde
R é escolhido entre arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R4 é escolhido entre hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituída, halo, e hidróxi.
R21 e R22 são, independentemente, escolhidos entre hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída;
R16 é escolhido entre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e alquila inferior opcionalmente substituída;
A é escolhido entre heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída; pirimidinila opcionalmente substituída; e pirazinila opcionalmente substituída;
L é escolhido entre alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -O-alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -(alquilena C0-C4) (SO)-, -(alquilena C0-C4XSO2)-; e -(alquilena C0-C4XC=O)-; e
G é escolhido entre hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amina opcionalmente substituída, carbamimidoila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída. Proporciona-se uma composição farmacêutica, compreendendo, pelo menos, uma entidade química, descrita neste documento, junto com, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido entre portadores, adjuvantes, e excipientes.
Proporciona-se uma composição farmacêutica empacotada, compreendendo uma composição farmacêutica descrita neste documento; e
instruções para utilizar a composição para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
Proporciona-se um método para tratar um paciente que tem uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de, pelo menos, uma entidade química, descrita neste documento.
Proporcionam-se um método para tratar um paciente que tem uma doença escolhida entre câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas e desordens alérgicas, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de, pelo menos, uma entidade química, descrita neste documento.
Proporciona-se um método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, compreendendo administrar ao paciente que está recebendo quimioterapia com um agente quimioterápico uma quantidade de, pelo menos, uma entidade química descrita neste documento suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas ao agente quimioterápico.
Proporciona-se um método para reduzir o erro de medicação e melhorar o cumprimento terapêutico de um paciente que está recebendo tratamento para uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, onde o método compreende proporcionar uma preparação farmacêutica empacotada, descrita neste documento, onde as instruções adicionalmente incluem informação sobre contra-indicação e reação adversa que pertence à composição farmacêutica empacotada.
Proporciona-se um método para inibir a hidrólise de ATP [adenosina trifosfato], onde o método compreende entrar em contato com as células que expressam Btk com, pelo menos, uma entidade química, descrita neste documento, em quantidade suficiente para reduzir detectavelmente o nível de hidrólise de ATP in vitro. Proporciona-se um método para determinar a presença de Btk em uma amostra, compreendendo entrar em contacto com a amostra com, pelo menos, uma entidade química, descrita neste documento, em condições que permitam a detecção de atividade de Btk, detectando o nível de atividade de Btk na amostra, e a partir dela determinar a presença ou ausência de Btk na amostra.
As seguintes palavras e frases, conforme o uso dado na presente memória descritiva, intencionam, geralmente, ter os significados abaixo expostos, excetuando- se, na medida em que o contexto no qual se encontram, indicar o contrário. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados por todo o documento:
Conforme o uso dado no presente documento, quando qualquer variável aparece mais de uma vez em uma fórmula química, a definição em cada ocorrência é independente da definição em cada uma das demais ocorrências. De acordo com a definição usual de "um/uma" e "o/a" em patentes, em referência, por exemplo, a "uma" quinase ou "a" quinase é inclusivo de uma o mais quinases.
O travessão ("-"), que não está entre duas letras ou símbolos, é utilizado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 está ligado pelo átomo de carbono.
Conforme o uso dado no presente documento, a expressão "pelo menos uma entidade química" é intercambiável com a expressão "um composto".
"Opcional" ou "opcionalmente" referem-se a que o evento ou circunstância descrita subseqüentemente pode acontecer ou não, e que a descrição inclui instâncias nas quais não. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", conforme se definirá abaixo. Os peritos na técnica entenderão, a respeito de qualquer grupo contendo um o mais substituintes, que tais grupos não intencionam introduzir qualquer uma das substituições ou dos padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não possíveis e/ou inerentemente instáveis.
"Alquila" abrange cadeia reta e cadeia ramificada que tem o número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 e 20 átomos de carbono, por exemplo 1 a 8 átomos de carbono, tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquila Ci-Cè abrange tanto alquila de cadeia reta quanto ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec- butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, e similares. Alquilena é outro subconjunto de alquila, que faz referência aos mesmos resíduos da alquila, mais tendo dois pontos de ligação. Os grupos alquilena usualmente terão de 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos de carbono, tais como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquilena Co indica uma ligação covalente e alquilena Ci é um grupo metilena. Quando se nomea um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos, todos os isômeros geométricos que têm esse número de carbonos estão destinados a ser abrangidos; assim, por exemplo, "butila" está pensado para incluir n-butila, sec- butila, isobutila e t-butila; "propila" inclui n-propila e isopropila. "Alquila inferior" refere-se a grupos alquila que têm um a quatro carbonos.
"Cicloalquila" indica um grupo de anel de hidrocarboneto saturado, que tem o número específico de átomos de carbono, usualmente de 3 a 7 átomos de carbono de anéis. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila bem como grupos de anéis saturados engaiolados e com pontes tais como o norbornano.
"Alcóxi" refere-se a um grupo alquila do número indicado de átomos de carbono ligado por uma ponte de oxigênio tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentóxi, e similares. Os grupos alcóxi usualmente terão de 1 a 6 átomos de carbono ligados pela ponte de oxigênio. "Alcóxi inferior" refere-se aos grupos alcóxi que têm um a quatro carbonos.
"Acila" refere-se aos grupos (alquil)-C(O)-; (cicloalquil)-C(O)-; (aril)-C(O)-; (heteroaril)-C(O)-; e (heterocicloalquil)-C(O)-, onde o grupo está ligado à estrutura principal pela funcionalidade carbonila e onde se descrevem alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil, conforme neste documento. Os grupos acila têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo keto estando incluso nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo acila C2 é um grupo acetila que tem a fórmula CH3(C=0)-. "Alcoóxicarbonil" refere-se a um grupo ester da fórmula (alcóxi)(C=0)-
ligado pelo carbono de carbonila onde o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono. Assim, um grupo alcoxicarbonila Cj-Cõ é um grupo alcóxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono ligado pelo seu oxigênio a um ligando carbonil. "Amina" refere-se ao grupo -NH2.
O termo "aminocarbonila" refere-se ao grupo -CONRbRc, onde Rb é escolhido de H, alquila CrCó opcionalmente substituída, arila
opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; y
Rc é escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou Rb e Rc tomados junto com o nitrogênio ao qual estão unidos, formam uma heterocicloalquila que contem nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, o qual opcionalmente inclui 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N, e S em um anel heterocicloalquila;
onde cada grupo substituído é independentemente substituído com um o mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, aril, heteroaril, aril-C|-C4 alquil-, heteroaril-C|-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OCi-C4 alquil, -OC1-C4 alquilfenil, -CrC4 alquil-OH, -OCi-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquil-NH2, -N(alquila CrC4 )(alquila CrC4 ), -NH(alquilaCi-C4 ), -N(alquila C1-C4X alquilfenila C1-C4), -NH( alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OC 1-C4 alquil, -CON(alquila CrC4 )(alquila C,-C4 ), -CONH( alquila CrC4 ), -CONH2, -NHC(O) ( alquila Q-C4 ), -NHC(O) (fenil), -N( alquila CrC4 )C(0)(alquila CrC4 ), -N( alquila Ci-C4 )C(0) (fenil), -C(O)Ci-C4 alquil, -C(O)CrC4 fenil, -C(O)CrC4 haloalquil, -OC(O)CrC4 alquil, -S02( alquila CrC4), -S02(fenil), -S02( haloalquila CrC4), - SO2NH2, -S02NH( alquila CrC4), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila C1-C4), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila CrC4 ). "Arila" abrange:
anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de anel bicíclico, onde pelo menos um anel é carbocíclico e
aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralina; e sistemas de anel tricíclico, onde pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fusionados a um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que contem 1 ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O, e S. Para tais sistemas de anel bicíclico fusionado, onde somente um dos anéis é um anel aromático carbocíclico, o ponto de ligação pode ser no anel aromático carbocíclico ou o no anel heterocicloalquila. Os radicais bivalentes formados de derivados de benzeno substituído e que têm as valências livres nos átomos do anel nomeam-se como radicais de fenilena substituída. Os radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarboneto policíclico univalente cujos nomes terminam em "-ila" ao remover um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre nomeam-se agregando "-idena" ao nome do correspondente radical univalente, por exemplo, o grupo naftila com dois pontos de ligação denomina-se naftilidena. Arila, entretanto, não abrange ou sobrepor de maneira nenhuma com heteroarila, separadamente definida abaixo. Portanto, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos fusiona-se com um anel heterocicloalquila aromático, o sistema de anel resultante é heteroarila, não arila, da forma que foi definido neste documento. O termo "ariloxi" refere-se ao grupo -O-arila. O termo "halo" inclui fluoro, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio"
inclui fluorina, clorina, bromina, e iodina.
"Haloalquila" indica alquila, conforme definida anteriormente, tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais átomos de halogênio, até o máximo número admissível de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem, entre outras, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, e penta- fluoroetil.
"Heteroarila" abrange:
anéis monocíclicos, aromáticos de 5 a 7 membros, que contêm um o mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos, escolhidos de N, O, e S, com os átomos do anel
restantes sendo carbono; e anéis heterocicloalquila bicíclicos que contêm um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, O, e S, com os átomos do anel restantes sendo carbono e, onde, pelo menos um heteroátomo está presente em um anel
aromático. Por exemplo, heteroarila inclui um anel heterocicloalquila aromático com 5 a 7 membros fusionados em um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anel heteroarila bicíclica fusionada, onde somente um dos anéis contém um o mais heteroátomos, o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquila. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila ultrapassa 1, aqueles heteroátomos não são adjacentes um do outro. Em certas formas de realização, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila é maior que 2. Em certas formas de realização, o número total de átomos de S e O em um heterociclo aromático não é maior que 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem, entre outros, (conforme foram numerados desde posição de ligação designada com prioridade 1), 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil,
2.3-pirazolinil, 2,4-imidazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazolil, tienil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil, e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Os radicais
bivalentes derivados de radicais de heteroarila univalentes, cujos nomes terminam em "-il" ao remover um átomo de hidrogênio do átomo com uma valência livre nomeam- se agregando "-idena" ao nome do correspondente radical univalente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de ligação é um piridilidena. Heteroaril não abrange ou sobrepor com aril, conforme definido anteriormente. Heteroaril substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou
mais substituintes óxido (-0-), tais como os piridinil N-óxidos.
No termo "heteroarilalquila," heteroaril e alquil são conforme o definido neste documento, e, o ponto de ligação está no grupo alquila. Este termo abrange, de modo meramente exemplificativo, piridilmetil, tiofenilmetil, e (pirrolil) 1-etil. "Heterocicloalquila" refere-se a um anel alifático simples, usualmente com 3 a
7 átomos do anel, que contem pelo menos 2 átomos de carbono, ademais de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como combinações compreendendo, pelo menos, um dos anteriores heteroátomos. Heterogrupos cicloalquila adequados incluem, por exemplo (conforme foi numerado desde a posição de ligação designada com prioridade 1), 2-pirrolinil,
2.4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperdil, e 2,5- piperzinil. Consideram-se também grupos morfolinila, que incluem 2-morfolinil e 3- morfolinil (numerado onde o oxigênio é designado com prioridade 1). Heterocicloalquila substituída também inclui sistemas de anel substituído com um ou mais componentes oxo, tais como piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l- tiomorfolinil e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinil e sistemas de anel compreendendo um o mais grupos -SO- ou -SO2-.
"Carbamimidoila" refere-se ao grupo -C(=NH)-NH2.
"Carbamimidoila substituída" refere-se ao grupo -C(=NRe)-NRfRs onde Re, Rt, e Rg são independentemente escolhidos de: hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e heterocicloalquila opcionalmente substituída, sempre que, pelo menos um de Re, Rf, e Rg não seja hidrogênio e onde alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituída referiram-se respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio sejam substituídos por um substituinte independentemente escolhido de:
-Ra, -ORb, -O (alquila Ci-C2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituído por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
onde Ra é escolhido de alquila Ci-Có opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila Ci-Ce opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é independentemente escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, aril, heteroaril, aril-Ci-C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -Ci-C4 alquil-OH, -OCi-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquil-NH2, -N(alquila C,-C4)(alquila C,-C4 ), -NH(alquila CrC4), -N( alquila Ci-C4 ) ( alquilfenila Ci-C4), -NH( alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C1-C4 )(alquila C1-C4), -CONH( alquila C1-C4), -CONH2, -NHC(O) (alquila Ci-C4), -NHC(0)(fenil), -N( alquila CrC4 )C(0) ( alquila CrC4), -N( alquila C1-C4 )C(0) (fenil), -C(O)C1-C4 alquil, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquil, -OC(O)C1-C4 alquil, -S02( alquila C1-C4), -S02(fenil), -S02( haloalquila C1-C4), - SO2NH2, -S02NH( alquila C1-C4 ), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila C1-C4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila C1-C4 ).
Conforme o uso dado no presente documento, "modulação" refere-se a uma mudança na atividade da quinase como resposta direta ou indireta à presença dos compostos de fórmula 1, em relação à atividade da quinase em ausência do composto. A mudança pode ser um aumento na atividade ou uma diminuição na atividade, e pode dever-se à interação direta do composto com a quinase, ou à interação do composto com um ou mais outros fatores que, por sua vez, afetam a atividade da quinase. Por exemplo, a presença do composto pode, por exemplo, aumentar ou diminuir a atividade da quinase ao ligar-se diretamente à quinase, causando (direta ou indiretamente) outro fator para aumentar ou diminuir a atividade da quinase, ou ao (direta ou indiretamente) aumentar ou diminuir a quantidade de quinase presente na célula ou organismo.
O termo "sulfanila" inclui os grupos: -S-(alquila (C1-C6) opcionalmente substituída), -S-(arila opcionalmente substituída), -S-(heteroarila opcionalmente substituída), e -S-(heterocicloalquila opcionalmente substituída). Portanto, sulfanila inclui o grupo alquilsulfanila C1-C6.
O termo "sulfinila" inclui os grupos: -S(O)-H, -S(0)-( alquila (C1-C6) opcionalmente substituída), -S(0)-arila opcionalmente substituída), -S(0)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(0)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída); e - S(0)-(amina opcionalmente substituída).
O termo "sulfonila" inclui os grupos: -S(O2)-H, -S(02)-( alquila (C1-C6) opcionalmente substituída), -S(02)-arila opcionalmente substituída), -S(02)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(02)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída) ,-S(02)-(alcóxi opcionalmente substituído), -S(02)-ariloxi opcionalmente substituída), -S(02)-heteroariloxi opcionalmente substituído), -S(02)-(heterocicliloxi opcionalmente substituído); e -S(02)-(amina opcionalmente substituída).
O termo "substituído", conforme o uso dado no presente documento, significa que qualquer um ou mais dos hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, sempre que a valência normal do átomo designado não seja ultrapassada. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O) substituem-se, então, 2 hidrogênios no átomo. As combinações dos substituintes e/ou variáveis permitem-se apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável tem a intenção de subentender um composto que é suficientemente robusto como para sobreviver ao isolamento desde uma mistura de reação, e formulação subseqüente como agente tendo pelo menos utilidade prática. A menos que seja especificado de outro modo, os substituintes nomeam-se dentro da estrutura do núcleo. Por exemplo, entender-se-á que quando (cicloalquil)alquila se enumera como um possível substituinte, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquila.
Os termos alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila "substituída", a menos que seja definido expressamente de outro modo, refere respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de:
-Ra, -ORb, -O (alquila CrC2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, oxo, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra, onde Ra é escolhido de alquila Ci-Có opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila Ci-Cô opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído, ou
independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -Ci-C4 alquil-OH, -OCi-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(alquila Ci-C4)(alquila CrC4), -NH(alquila Ci-C4), -N(alquila Ci-C4)(alquilfenila Ci-C4), -NH( alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C1-C4)(alquila CrC4), -CONH(alquila CrC4), -CONH2, -NHC(O) (alquila Ci-C4), -NHC(0)(fenil), -N( alquila C1-C4 )C(0) ( alquila CrC4), -N( alquila C1-C4 )C(0)(fenil), -C(O)C1-C4 alquil, -C(O)C1-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquil, -OC(O)Ci-C4 alquil, -S02( alquila CrC4), -S02(fenil), -SO2 ( haloalquila C1-C4), - SO2NH2, -S02NH( alquila CrC4 ), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila CrC4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila C1-C4 ).
A expressão "acila substituída" refere-se aos grupos (alquila substituída)- C(O)-; (cicloalquila substituída)-C(O)-; (arila substituída)-C(O)-; (heteroarila substituída)-C(O)-; e (heterocicloalquila substituída)-C(O)-, onde o grupo está ligado à estrutura principal através da funcionalidade carbonila e onde alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila substituída, referem respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de: -Ra, -ORb, -0(alquila C1-C2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituído por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
onde Ra é escolhido de alquila Ci Q opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou
independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, aril, heteroaril, aril-Ci-C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -CrC4 alquil-OH, -OCi-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquil-NH2, -N(alquila C,-C4)(alquila CrC4), -NH(alquila C1-C4), -N(alquila Ci-C4)(alquilfenila Ci-C4), -NH( alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C,-C4)(alquila C1-C4), -CONH(alquila Cj-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquila Ci-C4), -NHC(0)(fenil), -N( alquila C,-C4 )C(0) ( alquila CrC4), -N( alquila C1-C4 )C(0) (fenil), -C(O)Ci-C4 alquil, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquil, -OC(O)C1-C4 alquil, -S02( alquila CrC4 ), -S02(fenil), -S02( haloalquila Ci-C4 ), - SO2NH2, -S02NH( alquila C,-C4 ), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila CrC4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila CrC4 ).
A expressão "alcóxi substituído" refere-se à alcóxi onde o constituinte alquila é substituído (isto é, -0-( alquila substituída)) onde "alquila substituída" refere-se a alquila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de: -Ra, -ORb, -0(alquila CrC2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
onde Ra é escolhido de alquila CrCô opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila C|-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou R0 e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou
independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, aril, heteroaril, aril-Ci-C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -CrC4 alquil-OH, -OC,-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(alquila Ci-C4)(alquila C1-C4), -NH(alquila CrC4), -N(alquila Ci-C4) (alquilfenila Ci-C4), -NH (alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C1-C4)(alquila C1-C4), -CONH(alquila Ci-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquila C1-C4), -NHC(0)(fenil), -N( alquila CrC4 )C(0) ( alquila C1-C4), -N( alquila C1-C4 )C(0)(fenil), -C(O)C1-C4 alquil, -C(O)CrC4 fenil, -C(O)CrC4 haloalquil, -OC(O)C1-C4 alquil, -S02( alquila CrC4), -S02(fenil), -S02( haloalquila CrC4), - SO2NH2, -S02NH( alquila C1-C4 ), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila C1-C4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02( haloalquila C1-C4). Em certas formas de realização, um grupo alcóxi substituído é "polialcoxi" ou -0-(alquilena opcionalmente substituída)-(alcóxi opcionalmente substituída), e inclui grupos, tais como -OCH2CH2OCHi, e resíduos de glicol éteres, tais como polietileno glicol, e -0(CH2CH20)xCH3, onde χ é um número inteiro de 2 a 20, tal como 2 a 10, e por exemplo, 2 a 5. Outro grupo alcóxi substituído é hidroxialcoxi ou -OCH2(CH2)yOH, onde y é um número inteiro de 1 a 10, tal como 1 a 4.
A expressão "alcoxicarbonila substituída" refere-se ao grupo (alquila substituída)-O-C(O)- onde o grupo está ligado à estrutura principal por uma funcionalidade carbonila e onde substituída refere-se a alquila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de:
-Ra, -ORb, -O (alquila C1-C2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
onde Ra é escolhido de alquila C i-Cô opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila C i-Cô opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido de hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; ou Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo
heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C|-C4alquil, aril, heteroaril, aril-C|-C4 alquil-, heteroaril-C|-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -Ci-C4 alquil-OH, -OC,-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(alquila Ci-C4)(alquila C1-C4), -NH(alquila CrC4), -N(alquila Ci-C4)(alquilfenila Ci-C4), -NH( alquilfenila Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C, ■-C4) ( alquila C, -C4), -CONH( alquila C, -C4), -CONH2, -NHC(O) (alquila Ci-C4), -NHC(0)(fenil), -N( alquila CrC4 )C(0) ( alquila CrC4), -N( alquila CrC4 )C(0)(fenil), -C(O)Ci-C4 alquil, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)Ci-C4 haloalquil, -OC(O)Ci-C4 alquil, -S02( alquila Cj-C4), -S02(fenil), -S02( haloalquila CrC4), - SO2NH2, -SO2NHC alquila CrC4 ), -S02NH(fenil), -NHSO2C alquila C1-C4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila Ci-C4).
A expressão "amina substituída" refere-se ao grupo -NHR ou -NRdRd onde cada Rd é independentemente escolhido de: hidróxi, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, sempre que somente um Rd possa ser hidroxila, e onde alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituída referem respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila onde um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de:
-Ra, -ORb, -0( alquila Ci-C2 )0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina onde um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
onde Ra é escolhido de alquila Ci-Có opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Rb é escolhido de H, alquila Ci-Có opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido de hidrogênio e alquila Ci-C4 opcionalmente substituída; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-C4, aril, heteroaril, aril-Ci-C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, Ci-C4 haloalquil-, -OCi-C4 alquil, -OCi-C4 alquilfenil, -C,-C4 alquil-OH, -OC ,-C4 haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquil-NH2, -N(alquila C,-C4)(alquila CrC4), -NH(alquila C,-C4), -N(alquila Ci-C4)( alquilfenila Ci-C4), -NH( alquilfenil Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil ou heterocicloalquil), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquil, -CON( alquila C|-C4)(alquila CrC4), -CONH(alquila Ci-C4), -CONH2, -NHC(O) (alquila Ci-C4), -NHC(O) (fenil), -N( alquila CrC4 )C(0) (alquila C,-C4), -N( alquila CrC4 )C(0) (fenil), -C(O)C1-C4 alquil, -C(O)Ci-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquil, -OC(O)Ci-C4 alquil, -S02( alquila C,-C4 ), -S02(fenil), -S02( haloalquila CrC4), - SO2NH2, -S02NH( alquila CrC4 ), -S02NH(fenil), -NHS02( alquila CrC4 ), - NHS02(fenil), e -NHS02(haloalquila C ,-C4); e onde acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, alcoxicarbonila,
sulfinila e sulfonila são, conforme o definido neste documento.
A expressão "amina substituída" refere-se também a N-óxidos dos grupos - NHRd, e NRdRd cada um conforme o definido anteriormente. Os N-óxidos podem se preparar por tratamento do correspondente grupo amina com, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m-cloro-peroxibenzoico. As condições de reação para conseguir a N-oxidação são rotineiras para o perito na técnica.
Os compostos da fórmula 1 incluem, de modo meramente exemplificativo, isômeros ópticos dos compostos de fórmula 1, racematos, e outras misturas deles. Em situações como essa, podem se obter enanciômeros simples e diastereômeros, isto é, formas opticamente ativas, de síntese assimétrica ou de resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode alcançar-se, por exemplo, de métodos convencionais tais como a cristalização em presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo uma coluna de cromatografia líquida de alta resolução [HPLC, high-pressure liquid chromatography] quiral. Ademais, os compostos de fórmula 1 incluem formas Z- e E- (ou formas eis- e trans-) de compostos com ligações duplas carbono-carbono. Onde existem compostos de fórmula 1 em variadas formas tautoméricas, as entidades químicas da presente invenção incluem todas as formas tautoméricas do composto. Os compostos de fórmula 1 incluem também formas de cristal, incluindo polimorfos e clatratos. As entidades químicas da presente invenção incluem, de modo meramente
exemplificativo, compostos de fórmula 1 e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis deles. As formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos relatados neste documento incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles. Em certas formas de realização, os compostos descritos neste documento estão em forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Portanto, as expressões "entidade química" e "entidades químicas" abrangem também sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, de modo meramente exemplificativo, sais com ácidos inorgânicos, tais como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfata, sulfinato, nitrato, e sais similares; bem como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metano sulfonato, p-tolueno sulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, e alcanoato tais como acetato, HOOC-(Ctk)n-COOH onde η é 0-4, e sais similares. Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, de modo meramente exemplificativo, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio.
Ademais, se o composto de fórmula 1 é obtido como uma sal de adição ácida, pode-se obter a base livre alcalizando uma solução da sal ácida. Contrariamente, se o produto é uma base livre, uma sal de adição, particularmente uma sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzida dissolvendo a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição ácida de compostos base. Os peritos na técnica reconhecerão variadas metodologias sintéticas que podem se utilizar para preparar sais de adição não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme observado anteriormente, os pró-fármacos também caem dentro do alcance das entidades químicas, por exemplo os derivados de éster ou amida dos compostos de fórmula 1. A expressão "pró-fármacos" inclui qualquer um dos compostos que se tornam compostos de fórmula 1 quando são administrados a um paciente, por exemplo, no momento do processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, de modo meramente exemplificativo, acetato, formato, e benzoato e similares derivados de grupos funcionais (tais como grupos álcool ou amina) nos compostos de fórmula 1.
O termo "solvato" refere-se à entidade química formada pela interação de um solvente e um composto. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monohidratos e hemi-hidratos.
O termo "quelato" refere-se à entidade química formada pela coordenação de um composto em um íon metálico em um íon metálico em dois (ou mais) pontos.
A expressão "complexos não-covalentes" refere-se à entidade química
formada pela interação de um composto e outra molécula onde não se forma uma ligação covalente entre o composto e a molécula. Por exemplo, pode acontecer a complexação por interações van der Waals, ligação de hidrogênio, e interações eletrostáticas (também chamada de ligação iônica). A expressão "ligação de hidrogênio" refere-se à forma de associação entre um
átomo eletronegativo (também conhecido como um aceptor de ligação de hidrogênio) e um átomo de hidrogênio ligado a um segundo átomo, relativamente eletronegativo (também conhecido como um doador de ligação de hidrogênio). Aceptores e doadores adequados de ligação de hidrogênio são bem compreendidos pela química médica (G. C. Pimentel e A. L. McClellan, The Hydrogen Bond [A ligação de hidrogênio], Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor e O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals" [Geometria da ligação de hidrogênio em cristais orgânicos], Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
Conforme o uso dado no presente documento, as expressões "grupo", "radical" ou "fragmento" são sinônimos e intencionam indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas que podem ser ligadas a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.
A expressão "agente ativo" é utilizada para indicar uma entidade química que tem atividade biológica. Em certas formas de realização, um "agente ativo" é um composto que tem utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um terapêutico anticâncer.
A expressão "quantidade terapeuticamente efetiva" de uma entidade química desta invenção significa uma quantidade efetiva, quando é administrada em um paciente humano ou não humano, para proporcionar um benefício terapêutico, tal como o melhoramento dos sintomas, reduzindo a progressão da doença, ou prevenção da doença, por exemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk. Em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para reduzir sintomas de câncer, os sintomas de uma desordem alérgica, os sintomas de uma doença autoimune e/ou inflamatória, ou os sintomas de uma reação inflamatória aguda. Em certas formas de realização a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para reduzir o número de células cancerosas detectáveis em um organismo, detectavelmente lentas, ou parar o crescimento de um tumor canceroso. Em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para encolher um tumor canceroso. Em certas circunstâncias um paciente que sofre de câncer pode não apresentar sintomas de estar afetado. Em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente efetiva de uma entidade química é uma quantidade suficiente para impedir um aumento significativo ou reduzir significativamente o nível detectável de células cancerosas ou marcadores cancerígenos no sangue do paciente, soro, ou tecidos. Em métodos descritos neste documento, para tratar desordens alérgicas e/ou doenças inflamatórias e/ou autoimunes e/ou reações inflamatórias agudas, a quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente, quando é administrada a um paciente, para reduzir detectavelmente a progressão da doença, ou impedir que o paciente que está recebendo a entidade química apresentar sintomas de desordens alérgicas e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou resposta inflamatória aguda. Em certos métodos descritos neste documento, para tratar desordens alérgicas e/ou doenças inflamatórias e/ou autoimunes e/ou reação inflamatória aguda, a quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável em uma quantidade de uma proteína marcadora ou tipo de célula no sangue do paciente ou soro. Por exemplo, em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química, descrita neste documento, suficiente para reduzir significativamente a atividade das células B. Em outro exemplo, em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química, descrita neste documento, suficiente para reduzir significativamente o número de células B. Em outro exemplo, em certas formas de realização a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química, descrita neste documento, suficiente para reduzir o nível de anticorpo receptor anti acetilcolina no sangue do paciente com a doença miastenia grave.
O termo "inibição" indica uma diminuição significativa na atividade basal de uma atividade biológica ou processo. A "inibição da atividade de Btk" refere-se à diminuição na atividade da Btk como resposta direta ou indireta à presença de, pelo menos, uma entidade química descrita neste documento, em relação à atividade de Btk na ausência de, pelo menos, uma entidade química. A diminuição na atividade pode dever-se à interação direta do composto com Btk, ou dever-se à interação da(s) entidade(s) química(s), descrita(s) neste documento, com um ou mais outros fatores que, por sua vez, afetam a atividade de Btk. Por exemplo, a presença da(s) entidade(s) química(s) pode reduzir a atividade da Btk ao ligar-se diretamente à Btk, causando (direta ou indiretamente) outro fator para reduzir a atividade de Btk, ou ao (direta ou indiretamente) reduzir uma quantidade de Btk presente na célula ou organismo.
A inibição da atividade da Btk refere-se também à inibição de atividade da Btk observável em um ensaio bioquímico convencional para a atividade de Btk, tal como
0 ensaio de hidrólise de ATP, abaixo descrito. Em certas formas de realização, a entidade química, descrita neste documento, tem um valor IC50 menor que ou igual a
1 micromolar. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a menos de 100 nanomolar. Em certas formas de realização, a
entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a 10 nanomolar.
A "inibição da atividade da célula B" refere-se à diminuição na atividade da célula B como resposta direta ou indireta à presença de, pelo menos, uma entidade química descrita neste documento, em relação à atividade das células B em ausência de, pelo menos, uma entidade química. A diminuição na atividade pode dever-se à interação direta do composto com Btk ou com um ou mais outros fatores que, por sua vez, afetam a atividade da célula B.
A inibição da atividade da célula B refere-se também a uma inibição observável da expressão de CD86 em um ensaio convencional, tal como o ensaio abaixo descrito. Em certas formas de realização, a entidade química descrita neste documento tem um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a menos de 1 micromolar. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a 500 nanomolar.
A "atividade da célula B" também inclui ativação, re-distribuição, re- organização, ou capping [capeamento] de um ou mais variados receptores de membrana da célula B, ou imunoglobulinas ligadas à membrana, por exemplo, IgM, IgG, e IgD. A maioria das células B também têm receptores de membrana para a porção Fc de IgG em forma de complexos antígeno-anticorpo ou IgG agregado. As células B também levam receptores de membrana para os componentes ativados de complemento, por exemplo, C3b, C3d, C4, e Clq. Estes variados receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas à membrana têm mobilidade de membrana e podem se submeter a re-distribuição e capping que pode iniciar transdução de sinal.
A atividade da célula B também inclui a síntese ou produção de anticorpos ou imunoglobulinas. As imunoglobulinas são sintetizadas pelas séries de células B e têm características estruturais e unidades estruturais comuns. Reconhecem-se cinco classes de imunoglobulina, isto é, IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, sobre a base de diferenças estruturais de suas cadeias pesadas incluindo a seqüência de aminoácido e a extensão da cadeia polipeptídica. Os anticorpos para um antígeno dado podem ser detectados em todas ou variadas classes de imunoglobulinas ou podem se restringir a uma classe só o subclasses de imunoglobulinas. Os auto-anticorpos ou anticorpos autoimunes podem igualmente pertencer a uma ou a variadas classes de imunoglobulinas. Por exemplo, fatores reumatóides (anticorpos para IgG) reconhecem-se geralmente com freqüência como uma imunoglobulina IgM, mais pode também consistir em IgG ou IgA.
Ademais, a atividade da célula B também intenciona incluir uma série de eventos que conduzem à expansão clonal da célula B (proliferação) desde os linfócitos B precursores e a diferenciação entre células sintetizadoras de anticorpos do plasma, as quais aconteceram junto com a ligação ao antígeno e com os sinais de citocina de outras células.
A "inibição da proliferação da célula B" refere-se à inibição da proliferação de células B anormais, tais como células B cancerosas, por exemplo linfoma de células B e/ou inibição de células b normais, não doentes. A expressão "inibição da proliferação da célula B" indica qualquer diminuição significativa no número de células B, in vitro ou in vivo. Assim, uma inibição da proliferação da célula B in vitro seria qualquer diminuição significativa no número de células B em uma amostra in vitro em contato, pelo menos, com uma entidade química, descrita neste documento, em comparação com uma amostra combinada sem contato com a(s) entidade(s) química(s).
A inibição da proliferação da célula B refere-se também à inibição observável da proliferação da célula B em um ensaio convencional de incorporação de timidina para a proliferação da célula B, tal como o ensaio descrito neste documento. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a menos de 1 micromolar. Em certas formas de realização, a entidade química tem um valor IC50 menor que ou igual a 500 nanomolar.
Uma "alergia" ou "desordem alérgica" refere-se à hipersensibilidade adquirida a uma substância (alergeno). As condições alérgicas incluem eczema, rinite alérgica ou coriza, febre do heno, asma brônquica, urticária (hives) e alergias alimentares, e outras condições atópicas.
A "asma" refere-se à desordem do sistema respiratório caracterizada por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas aos agentes inalados. A asma é associada, com freqüência, apesar de não exclusivamente, com sintomas atópicos ou alérgicos.
"Significativo" refere-se a qualquer mudança detectável que é estadísdicamente significativa em um teste bioquímico paramétrico convencional de importância estatística, tal como teste T de Student [pseudônimo de William Sealey Gosset], onde ρ < 0.05.
A "doença responsiva à inibição da atividade de Btk" é uma doença na qual o fato de inibir quinase Btk proporciona um benefício terapêutico, tal como um melhoramento dos sintomas, diminuição da progressão da doença, prevenção ou atraso na aparição da doença, ou inibição de atividade aberrante de certos tipos de células (monócitos, células B, e células-tronco).
"Tratamento ou meios de tratamento qualquer tratamento de uma doença em um paciente, incluindo (SIC):
a) impedir a doença, ou seja, conseguir o não desenvolvimento dos sintomas clínicos da doença; 10
15
20
b) inibir a doença;
c) reduzir ou deter o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou
d) mitigar a doença, ou seja, conseguir a regressão dos sintomas clínicos. "Paciente" refere-se a um animal, tal como um mamífero, que tem sido ou será
objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos da invenção podem ser úteis tanto em terapia em humanos quanto em aplicações veterinárias. Em certas formas de realização, o paciente é um mamífero; em certas formas de realização o paciente é humano; e em certas formas de realização o paciente é escolhido de gatos e cachorros.
Proporciona-se pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1:
G. A
'L NH
(Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde
R é escolhido entre arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R4 é escolhido entre hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, halo, e hidróxi.
R21 e R22 são, independentemente, escolhidos entre hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída;
R16 é escolhido entre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e alquila inferior opcionalmente substituída; A é escolhido entre heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída; pirimidinila opcionalmente substituída; e pirazinila opcionalmente substituída;
L é escolhido de alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -O-alquilena Co- C4 opcionalmente substituída, -(alquilena Co-C4)(SO)-, -(alquilena Co-
C4XSO2)-; e -(alquilena C0-C4)(C=O)-; e
G é escolhido entre hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amina opcionalmente substituída, carbamimidoila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila
opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, R é escolhido de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhidos de mono-, di-, e tri- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroaril.
Em certas formas de realização, R é escolhido de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído, escolhidos de mono-, di-, e tri- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são alquila inferior.
Em certas formas de realização, R é escolhido de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il.
Em certas formas de realização, R é escolhido de 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-il e 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il substituído, escolhidos de mono-, di-, e tri- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de alquila inferior.
Em certas formas de realização, R é escolhido de 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-il. Em certas formas de realização, R é escolhido de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-
c]piran-2-il e benzo[b]tiofen-2-il.
Em certas formas de realização, R é fenila substituída, escolhida de mono-, di- , e tri- fenila substituída, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, nitro, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída con hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, e heteroaril.
Em certas formas de realização, R é fenila substituída com heterocicloalquil (por exemplo, piperidin-l-il).
Em certas formas de realização, R é fenila substituída escolhida de mono-, di-, e tri- R é fenila substituída, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroaril.
Em certas formas de realização, R é 4-alquila inferior-fenil. Em certas formas de realização, R é 4-íerc-butil-fenil.
Em certas formas de realização, R é piridinil substituído escolhido de mono-, di-, e tri- piridinil substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, e heteroaril.
Em certas formas de realização, R é 6-alquila inferior-piridinil. Em certas formas de realização, R é 6-fórc-butil-piridinil.
Em certas formas de realização, L é escolhido de alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -O-alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -(alquilena C0-C4XSO2)-; e -(alquilena C0-C4XC=O)-.
Em certas formas de realização, L é escolhido de alquilena opcionalmente substituída C0-C4 e -(alquilena C0-C4XC=O)-.
Em certas formas de realização, L é uma ligação covalente. Em certas formas de realização, L é -(C=O)-.
Em certas formas de realização, G é escolhido de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila opcionalmente substituída. Em certas formas de realização, G é escolhido de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila inferior opcionalmente substituída. Em certas formas de realização, G é escolhido de hidrogênio, cicloalquila, e alquila inferior. Em certas formas de realização, G é escolhido de hidrogênio, ciclopropil, metil, e terc-b\\ú\. Em certas formas de realização, G é escolhido de
-NR7R8, onde R7 e Rs são independentemente escolhidos de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila (Ci-Có) opcionalmente substituída; ou onde R7 e Rg, junto com o nitrogênio ao qual estão unidos, formam uma heterocicloalquila que contem nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituída a qual opcionalmente também inclui um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos de N, O, e S; e alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído com um ou mais hidroxil. Em certas formas de realização, G é escolhido de
-NR7Rg, onde R7 e Rg são independentemente escolhidos de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila (Ci-Cft) opcionalmente substituída; piperazin-l-il opcionalmente substituído; piperidin-l-il opcionalmente substituído; pirrolidinil opcionalmente substituído; e alcóxi inferior substituído com um ou mais hidroxil. Em certas formas de realização, G é escolhido de -NH-ciclopropil;
-NR7Rg onde R7 e Rg são independentemente escolhidos de hidrogênio e alquila (Ci-Cft) opcionalmente substituída com um ou mais substituintes escolhidos de OH, alcóxi (C1-C4), amina, NH(alquila Ci- C4) e N(alquila Ci-C1O2; e -OCH2CH2OH.
Em certas formas de realização, G é escolhido de morfolin-4-il;
4-alquila inferior-piperazin-1 -il; 4-hidróxi-piperidin-l-il;
4-alquila inferior-piperazin-1-il onde dita alquila é substituída com um ou mais substituintes escolhidos de CN, OH, e S02-alquila inferior;
4-alquila inferior-piperidin-l-il onde dita alquila é substituída com OH; 4- hidróxi-4-alquila inferior-piperidin-l-il; 3-carboxamido-piperidin- 1-il;
4-morfolino-piperidin- 1-il, pirrolidin-l-il;
3- hidróxi-3-alquila inferior-pirrolidin-l-il; e pirrolidin-2-il.
Em certas formas de realização, G é escolhido de morfolin-4-il,
4-metil-piperazin- 1-il, 4-etil-piperazin- 1-il, 4-isopropil-piperazin- 1-il, 4- hidróxi-piperidin-l-il, 4-HOCH2CH2-piperazin- 1-il, 4-NCCH2CH2-piperazin-l-il, 4-S02(Me)CH2CH2-piperazin-1 -il, 4-HOCH2-piperidin- 1-il,
4- hidróxi-4-metil-piperidin-l-il;
3-carboxamido-piperidin-1-il,
4-morfolino-piperidin- 1-il, pirrolidin-l-il,
3- hidróxi-3-metil-pirrolidin-l-il, e pirrolidin-2-il.
Em certas formas de realização, R4 é escolhido de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, ciano, halo, e hidróxi. Em certas formas de realização, R4 é escolhido entre hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, halo, e hidróxi. Em certas formas de realização, R4 é escolhido de metil, trifluorometil, difluorometil, metóxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, e fluoro. Em certas formas de realização, R4 é metil.
Em certas formas de realização, R22 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior. Em certas formas de realização, R22 é escolhido de hidrogênio e metil. Em certas formas de realização, R22 é hidrogênio.
Em certas formas de realização, Ri6 é escolhido de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido de alcóxi opcionalmente substituído, amina opcionalmente substituída, e acila opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, Ri6 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior. Em certas formas de realização, R|6 é escolhido de hidrogênio, metil, e etil.
Em certas formas de realização, Ri6 é escolhido de metil e etil. Em certas formas de realização, Ri6 é metil.
Em certas formas de realização, R21 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior. Em certas formas de realização, R21 é escolhido de hidrogênio e metil. Em certas formas de realização, R21 é hidrogênio.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de
compostos de fórmula 2:
G
A
L-
NH
O
(R4)l-2 (Fórmula 2)
15
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Ri6, R22, R21, A, L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e onde
20
R5 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
X é escolhido de N e CH. Em certas formas de realização, X é CH.
Em certas formas de realização, X é N.
Em certas formas de realização, R5 é escolhido de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, e alquila inferior. Em certas formas de realização, R5 é escolhido de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, «o-propil, e ferc-butil. Em certas formas de realização, R5 é terc-butil.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 3:
(Fórmula 3)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Rié, R22, R21, L» e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, X e R5 são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme
definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e onde
Yi, Y2, e Y3 são independentemente escolhidos de N e CH, sempre que uma de Y1, Y2, e Y3 seja N.
Em certas formas de realização, Yi é N e Y2 e Y3 são CH. Em certas formas de
realização, Y2 é N e Yi e Y3 são CH. Em certas formas de realização, Y3 é N e Y2 e Yi são CH. Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 4:
(Fórmula 4)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Ri6> R22, R21, L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, X e R5 são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e Yi, Y2, e Y3 são conforme definidos para compostos de fórmula 3 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 5: (Fórmula 5)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Rió, R22, R21, L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, X e R5 são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e onde
Zi é escolhido de O, S, e NR]0, e
Rio é escolhido de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, Zi é O. Em certas formas de realização, Zi é S. Em certas formas de realização, Zi é NRio- Em certas formas de realização, Rio é escolhido de hidrogênio e alquila inferior. Em certas formas de realização, Rio é escolhido de hidrogênio e metil.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 6: (Fórmula 6)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Ri6, R22, R21» L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, X e R5 são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e Zi é conforme definido para compostos de fórmula 5 ou conforme definido em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 7:
(Fórmula 7) 10
15
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Ri6, R22, R2i> L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, XeRs são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e onde
Z2 é escolhido de O, S, e NRi 1; e
R11 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, Z2 é O. Em certas formas de realização, Z2 é S. Em certas formas de realização, Z2 é NRi 1. Em certas formas de realização, Rn é escolhido de hidrogênio e alquila inferior. Em certas formas de realização, Rn é escolhido de hidrogênio e metil.
Proporciona-se também, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 8:
20
(Fórmula 8)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, onde R4, Ri6, R22, R21, L, e G são conforme definidos para compostos de fórmula 1 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, X e R5 são conforme definidos para compostos de fórmula 2 ou conforme definidos em qualquer uma das formas de realização precedentes, e Z2 é conforme definido para compostos de fórmula 7 ou conforme definido em qualquer uma das formas de realização precedentes.
Em certas formas de realização, o composto de fórmula 1 é escolhido de 4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[ 1 -metil-6-oxo-5-(tiazol-2-ilamino)-1,6-dihidro-
piridin-3 - il] -fenil} -benzamida;
4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[ l-metil-5-(oxazol-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro- piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[l-metil-5-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-6-oxo-l, 6- dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[l-metil-5-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N- {3-[5-(5-ciclopropil- lH-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida; 4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[ l-metil-5-(5-metil-isotiazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(5-ciclopropil- lH-pirazol-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil- fenil}-amida;
4-terc-Butil-N- {2-metil-3- [ 1 -metil-5-(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-
dihidro-piridin-3-il]-fenil} -benzamida
4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[ l-metil-6-oxo-5-(piridazin-3-ilamino)-1,6-dihidro- piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N- {3-[5-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[l-metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-l,6-dihidro- piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N- {3-[5-(5-terc-butil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida; 4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[ 1 -metil-6-oxo-5-(pirazin-2-ilamino)-1,6-dihidro-
piridin-3-il]-fenil} -benzamida; 4-terc-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2- carboxamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3- ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2- carboxamida;
4^erc-Butil-N-(3-(5-(6-(dimetilamino)piridazin-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-( 1 -metil-6-oxo-5-(pirimidin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridin-3- il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida; 44erc-Butil-N-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-(5-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-6- oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4- c]piridin-2-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
N-(2-Metil-3-(l-metil-5-(2-(2-morfolino-2-oxoetil)tiazol-4-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2- carboxamida;
4-terc-Butil-N-(3-(5-(5-(4-hidroxipiperidin-l-carbonil)tiazol-2-ilamino)-l- metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3 - il)-2-metilfenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-(5-(l-isopropil-5-(morfolin-4-carbonil)-lH-pirrol-3- ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- metilfenil)benzamida;
l-(l-Metil-3-(l-metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofen-2-
carboxamida)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1 H-pirazol-5-
carbonil)piperidin-3-carboxamida; 4-terc-Butil-N-(3 -(5-(5-(4-hidroxipiperidin-1 -carbonil)-1 -metil-1 H-pirazol- 3 - ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- metilfenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-(5-(6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-l- metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-(5<6-(4-etilpiperazin-l-il)piridazin-341amino)-l-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)benzamida;
N-(3-(5-(6-(4-Isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofen-2- carboxamida;
4-terc-Butil-N-(3-{5-[5-(3- hidroxi -3-metil-pirrolidin-1 -carbonil)-tiazol-2- ilamino]- l-metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il} -2-metil-fenil)- benzamida;
2- {5- [3 -(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro- piridin-3-ilamino}-tiazol-5-metilamida do ácido carboxílico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[l-metil-5-(morfolin-4-carbonil)-lH- pirazol-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il} -fenil)-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(5-amino-l-metil- lH-pirazol-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil- fenil}-amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(5-amino-l-metil- 1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3 -il] -2-metil- fenil}-amida;
4-terc-Butil-N- {3-[5-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1 -c] [ 1,4]oxazin-2-ilamino)-1 - metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil} -benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[l-metil-6-oxo-5-(5-pirrolidin-2-il-lH-pirazol-3- ilamino)-l,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico (3-{5-[6-(4-etil- piperazin-l-il)-piridazin-3-ilarnino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin- 3-il }-2-metil-fenil)-amida; 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico [3-(5-{6-[4-(2- hidróxi - etil)-piperazin-1 -il] -piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro- piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4-terc-Butil-N-[3-(5-{6-[4-(2- hidróxi -etil)-piperazin-l-il]-piridazin-3- ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3 -il)-2-metil-fenil] -
benzamida;
4-terc-Butil-N- {3-[5-(6-dietilamino-piridazin-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(6-dietilamino- piridazin-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil-
fenil}-amida;
N-(3-(5-(6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-carboxamida; 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ácido carboxílico (3-{5-[6-(4-etil-
piperazin-1 -il)-piridazin-3-ilamino] -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin- 3-il}-2-metil-fenil)-amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico {2-metil-3-[l-metil-5- (6-morfolin-4-ilmetil-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3- il]-fenil}-amida;
N-(3-(5-(6-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-l-il)piridazin-3-ilamino)-l-metil-6- oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta[b]tiofen-2-carboxamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[l-metil-5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridazin-3- ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-((4-metilpiperazin-l-il)metil)piridazin- 3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[(isopropil- metil-amino)-metil]-piridazin-3-ilamino}-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4-terc-Butil-N-[3-(5-{6-[(isopropil-metil-amino)-m
1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-benzamida; 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[4-(2- hidróxi -etil)-piperazin-1 -il] -piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4-terc-Butil-N-(3-{5-[6-(4- hidróxi -piperidin-l-il)-piridazin-3-ilamino]-l- metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4.5.6.7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico (3-{5-[6-(4- hidróxi - piperidin-1 -il)-piridazin-3-ilamino]-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin- 3-il}-2-metil-fenil)-amida;
5.6.7.8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico (3-{5-[6-(4-
hidróxi -piperidin-1 -il)-piridazin-3 -ilamino] -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-
piridin-3 -il} -2-metil-fenil)-amida;
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(6- dietilamino-piridazin-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3- il] -2-metil-fenil} -amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico (2-metil-3-{ l-metil-5-
[6-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-l,6- dihidro-piridin-3 -il} -fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-(3-{5-[6-(2- hidróxi -etoxi)-piridazin-3-ilamino]-l-metil-6-οχο- l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
N-(2-Metil-3- {5-[6-(4-metil-piperazin- l-il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-
dihidro-piridin-3-il} -fenil)-4-piperidin-1 -il-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico (3-{5-[6-(4- hidroximetil-piperidin- l-il)-piridazin-3-ilamino] - l-metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[4-(2-ciano-
etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro- piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4-terc-B util-N-(3 - {5- [6-(4-hidroximetil-piperidin-1 - il)-piridazin-3 -ilamino] -1 - metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(5-{6-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-l-il]-piridazin-3-ilamino}-
1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil] -benzamida; 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico (2-metil-3-{l- metil-546-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo- 1,6-dihidro-piridin-3-il} -fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-[3-(5-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amm^
metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[4-(2- metansulfonil-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο- l,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4.5.6.7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico {3-[5-(6- ciclopropilamino-piridazin-3-ilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-
piridin-3-il]-2-metil-fenil}-amida;
5.6.7.8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[4-(2- ciano-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6- dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ácido carboxílico {3-[5-(6-
ciclopropilamino-piridazin-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3 -il] -2-metil-fenil} -amida;
5-terc-Butil-pirazin-2-ácido carboxílico (2-metil-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-l- il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il} -fenil)-amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico {2-metil-3-[5-(6-
morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]- fenil}-amida;
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6- [(isopropil-metil-amino)-metil]-piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο- 1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico {2-metil-3-[l- metil-5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-il]-fenil}-amida;
4-terc-Butil-N-[3-(5-{6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-piridazin-3- ilamino} -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3 -il)-2-metil-fenil] -
benzamida; 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2- ácido carboxílico [3-(5-{6-[(2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-piridazin-3-ilamino} -1 -metil-6-οχο- l,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-amida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico (3-{5-[6-(4- hidróxi -A- metil-piperidin-1 -il)-piridazin-3-ilamino]-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-
piridin-3-il}-2-metil-fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-(3- {5-[6-(4- hidróxi -4-metil-piperidin- l-il)-piridazin-3- ilamino] -1 -metil-6-οχο-1,6-dihidro-piridin-3 -il} -2-metil-fenil)- benzamida;
4-(Etil-metil-amino)-N-{2-metil-345-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-
oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil} -benzamida;
44erc-Butil-N-(2-metil-3 - {5-[6-(4-morfolin-4-il·
ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il }-fenil)-benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico (2-metil-3-{5-[6-(4- morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-
piridin-3-il} -fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-{2,4-difluoro-5-[5-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida;
Benzo[b]tiofen-2- ácido carboxílico {2-metil-3-[5-(6-morfolin-4-il-piridazin-3- ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-amida;
6-terc-Butil-N-{2-metil-3-[5-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidro-piridin-3-il]-fenil}-nicotinamida;
6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2- ácido carboxílico {2-metil-3-[5-(6- morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]- fenil}-amida;
4-terc-Butil-N- {2-metil-3-[5-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidro-piridin-3-il]-fenil} -2-nitro-benzamida;
5-terc-Butil-N-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo- l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)picolinamida;
4,4-Dimetil-N-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-
l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)isochroman-7-carboxamida; 4-fôrc-Butil-A^-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-
1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida; e 4-íerc-Butil-yV-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-
dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida. Métodos para obter os novos compostos descritos neste documento serão evidentes para aqueles com aptidão normal na técnica, procedimentos adequados que se descrevem, por exemplo, no esquema de reação e exemplos abaixo, e nas referências mencionadas neste documento.
Esquema de reação 1
Br
Passo 2
ιαι
103
Em referência ao Esquema de reação 1, Passo 1, agrega-se a uma suspensão de 3,5-dibromo-lH-piridin-2-ona e carbonato de potássio em pó em um solvente inerte, tal como DMF, um excesso (tal como perto de 1.1 equivalentes) de um composto de fórmula Ri6 -Q, onde Q é um grupo abandonador [leaving group], tal como halo. Mexe-se a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio durante cerca de 18 h. O produto, um composto de fórmula 103, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 1, Passo 2, agrega-se a uma solução de um composto de fórmula 103 em um solvente inerte, tal como tolueno, um excesso (tal como perto de 1.2 equivalentes) de um composto de fórmula NH2-A-L-G, cerca de 0.07 equivalente de racêmica-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftila, cerca de 0.05 equivalente de tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0), e um excesso (tal como cerca de 1.4 equivalentes) de carbonato de césio. Esquenta-se a mistura a cerca de 120 0C durante cerca de 6 h. O produto, um composto de fórmula 105, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 1, Passo 3, esquenta-se uma mistura de um composto de fórmula 105 e um excesso (tal como perto de 1.1 equivalentes) de um composto de fórmula 207, que aparece abaixo no Esquema de reação 2; 0.1 equivalente de tetrakis(trifenilfosfin)paládio; e uma base, tal como carbonato de sódio em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano aquoso em um reator de microondas selado durante 5 minutos (135 0C, 300 W). O produto, um composto de fórmula 107, encontra-se isolado e opcionalmente purificado. Passo 2
Passo 3
HN ^O
207
Em referência ao Esquema de reação 2, Passo 1, agrega-se a uma suspensão de um composto de fórmula 201, bis(pinacolato)diboron, e uma base tal como acetato de potássio cerca de 0.03 equivalente de complexo de [1,1' bis(difenilfosfino)- ferrocen]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1). Esquenta-se a reação a cerca de 85 0C durante cerca de 20 h. O produto, um composto de fórmula 203, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 2, Passo 2, agrega-se 10% de paládio sobre carvão a uma mistura de um composto de Fórmula 203 em um solvente prótico polar, tal como metanol. Agrega-se à mistura gás de hidrogênio. Mexe-se a reação sob pressão de balonete [balloon pressure] de hidrogênio à temperatura ambiente durante cerca de 13 h. O produto, um composto de fórmula 205, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 2, Passo 3, uma solução de cerca de um equivalente de um composto de RCOCl em um solvente inerte, tal como diclorometano agrega-se, pouco a pouco, a uma solução de um composto de fórmula 205 e uma base tal como trietilamina em um solvente inerte, tal como diclorometano. Mexe-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de 16 h. O produto, um composto de fórmula 207, encontra-se isolado e opcionalmente purificado. Esquema de reação 3 Passo 3
HN ^O
R
307
Em referência ao Esquema de reação 3, Passo 1, esquenta-se uma mistura de um composto de fórmula 301; um excesso (tal como cerca de 1.2 equivalentes) de bis(neopentil glicolato)diboron; e cerca de 0.3 equivalente de complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaládio, 1:1 com diclorometano; e uma base tal como acetato de potássio em um solvente inerte, tal como dioxan sob refluxo durante cerca de 3h. O produto, um composto de fórmula 303, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 3, Passo 2, uma mistura de um composto de fórmula 303 e 10% paládio sobre carbono em um solvente inerte, tal como metanol de acetato de etila é tratado com 40psi de hidrogênio durante cerca de 2h à temperatura ambiente. O produto, um composto de fórmula 305, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de reação 3, Passo 3, uma solução de um composto de fórmula 305 e uma base, tal como trietilamina em um solvente inerte, tal como THF é tratada em gotas com cerca de um equivalente de um cloreto ácido da fórmula RCOCl e mexe-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de 15 min. O produto, um composto de fórmula 307, encontra-se isolado e opcionalmente purificado.
Em certas formas de realização, as entidades químicas descritas neste
documento são administradas como uma formulação ou composição farmacêutica. Por conseguinte, a invenção proporciona formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas deles, junto com, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido entre portadores, adjuvantes, e excipientes.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis devem ser de uma pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa como para considerá-los adequados para sua administração ao animal que está recebendo tratamento. O veículo pode ser inerte ou pode ter benefícios farmacêuticos. A quantidade de veículo utilizado junto com uma entidade química é suficiente para proporcionar uma quantidade pratica do material para sua administração por dose unitária da entidade química.
Portadores ou componentes exemplares aceitáveis farmaceuticamente deles são açúcares, tais como lactose, glucosa e sucrosa; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulosa sódica, etil celulose, e metil celulose; tragacanth em pó; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos sintéticos; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, e óleo de milho; poliols tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ácido algínico; soluções de tampão [buffer] fosfato; emulsificadores, tais como o TWEENS; agentes molhantes, tais como lauril sulfato de sódio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes para formação de comprimidos; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; água livre de pirógeno; salina isotônica; e soluções de tampão fosfato.
Podem-se incluir agentes ativos optativos em uma composição farmacêutica, a qual não interfere substancialmente com a atividade de uma entidade química da presente invenção.
Misturam-se concentrações efetivas de pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, com um veículo aceitável adequado farmaceuticamente. Em instâncias nas quais a entidade química exibe solubilidade insuficiente, podem-se utilizar métodos para solubilizar compostos. Tais métodos são conhecidos pelos peritos na técnica, e incluem, de modo meramente exemplificativo, utilizar cosolventes, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), utilizar surfactantes, tais como TWEEN, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
Ao mexer ou agregar uma entidade química descrita neste documento, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similares. A forma de uma mistura resultante depende de um número de fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade de uma entidade química no veículo escolhido. Pode determinar-se empiricamente a concentração efetiva suficiente para melhoramento dos sintomas da doença tratada.
As entidades químicas descritas neste documento podem administrar-se oralmente, por aplicação tópica, via parenteral, de modo intravenoso, por injeção intramuscular, por inalação ou spray, via sublingual, através da pele, por administração bucal, pelo reto, como uma solução oftálmica, ou por outros meios, em formulações de unidade de dosagem.
As formulações de dosagem adequadas para uso oral, incluem, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões oleosas ou aquosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições concebidas para uso oral podem se preparar de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, tais como agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Em certas formas de realização, formulações orais contêm de 0.1 a 99% de pelo menos uma entidade química descrita neste documento. Em certas formas de realização, formulações orais contêm, pelo menos, 5% (% em peso) de pelo menos uma entidade química descrita neste documento. Certas formas de realização contêm de 25% a 50% ou de 5% a 75 % de pelo menos uma entidade química descrita neste documento.
Composições de administração oral incluem também soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes, e similares. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tais composições são bem-conhecidas na técnica. As formulações orais podem conter conservadores, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina, agentes mascaradores de sabor, e agentes colorantes.
Os típicos componentes dos portadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Xaropes e elixires podem se formular com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol, ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente.
As entidades químicas descritas neste documento podem se incorporar em
preparações líquidas orais tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações contendo estas entidades químicas podem presentar-se como um produto seco para sua constituição com água ou outro veículo adequado antes de usar. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes suspensores (por exemplo, xaropes de sorbitol, metil celulosa, glucosa/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, estearato de alumínio gel, e gorduras e óleos alimentares hidrogenados), agentes de emulsão (por exemplo, lecitina, monsoleato de sorbitano, ou acácia), veículos não aquosos, os quais podem incluir óleos alimentares (por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, silil ésteres, polietileno glicol e álcool de etileno), e conservadores (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico).
Para uma suspensão, agentes suspensores típicos incluem metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanth e alginato de sódio; agentes molhantes típicos incluem lecitina e polisorbato 80; e conservadores típicos incluem metil paraben e benzoato de sódio.
As suspensões aquosas contêm o(s) material(ais) ativo(s) em mescla com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes suspensores, por exemplo carboximetil celulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanth e goma de acácia; agentes molhantes ou dispersantes; fosfatídeos presentes naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como substituto de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidridos, por exemplo substituto de polietileno sorbitol. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservadores, por exemplo etil, ou n- propil p-hidroxibenzoato.
As suspensões oleosas podem formular-se ao suspender os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessor, por exemplo cera virgem, parafina dura ou álcool cetílico. Podem-se agregar agentes adoçantes tais como aqueles expostos acima, e agentes aromatizantes para fornecer preparações orais agradáveis. Estas composições podem-se preservar agregando um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas de uma invenção também podem estar em forma de emulsões diretas [oil-in-water], A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas deles. Os agentes de emulsão adequados podem ser gomas presentes naturalmente, por exemplo goma de acácia ou goma tragacanth, fosfatídeos presentes naturalmente, por exemplo soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo monoleato de sorbitano, e produtos de condensação de dito ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monoleato de sorbitano polioxietileno.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa ao agregar água proporcionam o ingrediente ativo na mescla com um agente dispersante ou molhante, agente suspensor e um ou mais conservadores. Exemplificam-se agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes suspensores com aqueles já mencionados acima.
Os comprimidos normalmente compreendem adjuvantes convencionais aceitáveis farmaceuticamente como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulosa; aglutinantes tais como amido, gelatina e sucrosa; disintegrantes tais como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubricantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Podem utilizar-se fluidificantes tais como dióxido de silício para melhorar as características de fluxo da mistura do pó. Podem agregar-se agentes colorantes, tais como os corantes FD & C, para aparência. Agentes aromatizantes e adoçantes, tais como aspartamo, sacarina, mentol, hortelã, e sabores de fruta, podem ser adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo liberação gradual e formulações de liberação constante) normalmente compreendem um ou mais diluentes sólidos descritos acima.
A seleção dos componentes do portador com freqüência depende de considerações secundárias, como sabor, custo, e estabilidade de conservação.
Tais composições também podem estar revestidas usando métodos convencionais, normalmente com pH ou revestimentos dependentes do tempo, de forma tal que uma entidade química é liberada no trato gastrintestinal na cercania da aplicação tópica desejada, ou em vários momentos para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem normalmente incluem, de modo meramente exemplificativo, um ou mais de ftalato do acetato de celulose, acetato ftalato de polivinila, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e shellac.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole onde o ingrediente ativo está misturado com água ou um médio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As composições farmacêuticas podem estar em forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode estar formulada de acordo com a técnica conhecida usando esses agentes dispersantes ou agentes molhantes e agentes suspensores adequados que têm sido mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um veículo não tóxico parentalmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3- butanediol. Dentro dos veículos aceitáveis que podem se utilizar estão a água, solução fisiológica de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Ademais, os óleos fixos, estéreis convencionalmente são utilizados como um médio solvente ou suspensor. Por esta razão pode se utilizar qualquer óleo fixo insosso incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ademais, ácidos graxos tais como o ácido oléico podem ser úteis na preparação dos injetáveis.
As entidades químicas descritas neste documento podem ser administradas parenteralmente em um médio estéril. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intratecal ou técnicas de infusão. As entidades químicas descritas neste documento, dependendo do veículo e da concentração utilizadas, podem estar suspensas ou dissolvidas no veículo. Vantajosamente, os adjuvantes tais como os anestésicos locais, conservadores e agentes de tamponamento [bujfering] podem ser dissolvidos no veículo. Em muitas composições para administração parenteral, o portador compreende, pelo menos, 90% em peso da composição total. Em certas formas de realização, o portador para administração parenteral é escolhido de propileno glicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, e óleo de sésamo. As entidades químicas descritas neste documento também podem ser
administradas em forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem se preparar ao mexer o fármaco com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperaturas ordinárias mais líquido em temperatura retal e derreter-se-á então no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicoles.
As entidades químicas descritas neste documento podem se formular para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica para a pele e as mucosas, tais como no olho, em forma de geles, cremes, e loções e para aplicação ao olho. As composições tópicas podem estar em qualquer forma, incluindo, por exemplo, soluções, cremes, pomadas, geles, loções, leites, limpadores, hidratantes, sprays, adesivos de pele, e similares.
Tais soluções podem formular-se como soluções isotônicas de 0.01% a 10%, a 7 de pH, com sais apropriadas. As entidades químicas descritas neste documento também podem formular-se para administração transdérmica como um adesivo transdérmico.
As composições tópicas que compreendem, pelo menos, uma entidade química descrita neste documento pode mesclar-se com uma variedade de materiais portadores bem-conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, água, álcoois, gel de Aloe vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina AeE, óleo mineral, propileno glicol, propionato de PPG-2 miristil, e similares.
Outros materiais adequados para o uso em portadores tópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes, umectantes, espessadores e pós. Exemplos de cada um destes tipos de materiais, os quais podem utilizar-se isoladamente ou como misturas de um ou mais materiais, são os seguintes:
Emolientes representativos incluem álcool esterílico, gliceril monoricinoleato, gliceril monoestearato, propano-l,2-diol, butano-l,3-diol, óleo de vison, álcool cetílico, iso-propil isostearato, ácido esteárico, iso-butil palmitato, isocetil estearato, álcool oleílico, isopropil laurato, hexil laurato, decil oleato, octadecan-2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetila, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, miristato de iso-propila, palmitato de iso-propila, estearato de iso-propila, estearato de butila, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, petróleo, óleo mineral, miristato de butilo, isoácido esteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurila, lactato de miristila, oleato de decilo, e miristato de miristila; propelentes, tais como propano, butano, iso-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono, e óxido nitroso; solventes, tais como álcool de etileno, cloreto de metileno, iso-propanol, óleo de rícino, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monobutílico de dietilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, dimetilsulfóxido, dimetil-formamido, tetrahidrofurano; umectantes, tais como glicerina, sorbitol, sódio 2-pirrolidona-5-carboxilato, colágeno solúvel, dibutil ftalato, e gelatina; e pós, tais como giz, talco, terra de fullers, caulim, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas tetraalquilamônio, esmectita trialquilarilamônio, silicato de alumínio e magnésio quimicamente modificado, argila montmorilonita modificada organicamente, silicato de alumínio hidratado, sílica fumê, polímero carboxivinílico, carboximetil celulosa sódica, e monoestearato de etilenoglicol.
As entidades químicas descritas neste documento também podem administrar- se topicamente em forma de sistemas de entrega lipossômica, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem formar-se a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina e fosfatidilcolinas.
Outras composições úteis para alcançar distribuição sistêmica de uma entidade química incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições normalmente compreendem um ou mais substancias filler [calcário] solúveis tais como sucrosae, sorbitol e manitol, e aglutinantes tais como acácia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa, e hidroxipropil metilcelulosa. Podem incluir- se também agentes fluidificantes, lubricantes, adoçantes, colorantes, antioxidantes e aromatizantes descritos acima.
Normalmente as composições para inalação podem fornecer-se em forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem se administrar como um pó seco ou em forma de um aerossol usando um propelente convencional (por exemplo, diclorodifluorometano ou triclorofluorometano).
As composições da presente invenção opcionalmente também podem compreender um melhorador de atividade. O melhorador de atividade pode ser escolhido de uma ampla variedade de moléculas que funcionam de diferentes formas para melhorar ou ser independentes dos efeitos terapêuticos das entidades químicas descritas neste documento. Classes específicas de melhoradores de atividade incluem melhoradores de penetração cutânea e melhoradores de absorção.
As composições farmacêuticas de uma invenção também podem conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos de uma ampla variedade de moléculas, as quais podem funcionar de diferentes formas para melhorar os efeitos terapêuticos de, pelo menos, uma entidade química descrita neste documento. Estes outros agentes ativos opcionais, quando estão presentes, são normalmente utilizados nas composições de uma invenção em um nível na faixa de 0.01% a 15%. Certas formas de realização contêm de 0.1% a 10% em peso da composição. Outras formas de realização contêm de 0.5% a 5% em peso da composição.
A invenção inclui formulações farmacêuticas empacotadas. Tais formulações empacotadas incluem uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, e instruções para utilizar a composição para tratar um mamífero (normalmente um paciente humano). Em certas formas de realização, as instruções são para utilizar a composição farmacêutica para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição de atividade da Btk e/ou inibição da atividade da célula Β. A invenção pode incluir fornecer informação de prescrição; por exemplo, para um paciente ou provedor de serviços médicos, ou como um rótulo em uma formulação farmacêutica empacotada. A informação de prescrição pode incluir, por exemplo, eficácia, dosagem e administração, informação sobre contra-indicação e reação adversa que pertence à formulação farmacêutica.
Em todo o que foi exposto anteriormente, as entidades químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas, ou em combinação com outros agentes ativos.
Por conseguinte, a invenção inclui um método para tratar um paciente, por
exemplo, um mamífero, tal como um humano, que tem uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, que compreende administrar ao paciente que tem tal doença, uma quantidade efetiva de, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles.
Até onde Btk está envolvida na doença, dentro do alcance desta invenção encontra-se o alívio da doença, os sintomas da doença, o tratamento preventivo, e profilático. Em certas formas de realização, as entidades químicas descritas neste documento também podem inibir outras quinases, de forma tal que o alívio da doença, os sintomas da doença, e o tratamento preventivo e profilático das condições associadas com estas quinases também se encontrem dentro do alcance desta invenção.
Os métodos de tratamento também incluem inibir a atividade da Btk e/ou inibir a atividade da célula B, ao inibir ligação ou hidrólise de ATP por Btk ou por algum outro mecanismo, in vivo, em um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, ao administrar uma concentração efetiva de, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas deles. Um exemplo de uma concentração efetiva seria essa concentração suficiente para inibir a atividade da Btk in vitro. Uma concentração efetiva pode verificar-se experimentalmente, por exemplo, por ensaio concentração da entidade química no sangue, ou teoricamente, por cálculo da biodisponilidade.
Em certas formas de realização, a condição responsiva à inibição da atividade da Btk e/ou da atividade da célula B é câncer, uma desordem alérgica e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.
A invenção inclui um método para tratar um paciente que tem câncer, uma desordem alérgica e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, ao administrar uma quantidade efetiva de, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles.
Em certas formas de realização, as condições e doenças que podem afetar-se
usando entidades químicas descritas neste documento, incluem, de modo meramente exemplificativo:
desordens alérgicas, incluindo, de modo meramente exemplificativo, eczema, rinite alérgica ou coriza, febre do heno, asma brônquica, urticária (hives) e alergias alimentares, e outras condições atópicas;
doenças inflamatórias e/ou autoimunes, incluindo, de modo meramente exemplificativo, psoríase, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, doença de Sjõgren, rejeição de enxerto de tecido, e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, lúpus eritematoso sistêmico (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite (associadas a ANCA [anticorpos anticitoplasma de neutrófilos] e outras vasculitides), estados trombocitopênico e hemolítico auto-imune, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associada), aterosclerose, artrite reumatóide, trobocitopenia púrpura idiopática crônica (ITP), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, Diabetes mellitus (tipo 1), choque séptico, miastenia grave, Colite ulcerativa, Anemia aplástica, doença celíaca, granulomatose de Wegener e outras doenças nas quais as células e anticorpos acordam e direcionam-se contra os tecidos do próprio indivíduo;
reações inflamatórias agudas, incluindo, de modo meramente exemplificativo, queimadura solar cutânea, doença inflamatória pélvica, doença intestinal inflamatória, uretrite, uvitis, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, e colecistite, e
câncer, incluindo, de modo meramente exemplificativo, malignidades hematológicas, tais como linfoma de célula B, e leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crônica, leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia de célula pilosas, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiple, e outras doenças que estão caracterizadas por câncer do sistema sangüíneo ou linfático.
Btk é um inibidor conhecido de apoptose em células B do linfoma. A apoptose defeituosa contribui para a patogêneses e a resistência ao fármaco em leucemias e linfomas humanos. Assim, proporciona-se também um método para estimular ou induzir a apoptose nas células que expressam Btk compreendendo entrar em contato com a célula com pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles. A invenção proporciona métodos de tratamento nos quais, pelo menos uma
entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, é o único agente ativo dado a um paciente, e também inclui métodos de tratamento nos quais, pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, é dada a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Assim, em uma forma de realização, a invenção proporciona um método para tratar câncer, uma desordem alérgica e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, a qual compreende administrar a um paciente que tem necessidade dele, uma quantidade efetiva de, pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, junto com um segundo agente ativo, o qual pode ser útil para tratar um câncer, uma desordem alérgica e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo, o segundo agente pode ser um agente antiinflamatório. O tratamento com o segundo agente ativo pode ser um tratamento prévio a, concomitante com, ou posterior com pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles. Em certas formas de realização, pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, está combinada com outro agente ativo em uma forma de dosagem única. A terapêutica antitumor adequada que pode se utilizar em combinação com, pelo menos uma entidade química, descrita neste documento, inclui, de modo meramente exemplificativo, agentes quimioterápicos, por exemplo mitomicina C, carboplatin, taxol, cisplatin, paclitaxel, etoposide, doxorubicin, ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos anteriores agentes quimioterápicos. Também podem utilizar-se agentes radioterápicos antitumor, sozinhos ou em combinação com agentes quimioterápicos.
As entidades químicas descritas neste documento podem ser úteis como agentes quimio-sensibilizantes, e, assim, podem ser úteis em combinação com outros fármacos quimioterápicos, em particular, fármacos que induzem à apoptose.
Proporciona-se também neste documento, um método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, compreendendo administrar a um paciente que está recebendo quimioterapia um agente quimioterápico junto com, pelo menos, uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas deles, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas ao agente quimioterápico.
Exemplos de outros fármacos quimioterápico que podem utilizar-se em combinação com entidades químicas descritas neste documento incluem inibidores da topoisomerase I (camptotesin ou topotecan), inibidores da topoisomerase II (por exemplo, daunomycin e etoposide), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamide, melfalan e BCNU [biscloroetilnitrosouréia]), agentes dirigidos à tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina), e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tais como anticorpo anti - CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citoquinas), inibidores da tirosina quinase (por exemplo, Gleevac), e similares.
Incluem-se também neste documento métodos de tratamento nos quais pelo menos uma entidade química escolhida de compostos de fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas deles, é administrada em combinação com um agente antiinflamatório. Os agentes antiinflamatórios incluem, de modo meramente exemplificativo, os NSAID [FAINE, fármaco antiinflamatório e não-esteroidal], inibidores da enzima ciclooxgenase específica de COX- 2 e não específica, compostos do ouro, corticosteróides, methotrexate, antagonistas dos receptores do receptor do fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis fator), imunosuppressantes e methotrexate.
Exemplos dos NSAID incluem, de modo meramente exemplificativo,
ibuprofen, flurbiprofen, naproxen e naproxeno de sódio, diclofenac, combinações de sódio de diclofenac e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indomethacin, etodolac, cálcio de fenoprofeon, ketoprofen, nabumetone de sódio, sulfasalazine, sódio de tolmetin, e hidroxicloroquine. Exemplos dos NSAID também incluem inibidores específicos de COX-2 (isto é, um composto que inibe COX-2 com um IC5O que é, pelo menos, 50 vezes inferior ao IC50 por COX-1) tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.
Em uma outra forma de realização, o agente intiinflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, de modo meramente exemplificativo, ácido acetilsalisílico ou aspirina, salicilato de sódio, e salicilatos de magnésio e colina.
O agente intiinflamatório também pode ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser escolhido de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, e prednisona.
Em formas de realização adicionais o agente antiinflamatório terapêutico é um composto de ouro, tal como auranofina ou tiomalato sódico de ouro.
A invenção também inclui formas de realização nas quais o agente intiinflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor da dihidrofolate redutase, tal como methotrexate ou a inibidor da diidroorotato desidrogenase, tal como leflunomide.
Outras formas de realização de uma invenção pertencem a combinações nas
quais, pelo menos um composto antiinflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista do TNF, tal como entanercept, ou infliximab, o qual é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
Ainda outras formas de realização de uma invenção pertencem a combinações nas quais pelo menos um agente ativo é um composto imunosuppressante tal como methotrexate, leflunomide, ciclosporine, tacrolimus, azathioprine, ou micofenolato mofetil. Os níveis de dosagem da ordem dos, por exemplo, 0.1 mg a 140 mg por quilograma de peso corporal por dia podem ser úteis no tratamento das condições acima indicadas (0.5 mg a 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente ativo que podem combinar-se com o veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e da forma particular de administração. As formas de unidade de dosagem generalmente conterão de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo.
A freqüência de dosagem também pode variar dependendo do composto utilizado e da doença particular tratada. Em certas formas de realização, por exemplo, para o tratamento de uma desordem alérgica e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, utiliza-se um regime de dosagem de 4 vezes diárias ou menos. Em certas formas de realização, utiliza-se um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes diárias. Poder-se-á entender, no entanto, que o nível específico de dose para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, e a taxa de excreção, a combinação de fármaco e a severidade da doença em particular no paciente que está recebendo terapia.
Pode utilizar-se uma forma rotulada de um composto da invenção como um diagnóstico para identificar e/ou obter compostos que têm a função de modular uma atividade de uma quinase, conforme descrita neste documento. Os compostos de uma invenção podem adicionalmente utilizar-se para validar, aperfeiçoar, e estandardizar bioensaios.
"Rotulado" refere-se, neste documento, a que o composto está direta ou indiretamente rotulado com um rótulo que proporciona um sinal detectável, por exemplo, isótopo radioativo, tag [molécula indicadora] fluorescente, enzima, anticorpos, partículas tais como partículas magnéticas, tag quimiluminescente, ou moléculas de ligação específicas, etc. As moléculas de ligação específicas incluem pares, tais como biotina e estreptavidina, digoxina e antidigoxina, etc. Para os membros de ligação específica, os membros complementares estariam normalmente rotulados com uma molécula que proporciona detecção, de acordo com procedimentos conhecidos, conforme sinalizado anteriormente. O rótulo pode direta ou indiretamente proporcionar um sinal detectável.
A invenção também está ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
Exemplo 1
Carregou-se um balão de fundo chato de I-L equipado com um agitador magnético com 3,5-dibromo-lH-piridin-2-ona (7.0 g, 27.7 mmol), DMF anidro (280 mL) e carbonato de potássio em pó (rede de -350, 8.4 g, 61.1 mmol), e se mexeu a suspensão durante 15 min à temperatura ambiente. Passado esse tempo, agregou-se iodeto metílico (4.3 g, 30.5 mmol), e se mexeu a mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio pelos seguintes 18 h. Uma mistura de reação é diluída, então, com água (200 mL), extraída com etil acetato (3 χ 250 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada à vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia "flash" em sílica para obter uma produção dei 84% (6.2 g) de 3,5-dibromo-l-metil- lH-piridin-2-ona como um sólido esbranquiçado; mp 87-88 °C; MS (ESI+) m/z 266 (M+H).
5
.0
3,5-Dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona
Br
Br 10
5-Hromo-3-(5-tcrc-butil-l//-pirazol-3-ilamino)-l-metil-lH-piridin-2-ona
A uma solução de 3,5-dibromo-l-metil-l//piridin-2-ona (267 mg; 1.0 mmol) em dioxano (10 mL) agregou-se 5-terc-Butil-l//-pirazol-3-ilamina (167 mg; 1.2 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (87 mg, 0.15 mmol), tris (dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (70 mg, 0.10 mmol) e carbonato de césio (977 mg, 3 mmol) agregaram-se depois. O balão esquentou-se depois a 120 0C por 6 h sob um condensador de refluxo. A mistura esfriou-se à temperatura ambiente, foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). A camada orgânica bruta foi adsorvida no gel de sílica e foi purificada por meio de cromatografia ''flash" (9:1 CH2CI2 : MeOH) para obter 5-Bromo-3-(5-terc-butil-l//-pirazol-3-ilamino)-l-metil- lH-piridin-2-ona como um sólido branco (250 mg).
4-terc-Butil-N-{3-[5-(5-terc-butíl-lH-pirazol-3-ilamino)-l-metil-6-oxo-l,6- dihidro-piridin-3-íl]-2-metil-fenil}-benzamida
Uma mistura de 5-Bromo-3-(5-terc-butil-l//-pirazol-3-ilamino)-l-metil-lH- piridin-2-ona (125 mg; 0.38 mmol), 4-terc-butil-^V-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (180 mg; 0.46 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina)paládio (24 mg; 0.02 mmol), carbonato de sódio (400 mg; 1.2 mmol), e 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (4 mL) esquentaram-se em um reator de microondas selado por 5 min (135 °C, 300W) . A mistura dilui-se com acetato de etila, adsorveu-se no gel de sílica, e cromatografiou-se com ''flash" (9:1 CH2CI2 : MeOH) para obter 4-terc-Butil-iV-{3-[5-(5-terc-butil-l//-pirazol-3-ilamino)-l-metil- 6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida como um sólido tostado (205mg).
Exemplo 2
4-íerc-Butil-iV-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-morfoIinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida (4)
1 2
3- Amino-5-bromo-1 -metil-l//-piridin-2-ona (2)
15
Um tubo de junta estanque de 48 mL equipado com uma barra de agitação magnética carregou-se com benzofenona imina (0.43 g, 2.4 mmol), 3,5-dibromo-l- metil- l//-piridin-2-ona (1) (0.51 g, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.040 mmol), rac- BINAP (0.082 g, 0.13 mmol), e Cs2CO3 (0.92 g, 2.8 mmol) em dioxano (15 mL). Em seguida, degaseificou-se a mistura durante 15 min., esquentou-se a 95 0C durante 16 h. Então, esfriou-se a mistura de reação à temperatura ambiente e verteu-se em H2O
se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 10 mL), e os estratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secados (Na2SC>4), e concentrados. O produto bruto foi dissolvido em 1 N HCl/MeOH (3 mL) e mexido durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, agregou-se à mistura de reação NaHCO3 (10 mL) sat. e diclorometano (10 mL), e separaram-se as fases. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secadas (Na2S04), e concentradas.
Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-10 % MeOH em diclorometano/eter (1/1), para obter 0.22 g (54 %) de 3-amino-5-bromo-l- metil-l/f-piridin-2-ona (2) como um sólido.
yV-[3-(5-Amino-l-metil-6-o\o-l,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-4-íerc-butil- benzamida (3)
Um tubo de junta estanque de 48 mL equipado com uma barra de agitação magnética carregou-se com 3-amino-5-bromo-l-metil-l//-piridin-2-ona (2) (0.10 g, 0.50 mmol), 4-terc-butil-A^-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-benzamida (0.24 g, 0.70 mmol), e Pd(PPh3)4 (0.030 g, 0.025 mmol) em DME (10 mL) e IN Na2C03 (5 mL). Em seguida, degaseificou-se a mistura durante 15 min., esquentou-se a 95 0C durante 16 h. Depois, esfriou-se a mistura de reação à temperatura ambiente e verteu-se em H2O (10 mL). À mesma agregou-se diclorometano e separaram-se as fases. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secadas (Na2S04), e concentradas. Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-10 % MeOH em diclorometano/éter (1/1), para obter 0.14 g (68 %) de /V-[3-(5-amino-l-metil-6-oxo- l,6-dihidro-piridin-3-il)-2-metil-fenil]-4-fórc-butil-benzamida (3) como um sólido.
(10 mL). À mesma agregou-se diclorometano e foram separadas as camadas. Extraiu-
NH
15 4-íerc-Butil-iV-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida (4)
Um tubo de junta estanque de 48 mL equipado com uma barra de agitação magnética carregou-se com yV-[3-(5-amino-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-2- metil-fenil]-4-fôrc-butil-benzamida (3) (0.39 g, 1.0 mmol), 4-(6-cloropiridazin-3- il)morfolina (0.30 g, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.064 g, 0.070 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0.058 g, 0.10 mmol), e Cs2CO3 (652 g, 2.0 mmol) em dioxano (10 mL). Em seguida, degaseificou-se a mistura durante 15 min., esquentou- se a 95 0C for 16 h. Depois, a mistura de reação esfriou-se à temperatura ambiente e verteu-se em H2O (10 mL). À mesma agregou-se diclorometano (10 mL) e foram separadas as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 10 mL), e os estratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secados (Na2SO^, e concentrados. Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-33 %, MeOH em diclorometano, para obter 0.210 g (38 %) de 4-fórc-butil-yV-(2-metil-3-(l-metil-5-(6-morfolinopiridazin-3- ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida (4) como um sólido: LCMS m/z 553.3365 (M+).
Exemplo 3
4-íerc-Butil-/V-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida (8) 7 8
A^-(3-(5-Amino-6-metoxipiridin-3-il)-2-metilfenil)-4-/erc-butilbenzamida (6)
Um tubo de junta estanque de 48 mL equipado com uma barra de agitação magnética carregou-se com 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-3-amina (5) (1.0 g, 4.0 mmol), iV-(3-bromo-2-metilfenil)-4-fóro butilbenzamida (1.8 g, 5.0 mmol), e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0.20 g, 0.20 mmol) em DME (10 mL) e 1 N carbonato de sódio (10 mL). Em seguida, degaseificou-se a mistura durante 15 min., esquentou-se a 95 0C for 16 h. Depois, a mistura de reação esfriou-se à temperatura ambiente e verteu-se em H2O (10 mL). Á mesmas agregou-se diclorometano (20 mL) e foram separadas as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 10 mL), e os estratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secados (Na2SC>4), e concentrados. Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-10 %, MeOH em diclorometano, para obter 1.0 g (64 %) de iV-(3-(5- amino-6-metoxipiridin-3-il)-2-metilfenil)-4-fórc-butilbenzamida (6) como um sólido. 4-/tjrc-Butil-íV-(3-(6-metóxi-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)piridin-3-il)-2- metilfenil)benzamida (7)
Um tubo de junta estanque de 48 mL equipado com uma barra de agitação magnética carregou-se com yV-(3-(5-amino-6-metoxipiridin-3-il)-2-metilfenil)-4-íerc- butilbenzamida (6) (0.39 g, 1.0 mmol), 4-(6-cloropiridazin-3-il)morfolina (0.30 g, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.083 g, 0.10 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.075 g, 0.13 mmol), e Cs2CO3 (0.65 g, 2.0 mmol) em dioxano (15 mL). Em seguida, degaseificou-se a mistura durante 15 min., esquentou-se a 95 0C durante 16 h. Depois, esfriou-se a mistura de reação à temperatura ambiente e verteu-se em H2O (10 mL). À mesma agregou-se diclorometano (20 mL) e foram separadas as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 10 mL), e os estratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secados (Na2S04), e concentrados. Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-33 %, MeOH em diclorometano, para obter 0.12 g (22 %) de 4- fórc-butil-/V-(3-(6-metóxi-5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)piridin-3-il)-2- metilfenil)benzamida (7) como um sólido.
4-^rc-Butil-yV-(2-metil-3-(5-(6-morfolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil)benzamida (8)
Um balão de fundo chato de 25-mL equipado com um agitador magnético carregou-se com 4-íerc-butil-7V-(3-(6-metóxi-5-(6-morfolinopiridazin-3-
ilamino)piridin-3-il)-2-metilfenil)benzamida (7) (0.10 g, 0.18 mmol), dioxano (3 mL), H2O (1 mL), e HCl (0.3 mL) conc. Em seguida, a mistura de reação foi submetida à refluxo durante 2 h, foi basificada com 10 N NaOH (1 mL). Depois, a mistura foi diluída com água (5 mL), extraída com diclorometano (3x5 mL), lavada com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada à vácuo. Purificou-se a mistura bruta por meio de cromatografia em coluna, inclinação 0-33 % MeOH em diclorometano, para obter 0.040 g ( 41 %) de 4-fórc-butil-iV-(2-metil-3-(5- (6-moifolinopiridazin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)benzami (8) como um sólido: LCMS m/z 552.2342 (M+).
Exemplo 4
Os seguintes compostos foram preparados utilizando procedimentos similares aos descritos nos exemplos 1, 2 e 3.
Estrutura MW MH+ m/z 472.19 473.15 r\ Vo · 456.22 457.17 Y \ ^ β- 486.21 487.15 ΥλΙΡ ft—^ 469.25 470.19 I -NH / HN-/ 511.29 512.11 .-£>0 Q <\ h-NH ' HN-^ N-' 0 467.23 468.23 Q^ -^ ^-^ ^ ^N-^ ^^^^ 552.3 553.4465 χ? 0 -^ \-NH ' HN-^ N-/ \-/ 0 556.2 557.3259 0 / -^ / / 0 / \ /""v^ HN-^-N^ Ji- 565.3 566.438 0 / -NH / / L j HN-/ \-H \g- 569.3 570.3961 0 / -NH / / ρ , 510.3 511 V- V-NH / HN-P N Xi < M ^ Ό χ 471.2 472.2588 ^-^ M-N ^-V Q^ Ji-^ ^-NH^ \_HN-^ 538.3 539.4 O /-ΝΗ / ^^^ HN-^-N^ - 551.3 552.2 O / -ΝΗ / / 541.3 542.52 Λ- O V-NH / HN-P I Γ> o-tí- ^J \ 603.2 603.44 1 / Λ-NH ' HN-/ N O 599.3 600.28 /-ΝΗ 7\ w O U 7 ; W 0 609.3 610.75 ^v ^ W -ΝΗ ΗΝ- ^^ /n^N 0 627.3 628.52 J / /)-NH / HN-/ .lL^ / \ / ^N O 596.3 597.44 O /-ΝΗ / / ΗΝ-^ ^-N^ ^N- 593.3476 594.376 O /-ΝΗ / / ^^^ HN-^ ^-N^ -^ 579.3319 580.27 O / -ΝΗ / / L J HN-ί\ \-\ί -/ 597.2884 598.28 HOv ^ Ι °<>θ θ \_/ [I ^—NH ' HN—^ N 0 599.26 600.5 O V-NH / / p O-Ch X vy\ ΗΝ—(T 7 N 529.21 530.6 cT^J —NH ' HN-( 582.30 583.4 \—^ r,—^ 1 J 0K (V H2N \=/ \=/ J^s I />—NH ' HN—/ /"-Ν \ 488.2 489.3 ? í J—NH ' HN-/ 511.26 512.3 Çy —NH ' HN-/ hnV \ 524.29 525.5 O V-NH / / 583.27 584.2 /—M <Λ sJti NH ' HN—^ HO— N-' N-' O 599.27 600.1 /"A ,N=H "V=^/=? / N Ν—^ ^-NH ' HN-£ HO—' Ν-/ ^l-^ O 595.33 596.2 O ^—NH / / O OkhQ^0 Ν=Ν ^ 538.31 539.1 ο V-NH / / Λ> OC^0 \ Γ T - —\ N=N ) 542.25 543.1 O /-NH / / \_^ 611.3 612.2 O / ΝΗ / / \_/ ην~Α /f~\_/Ν~\ 597.29 598.3 ο O /—λ N—' J- NH / HN-^ y-1 x> O^v Ν 570.24 571.13 / N ,Ν_4 ΝΗ HO Ν-' Ν-' O 531.19 532.08 K J-L Ν* J^^N^ J NON 566.30 567.16 Il Ί \ Il I 7ch3 N O N ^^ I 579.33 580.2 o / NH / / \—ν \=ζ N=N 556.26 557.1 0 y—NH / / Cy vJ^x=^= N= 552.32 553.2 nno-£>0 fP y N N—<£ V-INH ' HN_^ HO-7 N-' N-' 0 613.28 614.1 HO—/ 4 \-/ \-/ Q 566.3 567.1 N Mo=PhP í? HO—< N—NH HN ^ N-/ \-/ Q 570.24 571.0 N_o=p^ Sp HO—( N—4 ^—NH ' HN—^ \—t \-/ Q 584.26 585.0 O y~NH / / JÒ O-hC^0N-N 556.26 557.4 Ό (T^^T^Ç^S LmIMJ-U H I 583.27 584.2 N O 527.25 528.1 O V-NH / ^—N^ HN—^ ^—N^ — 578.31 580.0 Cr /—(. n—4, nh hn\ HO ^-1 ^-' O 584.26 585.1 N V ^ _) /-NH / HN-N N^ S-Λ )=\ /=< N = N N—' 608.27 609.1 HO ^-1 ^-' O 580.32 581.2 NV 604.33 605.2 "Ό ^wpS O Jl i X JJ ι Η ^ N O N I 597.29 598.2 O /"NH / / O O-O=0 _V°~ V=/ x^y \={ N = N /—' 554.30 555.2 α ^ O ο 661.25 662.1 oeO^Q Υ4 HN—ζ. }—NH ' HN-A 526.22 527.2 \ V-NH / HN—^ N^ \|— s—^ /=( Ν=Ν ^—/ Α> SJ-V1)- 622.28 623.2 \ι—η—^ L J N=N / \ /--S HN-C }-NH ' HN—L 4^ ° 540.23 541.2 ο J—NH / N λ )=< ί, NH ο ck>° )— N χ-' Ν-\ N = N /—\ v^Cv ην-Λ //ν ν— 553.29 554.2 P /-\ N=N Jr-S O^_Ν—ΝΗ \ HN ^t HN— χ-' 542.21 543.1 ο / ΝΗ / / O^W^0 ί T Ν-' Ν-( N=N 570.28 571.3 O V-NH / HN—^ ^-^ 584.26 585.2 ο / ΝΗ / / O Ü-CK-n 567.33 568.2 O / ΝΗ / / \_y ΗΝ—N^ \| — 585.29 586.2 n°-CH3 <y /Λ Ν—4 ^—ΝΗ ΗΝ—^ N-/ \-/ Q 584.26 585.2 yl Zj—^ ^ N-/ \-/ Q 580.32 581.2 < N— 0 /—\ Ν=Ν HN— ν=' 539.26 540.2 ^ ^ Ν=Ν y-f O^_/Η~\ /~ΝΗ \_/Ν_i ο=( J-O HN— J 621.34 622.2 <9 HN-7 χ-' 625.28 626.3 ^rxOrQT F ^^ F 560.23 561.1 / \ Vs O^_^N—β—NH \_HN—^ 0ItMJ 538.18 539.1 ^ P W-U-nIL VTO O=O-hO HN-7 χ-' 539.26 540.2 P /-\ Ν=Νν /S O^_^N-^ NH ν_ HN Ν-' 544.19 545.1 c/ \|——NH \ ΗΝ— o^O-hO HN— *—J 583.25 584.2 $ /—^ Ν=Ν y—N O^_^ NH \ HN ^ ο=0~O HN— ^' 539.26 540.3 rí> /-\ N=N 0=( O^_NH \_NH o=0~O HN— N-' 566.26 567.0
Exemplo 5
Ensaio bioquímico de Btk
Menciona-se abaixo um procedimento generalizado para um ensaio
bioquímico de quinase Btk convencional que pode ser utilizado para testar compostos descritos nesta solicitação.
Prepara-se uma enzima master mix [solução-mãe] sem Btk contendo tampão de quinase que sinaliza célula IX (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM beta- glicerofosfato, 2 mM ditiotreitol, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μΜ de substrato 2 de peptídeo biotinilado de PTK de Promega, e 0.01% de BSA. Prepara-se uma enzima master mix com Btk contendo tampão de quinase que sinaliza célula IX, 0.5 μΜ de substrato 2 de peptídeo biotinilado de PTK, 0.01% de BSA, e 100 ng/well (0.06 mU/well) de enzima Btk. Prepara-se a enzima Btk da seguinte forma: Btk humana tipo selvagem de extensão completa (número de seqüência NM-000061) com uma C-terminal V5 e 6x His tag [hexa histidine-tag] foi subclonada em um vetor pFastBac para conseguir que o baculovírus carregue esta Btk indicada por epítopo. A generação de baculovírus é realizada baseando-se nas instruções da Invitrogen detalhadas em seu protocolo publicado "Bac-toBac Baculovírus Expression Systems" [Sistemas de expressão do baculovírus Bac-toBac] (Cat. Nos. 10359-016 e 10608- 016). Utilizou-se vírus da passagem 3 para infetar células Sf9 para produzir em excesso a proteína Btk recombinante. Em seguida, purificou-se a proteína Btk para conseguir homogeneidade utilizando coluna Ni-NT. A pureza da preparação final da proteína é maior que 95% baseada na coloração sensível com SyPro-Ruby. Prepara- se uma solução de 200 μΜ ATP em água e ajusta-se em pH7.4 com IN NaOH. Transfere-se uma quantidade de 1.25 μι dos compostos em 5%DMSO a uma Vi área da placa de poliestireno Costar com 96 reservatórios. Testam-se os compostos isoladamente e com uma curva dose-resposta de 11 pontos (a concentração inicial é μΜ; diluição 1:2). Transfere-se uma quantidade de 18.75 μί de enzima master mix sem Btk (como controle negativo) e de enzima master mix com Btk às reservatórios apropriadas em Vá área da placa de poliestireno Costar com 96 reservatórios. Agrega- se 5 μΐ. de 200 μΜ ATP a essa mistura em Vi área da placa de poliestireno Costar com 96 reservatórios para concentração final de ATP de 40 μΜ. Deixa-se incubar a reação durante 1 hora à temperatura ambiente. Interrompe-se a reação com tampão de detecção Perkin Elmer IX contendo 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC, e 1 nM PT66 Ab. Lê-se a placa usando fluorescência resolvida no tempo com uma Perkin Elmer Envision usando filtro de excitação de 330 nm, filtro de emissão de 665 nm, e filtro de 2da emissão de 615 nm. Calculam-se, subseqüentemente, os valores IC50.
Exemplo 6
Ensaio de Btk com célula de Ramos
A seguir, encontra-se um outro procedimento generalizado para um ensaio
celular convencional de quinase Btk que pode ser utilizado para testar compostos descritos nesta solicitação.
Incubam-se as células de Ramos em uma densidade de 0.5xl07 células/ml em presença do composto do teste durante 1 hr a 37 °C. Estimulam-se, em seguida, as células incubando com 10 μg/ml de anti IgM F(ab)2 durante 5 minutos a 37 °C. Compactam-se e dissolvem-se as células exteriores do pellet [aglomerado] celular e executa-se o ensaio de proteína sobre o sobrenadante. Submetem-se quantidades iguais de proteína de cada amostra a SDS-PAGE e ao método Western blot de imunodetecção de proteínas com qualquer anticorpo anti-fosfo Btk (Tyr223) (Tecnologia de sinalização celular No 3531) para avaliar autofosforilação de Btk ou um anticorpo anti Btk (BD Transduction Labs No 611116) para controlar as quantidade totais de Btk em cada lisado [lysate].
Exemplo 7 Ensaio de proliferação da célula B
Descreve-se, a seguir, um procedimento generalizado para um ensaio de proliferação da célula B convencional que pode ser utilizado para testar compostos descritos nesta solicitação.
Purificam-se as células B de baços de ratos Balb/c velhos de 8 a 16 semanas utilizando um kit de isolamento de célula B (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862). Diluem-se os compostos do teste em 0.25% DMSO e se incubam com 2.5 χ IO5 células B de baço de rato purificadas durante 30 min prévio ao agregado de 10μg/ml de um anticorpo Igm anti-rato (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) em um volume final de 100 μΐ. Após 24h de incubação, agrega-se 1 μΟ 3H-timidina e incubam-se as placas um adicional de 36 h prévias à colheita utilizando o protocolo
o
do fabricante para um sistema de ensaio de extração de SPA[ H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). Calcula-se uma fluorescência baseada em uma micro- esfera [bead] obtida por SPA [ensaio de cintilação por proximidade] em um estande de microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 8 Ensaio de proliferação da célula T
Descreve-se, a seguir, um procedimento generalizado para um ensaio de proliferação da célula T convencional que pode ser utilizado para testar compostos descritos nesta solicitação.
Purificam-se as células T de baços de ratos Balb/c velhos de 8 a 16 semanas usando um kit de isolamento de célula Pan T (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861). Diluem-se os compostos do teste em 0.25% DMSO e incubam-se com 2.5 χ IO5 células T de baço de rato purificadas em um volume final de 100 μΐ em placas pre- recobertas de fundo plano transparente por 90 min a 37°C com 10 μg/ml cada um dos anticorpos anti-CD3 (BD # 553057) e anti-CD28 (BD # 553294). Após 24h de incubação, agrega-se 1 μΟ 3H-Umidina e incubam-se as placas um adicional de 36 h prévias à colheita, utilizando o protocolo do fabricante para sistema de ensaio de extração de SPAf3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). Calcula-se uma fluorescência baseada em uma micro-esfera obtida por SPA em um estande de microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
30 Exemplo 9
Ensaio de inibição de CD86
Descreve-se, a seguir, um procedimento generalizado para um ensaio de inibição da atividade da célula B convencional que pode ser utilizado para testar compostos descritos nesta solicitação.
Purifica-se o total de esplenócitos de ratos de baços de ratos Balb/c velhos de 8 a 16 semanas por lisis de glóbulos vermelhos (BD Pharmingen #555899). Diluem- se os compostos do teste em 0.5% DMSO e incubam-se com 1.25 χ IO6 esplenócitos em um volume final de 200 μΐ em placas de fundo plano transparente (Falcon 353072) por 60 min a 37°C. Em seguida, estimulam-se as células com o agregado de 15 μΐ^πιΐ IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020), e incubam-se durante 24 hr a 37°C, 5% CO2. Após 24h de incubação, as células são transferidas a placas com 96 reservatórios de fundo cônico transparente e compactam-se por centrifugação a 1200 χ g χ 5 min. Pre-bloqueam-se as células com CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142), depois de coloração tripla com CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD86-PE (BD Pharmingen #553692), e 7AAD (BD Pharmingen #51-68981E). Classificam-se as células em um BD FACSCalibur e passam-se para a população CD19/7AAD". Medem-se os níveis da expressão da superfície de CD86 na população passada contra a concentração do composto do teste.
Exemplo 10
Ensaio de sobrevivência de TODAS as células B
Encontra-se, a seguir, um procedimento para um estudo de sobrevivência de TODAS as células B convencionais utilizando uma leitura XTT para medir o número de células viáveis. Este ensaio pode-se utilizar para testar compostos descritos nesta solicitação para conhecer a habilidade deles para inibir a sobrevivência de TODAS as células B em cultivo. Uma linha de leucemia linfoblástica aguda de célula B humana que pode se utilizar é SUP-B15, uma linha de TODAS as células pire-B humanas que está disponível de ATCC.
TODAS as células pré-B SUP-B15 colocam-se em micro placas múltiplas de 96 reservatórios em 100 μΐ de meio de cultura de Iscove + 20% FBS em uma concentração de 5 χ IO5 células/ml. Logo após, agregam-se os compostos do teste com uma conc. final de 0.4% DMSO. Incubam-se as células a 37°C com 5% CO2 durante até 3 dias. Passados os 3 dias, separam-se as células 1:3 em novas placas de 96 reservatórios contendo o composto do teste e deixa-se crescer até um adicional de 3 dias. Depois de cada período de 24h, agrega-se 50 ul de uma solução XTT (Roche) a uma das placas de 96 reservatórios replicada e se tomam leituras de absorbância às 2, 4 e 20 horas, conforme as instruções do fabricante. Também se toma uma leitura tendo em conta um OD para células tratadas somente com DMSO [dimetilsulfóxido] dentro do alcance linear do ensaio (0.5- 1.5) e mede-se a percentagem de células viáveis nos reservatórios tratados com o composto contra as células tratadas somente com DMSO.
Exemplo 11
Os compostos descritos nos exemplos acima foram testados no ensaio bioquímico de Btk descrito neste documento (exemplo 5) e certos desses compostos exibiram um valor ICsomenor que ou igual a 1 micromolar. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 100 nM. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 10 nM.
Alguns dos compostos descritos nos exemplos acima foram testados no ensaio de proliferação de células B (conforme descrito no exemplo 7) e exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 1 micromolar. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 500 nM neste ensaio.
Certos desses compostos não inibiram a proliferação da célula T e tiveram valores IC50 maiores que ou iguais a 5 micromolar quando se ensaiou com eles sob condições descritas neste documento (conforme descrito no exemplo 8).
Certos compostos descritos neste documento exibiram valores IC50 para inibição de proliferação da célula T que foram, pelo menos, 3 vezes, e em algumas instâncias 5 vezes, ou até 10 vezes maiores que os valores IC50 de aqueles compostos para inibição de proliferação da célula B. Alguns dos compostos descritos neste documento foram testados no ensaio
para inibição de atividade da célula B (sob as condições descritas no exemplo 9), e exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 1 micromolar. Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 500 nM neste ensaio.
Alguns dos compostos descritos neste documento foram testados em um ensaio de sobrevivência de célula com leucemia da célula B (sob as condições descritas no exemplo 10), e exibem um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar.
Alguns dos compostos descritos em descritos neste documento (SIC) exibiram atividade tanto bioquímica quanto baseada na célula. Por exemplo, alguns dos compostos descritos neste documento exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar no ensaio bioquímico de Btk descrito neste documento (exemplo 5) e um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar em, pelo menos, um dos ensaios baseados na célula (exceto o ensaio de célula T) descrito neste documento (exemplos 6, 7, 9 ou 10). Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 1 micromolar no ensaio bioquímico de Btk descrito neste documento (exemplo 5) e um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar em, pelo menos, um dos ensaios baseados na célula (exceto o ensaio de célula T) descritos neste documento (exemplos 6, 7, 9 ou 10). Certos desses compostos exibiram um valor IC50 menor que ou igual a 0.1 micromolar e um valor IC50 menor que ou igual a 10 micromolar em, pelo menos, um dos ensaios baseados na célula (exceto o ensaio de célula T) descritos neste documento (exemplos 6, 7, 9 ou 10).
Apesar de terem-se mostrado e descrito algumas formas de realização, podem fazer-se diversas modificações e substituições delas sem, por isso, afastar-se do espírito e do alcance da invenção. Por exemplo, com a finalidade da elaboração das reivindicações, não é intencionado que as reivindicações expostas, a seguir, sejam interpretadas de forma limitante nenhuma, além da própria linguagem literal delas, e não é intencionado, assim, que as formas de realização exemplares da memória descritiva se leiam nas reivindicações. Por conseguinte, entender-se-á que a presente invenção tem sido descrita com objetivo de ilustração e não de limitações ao alcance das reivindicações.
Sem elaboração posterior, crê-se que um perito na técnica pode, usando a
descrição precedente, utilizar a presente invenção na sua mais completa extensão. As formas de realização específicas preferidas precedentes deverão, então, ser interpretadas meramente como ilustrativas, e não limitativas do resto da descrição de forma nenhuma, seja qual for.
No precedente e nos exemplos, todas as temperaturas estão expressas, sem consertar, em graus Celsius e, todas as partes e percentagens estão em peso, a menos que seja indicado de outra forma.
Todas as descrições das solicitações, patentes e publicações, citadas neste documento e da correspondente solicitação provisória dos Estados Unidos com número de série 60/843,851 apresentada em 11 de setembro de 2006, estão incorporados neste documento como referência. Os exemplos precedentes podem se repetir com similar sucesso ao substituir as
condições operacionais e/ou os reagentes genericamente ou especificamente descritos de esta invenção pelas que foram utilizadas nos exemplos precedentes.
Com a descrição precedente, um perito na técnica pode facilmente apurar as características essenciais de esta invenção e, sem afastar-se do espírito e alcance dela, pode fazer várias mudanças e modificações de uma invenção para adaptá-la aos deferentes usos e condições.

Claims (95)

1.Composto caracterizado por ser escolhido de compostos de fórmula 1: <formula>formula see original document page 89</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas deles, caracterizado pelo fato de que R é escolhido entre arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R4 é escolhido entre hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituída, halo, e hidróxi. R21 e R22 são, independentemente, escolhidos entre hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída; R16 é escolhido entre hidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída e alquila inferior opcionalmente substituída; A é escolhido entre heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída; pirimidinila opcionalmente substituída; e pirazinila opcionalmente substituída; L é escolhido de alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -O- alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -( alquilena C0-C4XSO)-, -( alquilena Co- C4XSO2)-; e -(alquilena C0-C4XC=O)-; e G é escolhido entre hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amina opcionalmente substituída, carbamimidoila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é escolhido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhidos de mono-, di-, e tri- 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroaril.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é escolhido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhidos de mono-, di-, e tri- 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são alquila inferior.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é escolhido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é escolhido de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il e 5,6,7,8-tetrahidro- 4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il substituído escolhidos de mono-, di-, e tri- 5,6,7,8- tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de alquila inferior.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R éescolhido de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-il.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é escolhido de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-il e benzo[b]tiofen-2-il.
8.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída escolhida de mono-, di-, e tri- fenil substituído, onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, nitro, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, e heteroaril.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída escolhida de mono-, di-, e tri- fenila substituída onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroaril.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R is 4-alquila inferior-fenil-.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R é 4-fórc-butil-fenil.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída com heterocicloalquil.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é piridinil substituído escolhido de mono-, di-, e tri- piridinil substituído onde os substituintes são independentemente escolhidos de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, e heteroaril.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R é 6-alquila inferior-piridinil.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R é 6-fórc-butil-piridinil.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que composto de fórmula 1 é escolhido de compostos de fórmula 2: <formula>formula see original document page 92</formula> onde R.5 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e X é escolhido de N e CH.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 2 é escolhido de compostos de fórmula 3: <formula>formula see original document page 94</formula> (Fórmula 3) onde Yi, Y2, e Y3 são independentemente escolhidos de N e CH, sempre que um de Y1, Y2, e Y3 sejaN.
18.Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3 é escolhido de compostos de fórmula 4: <formula>formula see original document page 94</formula> (Fórmula 4).
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 2 é escolhido de compostos de fórmula 5: <formula>formula see original document page 94</formula> (Fórmula 5) onde Zi é escolhido de O, S, e NRio, e R10 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída.
20.Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o <formula>formula see original document page 94</formula> (Fórmula 6).
21.Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 2 é escolhido de compostos de fórmula 7: <formula>formula see original document page 95</formula> onde Z2 é escolhido de O, S, e NRi i; e R11 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída.
22.Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 7 é escolhido de compostos de fórmula 8: <formula>formula see original document page 95</formula> (Fórmula 8).
23.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que L é escolhido de alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -O- alquilena C0-C4 opcionalmente substituída, -( alquilena C0-C4XSO2)-; e -( alquilena C0-C4XC=O)-.
24.Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que L é escolhido de alquilena C0-C4 opcionalmente substituída e -( alquilena Co- C4XC=O)-.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que L éuma ligação covalente.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que L é (C=O)-.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila opcionalmente substituída.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila inferior opcionalmente substituída.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de hidrogênio, cicloalquil, e alquila inferior.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de -NR7R8 onde R7 e Rg são independentemente escolhidos de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila (Ci-Cô) opcionalmente substituída; ou onde R7 e Rg, junto com o nitrogênio ao qual estão unidos, formam uma heterocicloalquila que contem nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído o qual opcionalmente também inclui one ou dois heteroátomos adicionais escolhidos de N, O, e S; e alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído com com (SIC) um ou mais hidroxil.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que G éescolhido de -NR7R8 onde R7 e Rg são independentemente escolhidos de hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, e alquila (Ci-Cô) opcionalmente substituída; piperazin-l-il opcionalmente substituído; piperidin-l-il opcionalmente substituído; pirrolidinil opcionalmente substituído; e alcóxi inferior substituído com com (SIC) um ou mais hidroxil.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de -NH-ciclopropil; -NR7R8 onde R7 e Rs são independentemente escolhidos de hidrogênio e alquila (Ci-Cft) opcionalmente substituída com um ou mais substituintes escolhidos de OH, alcóxi (C1-C4), amino, NH(alquila C1-C4) e N( alquila Ci-C4)2; e -OCH2CH2OH.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de morfolin-4-il;4-alquila inferior-piperazin-l-il;4-hidróxi-piperidin-l-il;4-alquila inferior-piperazin-l-il onde dita alquila é substituída com um ou mais substituintes escolhidos de CN, OH, e S02-alquila inferior;4-alquila inferior-piperidin-l-il onde dita alquila é substituída com OH;4-hidróxi-4-alquila inferior-piperidin-l-il; 3-carboxamido-piperidin-l-il;4-morfolino-piperidin-l-il, pirrolidin-l-il;3-hidróxi-3-alquila inferior-pirrolidin-l-il; e pirrolidin-2-il.
34.Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que G é escolhido de morfolin-4-il, .4-metil-piperazin-l-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-isopropil-piperazin-l-il, 4-hidróx i -piperidin-1 - il, 4-HOCH2CH2-piperazin-l-il, 4-NCCH2CH2-piperazin-1 -il, 4-S02(Me)CH2CH2-piperazin-l-il, 4-HOCH2-piperidin-1 -il,4-hidróxi-4-metil-piperidin-l-il; 3-carboxamido-piperidin-l-il, 4-morfolino-piperidin-1 -il, pirrolidin-l-il, 3-hidróxi -3-metil-pirrolidin-l-il, e pirrolidin-2-il.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, ciano, halo, e hidróxi.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido entre hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituída, halo, e hidróxi.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R4 é escolhido de metil, trifluorometil, difluorometil, metóxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, e fluoro.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R22 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R22 é escolhido de hidrogênio e metil.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R22 é hidrogênio.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que Ri6 é escolhido de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido de alcóxi opcionalmente substituído, amina opcionalmente substituída, e acila opcionalmente substituída.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que Rió é escolhido de hidrogênio e alquila inferior.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que Rió é escolhido de hidrogênio, metil, e etil.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que Ri6 é escolhido de metil e etil.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R21 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que R21 é escolhido de hidrogênio e metil.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R21é hidrogênio.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 48, caracterizado pelo fato de que X é CH.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 48, caracterizado pelo fato de que X é N.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 50, caracterizado pelo fato de que R5 é escolhido de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, e alquila inferior.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R5 éescolhido de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, /.vo-propil, e terc-butil.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que R5 éterc-butil.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro da atividade de Btk.
55. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro da atividade de Btk.
56. Composto de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 0.1 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico in vitro da atividade de Btk.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um ensaio para inibição de atividade da célula B.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio para inibição de atividade da célula B.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 500 nanomolar ou menos em um ensaio para inibição de atividade da célula B.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor IC50 em um ensaio para inibição de proliferação da célula T que é, pelo menos 3 vezes, maior que um valor IC50 que o composto exibe em um ensaio para inibição de proliferação da célula B.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor IC50 em um ensaio para inibição de proliferação da célula T que é, pelo menos 5 vezes, maior que um valor IC50 que o composto exibe em um ensaio para inibição de proliferação da célula B.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um valor IC50 em um ensaio para inibição de proliferação da célula T que é, pelo menos 10 vezes, maior que um valor IC50 que o composto exibe em um ensaio para inibição de proliferação da célula B.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que o composto exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos em um ensaio de sobrevivência de TODAS as células B.
64. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 1 é escolhido dos compostos do título dos exemplos 1 a 3 e compostos do exemplo 4.
65. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 64, junto com, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido entre portadores, adjuvantes, e excipientes.
66. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que uma composição é formulada em uma forma escolhida de fluidos injetáveis, aerossóis, cremes, geles, comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, soluções oftálmicas, e adesivos transdérmicos.
67. Composição farmacêutica empacotada, caracterizada pelo fato de compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65 ou 66; e instruções para usar uma composição para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
68. Composição farmacêutica empacotada de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade da Btk é câncer.
69. Composição farmacêutica empacotada de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade da Btk é escolhida de desordens alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e reações inflamatórias agudas.
70. Método para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o paciente é humano.
72. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o paciente é escolhido de gatos e cachorros.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 70 a 72, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade da Btk é câncer.
74. Método de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição de atividade da Btk é leucemia e linfoma de células B.
75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 70 a 74, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dito composto é administrado por um método escolhido de forma intravenosa, intramuscular, e parenteralmente.
76. Método de acordo com qualquer reivindicação 70 a 74, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dito composto é administrada oralmente.
77. Método para tratar um paciente que sofre uma doença escolhida entre câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas e desordens alérgicas, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer reivindicação 1 a 64.
78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o paciente é humano.
79. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o paciente é escolhido de gatos e cachorros.
80. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 79, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dito composto é administrada por um método escolhido de forma intravenosa, intramuscular, e parenteralmente.
81. Método de acordo com qualquer reivindicação 77 a 79, caracterizado pelo fato de que uma quantidade efetiva de dito composto é administrado oralmente.
82. Método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente que está recebendo quimioterapia com um agente quimioterápico uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas ao agente quimioterápico.
83. Método de redução de erro de medicação e melhoramento do cumprimento terapêutico de um paciente que está sendo tratado por uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, caracterizado pelo fato de que o método compreende proporcionar uma preparação farmacêutica empacotada de acordo com a reivindicação 65, onde as instruções adicionalmente incluem informação de contra-indicação e reação adversa pertencente à composição farmacêutica empacotada.
84. Método para inibir a hidrólise de ATP, caracterizado pelo fato de que o método compreende entrar em contato com as células que expressam a Btk com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64 em quantidade suficiente para reduzir detectavelmente o nível de hidrólise de ATP in vitro.
85. Método de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que as células estão presentes em um mamífero.
86. Método de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
87. Método de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o mamífero é escolhido de gatos e cachorros.
88. Método para determinar a presença de Btk em uma amostra, caracterizado pelo fato de compreender entrar em contato com a amostra com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64 em condições que permitam detecção da atividade de Btk, detectando um nível de atividade da Btk em uma amostra, e a partir dela determinar a presença ou ausência de Btk na amostra.
89.Método para inibir atividade da célula B, caracterizado pelo fato de compreender entrar em contato com células que expressam a Btk com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, em quantidade suficiente para reduzir detectavelmente a atividade da célula B in vitro.
90. Uso de um composto ou composição de acordo com qualquer reivindicação precedente caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
91. Uso de acordo com a reivindicação 90 caracterizado por ser para o tratamento de câncer.
92. Uso de acordo com a reivindicação 90 caracterizado por ser para o tratamento de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas ou desordens alérgicas.
93. Composto ou uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente caracterizado por ser para tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
94. Composto ou composição caracterizado por ser de acordo com qualquer reivindicação precedente.
95. Uso de um composto ou uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia em um paciente que está recebendo quimioterapia.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063706A1 (es) * 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
CA2701275C (en) * 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5529852B2 (ja) * 2008-05-06 2014-06-25 ジリード コネティカット，インコーポレイティド 置換アミド、その製造法及びＢｔｋインヒビターとしての使用
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
AU2009265813B2 (en) 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
PT3702373T (pt) 2013-09-13 2022-09-27 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico
RU2646758C2 (ru) * 2013-12-05 2018-03-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
WO2016079669A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Novartis Ag Labeled amino pyrimidine derivatives
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
SMT202200369T1 (it) 2015-11-19 2022-11-18 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
SG10202005790VA (en) 2015-12-22 2020-07-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
JP6751203B2 (ja) 2016-06-07 2020-09-02 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規複素環式誘導体
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
KR102793825B1 (ko) 2016-08-16 2025-04-11 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MX390121B (es) 2016-09-19 2025-03-20 Mei Pharma Inc Combinaciones de un inhibidor de btk y un inhibidor de pi3k para tratar neoplasias malignas hematológicas.
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PL3558990T3 (pl) 2016-12-22 2022-12-19 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako induktory internalizacji pd-l1
MX391981B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
SG11201908820VA (en) 2017-03-23 2019-10-30 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
KR102757960B1 (ko) 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
UA128453C2 (uk) 2018-03-30 2024-07-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
PL3790877T3 (pl) 2018-05-11 2023-06-12 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako immunomodulatory pd-l1
WO2020063760A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
TW202446397A (zh) 2019-06-10 2024-12-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN115175734B (zh) 2019-09-30 2024-04-19 因赛特公司 作为免疫调节剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359680A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 David M. Armistead Kinase inhibitors
JP2005255675A (ja) * 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
RU2423351C2 (ru) * 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний

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WO2008033857A2 (en) 2008-03-20

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