BRPI0709034A2 - tetraidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 - Google Patents
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Abstract
TETRAIDRO-PIRIMIDOAZEPINAS COMO MODULADORES DE TRPV1 São descritos alguns compostos de tetraidro-pirimidoazepina, os quais são úteis como moduladores de TRPV1. Os compostos referidos po- dem ser usados em composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por TRPV1. Portanto, os compostos podem ser administrados para tratar, por exemplo, dor, prurido, tosse, asma, ou doença intestinal inflamatória.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TETRAIDRO-PIRIMIDOAZEPINAS COMO MODULADORES DE TRPV1".
Referência Cruzada a Requerimento Relacionado
Este requerimento reivindica prioridade para o RequerimentoProvisório de Patente dos Estados Unidos Ne 60/785.415, depositado em 21de março de 2006.Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a alguns compostos de tetraidro-pirimidoazepina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e méto-dos de uso dos mesmos para o tratamento de estados de doença, distúrbios,e condições mediadas por atividade de TRPV1.Antecedentes da Invenção
Proteínas de canais potenciais de receptores transitórios (TRP)constituem uma família grande e diversa de proteínas que são expressadasem muitos tecidos e tipos celulares. Uma proteína de canal TRP de interesseparticular é o receptor vanilóide 1 (TRPV1 ou VR1), um canal de Ca+2 nãoseletivo que é o alvo molecular de compostos vanilóides (por exemplo, cap-saicina e resiniferatoxina). Os compostos vanilóides referidos são conheci-dospor despolarizar seletivamente nociceptores, neurônios aferentes primá-rios especializados envolvidos no caminho de sinalização que leva à sensa-ção de dor. TRPV1 é ativado por uma gama diversa de estímulos, incluindovanilóides, despolarização de membrana, calor, estiramento, baixo pH, me-diadores inflamatórios (por exemplo, metabólitos de lipoxigenase), e com-postos endocanabinóides. Como a atividade intensificada de nociceptorescontribui para dor indesejada, condições inflamatórias, termorregulação, econtrole do tônus de músculos lisos e reflexos em mamíferos, modulação desinalização de teste caminho é importante no tratamento e na profilaxia devárias síndromes clínicas (Caterina, M.J., Pain 2003, 105(1-2), 5-9; Caterina,M.J. et. al., Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 487-517; Tominaga, M. et.al., J.Neurobioi 2004, 61, 3-12; Voets, T. et.al., Nature 2004, 430, 748-754).
Devido à conexão de TRPV1 com o sistema nervoso sensorial,agonistas e antagonistas de TRPV1 podem ser terapeuticamente úteis notratamento ou na profilaxia de estados de doença, distúrbios, e condiçõesmediadas por atividade de TRPV1, tais como: i) dor (por exemplo, dor agu-da, crônica, inflamatória, ou neuropática); ii) prurido (Kim et al., Neurosci.Lett. 2004, 361, 159) e vários distúrbios inflamatórios (Stucky, C.L. et.al.,Neuroscience 1998, 84, 1257; Moore, B.A. et.al., Am. J. Physiol. Gastroin-test. Liver Physiol. 2002, 282, G1045; Kwak, J.Y. et.al., Neuroscienee 1998,86, 619; Morris, V.H. et.al., Pain 1997, 71, 179; Greiff, L. et.al., Thorax 1995,50, 225); iii) distúrbios do ouvido interno (Balaban, C.D. et.al., Hear. fíes.2003, 175, 165-70; Zheng, J. et al., J. Neurophys. 2003, 90, 444-55); iv) fe-bre e outros distúrbios ou sintomas afetados por termorregulação (Jancso-Gabor et al., J. Physiol. 1970, 206, 495; Swanson et al., J. Med. Chem. 48,1857; lida et al., Neurosci. Lett. 2005, 378, 28); v) disfunção traqueobronqui-al e diafragmática; e vi) distúrbios dos tratos gastrointestinal e urinário (Laz-zeri, M. etal., Eur. Urology 200, 792-798; Apostolidis, A. et.al., Urology 2005,65, 400-405). Adicionalmente, moduladores de TRPV1 podem ser terapeuti-camente úteis no tratamento ou na profilaxia de ansiedade (Marsch, R. et al.,J. Neurosci. 2007, 27(4), 832-839); distúrbios relacionados com os olhos(tais como glaucoma, perda da visão, e aumento da pressão intraocular)(Calkins, D.J. et al., Abstract da ARVO 2006 Annual Meeting, Program ne1557, Pôster nQ B93); calvície (por exemplo, estimulando o crescimento decabelo) (Bodo, E. et al., Am. J. PathoL 2005, 166(4), 985-998); diabetes (in-cluindo diabetes resistente à insulina ou condições diabéticas mediadas porsensibilidade à insulina ou secreção) (Razavi, R. et al., Cell 2006, 127(6),1097-1099; Akiba, Y. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 2004, 321(1),219-225).
Acidose é uma característica bem estabelecida de isquemia ce-rebral. O pH tecidual pode cair para 6 ou menos, suficiente para ativar ca-nais de TRPV1 expressados no sistema nervoso central. Portanto antagonis-tas de TRPV1 podem ser úteis no tratamento de distúrbios associados comfluxo sangüíneo reduzido para o sistema nervoso central ou hipóxia do sis-tema nervoso central, tal como trauma de cabeça, lesão espinal, choquetromboembólico ou hemorrágico, ataques isquêmicos transitórios, vasoes-pasmo cerebral, hipoglicemia, parada cardiáca, estado epiléptico, asfixia pe-rinatal, doença de Alzheimer, e Doença de Huntington.
A Publicação de Patente Internacional N2 W005/014558 (17 defevereiro de 2005) descreve alguns inibidores de aminopirimidina de canaisde sódio e potássio gated por voltagem. Várias pirimidinas bicíclicas são re-veladas como moduladores de receptores de serotonina no Requerimentode Patente dos Estados Unidos Ne 11/460.294, depositado em 27 de julhode 2006 (Extrato do Procurador Ne PRD2511). Compostos de pirimidinacondensados são revelados como inibidores de canais tônicos gated por vol-tagem na Publicação de Patente Internacional Ne WO 05/014558. Várias pi-rimidinas bicíclicas também são reveladas na Publicação de Patente Inter-nacional Nq WO 05/066171 e na Publicação do Requerimento de Patentedos Estados Unidos Ne 2005/0165032 como inibidores do canal TRPV1. Noentanto, existe a necessidade de potentes moduladores de TRPV1 com pro-priedades farmacêuticas desejáveis.
Sumário da Invenção
Foi agora visto que alguns derivados de tetraidro-pirimidoazepina têm atividade moduladora de TRPV1. Portanto, a invençãorefere-se às modalidades gerais e preferenciais definidas, respectivamente,pelas reivindicações independentes e dependentes anexadas a esta, asquais são incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio dereferência.
Portanto, em um aspecto geral a invenção se refere a compos-tos da seguinte Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é -H; -NRaRb; -OH; um grupo -C1-6 alquila, -OC e alquila, -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OC, alquil-(cicloalquila monocíclica satu-rada), -0-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, -O-benzila, -S-Ci-6 alquila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SCi alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, -S-benzila, ou -S02-Ci-6 alquil não-substituído ou substituído uma ouduas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindoem -C1-6 alquila, -OH, -OC1.4 alquila, -NReRf1 e substituintes halo; ou umgrupo fenila, cicloalquila monocíclica, ou heteroarila monocíclica não-substituído ou substituído um substituinte -Ci-6 alquila, -OH1 -OC1.4 alquila,-NReRf, ou substituinte halo;
onde Ra e Rb são cada um de modo independente -H; -Ci-6 al-quila; um grupo -C2-3 alquila substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NRcRd, ou substituinte halo; ou um cicloalquila monocíclica saturado, -Ci al-quil-(cicloalquila monocíclica saturada), heterocicloalquila monocíclica satu-rado, -Ci alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, benzila, ougrupo -Ci alquil-(heteroarila monocíclica) não-substituído ou substituído uma,duas, ou três porções selecionadas de modo independente entre o grupoconsistindo em -Ci-6 alquila, -OH, -OCv4 alquila, -NRpRq, e substituintes ha-lo; ou
Ra e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umgrupo heterocicloalquila monocíclica saturado ou heterocicloalquil bicíclicoligado por ponte não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porçõesselecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em -Ci-6 al-quila, -C1-4 alquil-OH, -C1-2 alquil-OCi-2 alquila, -OH, -OC1^ alquila, -NRpRq,halo, -CO2H, e substituintes benzila;
onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rce Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;
onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rpe Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;
onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Re eRf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloal-quila monocíclica saturado;R2 é -H ou -Ci-6alquila;
R3 é um grupo cicloalquil monocíclico, fenila, benzila, fenetila,indanila, tiazolila, tiofenila, piridila, piridilmetila, pirimidinila, pirazinila, pirida-zinila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, ou te-traidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substitu-intes R9;
onde cada substituinte R9 é -C1-6 alquila; -C1-4 alquil-OH não-substituído ousubstituído -CF3; cicloalquila monocíclica saturada; -OH; -OC1-6 alquila; fe-nóxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -C1.4 alquil-NÍR^R'; -C(O)N(Rh)Ri; -N(Rh)C(O)Ri;-N(Rh)S02Ci-6 alquila; -C(0)Ci-6 alquila; -S(O)0-2-Ci-6 alquila; -SO2CF3;-SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -C02Ci-6 alquila; -C(Ri)(Rx)-CN; -C(Ri)(Rx)-OH; -C(Ri)(Rx)-CO2C!^ alquila; -C(Ri)(Rx)-CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)R1; fenila; ou heteroarila monocíclica; oudois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alquilO-;onde Rh e R' são cada um de modo independente -H ou -C1.6 alquila; ou Rhe Rl (quando ambos estão presentes) tomados junto com seu nitrogênio defixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturado;
Ri é de modo independente -H, -Ci-6 alquila, ou -CF3;
Rx é -H ou —C1-6 alquila; ou Rj e Rx tomados junto com o carbonoao qual estão fixados formam um anel cicloalquil monocíclico;e
Ar é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila,ou heteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um, dois, outrês substituintes Rk;
onde cada substituinte Rk é de modo independente -C-|.6 alquila, -Ci-2 alqui-Ia-OH1 -OH, -OC1.6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm,-N(Rl)C(O)Rm, -N(R1)SO2C1-G alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)Cm alquila,-S(0)o-2-Ci-6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3,-CO2H, ou -C02Ci-6 alquila; oudois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCi-2 alquilO-;
onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H-C1-6 alquila, cicloal-quila monocíclico saturado, ou -CF3.A invenção também refere-se a sais farmaceuticamente aceitá-veis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuti-camente ativos de compostos de Fórmula (I). Em algumas modalidades pre-ferenciais, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado entre asespécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.
Em um aspecto geral adicional, a invenção se refere a composi-ções farmacêuticas cada uma compreendendo: (a) uma quantidade eficazde um agente selecionado entre compostos de Fórmula (I) e sais farmaceu-ticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabó-Iitos farmaceuticamente ativos dos mesmos; e (b) um excipiente farmaceuti-camente aceitável.
Em outro aspecto geral, a invenção se refere a um método paratratar um sujeito sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio,ou condição médica mediada por atividade de TRPV1, compreendendo ad-ministrar ao sujeito que necessite de semelhante tratamento uma quantidadeeficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceutica-mente ativo de semelhante composto. Em algumas modalidades preferenci-ais do método da invenção, a doença, distúrbio, ou condição médica é sele-cionado entre: dor (dor aguda, crônica, inflamatória, ou neuropática); pruridoou vários distúrbios inflamatórios; distúrbios de ouvido interno; febre e outrascondições ou distúrbios de termorregulação; disfunção traqueobronquial ediafragmática; distúrbios gastrointestinais e do trato urinário; e distúrbios as-sociados com redução do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ouhipóxia do sistema nervoso central.
Modalidades, características, e vantagens adicionais da inven-ção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através daprática da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção e Suas Modalidades Preferenciais
A invenção pode ser mais totalmente apreciada por meio de re-ferência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e osexemplos determinantes. Por questão de brevidade, as descobertas das pu-blicações, incluindo patentes, citadas neste relatório são incorporados aqui,a este requerimento de patente, por meio de referência.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos"incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados aqui, neste requeri-mento de patente, em seu sentido aberto e não limitante.
O termo "alquil" refere-se a um grupo alquil de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilatípicos incluem metil (Me, o qual também pode ser representado estrutural-mente por um símbolo /), etil (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butil (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isohexila, e se-melhantes.
O termo "alquenil" se refere a um grupo alquenil de cadeia retaou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. (A ligação du-pla do grupo alquenila é formada por dois átomos de carbono hibridizadossp2.) Grupos alquenila típicos incluem prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila,2-metilprop-2-enila, hex-2-enila, e semelhantes.
O termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo saturado ou par-cialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, ou policíclico ligado porponte tendo de 3 a 12 átomos do anel por carbociclo. Exemplos típicos degrupos cicloalquil incluem as seguintes porções:
<formula>formula see original document page 8</formula>
semelhantes
Uma "heterocicloalquila" se refere a uma estrutura de anel mo-nocíclico, ou fundido, ligado por ponte, ou espiro policíclico que é saturadoou parcialmente saturado e tem de 3 a 12 átomos do anel por estrutura deanel selecionados entre átomos de carbono e até três heteroátomos selecio-nados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode conteropcionalmente até dois grupos oxo sobre membros do anel de carbono ouenxofre. Exemplos típicos de grupos heterocicloalquil incluem:lhantes.
O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático mo-nocíclico, fundido bicíclico, ou fundido policíclico (estrutura de anel tendoátomos do anel selecionados entre átomos de carbono e até quatro heteroá-tomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12átomos do anel por heterociclo. Exemplos típicos de grupos heteroaril inclu-em as seguintes porções:
Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de gru-pos cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila listados ou ilustrados acimanão são completas, e que espécies adicionais dentro do âmbito destes ter-mos definidos também podem ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. Otermo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especifi-cado carrega um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" significaque o grupo especificado não carrega substituintes. O termo "opcionalmentesubstituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substitu-ído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado paradescrever um sistema estrutural, significa que a substituição ocorre em qual-quer posição permitida pela valência no sistema. Em casos onde uma por-ção ou grupo especificado não é expressamente mencionado como sendoopcionalmente substituído ou substituído qualquer substituinte especificado,entende-se que uma porção ou grupo semelhante é pretendido para ser não-substituído.
Qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente, épretendida para representar compostos tendo estruturas representadas pelafórmula estrutural bem como algumas variações ou formas. Em particular,compostos de qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente,podem ter centros assimétricos e portanto existir em diferentes formas enan-tioméricas. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos dafórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do âmbitoda fórmula. Portanto, qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento depatente, é pretendida para representar um racemato, uma ou mais formasenantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formasatropisoméricas, e misturas das mesmas.
Além disso, algumas estruturas podem existir como isômerosgeométricos (isto é, isômeros eis e trans), como tautômeros, ou como atro-pissômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula dada aqui, neste requerimen-to de patente, é pretendida para englobar hidratos, solvatos, e polimorfos desemelhantes compostos, e misturas dos mesmos.
Qualquer fórmula dada aqui, neste requerimento de patente,também é pretendida para representar formas não marcadas bem comoformas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamen-te marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, nesterequerimento de patente, exceto que um ou mais átomos são substituídospor um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da inven-ção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo,flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F,respectivamente. Os compostos isotopicamente marcados referi-dos são úteis em estudos metabólicos (preferencialmente com 14C), estudosda cinética da reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção oude estudo por imagens [tais como tomografia por emissão de pósitrons(PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)]incluindo provas de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou emtratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos por PETou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais comodeutério (isto é, 2H) podem proporcionar algumas vantagens terapêuticasresultandes de maior estabilidade metabólica, por exemplo aumento dameia-vida in vivo ou exigências de dosagens reduzidas. Compostos isotopi-camente marcados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem serpreparados geralmente realizando os procedimentos revelados nos esque-mas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo um rea-gente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente nãoisotopicamente marcado.
Ao se referir a qualquer fórmula dada aqui, neste requerimentode patente, não se pretende que uma seleção de uma porção particular deuma lista de possíveis espécies por uma variável especificada defina a por-ção para a variável aparecendo alhures. Em outras palavras, onde uma vari-ável aparece mais de uma vez, a escolha da espécie entre uma lista especi- ficada é independente da escolha da espécie para a mesma variável alhuresna fórmula.
Em modalidades preferenciais de agentes de Fórmula (I), R1 é -H ou -0Η. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é isopropil ou ciclo-propila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OCi alquil-(cicloalquila monocíclica satu-rada), -0-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, ou -O-benzilanão-substituído ou substituído uma ou duas porções selecionadas de modoindependente entre o grupo consistindo em substituintes metila, etila, e iso-propila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -S-Ci-6 al-quila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SCi alquil-(cicloalquila monocí-clica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, ou -S-benzil não-substituído ou substituído um substituinte metila, etila, ou isopro-pila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é metilsulfanila ou metilsul-fonila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo heteroarilamonocíclico não-substituído ou substituído um substituinte metila. Em moda-lidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo furanila, tiofenila, tiazolila, oupiridila não-substituído ou substituído um substituinte metila.
Em modalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modoindependente -H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituídoum substituinte -OCi-4alquila ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobuti-Ia, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila,ciclohexilmetila, aziridinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, tetrai-dropiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, fenila, ou furanilmetila não-substituído ou substituído um substituinte me-tila ou metóxi. Em modalidades preferenciais adicionais, Ra e Rb são cadaum de modo independente -H, metila, isopropila, metoxietila, ciclopropila,ciclohexila, ciclopropilmetila, 2-piperidin-1-il-etila, ou 2-dimetilamino-etila. Emmodalidades preferenciais adicionais, Ra e Rb tomados junto com seu nitro-gênio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, 1,1 -dioxo-1 λ6-[1,2]tiazinan-2-ila, azepanila, 1,4-oxazepanila, ou 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila não-substituído ou substituídoum substituinte -C1-BaIquiIa, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, metoxie-tila, flúor, -OH, ou -CO2H.
Em modalidades preferenciais, Rc e Rd tomados junto com seunitrogênio de fixação formam piperidinila, morfolinila, ou pirrolidinila.
Em modalidades preferenciais, R3 é um grupo cicloalquila mono-cíclico, piridilmetila, benzotiadiazolila, tetraidroquinolinila, ou tetraidroisoqui-nolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes R9. Emmodalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo 2-piridila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9. Em modalidades pre-ferenciais adicionais, R3 é um grupo 2-piridila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 éum grupo 3-piridila não-substituído ou substituído um substituinte R9.
Em modalidades preferenciais, cada substituinte R9 é de modoindependente metila, isopropila, terc-butila, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3,-SO2NH2, -OCH3, fenóxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -CO2H, fenila, ciclohexila, pirrolidi-nila, piperidinila, morfolinila, -SCH3, oxazolila, -S02-(pirrolidinila),-SO2N(CH3)2, -C(CH3)2-CO2CH3, -C(CH3)2-CO2H, 1-hidróxi-etila, 2-hidróxi-1,1 -dimetil-etila, 3,3,3-triflúor-1 -hidróxi-propila, 3,3,3-triflúor-1 -hidróxi-1 -metil-propila, ou -SO2CH3; ou dois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCv2 alquilO-. Em modalidades preferenciais adicionais, cadasubstituinte R9 é de modo independente metila, isopropila, terc-butila, flúor,-CF3, cloro, -C(CH3)2-CN1 -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2OH, -C(CH3)2-CO2H,acetila, -SO2CH3, ou -SO2CF3.
Em modalidades preferenciais, Rh e Rl tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfo-linila.
Em modalidades preferenciais, Ri é -H, metila, ou -CF3. Em mo-dalidades preferenciais, Rx é -H ou metila. Em modalidades preferenciaisadicionais, Ri e Rx tomados junto com o carbono ao qual estão fixados for-mam um anel ciclopropila.
Em modalidades preferenciais, Ar é 2-piridila substituído -CF3.Em modalidades preferenciais adicionais, Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br,-F, metila, -SO2CH3, OU -SO2CH2CH3. Em modalidades preferenciais adicio-nais, Ar é 2-piridila, substituído um ou dois substituintes Rk selecionados demodo independente entre o grupo consistindo em: -CF3, flúor, cloro, bromo,-SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3, -NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3,-SO2NH2, -S02NH-ciclopropila, -S02NH-isopropila, -CO2H, -CH2OH, e metila.
Em modalidades preferenciais, Rl e Rm são cada um de modoindependente -H, metila, etila, isopropila, -CF3, ou ciclopropila.
Em modalidades preferenciais, R1 é -H. Em outras modalidadespreferenciais, R1 é -NRaRb, e Ra e Rb são conforme previamente definido.Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é um grupo -Ci-6 alquila não-substituído ou substituído um substituinte -OH, -OC1.4 alquila, -NReRf, ousubstituinte halo, e Re e Rf são conforme previamente definido. Em modali-dades preferenciais adicionais, R1 é metila ou isopropila. Em modalidadesainda adicionalmente preferenciais, R1 é um grupo metila substituído umsubstituinte -OC1.4 alquila ou -NReRf, e Re e Rf são conforme previamentedefinido. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é metoximetila ou pi-peridinilmetila. Em outras modalidades preferenciais, R1 é metóxi, metilsulfa-nila, ou metilsulfonila. Em modalidades preferenciais adicionais, R1 é ciclo-propila.
Em modalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modoindependente -H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituídoum substituinte -OCi-4alquil ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, aziri-dinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, ou fenila não-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OC1-4 alquila, ousubstituinte halo; e Rc e Rd são conforme previamente definido. Em outrasmodalidades preferenciais, Ra e Rb são cada um de modo independente -H,metila, metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2-piperidin-1-il-etila, ou 2-dimetilamino-etila. Alternativamente, Ra e Rb tomados junto com seu nitrogê-nio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiazinan-2-ila, ou azepanila não-substituído ou substituído um substituinte -Ci-6alquila, -OH, ou -CO2H.
Em modalidades preferenciais, Rc e Rd são cada um de modoindependente -H, metila, ou etila. Alternativamente, Rc e Rd tomados juntocom seu nitrogênio de fixação formam piperidinila.
Em modalidades preferenciais, Rp e Rq são cada um de modoindependente -H, metila, ou etila.
Em modalidades preferenciais, Re e Rf são cada um de modoindependente -H, metila, ou etila.
Preferencialmente, R2 é -H ou metila; mais preferencialmente, R2é-H.
Preferencialmente, R3 é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, pi-razinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um oudois substituintes R9, e cada substituinte R9 é conforme previamente defini-do. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo piridila, pirimi-dinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituídoum ou dois substituintes R9, e cada substituinte R9 é conforme previamentedefinido. Em modalidades preferenciais adicionais, R3 é um grupo piridila,tiazolila, ou piridazinila não-substituído ou substituído um ou dois substituin-tes R91 e cada substituinte R9 é conforme previamente definido. Em modali-dades ainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupo fenila substituídoum ou dois substituintes R91 e cada substituinte R9 é conforme previamentedefinido. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupobenzila ou fenetila não-substituído ou substituído um ou dois substituintesR9, e cada substituinte R9 é conforme previamente definido. Em modalidadesainda adicionalmente preferenciais, R3 é um grupo 2-piridila não-substituídoou substituído um substituinte R9, e substituinte R9 é conforme previamentedefinido.
Preferencialmente, cada substituinte R9 é -C1.β alquila, -OH,-OC1-6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rh)R1, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri1-N(Rh)S02Ci-6 alquila, -C(O)Cn5 alquila, -S(0)o-2-Ci.6 alquila, -SO2CF3,-SO2N(Rh)Ri1 -SCF3, halo, -CO2H1 -C02C1-6 alquila, -C(Ri)2-CN, ou -C(Ri)2-OH1 e Rh1 R', e Ri são conforme previamente definido. Alternativamente, du-as porções R9 adjacentes tomadas juntas formam -OCi.2alquilO-, Em moda-lidades preferenciais adicionais, cada substituinte R9 é isopropila, terc-butila,-CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenóxi, bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN1-NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, ou -SCF3; ou dois substituintes R9adjacentes tomados juntos formam -OC-i-2 alquilO-. Em modalidades aindaadicionalmente preferenciais, cada substituinte R9 é isopropila, terc-butila,-CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, ou -SO2CF3.
Em modalidades preferenciais, Rh e Ri são cada um de modoindependente -H, metila, ou etila.
Em modalidades preferenciais, Rj é -H, metila, ou etila.
Em modalidades preferenciais, Ar é um grupo fenila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk, e cada substituinte Rké conforme previamente definido. Em modalidades preferenciais adicionais,Ar é um grupo fenila substituído um substituinte -NO2, -N(Rl)Rm,-C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(R1)SO2C1-6 alquila, -N(R1)SO2CF3, -SO2CH3,ou -SO2CF3, e R1 e Rm são conforme previamente definido. Em modalidadesainda adicionalmente preferenciais, Ar é um grupo heteroarila bicíclica fundi-do não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk, e cada substi-tuinte Rk é conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicio-nalmente preferenciais, Ar é 2-piridila substituído -CF3, -NO2, ou -N(R1)Rm, eR1 e Rm são conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicio-nalmente preferenciais, Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br, metila, ou-SO2CH3. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar é quinoxa-linila ou ftalizinila. Em modalidades ainda adicionalmente preferenciais, Ar éum grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicíclico fundido substituí-do sobre um átomo do anel de carbono em uma posição orto ao ponto defixação com um substituinte Rk1 e o substituinte Rk é conforme previamentedefinido.
Em modalidades preferenciais, cada substituinte Rk é -C2-6 alqui-la, -OH, fenóxi, -CN, -NO2, -N(R1)Rm, -C(O)N(R1)Rm, -N(R1)C(O)Rm,-N(R1)SO2Ci* alquila, -N(R1)SO2CF3, -C(O)C1* alquila, -S(0)o-2·^* alquila,-SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm1 -SCF3l -OCF3l -CO2H1 ou -CO2C1* alquila; ou doissubstituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCi-2 alquilO-; e Rl eRm são conforme previamente definido. Em modalidades ainda adicional-mente preferenciais, cada substituinte Rk é -N(Rl)Rm1 -NO2l -N(Rl)SO2CF3l ou-N(Rl)SO2CH3l e Rl e Rm são conforme previamente definido.
Em modalidades preferenciais, Rl e Rm são cada um de modoindependente -H, metila, etila, ou -CF3.
Modalidades adicionais preferenciais da presente invenção in-cluem compostos de Fórmula (I) em que:
a) R1 é -H1 -NRaRb1 -C1* alquila, -O-Ci* alquila, -S-C1* alquila,-SO2-Ci* alquila, -CHs-O-C^ alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupopiridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ousubstituído um ou dois substituintes R9; e Ar é um grupo fenil substituído umou dois substituintes Rk; e Ra, Rb, Re, Rf, R9, e Rk são conforme previamentedefinido; ou
b) R1 é -H, -NRaRb, -C1* alquila, -O-C1* alquila, -S-C1* alquila,-SO2-C1* alquila, -CH2-O-C1^aIquiIa, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupobenzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou iso-quinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9; e Ar éum grupo fenila substituído um ou dois substituintes Rk1 onde cada substitu-inte Rk é -C2* alquila, -OH, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm1 -C(O)N(Rl)Rm1-N(Rl)C(O)Rm1 -N(R1)SO2C1* alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)C1* alquila,-S(O)0^-C1* alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H1 ou -CO2C1* alquila; ou dois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam-OCv2 alquilO-; e Ra, Rb, Re, Rf1 R9, Rl, e Rm são conforme previamente defi-nido; ou
c) R1 é -H, -NRaRb, -C1* alquila, -O-C1* alquila, -S-C1* alquila,-SO2-C1* alquila, -CH2-O-Ci-IaIquiIa1 ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupobenzil ou fenetila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9;e Ar é 2-piridil substituído -CF3, -NO2, ou -N(R1)Rm; e Ra, Rb, Re1 Rf1 R91 R11 eRm são conforme previamente definido; oud) R1 é -Ci-6alquila; R2 é -H; R3 é um grupo fenila, piridila, pirimi-dinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituídoum ou dois substituintes R9; e Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ouheteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um ou dois subs-tituintes Rk; e R9 e Rk são conforme previamente definido; ou
e) R1 é -H1 -NRaRb1 -Ci-6 alquila, -0-Ci-6 alquila, -S-Ci-6 alquila,-S02-Ci-6alquila, -CH2-0-Ci-4 alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é -H; R3 é um grupofenila, benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ouisoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9; e
Ar é um grupo heteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituídoum ou dois substituintes Rk; e Ra, Rb1 Re, Rf, R9, e Rk são conforme previa-mente definido; ou
f) R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenil substituído um oudois substituintes R9, onde cada substituinte R9 é -Ci-6 alquila, -OH, -OCi-6alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri,-N(Rh)S02Ci-6 alquila, -C(O)Cnj alquila, -S(O)0.2-Ci.6 alquila, -SO2CF3,-SO2N(Rh)Ri1 -SCF3, halo, -CO2H, -C02Ci-6 alquila, -C(Ri)2-CN, ou -C(Ri)2-OH; ou dois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alqui-IO-; e Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicíclico fundi-do não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk; e Ra1 Rb1 Rh,Rl1 Ri, e Rk são conforme previamente definido; ou
g) R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenila, benzila, fenetila,indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9; e Ar é um grupo feni-Ia não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk; e Ra, Rb, R9, eRk são conforme previamente definido.
A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos representados por Fórmula (I), preferencialmente daqueles des-critos acima. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos específicosexemplificados aqui, neste requerimento de patente, são especialmente pre-ferenciais.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende indicar um sal deum ácido ou base livre de um composto representado por Fórmula (I) que énão-tóxico, biologicamente tolerável, ou de modo diverso biologicamenteadequado para administração ao sujeito. Vide, de modo geral, S.M. Berge etal., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook ofPharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth,Eds., WiIey-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Sais farmaceuticamente aceitá-veis preferenciais são aqueles que são farmacologicamente eficazes e ade-quados para contato com os tecidos dos pacientes sem indevida toxicidade,irritação, ou reação alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir umgrupo suficientemente acidífero, um grupo suficientemente básico, ou ambosos tipos de grupos funcionais, e por conseguinte reagir com uma série debases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para for-mar um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveistípicos incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfa-tos, monohidrogeno-fosfatos, diidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos,cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos,acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxala-tos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, buti-na-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoa-tos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfona-tos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos,lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propa-nossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, osal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquermétodo adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da baselivre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, esemelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido feni-lacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico,ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácidovalérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácidoglicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um áci-do piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidróxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, umaminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromáti-co, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou áci-do cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido etanossulfônico, ou se-melhantes.
Se o composto de Fórmula (I) for um ácido, tal como um ácidocarboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejadopode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamen-to do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina(primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, ou hidró-xido de metal terroso alcalino, ou semelhantes. Exemplos típicos de saisadequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como gli-cina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secun-dárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas,piperidina, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio,cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
Em modalidades preferenciais, a presente invenção se refere acompostos de Fórmula (I) e a sais de sulfato, cloridrato, fumarato, tartarato,fosfato, ácido metanossulfônico (mesilato), ácido benzenossulfônico (besila-to), e ácido p-toluenossulfônico (tosilato) dos mesmos.
A invenção também se refere a tratamento métodos empregan-do pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula(I). O termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designadoque, depois de administração a um sujeito, produz o composto in vivo atra-vés de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagemenzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco aoser trazido para pH fisiológico é convertido para o composto de Fórmula (I)).Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é nãotóxico, biologicamente intolerável, ou de modo diverso biologicamente ina-dequada para administração ao sujeito. Procedimentos típicos para a sele-ção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos,por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pró-fármacos típicos incluem compostos tendo um resíduo ami-noácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois,três ou quatro) resíduos aminoácidos, ligados de modo covalente através deuma ligação amida ou éster a um grupo amino livre, hidróxi, ou carboxílicoácido de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos aminoácidosincluem os vinte aminoácidos que ocorrem naturalmente, comumente desig-nados por símbolos de três letras, bem como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina,demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido ga-ma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homosserina, ornitina e metioninasulfona.
Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por e-xemplo, derivando grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) comoamidas ou ésteres de alquila. Amidas típicas incluem as derivadas de amô-nia, aminas de Ci-6 alquila primárias e aminas de di(Ci-6 alquila) secundárias.Aminas secundárias incluem porções de anel heterocicloalquila ou heteroari-Ia de 5 ou de 6 membros. Amidas preferenciais são derivadas de amônia,aminas de C1-3 alquila primárias, e di(Ci.2 alquil)aminas. Ésteres típicos dainvenção incluem ésteres de C1-7 alquila, C5-7 cicloalquila, fenila, e fenil(Ci-6alquila). Ésteres preferenciais incluem ésteres de metila. Pró-fármacos tam-bém podem ser preparadas derivando grupos hidróxi livres usando gruposincluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosfo-riloximetiloxicarbonilas, seguindo procedimentos tais como os resumidos emAdv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados de carbamato de gruposhidróxi e amino também podem produzir pró-fármacos. Derivados de carbo-nato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi tambémpodem proporcionar pró-fármacos. Derivaação de grupos hidróxi como éte-res (acilóxi)metílico e (acilóxi)etílico, em que o grupo acila pode ser um ésterde alquila, opcionalmente substituído uma ou mais funcionalidades éter, a-mina, ou ácido carboxílico, ou ondeo o grupo acila é um éster de aminoácidoconforme descrito acima, também é útil para produzir pró-fármacos. Pró-fármacos deste tipo podem ser preparadas conforme descrito em J. Med.Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivadas como ami-das, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-fármacospodem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina, e ácido car-boxílico.
Metabólitos farmaceuticamente ativos também podem ser usa-dos nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo"significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo deum composto de Fórmula (I) ou sal do mesmo. Pró-fármacos e metabólitosativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotinaconhecidas ou disponíveis na arte. See, por exemplo, Bertolini et al., J. Med.Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. fíes. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Fies.1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); eLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen etal., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farma-ceuticamente ativos (coletivamente, "agentes") da presente invenção sãoúteis como moduladores de TRPV1 nos métodos da invenção. Os agentespodem ser usados nos métodos da invenção para o tratamento ou a preven-ção de condições médicas, doenças, ou distúrbios mediados através de mo-dulação de TRPV1, tais como os descritos aqui, neste requerimento de pa-tente. Sintomas ou estados de doença são pretendidos para serem incluídosdentro do âmbito de "condições médicas, distúrbios, ou doenças".
Por conseguinte, a invenção se refere a métodos de uso dosagentes farmacêuticos descritos aqui, neste requerimento de patente, paratratar sujeitos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio oucondição mediada através de atividade de TRPV1, tal como: i) dor (dor agu-da, crônica, inflamatória, ou neuropática); ii) prurido ou vários distúrbios in-flamatórios; iii) distúrbios do ouvido interno; iv) febre e outros distúrbios determorregulação; ν) disfunção traqueobronquial e diagramática; vi) distúrbiosdos tratos gastrointestinal e urinário; e vii) distúrbios associados com redu-ção do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ou hipoxia do sistemanervoso central.
Em uma modalidade preferencial, um agente da presente inven-ção é administrado para tratar dor. Dor pode ser associada com várias do-enças, distúrbios, ou condições, e pode incluir várias etiologias. Tipos exem-plares de dor tratável com um agente modulador de TRPV1 de acordo com ainvenção incluem dor surgindo de ou causada por: osteoartrite, distúrbios domanguito rotatório, artrite (por exemplo, artrite reumatóide ou artrite inflama-tória), fibromialgia, enxaqueca e cefaléia (por exemplo, cefaléia em cacho,cefaléia sinusal, ou cefaléia tensional; vide, Goadsby Curr. Pain HeadacheReports 2004, 8, 393), sinusite, mucosite oral, dor de dentes, trauma dental,extrações dentais, infecções dentais, queimadura, queimadura do sol, der-matite, psoríase, eczema, picada ou mordida de inseto, dor de queimadura(Bolkskei et al., Pain 2005, no prelo), distúrbios musculoesqueléticops, fratu-ras ósseas, distensões de ligamento, fasciite plantar, costocondrite, tendini-te, bursite, cotovelo do tenista, cotovelo de lançador de beisebol, tendinitepatelar, lesão por esforço repetitivo, síndrome miofascial, tensão muscular,miosite, distúrbio da articulação temporomandibular, amputação, dor no dor-so inferior, lesão da coluna vertebral, dor de pescoço, lesão da medula espi-nhal, espasmos de bexiga, distúrbios do trato gastrointestinal, cistite intersti-cial, infecção do trato urinário, cólica uretral, cólica renal, faringite, herpeslabial, estomatite, otite externa, otite média (Chan et al., Lancet 2003, 361,385), síndrome da queimação bucal, mucosite, dor esofágica, espasmos e-sofágicos, distúrbios abdominais, doença de refluxo gastroesofágico, pan-creatite, enterite, distúrbio intestinal irritável, doença intestinal inflamatória,doença de Crohn, colite ulcerativa, distensão do cólon, constrição abdomi-nal, diverticulose, diverticulite, gás intestinal, hemorróidas, fissuras anais,distúrbios anorretais, prostatite, epididimite, dor testicular, proctite, dor retal,colecistite, trabalho de parto, parto, endometriose, cólicas menstruais, dorpélvica, vulvodinia, vaginite, infecções orolabiais e genitais (por exemplo,herpes simplex), pleurisia, pericardite, dor torácica não cardíaca, contusões,abrasões, incisão da pele (Honore, P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005,314, 410-21), dor do pós-operatório, neuropatia periférica, neuropatia cen-tral, neuropatia diabética, nevralgia herpética aguda, nevralgia pós-herpética,nevralgia trigeminal, nevralgia glossofaringeal, dor facial atípica, gradiculopa-tia, neuropatia associada com HIV, lesão nervosa física, causalgia, distrofiasimpática reflexa, radiculopatia ciática, cervical, torácica ou lombar, plexopa-tia braquial, plexopatia lombar, distúrbios neurodegenerativos, nevralgia oc-cipital, nevralgia intercostal, nevralgia supra-orbital, nevralgia inguinal, me-ralgia parestética, nevralgia genitofemoral, síndrome do túnel do carpo, neu-roma de Morton, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia,síndrome pós-polio, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Raynaud, es-pasmo de artéria coronária (angina de Printzmetal ou variante), hiperalgesiavisceral (Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 387;Walker, K.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62), dor talâ-mica, câncer (por exemplo, dor causada por câncer, por tratamento de cân-cer por radiação ou quimioterapia, ou por lesões de nervo ou osso associa-das com câncer (see, Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29), ou dor de destruição óssea (vide,Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31)), infecção, ou doençametabólica. Adicionalmente, os compostos podem ser usados para tratarindicações de dor tais como dor visceral, dor ocular, dor térmica, dor dental,dor induzida por capsaicina (bem como outros sintomas induzidos por cap-saicina tais como tosse, lacrimejamento, e broncoespasmo).
Em outra modalidade preferencial, os agentes são administradospara tratar: prurido, o qual pode se originar de várias fontes, tais como dis-túrbios dermatológicos ou inflamatórios; ou distúrbios inflamatórios sselecio-nado entre o grupo consistindo em: distúrbios renais ou hepatobiliares, dis-túrbios imunológicos, reações a medicação e condições desconhecidas /idiopáticas. Distúrbios inflamatórios tratáveis com um agente da invençãoincluem, por exemplo, doença intestinal inflamatória (IBD), doença de Crohn,e colite ulcerativa (Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 1313-20;Yiangou, Y. et al., Lancet 2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al.,Neurogastroenterol. Motila., 2004, 16, 811), osteoartrite (Szabo, A. et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119), psoríase, artrite psoriática, artri-te reumatóide, miastenia gravis, esclerose múltipla, escleroderma, glomeru-lonefrite, pancreatite, hepatite inflamatória, asma, doença pulmonar obstruti-va crônica, rinite alérgica, uveíte, e manifestações cardiovasculares de in-flamação incluindo aterosclerose, miocardite, pericardite, e vasculite.
Em outra modalidade preferencial, distúrbios do ouvido internosão tratados com um agente da invenção. Os distúrbios referidos incluem,por exemplo, hiperacusia, zumbido, hipersensibilidade vestibular, e vertigemepisódica.
Em outra modalidade preferencial, disfunções traqueobronquiaise diafragmáticas são tratadas com um agente da invenção, incluindo, porexemplo, asma e reações imunes relacionadas com alergia (Agopyan, N. etal., Am. J. Physiol. Lung Cell Moi Physioi 2004, 286, L563-72; Agopyan, N.et al., Toxicoi Appl. Pharmacol. 2003, 192, 21-35), tosse (por exemplo, tosseaguda ou crônica, ou tosse causada por irritação da doença do refluxo gas-troesofágico; vide, Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7),broncoespasmo, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, en-fisema, e soluços (soluços, singultos).
Em ainda outra modalidade preferencial, distúrbios dos tratosgastrointestinal e urinário são tratados com um agente da invenção, tais co-mo, hiperatividade da bexiga, hiperalgesia inflamatória, hiperreflexia visceralda bexiga urinária, cistite hemorrágica (Dinis, P. et al., J. Neurosci. 2004, 24,11253-11263), cistite intersticial (Sculptoreanu, A. et al., Neurosci. Lett.2005, 381, 42-46), doença inflamatória da próstata, prostatite (Sanchez, M.et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 515, 20-27), náusea, vômito, câibra intestinal,intumescimento intestinal, espasmos de bexiga, urgência urinária, urgênciade defecação e incontinência urinária.
Em outra modalidade preferencial, distúrbios associados comredução do fluxo sangüíneo para o sistema nervoso central ou hipóxia dosistema nervoso central são tratados com um agente da invenção. Os dis-túrbios referidos incluem, por exemplo, trauma de cabeça, lesão espinhal,choque tromboembólico ou hemorrágico, ataques isquêmicos transitórios,vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, parada cardíaca, estado epiléptico,asfixia perinatal, Doença de Alzheimer, e Doença de Huntington.
Em outras modalidades, agentes são administrados para trataroutras doenças, distúrbios, ou condições mediados através de atividade deTRPV1, tais como: ansiedade; distúrbios do aprendizado ou da memória;distúrbios relacionados com os olhos (tais como glaucoma, perda da visão,aumento da pressão intraocular, e conjuntivite); calvície (por exemplo, esti-mulando o crescimento de cabelo); diabetes (incluindo diabetes resistente àinsulina ou condições diabéticas mediadas por sensibilidade à insulina ousecreção); obesidade (por exemplo, através de supressão do apetite); dis-pepsia; cólica biliar; cólica renal; síndrome da bexiga dolorosa; esôfago in-flamado; doença das vias aéreas superiores; incontinência urinária; cistiteaguda; e envenenamentos (tais como envenenamentos marinhos, de cobra,ou picadas ou mordidas de insetos, inclusive água-viva, aranha, ou arraia-lixa).
Em modalidades especialmente preferenciais dos métodos tera-pêuticos da invenção, quantidades eficazes dos moduladores de TRPV1 dapresente invenção são administradas para tratar dor, prurido, tosse, asma,ou doença intestinal inflamatória.
O termo "tratar" ou "tratando" conforme usado aqui, neste reque-rimento de patente, pretende se referir a administração de um agente ouuma composição da invenção a um sujeito para o fim de efetuar um benefí-cio terapêutico ou profilático através de modulação da atividade de TRPV1.Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravi-dade de, ou evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sinto-mas de semelhante doença, distúrbio ou condição mediada através de mo-dulação da atividade de TRPV1. O termo "sujeito" se refere a um pacientemamífero que necessite de semelhante tratamento, tal como um ser huma-no. "Moduladores" incluem tanto inibidores quanto ativadores, onde "inibido-res" se referem a compostos que reduzem, previnem, inativam, dessensibili-zam ou regulam para baixo a expressão ou atividade de TRPV1, e "ativado-res" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou regu-lam para cima a expressão ou atividade de TRPV1.
Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, umaquantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a invenção éadministrada a um sujeito sofrendo de ou diagnosticado como tendo umadoença, distúrbio ou condição semelhante. Uma "quantidade eficaz" significauma quantidade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefícioterapêutico ou profilático desejado em pacientes que necessitem de seme-Ihante tratamento para a doença, distúrbio, ou condição designados. Quanti-dades ou doses eficazes dos agentes da presente invenção podem ser de-terminadas por meio de métodos de via tais como modelagem, estudos deescalonamento da dose ou provas clínicas, e levando em conta fatores derotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou liberação de fárma-co, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença, distúrbio,ou condição, a terapia prévia ou em andamento do paciente, o estado desaúde e a resposta a fármacos do paciente, e o critério do médico assisten-te. Uma dose é na faixa de a partir de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg deagente por kg de peso corporal do sujeito por dia, preferencialmente cercade 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10mg/kg diariamente em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo,duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia). Para um humanode 70 kg, uma faixa típica para uma quantidade de dosagem adequada é apartir de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5g/dia. Uma vez que tenha ocorrido9 melhora da doença, distúrbio, ou condi-ção do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou demanutenção. Por exemplo, a dosagem ou a freqüência de administração, ouambas, pode ser reduzida em função dos sintomas, para um nível no qual oefeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Logicamente, se os sin-tomas tiverem sido aliviados para um nível apropriado, o tratamento podecessar. No entanto, os paciente podem necessitar de tratamento intermitenteem uma base de longo termo em quaquer recorrência de sintomas.Além disso, os agentes da invenção podem ser usados em com-binação com compostos ativos adicionais no tratamento das condições aci-ma. Os compostos adicionais podem ser coadministrados separadamentecom um agente de Fórmula (I) ou incluídos com um agente semelhante co-mo um ingrediente ativo adicional em uma composição farmacêutica de a-cordo com a invenção. Em uma modalidade típica, compostos ativos adicio-nais são aqueles que são conhecidos ou descobertos por serem eficazes notratamento de condições, distúrbios, ou doenças mediados por atividade deTRPV1, tais coomo outro modulador de TRPV1 ou um composto ativo contraoutro alvo associado com a condição, o distúrbio, ou a doença em particular.A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, incluindona combinação um composto potencializando a potência ou eficácia de umagente de acordo com a invenção), reduzir um ou mais efeitos colaterais, oureduzir a dose requerida do agente de acordo com a invenção. Em uma mo-dalidade ilustrativa, uma composição de acordo com a invenção pode conterum ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados entre opióides,NSAIDs (por exemplo, ibuprofeno, ciclooxigenase-2 (COX-2) inibidores, enaproxen), gabapentina, pregabalina, tramadol, acetaminofeno, e aspirina.
Os agentes da invenção são usados, sozinhos ou em combina-ção com um ou mais ingredientes ativos diversos, para formular composi-ções farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invençãocompreende: (a) uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acor-do com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a umasubstância que é não tóxica, biologicamente intolerável, ou de modo diversobiologicamente inadequada para administração a um sujeito, tal como umasubstância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou usada demodo diverso como veículo, veículo, ou diluente para facilitar a administra-ção de um agente farmacêutico e que é compatível com o mesmo. Exemplosde excipientes incluem carbonato de cálcio, fpsfato de cálcio, vários açúca-res e tipos de amido, derivados celulósicos, gelatina, óleos vegetais, e polie-tileno glicóis.Formas de liberação das composições farmacêuticas contendouma ou mais unidades de dosagens dos agentes farmacêuticos podem serpreparadas usando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas decomposição conhecidas ou que se tornam disponíveis para os versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invençãopor uma via de liberação adequada, por exemplo, vias oral, parenteral, retal,tópica, ou ocular, ou por inalação.
A preparação pode ser sob a forma de comprimidos, cápsulas,sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, prepara-ções líquidas, ou supositórios. Preferencialmente, as composições são for-muladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou administraçãooral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem serproporcionados sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma so-lução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os a-gentes podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo,a partir de cerca de 0,05 cerca de 50 mg/kg ao dia, ou a partir de cerca de0,05 a cerca de 20 mg/kg ao dia, ou a partir de cerca de 0,1 cerca de 10mg/kg ao dia.
Comprimidos orais podem incluir o agente e quaisquer outrosingredientes ativos misturados com excipientes farmaceuticamente aceitá-veis compatíveis tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglu-tinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes,agentes colorantes e agentes conservantes. Enchimentos inertes adequadosincluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose,amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbi-tol, e semelhantes. Excipientes orais líquidos típicos incluem etanol, glicerol,água, e semelhantes. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amidode sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegran-tes típicos. Agentes aglutinantes podem incluir amido e gelatina. O agentelubrificante, caso presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteáricoou talco. Caso desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um ma-terial tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila para re-tardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com umrevestimento entérico.
Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatinadura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina duras, o ingrediente ativopode ser misturado com um diluente sólido, semi-sólido, ou líquido. Cápsu-las de gelatina moles podem ser preparadas misturando o ingrediente ativocom água, um óleo tal como óleo de amendoim, óleo de gergelim, ou azeitede oliva, parafina lóquida, uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácidosgraxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno.
Líquidos para administração oral podem estar sob a forma desuspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser Iiofilizados ouapresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outroveículo adequado antes do uso. As composições líquidas referidas podemconter opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais comoagentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de só-dio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato dealumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por e-xemplo, óleo de amêndoas ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, ál-cool etílico, ou água; preservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilaou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e,caso desejado, agentes aromatizantes ou colorantes.
Os agentes ativos desta invenção também podem ser adminis-trados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formula-das para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, in-cluindo vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutânea, osagentes da invenção podem ser proporcionados em soluções ou suspen-sões aquosas estéreis, tamponados para um pH e isotonicidade apropriadosou em óleo aceitável por via parenteral. Veículos aquosos adequados inclu-em solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. As formas referidas po-dem ser apresentadas em forma de unidade de dose tal como ampolas oudispositivos de injeção descartáveis, em formas multi-dose tais como frascosa partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma formasólida ou pré-concentrado que pode ser usado para preparar uma formula-ção injetável. Doses para infusão típicas variam a partir de cerca de 1 a 1000μ g/kg/minuto de agente misturado com um veículo farmacêutico durante um período variando de vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os agentes podem ser misturadoscom um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cer-ca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos agen-tes da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para efetuar Iibe-ração transdérmica.
Agentes podem ser administrados alternativamente em métodosdesta invenção por inalação, através das vias nasal ou oral, por exemplo, emuma formulação de spray também contendo um veículo adequado.
Agentes preferenciais úteis nos métodos da invenção serão ago-ra descritos por meio de referência a esquemas sintéticos ilustrativos parasua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que se seguem. Ostécnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, neste re-querimento de patente, materiais de partida podem ser selecionados conve-nientemente de modo que os substituintes essencialmente desejados ve- nham a ser carregados através do esquema da reação com ou sem proteçãoconforme apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente,pode ser necessário ou desejável empregar, ao invés do substituinte essen-cialmente desejado, um grupo adequado que pode ser carregado através doesquema da reação e substituído conforme apropriado com o substituinte desejado. A menos que especificado de modo diverso, as variáveis são con-forme definido acima em referência à Fórmula (I).Esquema A
<formula>formula see original document page 32</formula>
Com referência ao Esquema geral A, compostos de Fórmula (I)podem ser preparados a partir de β-cetoésteres (VI), onde X1 é um grupoprotetor amino adequado, tal como um grupo benzila ou carbamato. Piperi-donas protegidas (V) estão disponíveis comercialmente ou podem ser prepa-rados de acordo com métodos conhecidos. Grupos protetores preferenciaispara aminas incluem grupos terc-butila carbamato (Boc) ou benzila. β-Cetoésteres (VI) podem ser preparados de acordo com técnicas de geralconhecidas na técnica. Por exemplo, β-cetoésteres (VI) podem ser acessa-dos a partir de piperidonas (V) por expansão do anel de piperidonas (V) comdiazoacetato de etila na presença de um ácido de Lewis, tal como BF3eOEt,em um solvente adequado, tal como Et2O ou CH2CI2 ou uma mistura dosmesmos, em temperaturas variando a a partir de cerca de 0°C a cerca detemperatura ambiente (rt). β-Cetoésteres (VI) podem ser reagidos com ami-dinas ou carboximidamidas (VII), ou com uréias ou tiouréias (VIII), por e-xemplo, na presença de NaOEt ou KOtBu, em um solvente tal como EtOHou tBuOH ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas entre a temperatu-ra ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para formar hidróxi piri-midinas (IX). Onde a condensação é feita com uma uréia ou tiouréia, alquila-ção in situ com um cloreto de alquila ou brometo proporciona pirimidinas (IX)onde R1 é -S-C1-6 alquil ou -0-C1-6 alquila. O grupo protetor X1 pode ser re-movido usando métodos conhecidos. Por exemplo, um grupo Boc pode serremovido com um ácido tal como TFA ou HCI1 em um solvente tal comoEt2O, dioxana, EtOH, ou MeOH ou uma mistura dos mesmos, para formaraminas (IX) onde X1 = -H. Onde um sal ácido é obtido, a base livre corres-pondente pode ser obtida por meio de métodos gerais adequados conheci-dos na técnica. Preferencialmente, a base livre é obtida por filtração do salatravés de carbonato ligado a resina usando um solvente alcoólico, prefe-rencialmente MeOH. Onde X1 é um grupo benzila, o grupo pode ser removi-do de acordo com métodos de rotina, tais como hidrogenação na presençade um catalisador de paládio tal como Pd/C ou Pd(OH)2/C, em um solventetal como EtOH. Hidróxi pirimidinas (IX) onde X1 é -H podem ser então con-vertidas para aminas (X) usando métodos conhecidos tais como substituiçãode SN-arila, ou ligações cruzadas mediadas por paládio. A substituição deSN-aril pode ser realizada por tratamento de hidróxi pirimidinas (XI), onde X1 é -H, com Ar-HAL (onde HAL é halo), tal como 2-cloro-3-trifluorometil-piridina, na presença de uma base tal como K2CO3, em um solvente polar talcomo DMSO, em temperaturas entre cerca de temperatura ambiente e atemperatura de refluxo do solvente. Ligações cruzadas mediadas por paládiosão feitas reagindo Ar-HAL na presença de um catalisador de paládio. Prefe-rencialmente, hidróxi pirimidinas (IX), onde X1 é -H, são tratadas com Et3Nou (iPr)2NEt, em solventes adequados, tais como n-BuOH, tBuOH, álcool t-amílico, DMF, DMSO, DME, ou NMP, ou uma mistura dos mesmos, em tem-peraturas a partir de cerca de 100 a cerca de 200 °C. Pirimidinas (X) podemser então ativadas para uso em reações de ligações cruzadas mediadas porpaládio ou reações de Sn2 por procedimentos gerais conhecidos na técnica.Por exemplo, tratamento com POCI3, PCI3, PBr3, ou POBr3 proporciona ashalopirimidinas correspondentes (XI) onde Z é cloreto ou brometo. Trata-mento de pirimidinas (X) com anidrido trifluorometano-sulfônico ou N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) em DCE, CH2CI2, ou THF, ou uma misturados mesmos, na presença de uma base tal como piridina, Et3N, (iPr)2NEt, ouKOtBu, proporciona triflatos (XI) onde Z é -OSO2CF3. Em uma modalidadepreferencial, pirimidinas (X) são tratadas com POCI3 em CH3CN em tempe-raturas a partir de cerca de 80 a cerca de 100 °C.
A substituição de pirimidinas (XI) com aminas HN(R2)R3 paraproduzir compostos de Fórmula (I) pode ser realizada por vários métodosadequados dentro da esfera de ação de rotina dos técnicos. Onde Z é Cl, a substituição pode envolver aquecer cloro-pirimidinas (XI) com aminas ade-quadas (XII) em solventes alcoólicos tais como MeOH, EtOH1 tBuOH, n-BuOH, ou t-amil-OH, ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas a partirde cerca de temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo dosolvente. Preferencialmente, o solvente é n-BuOH e a temperatura é cerca de 130 °C. Alternativamente, cloro-pirimidinas (XI) podem ser reagidas comaminas (XII) na presença deum catalisador ácido, preferencialmente ácido p-toluenossulfônico ou TFA, em tolueno ou dioxana, em temperaturas a partirde cerca de 100 a cerca de 150 °C, para proporcionar compostos de Fórmu-la (I). A ligação de haletos ou triflatos (XI) com aminas (XII), na presença deum catalisador tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, ou PdCI2(Po-tol3)2, em um solvente tal como THF, 1,4-dioxana, DMA, DMF, DME, ou tolu-eno, ou misturas dos mesmos, na presença de uma base tal como NaOtBu,Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, ou K3PO4, com ou sem um aditivo tal como 2-(diciclohexilfosfanil)bifenila (DCPB), também proporciona pirimidinas (I). Em uma modalidade preferencial, a ligação é realizada na presença dePd(OAc)2 catalisador, DCPB, e NaOtBu em tolueno em temperaturas a partirde cerca de 100 a cerca de 200 0C em um reator de microondas.Esquema B
<formula>formula see original document page 35</formula>
Com referência ao Esquema B, compostos de Fórmula (I) po-dem ser preparados por uma via geral alternativa. Piperidonas protegidas(XV), tais como 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano (onde PG é -O-(CH2)2-O-),podem ser convertidas para aril aminas (XIV) por substituição de SN-aril ouligações cruzadas mediadas por paládio conforme descrito no Esquema A.Desproteção do grupo protetor usando procedimentos de conhecimento ge-ral, tais como HCI concentrado, proporciona cetonas (XV). Cetonas (XV) po-dem ser processadas em compostos de Fórmula (I) geralmente de acordocom a expansão do anel, condensação, ativação, e deslocamentos descritosno Esquema A.
Esquema C
<formula>formula see original document page 35</formula>
Com referência ao Esquema C, tioéteres (XVI), obtidos conformedescrito no Esquema A, podem ser oxidados usando métodos de conheci-mento geral para proporcionar sulfonas (XVII). Deslocamento da sulfonasubstituinte é obtido por reação com álcoois HO-C1-6 alquila ou aminasHN(Ra)Rb em solventes tais como MeOH, EtOH, n-BuOH, THF, DMF, DM-SO, ou tolueno, ou uma mistura dos mesmos, com ou sem a presença deuma base adequada tal como NaOMe1 NaOEt1 KOtBu, NaH1 Et3N1 (iPr)2EtN,ou piridina, em temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperaturade refluxo do solvente. Preferencialmente, deslocamento com aminasHN(Ra)Rb é realizado por aquecimento com sulfonas (XVII) em tolueno den-tro de um tubo selado a 110 °C.
Compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos para seus saiscorrespondentes usando métodos conhecidos por aqueles versados na téc-nica. Por exemplo, aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido tri-fluoroacético, HCI, ácido cítrico, H2SO4, ácido metanossulfônico (MsOH),ácido benzenossulfônico, ou ácido p-toluenossulfônico (TsOH) em um sol-vente tal como Et2O, EtOAc, CH2CI2, THF, ou MeOH, ou uma mistura dosmesmos, para proporcionar as formas de sais correspondentes.
Compostos preparados de acordo com os esquemas descritosacima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioisô- meros únicos, ou como misturas racêmicas ou misturas de enantiômeros,diastereômeros, ou regioisômeros. Onde são obtidas misturas regioisoméri-cas ou diastereoméricas, os isômeros podem ser separados usando méto-dos convencionais tais como cromatografia ou cristalização. Onde são obti-das misturas racêmicas (1:1) e não racêmicas (não 1:1) de enantiômeros,enantiômeros únicos podem ser isolados usando métodos de separaçãoconvencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Métodos deseparação particularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, recrista-lização, formação de sais diastereoméricos, ou derivação em adutos diaste-reoméricos seguida por separação.
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar adicio-nalmente aspectos da invenção e várias modalidades preferenciais.
Exemplos
Química:
Na obtenção dos dados de caracterização descritos nos exem-pios abaixo, foram seguidos os seguintes protocolos analíticos a menos queindicado de modo diverso.
Espectros de RMN foram obtidos em espectrômetros Brukermodelo DRX. O formato de dados de 1H RMN abaixo é: troca química emppm downfield da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante deligação Jem Hz, integração).
Espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100MSD usando ionização por eletroaspersão (ESI) ou em modos positivo ounegativo conforme indicado. A massa calculada corresponde à massa exata.
Cromatografia de camada fina foi realizada usando sílica gel daMerck 60 F254 lâminas de sílica gel pré-revestidas de 2,5 cm χ 7,5 cm 250pm ou 5,0 cm χ 10,0 cm 250 pm. Cromatografia de camada fina do prepara-tivo foi realizada usando sílica gel da EM Science 60 F254 lâminas pré-revestidas de 20 cm χ 20 cm 0,5 mm com uma zona de concentração de 20cm χ 4 cm.
Purificação de fase normal foi tipicamente feita por cromatografiade coluna de cintilação de fase normal (FCC) com colunas de sílica gel Re-diSep® usando EtOAc / hexanos como eluente a menos que especificado demodo diverso.
Cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (H-PLC) foi realizada sob as seguintes condições: Instrumento, Shimadzu; Co-luna, coluna Phenomenex Gemini de 5 pm C18 (150 χ 21,2 mm) ou WatersXterra RP18 OBD 5 pm (100 χ 30 mm); Gradiente, 95:5 a 0:100 de água(0,05% de TFA)/CH3CN (0,05% de TFA); Taxa de fluxo, 30 mUmin; Detec-ção, UV a λ = 254 nM.
Reações de microondas foram realizadas ou em um microondasCEM Discover® ou um Biotage Initiator® Microwave em temperaturas espe-cificadas.
Onde as soluções foram "concentradas", elas foram concentra-das usando um evaporador giratório sob pressão reduzida. A menos queespecificado de modo diverso, as soluções da reação foram agitadas emtemperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de N2(g).
Sais de cloridrato foram obtidos tratando as bases livres corres-pondentes com HCI (4 N em dioxana) em temperatura ambiente. As misturasforam ou concentradas para obter o sal de HCI, ou o sólido resultante foi iso-lado por filtração.
Sais de ácido trifluoroacético foram obtidos por purificação doproduto da reação bruto por HPLC de fase reversa do preparativo.
Intermediário A: 5-Oxo-azepano-1,4-dicarboxílico ácido 1-terc-butil éster 4-etil éster.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução a 0 0C de 1-BOC-4-piperidona (20 g, 0,10 mol)em Et2O (200 ml_) foi adicionado BF3eEt2O (14 ml_, 0,11 mol) seguido poradição gota a gota de diazoacetato de etila (13,7 mL, 0,11 mol) durante 1 h.
Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 0 0C por 1 h. A mis-tura foi diluída com 30% de Na2CO3 aq. e água a 0 0C e extraída com EtO-Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concen-tradas. Purificação do resíduo (FCC) proporcionou o composto do título (25,6g, 98%). 1H RMN (CDCI3): 4,25 - 2,03 (m, 11H), 1,47 - 1,45 (d, J= 7,8 Hz,9H), 1,31 - 1,24 (m, 3H).
Intermediário B: Éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico.
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Inter-mediário A a partir de 3'-trifluorometil-2,3,5,6-tetraidro-[1,2']bipiridinil-4-ona(vide a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos N9 US2005/080095), usando CH2CI2 ao invés de Et2O, e com um tempo de reaçãode 12 h em temperatura ambiente. MS (ESI): massa calculada paraCi5Hi7F3N2O3, 330,12; m/z encontrado, 331,1 [M+H]+. 1H RMN (mistura dasformas enol e ceto; CDCI3): 12,75 (s, 1,4H), 8,44 - 8,41 (m, 1,0H), 8,40 - 8,38(m, 1,4Η), 7,90 - 7,83 (m, 2,5Η), 7,04 - 6,99 (m, 1,0Η), 6,97 - 6,92 (m, 1,5Η),4,26 - 4,19 (m, 5,6Η), 3,77 - 3,65 (m, 3,1 Η), 3,51 - 3,45 (m, 4,4Η), 3,39 - 3,33(m, 4,2Η), 3,02 - 2,94 (m, 1,0Η), 2,83 - 2,75 (m, 4,1 Η), 2,70 - 2,66 (m, 3,1 Η),2,34 - 2,15 (m, 2,0Η), 1,36 - 1,23 (m, 8,9Η).
Exemplo 1: (4-terc-Butil-fenil)-r7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-5.6,8.9-tetraidro-pirimidor4.5-dlazepina-7-carboxílico .
A uma solução de éster 4-etílico de éster 1 -terc-butílico de ácido5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (8,8 g, 30,8 mmols) em EtOH (308 ml_) foiadicionado NaOEt (21% em EtOH; 38 mL) seguido por acetato de formami-dina (4,8 g, 45,9 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo por 2 h, em se-guida foi concentrada, azeotropando com tolueno. O resíduo foi dissolvidoem água e tornado básico através de adição de 50% de NaOH a aq. A ca-mada aquosa foi extraída com tolueno e em seguida acidificado para pH = 7com HOAc (formado precipitado). A mistura foi aquecida a 100 0C por 1 h,esfriada até 0 °C, e filtrada para dar o composto do título (2,5 g, 31%), o qualfoi usado sem purificação adicional.Etapa B. 6.7.8,9-Tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-ol.A uma solução de éster 1-terc-butílico de ácido 4-hidróxi-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico (1,0 g, 3,77 mmols) em CH2CI2(14 mL) foi adicionado 4 M de HCI em dioxana (4 mL, 15 mmols). Depois de24 h, a mistura foi concentrada para proporcionar o sal de HCI (923 mg). Osal (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e filtrado através deresina de amina quaternária, forma carbonato (1,0 g) e concentrado paraproporcionar o composto do título (159 mg, 97%).
Etapa C. 7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ol.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solucao de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidol[4,5d]azepin-4-ol(353 mg, 1,76 mmol), 2-flúor-3-trifluorometil-piridina (582 mg, 3,53 mmols),IPr2NEt (0,9 mL, 5,28 mmols), e álcool f-amílico (5 mL) foi aquecida em ummicroondas a 180 0C por 5 h. A mistura foi concentrada, diluída com água, eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4) e concentradas para dar o composto do título (185 mg, 34%), oqual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D. 4-Cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepina.
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma solucao de 7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (185 mg, 0,60 mmol) em CH3CN (2 mL) foi adi-cionado POCI3 (0,11 mL, 1,19 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 90°C por 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída comEtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. saturado (satd.). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduobruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (65 mg, 33%).
Etapa Ε. A uma solução de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (27 mg, 0,085 mmol) em n-BuOH (1 mL)foi adicionado 4-terc-butilanilina (27 μL, 0,17 mmol). Depois de 2 h a 135 °C,a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, extinta com NaHCOa (aq.satd.) aquoso saturado, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado(FCC) para dar o composto do título (33 mg, 89%). MS (ESI): massa calcu-lada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CD-Cl3): 8,50 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m,4H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m,2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). Alternativamente,a reação desta etapa pode ser realizada no microondas a 180°C por 30 min.
Exemplo 1A: Sal de cloridrato de (4-terc-butil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-in-amina.
Os Exemplos seguintes 2-16 foram preparados usando métodosanálogos aos descritos no Exemplo 1, substituindo as amidinas apropriadasna Etapa A e aminas na Etapa E.
Exemplo 2: (4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il]-amina.
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H17F6N5, 453,14; m/z encon-trado, 454,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,56 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,89- 7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 - 6,94(m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,27 - 3,22 (m,2H), 3,04 - 3,00 (m, 2H).
Exemplo 2A: Sal de cloridrato de (4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifIuorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-amina.
Exemplo 3: (4-terc-Butil-fenil)-r2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-
6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-in-amina·
MS (ESI): massa calculada para C27H30F3N5, 481,25; m/z encon-
trado, 482,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m,
1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,40 (s,
1H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,09 - 2,02
(m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,11 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H).
Exemplo 4: (4-Cloro-fenil)-f2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-
tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-ill-amina.
MS (ESI): massa calculada para C23H21CIF3N5, 459,14; m/z en-
contrado, 460,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,35 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m,1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,41 (s,1H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,08 - 2,01(m, 1H), 1,05 - 1,01 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 2H).
Exemplo 5: r2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H2IF6N5, 493,17; m/z encon-
trado, 494,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,35 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m,1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,59 (s,1H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,12 - 2,05(m, 1H), 1,09-0,95 (m, 4H).
Exemplo 5A: Sal de cloridrato de r2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Exemplo 6: (4-terc-Butil-fenil)-r2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-in-amina.
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5, 517,25; m/z encon-trado, 518,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,37 (m, 3H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 5H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,54 (s,1H), 3,73 - 3,69 (m, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 3,00(m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Exemplo 7: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5, 529,17; m/z encon-
trado, 530,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,33 (m, 3H), 7,89 - 7,85 (m,1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 - 7,43 (m,3H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m,2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H).
Exemplo 8: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N5, 483,26; m/z encon-trado, 484,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m,1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,45 (s,1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,05 - 2,97(m, 1H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 12H), 1,30 (s, 3H).Exemplo 9: í2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina.MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5, 495,19; m/z encon-trado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m,1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H),6,64 (s, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H),3,09 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,86 Hz, 6H).
Exemplo 9A: Sal de cloridrato de r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-N1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 1,7, 7,8Hz,1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H),3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m,2H), 3,12 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 10: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-(3-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5, 495,19; m/z encon-trado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91- 7,88 (m, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,31 (m, 1H),6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H),3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,97 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9Hz, 6H).
Exemplo 11: [2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 45</formula>MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O, 511,18; m/z en-
contrado, 512,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89-7,86 (m,1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,53(s, 1H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 3,09 -2,93 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 12: r2-(4-Flúor-fenil)-etil1-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ill-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H27F4N5, 473,22; m/z encon-trado, 474,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m,1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,65 - 4,59(m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 3,02 -2,88 (m, 3H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Exemplo 13: r2-(2-Cloro-fenil)-etin-f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-in-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H27CIF3N5, 489,19; m/z en-contrado, 490,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 4,73 - 4,67(m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 4H), 3,02 -2,93 (m, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 14: (3,4-Dicloro-benzil)-f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-il1-amina.<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24CI2F3N5, 509,14; m/z en-contrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H),6,96 - 6,93 (m, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 - 3,57(m, 4H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,82 - 2,79 (m, 2H), 1,26 (d,J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 15: (4-terc-Butil-fenil)-r2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5, 455,23; m/z encon-trado, 456,9 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,50 (s,1H), 3,66 - 3,59 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,55 (s,3H), 1,34 (s, 9H).
Exemplo 16: [2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido-r4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F6N5, 467,15; m/z encon-trado, 468,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1 Η), 7,90 - 7,87 (m,1 Η), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 7,00 - 6,95 (m, 1 Η),6,66 (s, 1 Η), 3,67 - 3,64 (m, 2Η), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,25 - 3,20 (m, 2H),3,02 - 2,98 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 17: (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-r7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar aoExemplo 1 com modificações para a Etapa E como se segue:Etapa Ε. A uma solução de 4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (38 mg, 0,12 mmol), 4-trifluorometil-amino-piridina (28 mg, 0,17 mmol), e NaOtBu (16 mg, 0,16 mmol) em tolue-no (1,2 ml_) em um frasco de microondas foi adicionada uma solução dePd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002 mmol) e 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (DCPB) (1,2mg, 0,004 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateada com N2(g) e aque-cida em um microondas a 200 0C por 30 min. A mistura foi esfriada, filtradaatravés de uma rolha de terra diatomácea, e concentrada. O resíduo foi puri-ficado (FCC) para proporcionar o composto do título (35 mg, 66%). MS (E-Sl): massa calculada para C20Hi6F6N6, 454,13; m/z encontrado, 453,2[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,65 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 - 8,51(m, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,01-6 ,95 (m,1H), 3,67 - 3,57 (m, 4H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H).
Os Exemplos seguintes 18 a 25 abaixo foram preparados usan-do métodos análogos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinasapropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E.
Exemplo 18: lsoauinolin-1 -il-f7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ill-amina.<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H19F3N6, 436,16; m/z encon-
trado, 437,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,83 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 8,65 (s, 1H),8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m,2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64 -3,54 (m, 6H), 3,30 - 3,24 (m, 2H).
Exemplo 19: í2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-in-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H2oF6N6, 494,17; m/z encon-trado, 495,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,54 - 8,47 (m, 2H), 8,40 - 8,37 (m,1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m,4H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,13 - 1,08(m, 2H), 1,05 - 1,00 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo 20: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2S^F6N6, 496,18; m/z encon-trado, 497,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H),8,40 - 8,37 (m, 1Η), 7,94 - 7,90 (m, 1Η), 7,88 - 7,85 (m, 1Η), 7,60 (s, 1Η),6,98 - 6,93 (m, 1 Η), 3,65 - 3,54 (m, 4Η), 3,28 - 3,20 (m, 2Η), 3,14 - 3,01 (m,3Η), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 20A: Sal de cloridrato de [2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-in-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
Exemplo 21: [2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina.
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2BH2SF3N6, 478,21; m/z encon-trado, 479,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J =2,5 Hz, 1H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H),7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m,1H), 6,75 (s, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m,2H), 3,14 - 3,05 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 22: [2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometN-piridin-2-il)-amina·
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H2oF6N6, 530,17; m/z encon-trado, 531,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H),8,44 - 8,39 (m, 3H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,67 (s, 1H),7,55 - 7,48 (m, 3H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,41 - 3,36 (m,2Η), 3,18-3,11 (m, 2Η).
Exemplo 23: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(6-trífluorometil-piridin-3-il)-amina·
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H22F6N6, 496,18; m/z encon-trado, 497,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54 - 8,51(m, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,91 - 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,01-6 ,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H),3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 24: f2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-in-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IHi8F6N6, 468,15; m/z encon-trado, 469,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 - 8,43(m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H),7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 2H),3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Exemplo 25: f2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-in-(4-fenóxi-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 51</formula>MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5O, 519,22; m/z en-contrado, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m,1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,01(m, 4H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m,2H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 26: (4-Trifluorometil-fenil)-r7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-in-amina.
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar aoExemplo 1 com modificações para a Etapa C como se segue e usando 4-trifluorometilanilina na Etapa E:
Etapa C. 7-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepÍn-4-Ol. Uma solução de 6,7,8,9-tetraiHm-.RH-nirimirlnr4 fi-Hlfl7Pnin-4-r»l(60 mg, 0,30 mmol), 2-cloro-4-tritrifluoropirimidina (36 pL, 0,30 mmol), e Et3N(0,11 mL, 0,81 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 120 0C por 2 h. A mis-tura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) econcentradas para dar o composto do título (69 mg, 68%), o qual foi usadosem purificação adicional.
Etapa E. MS (ESI): massa calculada para C20Hi6F6N6, 454,13; m/z encontra-do, 455,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,56 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H),7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H),6,60 (s, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 2H), 4,13 - 4,09 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H),2,96 - 2,90 (m, 2H).
Exemplo 27: (7-Pirimidin-2-il-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo à metodo-logia descrita no Exemplo 26, substituindo 2-cloropirimidina na Etapa C. MS(ESI): massa calculada para Ci9H17F3N6, 386,15; m/z encontrado, 387,1[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 - 6,52 (m, 1H), 4,28 -4,23 (m, 2H), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H).
Exemplo 28: (7-Pirazin-2-il-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)-(4-trifluorometil-feniP-amina.
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloropirazina na Etapa C. MS (ESI): massa calculadapara Ci9H17F3N6, 386,15; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3):8,56 (s, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,7 Hz,1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,25 -4,20 (m, 2H), 3,92 - 3,88 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H).
Exemplo 29: (7-Quinoxalin-2-il-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloroquinoxalina na Etapa C. MS (ESI): massa calcu-lada para C23Hi9F3N6, 436,16; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. 1H RMN (CD-Cl3): 8,58 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 7,63 -7,58 (m, 3H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,16 -4,07 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H).
Exemplo 30: [7-(3-Cloro-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2,3-dicloropiridina na Etapa C. MS (ESI): massa calcula-da para C20Hi7CIF3N5, 419,11; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (CD-Cl3): 8,57 (s, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,58(m, 3H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,31 - 3,24 (m,2H), 3,08-3,01 (m, 2H).
Exempio 31: [4-terc-Bütil-fenil)-[7-(6-cioro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 4,6-dicloro-5-metilpirimidina na Etapa C e 4-terc-butil-anilina na Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C23H27CIN6, 422,20;m/z encontrado, 421,2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),7,44 - 7,36 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H),3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 32: (4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina.O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C e 4-terc-butil-anilinana Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C2TH30N6, 438,25; m/z encon-trado, 437,2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 8,51 (s, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,79 -7,76 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H),6,47 (s, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H),3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 55</formula>
Exemplo 33: (4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C e 4-terc-butil-anilinana Etapa E. MS (ESI-): massa calculada para C30H36N6, 480,3; m/z encon-trado, 479,3 [M-H]\ 1H RMN (CDCI3): 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,78 - 7,76 (m,1H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 6,48 (s,1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,02 - 2,97(m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 - 1,32 (m, 12H), 1,31 (s, 3H).Exemplo 34: f2-lsopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-f4,5-dlazepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloro-3-metilquinolina na Etapa C. MS (ESI): massacalculada para C27H27F3N6, 492,22; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 3H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,53 -7,48 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,32 -3,27 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Exemplo 35: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-guinoxalin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloro-3-trifluorometilquinolina na Etapa C. MS (ESI):massa calculada para C27H24F6N6, 546,2; m/z encontrado, 547,2 [M+H]+. 1HRMN (CDCI3): 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,88 - 7,71 (m, 4H), 7,65 - 7,57 (m, 3H),6,66 (s, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 4H), 3,33 - 3,27 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 3H),1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 36: r2-lsopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-plo 26, substituindo 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina (vide, Ponticello, G.S. etal., J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massacalculada para C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z encontrado, 506,1 [M+H]+. 1HRMN (CDCI3): 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,60 - 3,55(m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 6H), 1,32 (d,J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 37: (4-terc-Butil-fenilH7-ftalazin-1 -il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-dlazepin-4-il)-amina.
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar aoExemplo 1 com modificações para a Etapa C como se segue e usando 4-terc-butil-anilina na Etapa E:
Etapa C. 7-Ftalazin-1 -il-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido-f4,5-d1azepin-4-ol. Umasolução de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50 mg, 0,33mmol), 1,4-dicloroftalazina (55 mg, 0,28 mmol), e Et3N (0,11 mL, 0,81 mmol)em DMF (5 mL) foi aquecida a 120 0C por 2 h. A mistura foi esfriada até atemperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. As cama-das orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas paradar 7-(4-cloro-ftalazin-1 -il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (50mg, 55%), do qual 23 mg (0,14 mmol) foi tratado com formato de amônio(116 mg, 1,85 mmol) e Pd(OH)2/C (14 mg, 0,08 mmol) em MeOH / dioxana(1:1; 4 mL). Depois de 1 h a 100 °C, a mistura foi esfriada até a temperaturaambiente, filtrada através de terra diatomácea, e concentradas para dar ocomposto do título, o qual foi carregado para a Etapa D como no Exemplo 1.
<formula>formula see original document page 58</formula>
MS (ESI-): massa calculada para C26H28N6, 424,24; m/z encontrado, 423,2[M-H]-. 1H RMN (CDCI3): 9,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,91 -7,80 (m, 3H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,96 -3,89 (m, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).Exemplo 38: (4-terc-Butil-fenin-r7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao Exem-pio 37 usando 4,6-dicloro-5-metil pirimidina na Etapa C. MS (ESI): massacalculada para C23H28N6, 388,24; m/z encontrado, 389,2 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 6,43 (s,1H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,88 - 3,84 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,03 - 2,97(m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Exemplo 39: f2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Etapa A. 2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-ol· A uma solução de KOtBu (1,3 g, 5,77 mmols) emtBuOH (32 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico (Intermediário B; 1,27 g, 3,85 mmols), se-guido por bromidreto de piperidina-1-carboximidamida (1,2 g, 5,77 mmols).
Depois de aquecimento em refluxo por 24 h, a mistura foi esfriada e concen-tradas. O resíduo foi dissolvido em água e CH2CI2. A camada aquosa foi aci-dificada para pH = 7 com HOAc. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi triturado com Et2O e filtra-do. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado (FCC) para dar ocomposto do título (776,4 g, 51 % - filtrado combinado e cromatografado).
Etapa B. 4-Cloro-2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dtezepina. A uma solução de 2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (435mg, 1,11 mmol) em CH3CN (9 mL) foi adicionado POCI3 (0,41 mL, 4,43mmols). Depois de 1,5 h a 80 °C, a mistura foi esfriada até a temperaturaambiente, diluída com EtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. sat. Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas.O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (160 mg,35%).
Etapa C. r2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenin-amina. A uma solução de 4-cloro-2-piperidin-1-il-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0,12 mmol), 4-trifluorometil anilina (0,02 mL,0,18 mmol), e NaOtBu (16 mg, 0,17 mmol) em tolueno (1,5 mL) em um fras-co de microondas foi adicionada uma solução de Pd(OAc)2 (0,4 mg, 0,002mmol) e DCPB (1,3mg, 0,004 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateadacom N2(g) e aquecida em um microondas a 200 0C por 50 min. A mistura foiesfriada e filtrada através de uma rolha de terra diatomácea. O filtrado foiconcentrado e o resíduo foi purificado (FCC) para proporcionar o compostodo título (48 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6, 536,21;m/z encontrado, 537,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (d,J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,91(m, 1 Η), 6,49 (s, 1 Η), 3,77 - 3,71 (m, 4Η), 3,62 - 3,54 (m, 4Η), 3,10 - 3,06 (m,2Η), 2,89 - 2,84 (m, 2Η), 1,70 - 1,56 (m, 6Η).
Exemplo 39Α: Sal de cloridrato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (q,J = 8,8 Hz, 4H), 7,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,69 (m, 4H), 3,64 -3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 2H),1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 4H).
Exemplo 39B: Sal de sulfato de [2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina
1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz,1H), 7,78 - 7,68 (m, 4H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 4H), 3,65 - 3,59(m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 1,79 -1,62 (m, 6H).
Os Exemplos seguintes 40 a 45 foram preparados usando meto-dologia similar ao descrito no Exemplo 39, substituindo as carboximidamidasapropriadas na Etapa A.
Exemplo 40: [2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 60</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H2AF6N6O, 538,19; m/z en-contrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m,1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H),6,53 (s, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 8H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,13 - 3,06 (m, 2H),2,92 - 2,86 (m, 2H).
Exemplo 40A: Sal de cloridrato de [2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepm
1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz,1H), 7,75 (s, 4H), 7,17 (dd, J = 4,9, 7,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 3,73 -3,71 (m, 4H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H),3,15-3,11 (m, 2H).
Exemplo 41: f2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 61</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N7O, 539,19; m/z en-contrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,52 - 8,51 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m,1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 6,99 -6,95 (m, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 8H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,15 - 3,10 (m, 2H),2,97 - 2,94 (m, 2H).
Exemplo 42: (4-terc-Butil-fenil)-í2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ill-amina.
<formula>formula see original document page 61</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6, 524,29; m/z encon-trado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m,1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 6,31 (s,1H), 3,76 - 3,71 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,86 - 2,81(m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 6H), 1,32 (s, 9H).Exemplo 43: N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-Diridin-3-in-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6J.8,9-tetraidro-5H-pirímidof4,5-d1azepina-2.4-diamina.
Exemplo 43B: Sal de ácido trifluoroacético de N2,N2-dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5Hpirimido[4,5-d1azepina-2,4-diamina.
trado, 498,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H),8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,74 (d, J =8,2 Hz1 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,38 - 3,33 (m, 2H),3,22 (s, 6H), 3,12-3,08 (m,2H).
Exemplo 44: N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-in-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encon-trado, 498,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,51 - 8,49(m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m,1H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 3,21 (s, 6H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m,2H).
Exemplo 45: N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2.N2-dimetil-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encon-<formula>formula see original document page 0</formula>
O composto do título foi sintetizado como o Exemplo 39 commodificações na Etapa C como se segue:
Etapa C. Uma mistura de [4-cloro-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-2-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,14 mmol), 3-cloro-4-triflúor-metilanilina (40 mg, 0,20 mmol), e ácido p-toluenossulfônico(51 mg, 0,27 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida dentro de um tubo sela-do a 120 0C por 18 h. A mistura foi esfriada, diluída com NaHCO3 aq. satd., eextraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada.O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (55 mg, 78%).
MS (ESI): massa calculada para C2SH2ICIF6N6, 530,14; m/z encontrado,531,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 -7,08 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 3,33 - 3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,06 -3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H).
Exemplo 46: (4-Bromo-fenil)-f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-ill-amina.
<formula>formula see original document page 0</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos similar aosno Exemplo 1 com modificações da Etapa E como se segue:Etapa E. Uma mistura de 4-cloro-2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (50 mg, 0,14 mmol), 4-bromoanilina (35 mg, 0,36 mmol), e ácido p-toluenossulfônico (51 mg, 0,27mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida dentro de um tubo selado a 130 0Cpor 18 h. A mistura foi esfriada, diluída com NaHCO3 aq. sat., e extraída comEtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foipurificado (FCC) para dar o composto do título (57 mg, 77%). MS (ESI): massa calculada para C23H2SBrF3N5, 505,11; m/z encontrado, 506,1 [M+H]+.1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m,2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,68 - 3,65 (m,2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,94(m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 47: (4-terc-Butil-fenil)-í2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-il1-amina.
com modificações para a Etapa C como se segue:
Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (30 mg, 0,08 mmol) em n-BuOH (2 mL) foi adicionado 4-terc-butilanilina (23 μΙ_, 0,15 mmol). A misturafoi aquecida no microondas a 180 0C por 90 min, em seguida foi esfriada atéa temperatura ambiente, diluída com MeOH, e filtrada através de resina deamina quaternária, forma carbonato (500 mg). O filtrado foi concentrado e oresíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (39 mg, 99%). MS(ESI): massa calculada para C28H33F3N6O, 526,27; m/z encontrado, 527,2[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 -7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,80 -3,70 (m, 8H), 3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 2H),1,33 (s,9H).
O composto do título foi sintetizado de acordo com o Exemplo 39Os Exemplos seguintes 48-51 foram preparados de modo aná-logo aos métodos usados no Exemplo 47, substituindo as carboximidamidasapropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C.
Exemplo 48: N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-5 6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dlazepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 65</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H3iF3N6, 484,26; m/z encon-trado, 485,9 [M+H]+.
Exemplo 48: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-terc-butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d]azepina-2,4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,51 -7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H),3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,11 - 3,06 (m, 2H),1,35 (s, 9H).
Exemplo 49: N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 65</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H22F6N6, 496,18; m/z encon-trado, 497,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H),6,55 (s, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,18 (s, 6H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,90 - 2,87(m,2H).Exemplo 50: N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,94etraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 50B: sal de acido trifluoroacetico de N4-(4-cloro-fenil)N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H22CIF3N6, 462,15; m/z en-contrado, 463,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02(m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,63 -3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,10 - 3,06 (m,2H).
Exemplo 51: N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
MS (ESI): massa calcilada para C21H18F6N6, 468,15;m/zencon-trado, 469,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m,1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H),6,55 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 2,93 - 2,89(m, 2H).
Exemplo 52: f2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa A. 2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-ol. A uma solução de éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico (3,0 g, 9,09 mmols) emEtOH (40 mL) foi adicionado NaOEt (1,97 g, 29,1 mmols) e tiouroéia (1,1 g,13,6 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo por 12 h. A mistura foi esfria-da, tratada com Mel (0,74 mL, 11,8 mmols) gota a gota, e agitada em tempe-ratura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvidoem água e acidificado para pH = 7 com HOAc (formou-se um precipitado). Osólido foi filtrado para dar o composto do título (3,3 g, >99%), o qual foi usa-do na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa B. 4-Cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepina. A uma solução de 2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ol (1,8 g,4,92 mmols) em CH3CN (40 mL) foi adicionado POCI3 (1,4 mL, 14,8 mmols).
Depois de 15 min a 80 °C, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente,diluída com EtOAc, e extinta lentamente com NaHCO3 aq. satd.. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSO4), e concentrada. O resíduo bruto foipurificado (FCC) para dar o composto do título (1,6 g, 89%).
Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (830 mg, 2,22 mmols) em n-BuOH (5 mL) foi adicionada 4-trifluorometilanilina (0,4 mL, 3,30 mmols). Amistura foi aquecida no microondas a 160 0C por 30 min, em seguida foi es-friada até a temperatura ambiente, extinta com NaHCO3 aq. satd., e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) econcentradas. O resíduo foi purificado (FCC) para dar o composto do título(950 mg, 86%). MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5S, 499,13; m/zencontrado, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86(m, 1 Η), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2Η), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,99 - 6,94 (m,1H), 6,65 (s, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m,2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,53 (s, 3H).
Exemplo 53: r2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina(Exemplo 52; 513 mg, 1,02 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado m-CPBA (77%; 480 mg, 2,22 mmols). Depois de 2 h, a mistura foi diluída comNaHCO3 aq. satd. e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combina-das foram secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC;MeOH/CH2CI2) para proporcionar o composto do título (500 mg, 92%). MS(ESI): massa calculada para C22H19F6N5O2S, 531,12; m/z encontrado, 532,8[M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m,4H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 5H).
Exemplo 54: N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina(Exemplo 53; 30 mg, 0,06 mmol), anilina (8 mg, 0,09 mmol), e ácido />toluenossulfônico (21,3 mg, 0,11 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida a125 0C por 12 h. A mistura foi esfriada e diretamente purificada usando H-PLC do Preparativo para dar o composto do título (20 mg, 67%). MS (ESI):massa calculada para C27H22F6N6, 544,18; m/z encontrado, 545,9 [M+H]+. 1HRMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 4H),7,48 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H),3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m,2H).
<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 55: N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 69</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6, 508,18; m/z encon-aos descritos no Exemplo 54, com n-butanol ou álcool t-amílico como o sol-vente, dentro de um tubo selado a 130 5C, e sem a adição de ácido p-toluenossulfônico.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 55B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.<formula>formula see original document page 69</formula>Os compostos nos Exemplos 56-61 foram preparados usandotrado, 509,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,66 -3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 2H),2,76 - 2,66 (m, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,69 - 0,64 (m, 2H).métodos análogos aos descritos no Exemplo 55.
Exemplo 56: f2-Azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-O composto do título foi preparado usando métodos análogos5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenin-amina
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 56B: Sal de ácido trifluoroacético de í2-azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-itrifluorometil-feniD-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6, 508,18; m/z encon-trado, 509,8 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,05 - 8,02 (m,1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H),4,32 - 4,22 (m, 4H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m,2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 2H).
Exemplo 57: 1 -[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-ill-Piperidina-4-carboxílico ácido.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 57B: Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-r4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dtezepin-2-il1-piperidina-4-carboxílico.
MS (ESI): massa calculada para C2TH2BF6N6O2, 580,2; m/z en-contrado, 581,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,07 - 8,02(m, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 4H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 3,65 -3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H),2,74 - 2,66 (m, 1 Η), 2,08 - 2,01 (m, 2Η), 1,80 - 1,68 (m, 2Η).
Exemplo 58: N2-(2-Piperidin-1 -il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 58B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-piperidin-1-il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepina-2,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C28H3IF6N7, 579,25; m/z encon-trado, 581,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m,1H), 7,79 - 7,70 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 2H), 3,64 - 3,59(m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 3,13 -3,07 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 1,82 - 1,32 (m, 6H).
Exemplo 59: 1 -r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-il1-piperidin-4-ol.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 59B: Sal de ácido trifluoroacético de 1-f4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-2-il1-piperidin-4-ol.
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z en-contrado, 553,9 [Μ+Η]+ 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,43 (m, 1Η), 8,05 - 8,00(m, 1 Η), 7,75 - 7,68 (m, 4Η), 7,17 - 7,11 (m, 1Η), 4,07 - 3,98 (m, 2Η), 3,97 -3,88 (m, 1 Η), 3,64 - 3,57 (m, 2Η), 3,56 - 3,42 (m, 4Η), 3,32 - 3,25 (m, 2Η),3,13-3,06 (m, 2Η), 1,98- 1,87 (m, 2Η), 1,64- 1,49 (m, 2Η).
Exemplo 60: [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Exemplo 60B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-N)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2SH3IF6N7, 579,25; m/z encon-trado, 581,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m,1H), 7,73 - 7,71 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 3,66 - 3,24 (m, 15H), 3,18 -3,07 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz1 6H).
Exemplo 61: N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-pirídin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Exemplo 61B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-67,8.9-tetraidro-^pirimidor4,5-d1azepina-2,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O1 552,21; m/z en-contrado, 553,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,06 - 8,03(m, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,18 - 7,14 (m,1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,43 - 3,35(m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,65 -1,54 (m, 2H).
Exemplo 62: f2-Metóxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d]azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina(Exemplo 53; 44 mg, 0,08 mmol) e NaOMe (100 mg, 0,25 mmol) em MeOH(1,5 mL) foi aquecida a 60 0C por 1 h. A mistura foi esfriada, acidificada comHOAc (3 gotas), e diretamente purificada usando HPLC do Preparativo (con-dições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (35 mg, 89%).MS (ESI): massa calculada para C22H19F6N5O, 483,15; m/z encontrado,484,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 -7,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,11 -3,07 (m, 2H).
Os Exemplos seguintes 63 a 109 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.Exemplo 63: N4-(3.4-Dicloro-fenil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2,4-diamina.<formula>formula see original document page 74</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H21CI2F3N6, 496,12; m/z en-contrado, 497,8 [M+H]+.
Exemplo 63B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3.4-dicloro-fenil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepina-2,4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H),3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,22 (s, 6H),3,11 -3,06 (m, 2H).
Exemplo 64: N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometN-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N60, 526,19; m/z en-contrado, 527,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H),8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,7Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 4H),3,16 (s, 6H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H).
Exemplo 65: 2-(4-r2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-2-metil-propionitrila.<formula>formula see original document page 75</formula>
MS (ESI): massa calculada para CaeH2SF3N7, 495,24; m/z encon-trado, 496,9 [M+H]+.
Exemplo 65B: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-í2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ilafenil)-2-metil-propionitrila.
1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H),3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,18 (s, 3H),3,11 -3,06 (m, 2H), 1,73 (s, 6H).
Exemplo 66: (4-terc-Butil-fenil)-r2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 75</formula>
MS (ESI): massa calculada para C30H37F3N6, 538,30; m/z encon-trado, 540,0 [M+H]+.
Exemplo 66B: Sal de ácido trifluoroacético de (4-terc-butil-fenil)-r2-piperidin-1-ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-ill-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H),4,41 (s, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 4H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H),1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 2H).Exemplo 67: (4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-cnazepin-4-in-amina·contrado, 468,9 [M+H]+.
Exemplo 67B: Sal de ácido trifluoroacético de (4-terc-butil-fenil)-f2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-4-in-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40(dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m,2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H).
Exemplo 68: N4-(2,3-Diidro-benzoM ,41dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-dlazepina-2,4-diamina.contrado, 487,8 [M+H]+.
Exemplo 68B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(2,3-diidro-benzofl .41dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepina-2.4-diamina.1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz11H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz,1 Η), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1Η), 4,25 (s, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,51(m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,07 - 3,02 (m, 2H).
Exemplo 69: r2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 77</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH18F6N6, 468,15; m/z encon-trado, 469,8 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H),8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,28 -3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H).
Exemplo 70: N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 77</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H2SF3N6, 442,21; m/z encon-trado, 443,8 [M+H]+.
Exemplo 70B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-benzil-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2,4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,34 -7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,60 -3,56 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,97 -2,93 (m, 2H).
Exemplo 71: 4-r2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ilamino1-benzenossulfonamida·
MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N7O2S, 507,17; m/zencontrado, 508,8 [M+H]+.
Exemplo 71B: Sal 4-r2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ilamino1-benzenossulfonamida de ácidotrifluoroacético.
1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz,1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 3,66 - 3,58(m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,13 - 3,10 (m,2H).
Exemplo 72: N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenN)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N702, 473,18; m/z en-contrado, 474,8 [M+H]+.
Exemplo 72B: Sal de ácido trifluoroacético de N2.N2-dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepina-2.4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 2H), 8,04(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 3,66 - 3,59(m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m,2H).Exemplo 73: N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 79</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H23CI2F3N6, 510,13; m/z en-contrado, 511,1 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 73B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3,4-dicloro-benzil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 79</formula>
1H RMN (CD3OD): 8,40 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m,2H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,97 - 2,91 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 74: r2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-4-il1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2IHi8F6N6S, 500,12; m/z en-contrado, 501,8 [M+H]+.
Exemplo 74B: Sal de ácido trifluoroacético de f2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-in-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,84 - 8,81 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz,1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,24(m, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
N^N2,32 (s, 3Η).
Exemplo 75: f2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4Hn-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
<formula>formula see original document page 80</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH18F6N6S1 500,12; m/z en-contrado, 501,8 [M+H]+.
Exemplo 75B: Sal de ácido trifluoroacético de í2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometN-pirídin-2-il)-6J.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-N1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina.
1H RMN (CD3OD): 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 1H),8,36 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo 76: r2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 80</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5O, 497,17; m/z en-contrado, 489,3 [M+H]+.
Exemplo 76B: Sal de ácido trifluoroacético de f2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-feniD-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz,1H), 7,79 - 7,68 (m, 4H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,68 - 3,59 (m,4Η), 3,52 (s, 3Η), 3,46 - 3,42 (m, 2Η), 3,28 - 3,23 (m, 2Η).
Exemplo 77: Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico.
<formula>formula see original document page 81</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z en-contrado, 487,8 [M+H]+.
Exemplo 77B: Sal de ácido trifluoroacético de éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-ilamino]-benzóico.
1H RMN (CD3OD): 8,47 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m,2H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,92(s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,22 (s,6H), 3,15-3,09 (m, 2H).
Exemplo 78: 4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirímido[4.5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila.
<formula>formula see original document page 81</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H22F3N7, 453,19; m/z encon-trado, 454,8 [M+H]+.
Exemplo 78B: Sal de ácido trifluoroacético de 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila.
<formula>formula see original document page 81</formula>
1H RMN (CD3OD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H),3,65 - 3,59 (m, 2Η), 3,57 - 3,52 (m, 2Η), 3,34 - 3,32 (m, 2Η), 3,23 (s, 6Η),3,15-3,09 (m, 2Η).
Exemplo 79: N4-(4-Dimetilamino-fenin-N^N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-pirid2-il)-67,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 82</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H28F3N7, 471,24; m/z encon-trado, 472,2 [M+H]+.
Exemplo 79B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-dimetilamino-fenil)-N2.N2-dimetN-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepina-2.4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz,1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 3,64 - 3,57(m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 3,27 (s, 6H), 3,19 (s, 6H),3,12-3,06 (m, 2H).
Exemplo 80: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenin-f2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-amina.
<formula>formula see original document page 82</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H20CIF6N5O, 531,13; m/zencontrado, 532,3 [M+H]+.
Exemplo 80B: Sal de ácido trifluoroacético de (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-r2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-in-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,44 - 7,38 (m, 2Η), 7,16 - 7,10 (m, 1Η), 6,96 - 6,91 (m, 2Η),3,80 (s, 3Η), 3,62 - 3,57 (m, 2Η), 3,56 - 3,50 (m, 2Η), 3,29 - 3,23 (m, 2Η),3,14 (s, 3Η), 3,08 - 3,02 (m, 2Η).
Exemplo 81: N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepina-2,4-diamina·contrado, 459,8 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 81B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-(4-metóxi-fenil)-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 83</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH25F3N6O, 458,20; m/z en-1H RMN (CD3OD): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H),3,80 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H),3,14 (s, 3H), 3,08 - 3,02 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 82: N4-lndan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2,4-diamina.trado, 469,9 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 82B: Sal de ácido trifluoroacético de N4-indan-2-il-N2.N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 83</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H27F3N6, 468,22; m/z encon-1H RMN (CD3OD): 8,44 - 8,41 (m, 1 Η), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz,1 Η), 7,25 - 7,20 (m, 2Η), 7,18 - 7,15 (m, 2Η), 7,15 - 7,11 (m, 1Η), 5,04 - 4,95(m, 1 Η), 3,60 - 3,54 (m, 2Η), 3,47 - 3,43 (m, 2Η), 3,42 - 3,35 (m, 2Η), 3,24 (s,6Η), 3,23 - 3,20 (m, 2Η), 3,10 - 3,02 (m, 2Η), 2,95 - 2,90 (m, 2Η).
Exemplo 83: f7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d]azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 84</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H27F3N6, 456,22; m/z encon-trado, 455,2 [M-H]". 1H RMN (CDCI3): 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J =2,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H),3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m,2H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9Hz, 6H).
Exemplo 84: r7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 84</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encon-trado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m,2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,60 - 3,47(m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 1,28 -1,26 (m, 6H).
Exemplo 85: r2-lsopropil-7-(2-nitro-fenin-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirímidor4,5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 85</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z en-contrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,66- 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 6,67 - 6,51 (m, 2H),4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m,3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 86: r7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 85</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N6, 442,21; m/z encon-trado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,86 - 7,72 (m, 3H), 7,64 - 7,57 (m,2H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,71-6 ,67 (m, 1H), 3,89 - 3,77(m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,13 -3,04 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 87: f2-lsopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 85</formula>MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N6O2, 486,20; m/z en-contrado, 487,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16 -8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 - 7,28(m, 1H), 6,76 - 6,60 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,35 -3,22 (m, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz1 6H).
Exemplo 88: r2-lsopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 86</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H23F3N6O2l 472,18; m/z en-contrado, 473,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,28 (m, 1H), 8,15 - 8,12 (m,1H), 7,36 - 7,21 (m, 4H), 6,84 - 6,69 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 3,47 - 3,37(m, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,22 - 3,07 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 89: N-(2-f2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimidof4.5-d1azepin-7-in-fenil)-metanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H2SF3N5O2S, 519,19; m/zencontrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,03 - 8,84 (m, 1H), 7,63 - 7,54(m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 6,69 - 6,57 (m, 2H), 4,18 -4,01 (m, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 4H),1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 90: 4-r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-2-il1-piperazin-2-ona.<formula>formula see original document page 87</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H23F6N7O, 551,19; m/z en-contrado, 552,9 [M+H]+.
Exemplo 90B: Sal de ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-trifluorometil-fenNamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-2-il1-piperazin-2-ona.
1H RMN (CDCI3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8,1,8 Hz1 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,31 (m,1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 6,53 - 6,45 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,14 - 4,09(m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,40 - 3,31 (m, 2H), 3,02 -2,90 (m,2H).
Exemplo 91: (R)-1-r4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-il1-piperidin-3-ol.
<formula>formula see original document page 87</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2BH2SF6N6O, 552,21; m/z en-contrado, 553,9 [M+H]+.
Exemplo 91B: Sal de ácido trifluoroacético de (R)-1-f4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d]azepin-2-in-piperidin-3-ol.
1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz,1 Η), 7,67 - 7,59 (m, 5Η), 7,02 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1Η), 4,33 - 4,23 (m, 1Η),4,20 - 4,11 (m, 1Η), 4,08 - 4,00 (m, 1 Η), 3,63 - 3,49 (m, 5Η), 3,39 - 3,33 (m,2Η), 3,31 - 3,22 (m, 1Η), 2,99 - 2,90 (m, 2Η), 2,03 - 1,90 (m, 1Η), 1,89 - 1,73(m, 2Η), 1,58 - 1,49 (m, 1Η).
Exemplo 92: f2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 88</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encon-trado, 552,9 [M+H]+.
Exemplo 92B: Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-N)-6J,8,9-tetraidro^trifluorometil-feniQ-amina.
1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 - 6,91 (m,1H), 6,52 (s, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,13 - 3,04 (m,2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,52 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 93: N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 88</formula>MS (ESI): massa calculada para C25H2BF6N6O1 540,21; m/z en-
contrado, 541,3 [M+H]+.
Exemplo 93B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-metóxi-etil)-N2-metil-N4-
(4-trifluorometil-fenN)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-
pirimidor4,5-dlazepina-2.4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 - 7,11(m, 1H), 3,78 - 3,76 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,21 (s,3H), 3,13-3,08 (m, 2H).
Exemplo 94: (S)-1 -f4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-2-in-piperidin-3-ol.
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z en-
contrado, 553,3 [M+H]+.
Exemplo 94B: Sal de ácido trifluoroacético de (S)-1-f4-(4-trifluorometil-
fenilaminoV7-(3-trifluorometil-piridin-2-^
d]azepin-2-in-pjperidin-3-ol·
1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,88 -3,76 (m, 2H), 3,70 - 3,51 (m, 7H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,07 (m, 2H),2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,74 - 1,50 (m, 2H), 1,36 - 1,24 (m, 1H).Exemplo 95: N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.<formula>formula see original document page 90</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2S^F6N6, 522,20; m/z encon-trado, 523,3 [M+H]+.
Exemplo 95B: Sal de ácido trifluoroacético de N2-ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepina-2,4-diamina.
1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m,1H), 7,81 -7,67 (m, 4H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,26-3,13(m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,52 - 0,45 (m, 2H), 0,22 -0,15 (m, 2H).
Exemplo 96: 1 -(4-f2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-ilaminol-fenil)-etanona.
MS (ESI): massa calculada para C25H26F3N5O, 469,21; m/z en-contrado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,00 - 7,95 (m,2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H),6,73 (s, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 1H),3,02 - 2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 97: 4-r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila.<formula>formula see original document page 91</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F3N6, 452,19; m/z encon-trado, 453,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8,1,8 Hz1 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H),6,72 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 1H),3,03 - 2,98 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 98: (3.4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-in-amina.
<formula>formula see original document page 91</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H20CI2F3N5S, 513,08; m/zencontrado, 514,0 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,34 (m, 1H), 7,88 - 7,84(m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 5,05 -4,97 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m,2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 99: [2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 91</formula>MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N7, 537,21; m/z encon-trado, 538,2 [M+H]+.
Exemplo 99B: Sal de ácido trifluoroacético de f2-piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ill-(4-trifluorometil-feniD-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz,1H), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 4H), 3,59 - 3,50(m, 4H), 3,35 - 3,21 (m, 6H), 3,13 - 3,07 (m, 2H).
Exemplo 100: [2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 92</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6S, 554,17; m/z en-contrado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44 - 8,41 (m, 1H), 7,91 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), 7,02 - 6,96 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,20 -4,08 (m, 4H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 2H),2,71 -2,66 (m, 4H).
Exemplo 101: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 92</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O2S, 559,15; m/zencontrado, 560,1 [M+H]+.
Exemplo 101B: Sal de ácido trifluoroacético de í2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8.9-tetraidro-5H-Dirimidoí4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina.
1H RMN (CD3OD): 8,44 - 8,42 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 3H), 7,88 -7,84 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 6H),3,29 - 3,22 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 6H).
Exemplo 102: r2-(4-Benzil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-am
MS (ESI): massa calculada para C32H3IF6N7, 627,25; m/z encon-trado, 628,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8,1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H),6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 6H),3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 4H).
Exemplo 103: Éster metílico de ácido 4-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzóico.
MS (ESI): massa calculada para C25H26F3N5O2, 485,20; m/z en-contrado, 486,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m,2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,80 - 7,75 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H),6,71 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,11 - 3,03(m, 1 Η), 3,02 - 2,98 (m, 2Η), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 104: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirímido[4.5-dlazepin-4-il1-(4-trífluorometilsulfanil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 94</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5S, 527,16; m/z en-contrado, 528,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H),6,65 (s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H),3,02 - 2,97 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 105: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-pirimidin-4-il-amina.
<formula>formula see original document page 94</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N7, 429,19; m/z encon-trado, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,83 - 8,81 (m, 1H), 8,60 (d, J = 5,9Hz, 1H), 8,58 - 8,55 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz,1H), 7,51 (s, 1H), 7,01 -6 ,97 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 2H),3,17 - 3,10 (m, 1H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 106: f2-Pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina.<formula>formula see original document page 95</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6, 522,20; m/z encon-trado, 523,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H),6,55 (s, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 8H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 2H),2,02- 1,94 (m, 4H).
Exemplo 107: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-pirimidin-2-il-amina.
<formula>formula see original document page 95</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH22F3N7, 429,19; m/z encon-trado, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 - 8,41(m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,85- 6,83 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 2H),3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 108: r2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil1-f2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ill-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H26CI2F3N5, 523,15; m/z en-contrado, 524,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1Η), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J = 8,2 Hz1 1 Η), 7,32 (d, J = 2,0 Hz1 1 Η), 7,06 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1 Η), 6,96 - 6,92 (m, 1Η), 4,68 - 4,63 (m, 1Η), 3,80 - 3,70 (m,H), 3,61 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,89(m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 109: (3,4-Dicloro-fenil)-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-in-amina.MS (ESI): massa calculada para C23H22CI2F3N5, 495,12; m/z en-
contrado, 496,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 8,10 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 6,99 - 6,95(m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m,1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Os compostos seguintes nos Exemplos 110 a 114 são prepara-dos de acordo com os procedimentos descritos acima.
Exemplo 110: N-(2-r2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5.6,8.9-tetraidro-pirimidor4,5-d1azepin-7-in-piridin-3-il)-metanossulfonamida.
O<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 111: N-(2-f2-lsoproDil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5.6.8.9-tetraidro-pirímidor4.5-d1azepin-7-in-fenil)-metanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 112: 2-í4-í2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 113: 2-(4-f2-Azepan-1-il-7-(3-trífluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 114: N2-í2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenin-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pm^diamina.
Intermediário C: 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado usando procedimentos co-nhecidos (Vide: a Patente dos Estados Unidos N9 4.160.834).Intermediário D: 6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina usando métodos análogos ao Intermediário C (Vide Hi-rokawa et al. Chem. Pharm. Buli. 2001, 49(12), 1621; Katritzky, A. R. et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 6412).
Intermediário E: 6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado conforme descrito por Hiro-kawa et al. Chem. Pharm. Buli. 2001, 49(12), 1621 e na publicação de paten-te internacional Ne WO 2006/081388.
15 Intermediário F: 1-Metil-1,2.3.4-tetraidro-quinolin-7-ilamina.
H2NiCO
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos por Hamann, L.G. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 623 e Higu-chi, R.l. etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,1335.Intermediário G: 1,4.4-Trimetil-1.2,3,4-tetraidro-quinolin-7-ilamina.
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogos aoIntermediário F.
Intermediário H: Éster metílico de ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propiônico.<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa A: Éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiônico. A umasolução de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiônico (1,0014 g, 4,76 mmols)em 10% MeOH / benzeno (20 mL) foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)-diazometano (2,0 M em hexanos, 3,5 mL, 7,0 mmols). A mistura da reaçãofoi agitada em temperatura ambiente até cessar a evolução de N2 (<5 min) eem seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado (FCC) para dar ocomposto do título (937,6 mg, 88%).
Etapa Β. A uma solução de éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiônico (932,2 mg, 4,16 mmols) e formato de amônio (1,58 g, 25,1mmols) em MeOH foi adicionado Pd/C (10%, 441,2 mg, 0,414 mmol). A mis-tura da reação foi agitada em temperatura ambiente até cessar a evoluçãogasosa, em seguida filtrada através de uma rolha de terra diatomácea econcentrada. O resíduo foi redissolvido em H2O e extraído com EtOAc. Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas para pro-porcionar o composto do título o qual foi usado sem purificação adicional.
Os Exemplos seguintes 115 a 126 foram preparados usando métodos aná-logos aos descritos no Exemplo 1, substituindo as amidinas apropriadas naEtapa A e aminas na Etapa E.
Exemplo 115: N-(r4-Cloro-3-(trifluorometinfenillmetil)-2-(1-metiletin-7-r3-(trifluorometinpirídin-2-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 99</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H24CIF6N5, 543,16; m/z en-contrado, 544,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m,1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,05 - 4,99(m, 1H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,18 - 3,12 (m, 2H),2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 116: 2-(1-Metiletil)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-([6-(trifluoro-metil)piridin-3-il]metil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6, 510,20; m/z encon-trado, 511,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,38 - 8,35 (m,1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 5,11 -5,07 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,8 Hz1 2H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,18 - 3,13 (m,2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 117: 2-(1-Metiletil)-N-([4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluoro-metil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 100</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N5, 509,20; m/z encon-trado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 - 6,91 (m,1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,79 (d, J = 5,7 Hz1 2H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,17 -3,13 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz16H).
Exemplo 118: N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 100</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH27F4N5, 473,22; m/z encon-trado, 474,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H),4,73 - 4,69 (m, 1 Η), 3,78 - 3,74 (m, 2Η), 3,59 - 3,56 (m, 4Η), 3,14 - 3,12 (m,2Η), 3,01 - 2,93 (m, 3Η), 2,69 - 2,67 (m, 2Η), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 119: N-r2-(2-Bromofenil)etin-2-(1-metiletil)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-arnina.
<formula>formula see original document page 101</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2TBrF3N5, 534,14; m/z en-contrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H),6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m,4H), 3,16 - 3,08 (m, 4H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 1,31 (d, J =6,9 Hz, 6H).
Exemplo 120: N-f(2,6-Diclorofenil)metil1-2-(1 -metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 101</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24CI2F3N5, 509,14; m/z en-contrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,36 - 8,34 (m, 1H), 7,84 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m,1H), 5,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,95 - 4,92 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,16 -3,10 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 121: Sal de ácido trifluoroacético de N-r(2-clorofenil)metin-2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-dlazepin-4-amina.<formula>formula see original document page 102</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H25CIF3N5, 475,18; m/z en-contrado, 477,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,02 - 7,98(m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,67 -3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 3,09 - 3,06 (m, 2H),3,01 - 2,92 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 122: N-r4-(1.1-Dimetiletil)ciclohexil1-2-(1-metiletil)-7-r3-(trífluorome-til)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azeDin-4-amina.
<formula>formula see original document page 102</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H38F3N5, 489,31; m/z encon-trado, 490,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H),3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,74 - 2,69 (m,2H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25 -0,95 (m, 5H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 123: N-r2-(3-Clorofenil)etin-2-(1 -metiletil)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 102</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H27CIF3N5, 489,19; m/z en-contrado, 490,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H),4,68 - 4,60 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,18-3,11 (m,2Η), 3,02 - 2,88 (m, 3Η), 2,69 - 2,64 (m, 2Η), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 124: N-r2-(4-Clorofenil)etin-2-( 1 -metiletin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H27CIF3N5, 489,19; m/z en-contrado, 490,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,86 - 7,85 (m,1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 4,64 - 4,61(m, 1H), 3,73 (dd, J = 13,2, 6,7 Hz1 2H), 3,61 -3,54 (m, 4H), 3,16-3,11 (m,2H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz1 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 1,31 (d,J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 125: N-f2-(2,6-Diclorofeninetill-2-n-metiletil)-7-f3-(trifluorome-tinpiridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H26CI2F3N5, 523,15; m/z en-contrado, 524,4 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J =7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m,1H), 4,79 - 4,75 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 4H),3,30 (t, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,74 -2,70 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz1 6H).
Exemplo 126: 2-( 1 -Metiletin-N-(2-r2-(metilóxi)fenil1etil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 103</formula>MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5O, 485,24; m/z en-contrado, 486,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,85 (dd, J =7,8, 1,7 Hz1 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 3H),5,03 - 4,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,58 - 3,56 (m, 4H),3,13 - 3,10 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 3H), 2,69 - 2,65 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9Hz, 6H).
Exemplo 127: N.N-Dimetil-4-((2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il)amino)benzamida.
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 1, usando isobutiramidina na Etapa A, 4-amino-Ν,Ν-dimetil-benzamida na Etapa E, e substituindo álcool t-amílico por n-butanol na Etapa E. MS (ESI): massa calculada para C26H29F3N6O, 498,24;m/z encontrado, 499,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,95(m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,16 - 3,02 (m,7H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 1,34 (d, 6,9 Hz, 6H).
Os Exemplos seguintes 128 a 175 foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 46, substituindo as amidinasapropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E.
Exemplo 128: N-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenin-2-(1 -metiletin-7-f3-(trifluoro-metil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 104</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H22CIF6N5, 529,14; m/z en-contrado, 530,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,16 (d, J =2,0 Hz, 1 Η), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1Η), 7,62 (d, 8,7 Hz, 1Η), 7,55 - 7,52(m, 1 Η), 6,99 - 6,95 (m, 1 Η), 6,66 (s, 1 Η),
Exemplo_129: 2-Metil-2-r4-((2-(1-metiletil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azeDin-4-il)amino)fenillDropanonitrilo
<formula>formula see original document page 105</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH2SF3N6, 494,24; m/z encon-trado, 495,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H),6,53 (s, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 4H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 3,06 - 3,01 (m, 1H),2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 130: Ácido 4-((2-(1-metiletin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il)amino)benzóico.
<formula>formula see original document page 105</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z en-contrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,07 - 8,01(m, 3H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,34 -3,30 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 131: N-Bifenil-4-il-2-n-metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 105</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5, 503,23; m/z encon-trado, 504,5 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1 Η), 7,89 - 7,86 (m,1Η), 7,77 - 7,74 (m, 2Η), 7,64 - 7,58 (m, 4Η), 7,46 - 7,42 (m, 2Η), 7,35 - 7,30(m, 1 Η), 6,97 - 6,93 (m, 1 Η), 6,57 (s, 1 Η), 3,70 - 3,65 (m, 2Η), 3,64 - 3,60 (m,2Η), 3,24 - 3,20 (m, 2Η), 3,08 - 3,01 (m, 1Η), 2,99 - 2,96 (m, 2Η), 1,34 (d, J =6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 132: N-(4-Ciclohexilfenil)-2-( 1 -metiietin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N5, 509,27; m/z encon-trado, 510,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H),6,44 (s, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 1H),2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 4H), 1,78 - 1,70 (m,2H), 1,46 - 1,36 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 133: 2-( 1 -Metiletil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6, 510,27; m/z encon-trado, 511,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m,1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 3,68 - 3,57 (m,4H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 4H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,93 - 2,88(m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 4H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 134: 2-( 1 -Metiletin-N-(4-morfolin-4-ilfenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O, 512,25; m/z en-contrado, 513,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 3,90 -3,86 (m, 4H), 3,67 - 3,59 (m, 4H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,15 - 3,12 (m, 4H),3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 135: 2-(1-Metiletin-N-r4-(metilsulfaninfenin-7-r3-(trifluorometil)pirídin-2-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 107</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5S, 473,19; m/z en-contrado, 474,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H),6,46 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H),2,95 - 2,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz1 6H).
Exemplo 136: 2-( 1 -Metiletil)-N-(4-nitrofenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 107</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H23F3N6O2, 472,18; m/z en-contrado, 473,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m,2H), 7,89 - 7,84 (m, 3H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,66 - 3,63 (m,2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 3,04 - 2,99(m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 137: 2-(1-Metiletil)-N-r4-(1-metiletil)fenin-743-(trifluorometinDiridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azeDin-4-amina·
<formula>formula see original document page 108</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5, 469,25; m/z encon-trado, 470,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H),6,45 (s, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H),2,96 - 2,85 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,8, 6H).
Exemplo 138: 2-(1.1 -Dimetiletil)-N-f4-( 1.1 -dimetiletil)fenil1-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 108</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H34F3N5, 497,28; m/z encon-trado, 498,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 1H),6,43 (s, 1H), 3,71 - 3,58 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 2H),1,38 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
Exemplo 139: 2-(1,1-Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 108</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5, 509,20; m/z encon-trado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m,1Η), 7,80 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H),6,62 (s, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H),3,02 - 2,95 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Exemplo 140: N-f3-Flúor-4-(trifluorometinfenin-2-(1 -metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H22F7N5, 513,18; m/z encon-trado, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m,1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H),6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H),3,12 - 3,03 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 141: Sal de cloridrato de N-(2,3Hdiidro-1 H-inden-5-il)-2-(1-metiletin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-H^-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H28F3N5, 467,23; m/z encon-trado, 468,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,14 - 7,11 (m, 1H),3,66 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m,1H), 2,96 - 2,90 (m, 6H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 142: 2-(1-Metiletil)-N-r4-(1.3-oxazol-5-il)fenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 110</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H25F3N6O, 494,20; m/z en-contrado, 495,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m,2H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m,1H), 6,61 (s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 4H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,10 - 2,94 (m,3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 143: N-r4-(1,1-Dimetiletil)-3-nitrofenill-2-n-metiletil)-7-r3-(trifluorometinDiridin-2-ill-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoF4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 110</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H3IF3N6O2, 528,24; m/z en-contrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,10 (d, J =10 2,4 Hz1 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H),7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,68 - 3,56 (m,4H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 1,41 (s,9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 144: 2-Furan-2-il-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trífluorometil)pirídin-2-il]-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 110</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5O, 519,15; m/z en-contrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,32 - 8,31 (m, 1H), 7,81 (dd, J =7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 - 7,52(m, 1 Η), 7,14-7,11 (m, 1 Η), 6,92-6,87 (m, 1Η), 6,68 (s, 1 Η), 6,49-6,46 (m,1 Η), 3,64 - 3,52 (m, 4Η), 3,30 - 3,23 (m, 2Η), 3,01 - 2,95 (m, 2Η).Exemplo 145: N-r4-(1,1-Dimetiletil)fenil1-2-furan-2-il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF3N5O, 507,22; m/z en-contrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 7,80 (dd, J =7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H),6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,46 - 6,44 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 4H),3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).Exemplo 146: 2-Furan-3-il-N-í4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25Hi9F6N5O, 519,15; m/z en-
contrado, 520,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,10 - 8,08 (m,1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,91-6 ,87 (m, 1H), 6,62 (s,1H), 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H).Exemplo 147: N-Í4-(1,1-Dimetiletil)fenil1-2-furan-3-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF3N5O1 507,22; m/z en-contrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,09 - 8,07 (m,1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H),7,34 - 7,30 (m, 2H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,42 (s, 1H),5 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).Exemplo 148: BenzoH ,2.51tiadiazol-5-il-r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-amina.
MS (ESI): massa calculada para C23H22F3N7S, 485,16; m/z en-contrado, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,56 - 8,53 (m, 1H), 8,34 - 8,31 (m,10 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,4,2,2 Hz, 1H), 6,91-6 ,87 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,54(m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 1,30 (d,J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 149: 2-(2-Tienil)-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-f3-(trifluorometil)piridin-15 2-ill-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25Hi9F6N5S, 535,13; m/z en-contrado, 536,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,33 - 8,31 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m,1 Η), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,57 (d, J = 8,6Hz, 2Η), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 6,91-6 ,87 (m, 1H), 6,64 (s,1H), 3,65 - 3,53 (m, 4H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H).Exemplo 150: 2-(3-Tienil)-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-f3-(trifluorometinDiridin-2-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azeDin-4-amina.<formula>formula see original document page 113</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N5S, 535,13; m/z en-contrado, 536 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 8,20 - 8,18 (m,1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,36 - 7,34(m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 3,35 - 3,26 (m,2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 113</formula>
Exemplo 151: Sal de cloridrato de 2-(1-metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 113</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H26F3N5, 441,21; m/z encon-trado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H),3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m,1H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Exemplo 152: 2-( 1 -Metiletil)-N-f4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenill-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 114</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH3IF3N6O2S1 560,22; m/zencontrado, 561,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,90 - 7,85(m, 3H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,66 - 3,57 (m,4H), 3,29 - 3,21 (m, 6H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 4H), 1,34 (d, J =6,9 Hz, 6H).
Exemplo 153: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil1-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H20F6N6S, 550,14; m/z en-contrado, 551,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,34 (s, 1H),8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m,1H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,84 (s,3H).
Exemplo 154: N,N-Dimetil-4-((2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il)amino)benzenossulfonamida.
MS (ESI): massa calculada para C25H29F3N6O2S, 534,20; m/zencontrado, 535,3 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,92 - 7,89(m, 3H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m,4Η), 3,29 - 3,24 (m, 2Η), 3,14 - 3,06 (m, 1Η), 3,04 - 3,00 (m, 2Η), 2,74 (s,6Η), 1,36 (d, 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 155: N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenill-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]
<formula>formula see original document page 115</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H22F7N5, 513,18; m/z encon-trado, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,93 - 8,88 (m, 1H), 8,42 - 8,40 (m,1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H),7,00 - 6,97 (m, 2H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m,2H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 156: 1 -[4-((2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)amino)fenil]etanona.
<formula>formula see original document page 115</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H29F3N6O, 510,24; m/z en-contrado, 511,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,98 - 7,95 (m,2H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H),6,60 (s, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m, 2H),2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 6H).
Exemplo 157: N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenill-2-piperidin-1-il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 116</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H25F7N6, 554,20; m/z encon-trado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,14 (m, 1H),6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H),3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 6H).
Exemplo 158: N.N-Dimetil-4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il)amino)benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 116</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N7O2S, 575,23; m/zencontrado, 576,3 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,88(m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 4H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,79 - 3,75 (m,4H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H), 2,73 (s,6H), 1,72 - 1,63 (m, 6H).
Exemplo 159: N-f4-(1,1 -Dimetiletin-3-nitrofenill-2-piperidin-1 -ίΙ-7-Γ3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina·
<formula>formula see original document page 116</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N7O2, 569,27; m/z en-contrado, 570,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,08 (d, J =2,5 Hz1 1 Η), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1Η), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1Η), 7,31 -7,28 (m, 1 Η), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,64 -3,55 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 6H),1,41 (s, 9H).
Exemplo 160: N-f4-(Metilsulfaninfenil1-2-Diperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J.8.9-tetraidro-5H-Dirimidof4.5-dlazepi
MS (ESI): massa calculada para C26H29F3N6S, 514,21; m/z en-contrado, 515,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H),6,32 (s, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H),2,87 - 2,84 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 6H).Exemplo 161: f2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il1-(1-metil-1.2.3,4-tetraidro-auinolin-7-il)-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6, 496,26; m/z encon-trado, 497,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0,2,1 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,72 - 3,56 (m, 4H), 3,27 - 3,16 (m, 4H), 3,05 - 2,90(m, 6H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 162: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-(1.4.4-trimetil-1,2.3,4-tetraidro-auinolin-7-il)-amina.MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6, 524,29; m/z encon-trado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 6,97-6,92 (m,1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,29 -3,25 (m, 2H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 5H),1,80 - 1,77 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (s, 6H).Exemplo 163: Sal de cloridrato de (1-metil-1.2.3.4-tetraidro-guinolin-7-il)-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2^dlazepin-4-ill-amina.
MS (ESI): massa calculada para C29H34F3N7, 537,28; m/z encon-trado, 538,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,75 - 6,72 (m, 1H),6,66 - 6,62 (m, 1H), 4,09 - 3,78 (m, 6H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,31 - 3,25 (m,2H), 2,92 - 2,87 (m, 5H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,74 - 1,66m, 6H).
Exemplo 164: Sal de cloridrato de í2-piperidin-1-N-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-ilH 1.4.4-trimetil-1,2.3.4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina.<formula>formula see original document page 119</formula>
MS (ESI): massa calculada para C3IH38F3N7, 5bo..-m/z encon-trado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m,1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 4,10 -3,90 (m, 4H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,33 - 3,26 (m, 2H),2,94 - 2,87 (m, 5H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 6H), 1,31 (s, 6H).
Exemplo 165: r2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azeoin-4-in-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ih-amina.
<formula>formula see original document page 119</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N7, 497,25; m/z encon-trado, 498,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,98 -6,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 6,21 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,64- 3,62 (m, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 4H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 3H),2,07 - 2,01 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 166: ((2-Flúor-4-trifluorometil-fenin-f2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il1-amina.
<formula>formula see original document page 119</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H25F7N6, 554,25; m/z encon-trado, 555,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,36 (m, 1 Η), 7,87 (dd, J = 7,8,1,8 Hz1 1 Η), 7,84-7,78 (m, 1Η), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,16-7,11 (m, 1Η),6,97 - 6,91 (m, 1 Η), 6,55 (s, 1Η), 3,78 - 3,70 (m, 4Η), 3,61 - 3,52 (m, 4Η),3,11 - 3,05 (m, 2Η), 2,88 - 2,83 (m, 2Η), 1,72 - 1,56 (m, 6Η).
Exemplo 167: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina·
MS (ESI): massa calculada para C26H20F6N6, 530,17; m/z encon-trado, 531,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,81 (d, J =6,7 Hz, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,62 -3,56 (m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H).Exemplo 168: Sal de ácido trifluoroacético de N-r4-(1.1-dimetiletinfenil1-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-Pirimidor4.5-dlazepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N7, 518,24; m/z encon-trado, 519,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,72 (d, J =6,7 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H),7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,63 -3,57 (m, 4H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).Exemplo 169: N-r3-Cloro-4-(trifluorometinfenill-2-piridin-4-il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-Dirimido[4.5-d1azepi
MS (ESI): massa calculada para C26Hi9CIF6N6, 564,13; m/z en-contrado, 565,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,70(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 -6 ,95 (m, 1H), 6,81 (s, 1H),3,75 - 3,61 (m, 4H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 2H).
Exemplo 170: Sal de ácido trifluoroacético de 2-Diridin-4-il-7-r3-(trifluorometN)piridin-2-il1-N-f6-(trifluorometil)piridin-3-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 121</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H19F6N7, 531,16; m/z encon-trado, 532,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,90 (d, J =6,4 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,43 - 8,41 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5,2,3 Hz1 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,33 (s,1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 3,43 - 3,38(m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H).
Exemplo 171: Sal de ácido trifluoroacético de N-r4-(1.1-dimetiletil)fenin-2-piridin-2-il-7-r3-Ürifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.<formula>formula see original document page 122</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2QH2QF3N6, 518,24; m/z encon-trado, 519,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,84 - 8,82 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7,1,5 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H),7,54 (s, 4H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 2H),3,30 - 3,26 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Exemplo 172: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-2-il-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina Ie 1.
<formula>formula see original document page 122</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H2QF6N6, 530,17; m/z encon-trado, 531,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,88 - 8,81 (m, 1H), 8,47 - 8,44 (m,1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,16 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 - 7,73 (m,1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31(m, 2H).
Exemplo 173: Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-2-piridin-2-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C2GHi9CIF6N6, 564,13; m/z en-contrado, 565,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,92 - 8,82 (m, 1H), 8,47 - 8,44(m, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,27 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (m,2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,70 -3,62 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H).
Exemplo 174: 2-metil-2-r4-«2-( 1 -metiletin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propanoato de metila.
<formula>formula see original document page 123</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH32F3N5O2, 527,25; m/z en-contrado, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H),6,51 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 7H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H),2,98 - 2,95 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 175: 2-metil-2-r4-((2-piperidin-1 -il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il)amino)feninpropanoato de me-tila.
<formula>formula see original document page 123</formula>
MS (ESI): massa calculada para C30H35F3N6O2, 568,27; m/z en-contrado, 569,3 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,39 (m, 1Η), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,56 - 7,52 (m, 2Η), 7,32 - 7,28 (m, 2Η), 6,97 - 6,92 (m, 1 Η),6,36 (s, 1 Η), 3,78 - 3,72 (m, 4Η), 3,67 (s, 3Η), 3,64 - 3,56 (m, 4Η), 3,11 - 3,05(m, 2Η), 2,88 - 2,83 (m, 2Η), 1,70 - 1,58 (m, 12Η).
Exemplo 176: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-3-il-N-r4-(trifluorometil)fenil1-743-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 124</formula>
Um frasco de microondas contendo [2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 53; 100 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (7,3mg, 0,008 mmol), tri-(2-furil)fosfina (7,4 mg, 0,032 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) (49 mg, 0,260 mmol), e ácido 3-piridil borônico (27mg, 0,22 mmol) foi selado e evacuado sob N2. No jateamento completo comN2, THF (3 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 50 0C por18 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma rolha de terra diatomá-cea, concentrada, e purificada diretamente usando HPLC do Preparativo(condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título (40 mg,40%). MS (ESI): massa calculada para C26H2OF6N6, 530,17; m/z encontrado,531,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 9,32 - 9,28 (m, 1H), 8,54 - 8,36 (m, 1H),8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 - 7,69 (m, 1H),7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H).
Exemplo 177: 2-r4-((2-Piperidin-1 -il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-il)amino)feninpropan-2-ol.<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de brometo de metil magnésio (170 mL de umasolução a 3,0 M em Et2O1 0,51 mmol) em THF a 0 0C foi adicionada umasolução de 1 -[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (Exemplo 156;59,8 mg, 0,117 mmol) em THF. A solução foi deixada para aquecer até atempertura ambiente durante 1 h, e agitada em temperatura ambiente porum adicional de 5 min. A mistura da reação foi em seguida extinta comNH4CI aq. satd. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado (FCC) paradar o composto do título (51 mg, 83%). MS (ESI): massa calculada paraC28H33F3N6O, 526,27; m/z encontrado, 527,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39- 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,41(m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m,4H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,66 - 1,60 (m,6H), 1,54 (s, 6H).
Exemplo 178: 2-Γ4-((2-( 1 -Metiletil)-7-r3-(trifluorometinDiridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)fenillDroDan-2-ol.
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 167, iniciando com -[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (Exemplo 96).
MS (ESI): massa calculada para C26H30F3N5O, 485,24; m/z en-contrado, 486,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1Η), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,68 - 7,63 (m, 2Η), 7,48 - 7,45 (m, 2Η), 6,97 - 6,92 (m, 1 Η),6,50 (s, 1 Η), 3,69 - 3,58 (m, 4Η), 3,25 - 3,17 (m, 2Η), 3,08 - 2,98 (m, 1 Η),2,98 - 2,92 (m, 2Η), 1,61 (s, 6Η), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 179: 1.1.1 -Triflúor-2-r4-({2-( 1 -metiletil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-il)amino)feninpropan-2-ol.
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 167, iniciando com 2,2,2-triflúor-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (E-Sl): massa calculada para C26H27F6N5O, 539,21; m/z encontrado, 540,1[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H),7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,58 (s, 1H),3,71 - 3,60 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,96 (m,2H), 2,42 (s, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 180: 1.1.1-Triflúor-2-f4-((2-piperidin-1-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il)amino)fenil1propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 167, iniciando com 2,2,2-trifluor-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (E-Sl): massa calculada para C28H3oF6N60, 580,24; m/z encontrado, 581,3[Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1 Η), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 Η),7,63 - 7,60 (m, 2Η), 7,54 - 7,51 (m, 2Η), 6,97 - 6,92 (m, 1Η), 6,42 (s, 1Η),3,80 - 3,71 (m, 4Η), 3,66 - 3,56 (m, 4Η), 3,12 - 3,06 (m, 2Η), 2,90 - 2,84 (m,2Η), 2,37 (s, 1 Η), 1,81 (s, 3Η), 1,70 - 1,59 (m, 6Η).
Exemplo 181: 2-Metil-244-a2-(1-metiletil)-7-[3-arifluorometil)DÍridin-2-il1-67,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il)amino)feninpropan-1-ol.
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174, 73 mg, 0,14 mmol) emTHF foi adicionado LiAIH4 (14,2 mg, 0,374 mmol). Depois de agitar em tem-peratura ambiente por 4 h, a mistura da reação foi extinta com Na2SO4 aq.satd.. A mistura da reação foi em seguida filtrada através de uma rolha deterra diatomácea e concentrada. O resíduo bruto foi purificado (FCC) paradar o composto do título (45,4 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada paraC27H32F3N5O, 499,26; m/z encontrado, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41- 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,40 - 7,36(m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 6H), 3,26 - 3,20 (m,2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,34 (d, 6,9 Hz,6H).
Exemplo 182: 1 -Γ4-((2-( 1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-dlazepin-4-il)amino)fenil1etanol.
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona (E-xemplo 96; 37 mg, 0,079 mmol) em MeOH foi adicionado NaBH4 (4,1 mg,0,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h, em se-guida concentrada. O resíduo foi redissolvido em água e extraído com EtO-Ac. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. Oresíduo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (32,1 mg,86%). MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N5O, 471,22; m/z encontra-do, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,51 (s,1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,06 - 2,98(m, 1H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 1,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz,3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 183: 2.2.2-Triflúor-1 -Γ4-«2-( 1 -metiletil)-7-r3-(trifluorometinDiridin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il)amino)feninetanol.
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 172, iniciando com 2,2,2-triflúor-1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona (preparada de modo análogo ao Exemplo 1). MS (E-Sl): massa calculada para C25H25F6N5O, 525,20; m/z encontrado, 526,1[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,32 - 8,30 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H),7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,51 (s, 1H),4,97 - 4,91 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,17 - 3,12 (m,2H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 1,26 - 1,23(m, 6H).
Exemplo 184: Ácido 2-metil-2-r4-((2-(1-metiletil)-7-r3-arífluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-il}amino)feninpropanóico.<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174; 63 mg, 0,12 mmol) em 1:2de THFiH2O (3 mL:6 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de litio(8,0 mg, 0,19 mmol). A mistura foi aquecida at 0-C por 5 h. A THF foi remo-vida sob pressão reduzida, e a solução resultante foi acidificada para pHneutro com 10% de HCI aq. A solução foi em seguida extraída com EtOAc.As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e concentradas. O resí-duo bruto foi purificado (FCC) para dar o composto do título (37 mg, 60%).
MS (ESI): massa calculada para C2TH3OF3N5O2, 513,24; m/z encontrado,514,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 3,57 -3,50 (m, 4H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1H),1,57 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 185: Sal de ácido trifluoroacético de 4-((2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometinpiridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)amino)benzóico ácido.
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 184, iniciando com 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzoato de metila (Exemplo 103) e purificado usando HPLC dopreparativo. MS (ESI): massa calculada para C24H24F3N5O2, 471,19; m/z en-contrado, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,07 - 8,01(m, 3Η), 7,76 - 7,72 (m, 2Η), 7,16 - 7,12 (m, 1Η), 3,68 - 3,58 (m, 4Η), 3,34 -3,3.0 (m, 2Η), 3,24 - 3,20 (m, 2Η), 3,12 - 3,05 (m, 1 Η), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6Η).
Exemplo 186: Ácido 2-metil-2-r4-a2-Diperidin-1-il-7-r3-ftrifluorometil)Diridin-2-ill-6 J,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4Hl)amino)fenillpropanóico.
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 184, iniciando com 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila (Exemplo 174). MS (ESI): massa calcula-da para C29H33F3N6O2, 554,26; m/z encontrado, 555,3 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m,2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m,4H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 1,68 - 1,56(m, 12H).
Os Exemplos seguintes 187 a 190 foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinasapropriadas na Etapa A e aminas na Etapa E.
Exemplo 187: Sal de cloridrato de 2-(1-metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 130</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N7, 443,20; m/z encon-trado, 444,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 9,15 - 9,13 (m, 1H), 8,44 - 8,41 (m,1H), 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 <m, 1H),3,66 - 3,53 (m, 4Η), 3,39 - 3,33 (m, 2Η), 3,27 - 3,21 (m, 2Η), 3,19 - 3,09 (m,1 Η), 2,55 (s, 3Η), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6Η).
Exemplo 188: Sal de cloridrato de N-f6-cloro-5-(trifluorometinpiridin-2-il1-2-(1-metileti0-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,6-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 131</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2ICIF6N6, 530,14; m/z en-contrado, 531,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,47 - 8,44 (m,1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,02 - 7,07(m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 4H), 3,21 -3,13 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 189: Sal de cloridrato de r2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il1-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 131</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z en-contrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,10 - 8,02(m, 2H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 -3,66 (m,2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,24 - 3,17(m, 1H), 1,41 -1,39 (m, 6H).
Exemplo 190: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piridin-4-il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 132</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25Hi9F6N7, 531,16; m/z encon-trado, 532,5 [M+H]\ 1H RMN (MeOD): 8,96 - 8,92 (m, 2H), 8,92 - 8,89 (m,2H), 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz,1H), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,10(m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H).
Os Exemplos 191 a 192 foram preparados usando métodos aná-logos aos descritos no Exemplo 17, substituindo as amidinas apropriadas naEtapa A, aminas na Etapa E, e substituindo Pd2(dba)3 (5 mol %) porPd(OAc)2 e 1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-tbutilfosfino)ferroceno (Qphos, 10 mol%) por DCPB.
Exemplo 191: [2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-Diridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor 4,-d1azepin-4-in-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina.
<formula>formula see original document page 132</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H21F6N7, 497,18; m/z encon-trado, 498,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10,02 - 10,01 (m, 1H), 8,56 - 8,55 (m,1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 4H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 3H),1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 192: f2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-in-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina.<formula>formula see original document page 133</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N8, 538,20; m/z encon-trado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,76 - 9,73 (m, 1H), 8,56 - 8,54 (m,1H), 8,42 - 8,40 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 -6,95 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,15 - 3,09 (m, 2H),2,98 - 2,92 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 6H).
Os Exemplos seguintes 193-197 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos no Exemplo 39, substituindo as carboximida-midinas apropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C.
Exemplo 193: 2-(4-Metilpiperazin-1 -in-7-f3-(trifluorometinDiridin-2-in-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 133</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N8, 552,22; m/z encon-trado, 553,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,50 - 8,48 (m, 1H), 8,41 - 8,38 (m,2H), 7,90 - 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m,4H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,51 - 2,47(m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 194: 2-Azepan-1 -il-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-f5-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina<formula>formula see original document page 134</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encon-trado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 - 8,48(m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 - 6,92 (m,1H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,94 - 2,90(m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 4H), 1,59 - 1,55 (m, 4H).
Exemplo 195: N2-r2-(Dimetilamino)etil1-N2-metil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N4-í5-(trifluorometil)piridin-2-in-6 J,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepi2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 134</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H28F6N8, 554,23; m/z encon-trado, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 - 8,48(m, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,82 (m,1H), 7,45 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m,4H), 3,19 (s, 3H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,55 - 2,50 (m,2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 196: N2-Metil-N2-f2-(metilóxi)etil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N4-[5-(trífluorometil)pirídin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.<formula>formula see original document page 135</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H2SF6N7O, 541,20; m/z en-contrado, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 -8,48 (m, 1H), 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,97 -6,94 (m, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 4H),3,38 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 2H).
Exemplo 197: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 135</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N7, 509,18; m/z encon-trado, 510,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,69 (s, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,41(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz,1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 4H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,51(m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 2H).
Os Exemplos seguintes 198 a 201 foram preparados usandométodos de redução análogos aos descritos na Publicação do Requerimentode Patente dos Estados Unidos Ne 2000/006150343.
Exemplo 198: Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-(1-metiletil)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-il)benzeno-1,4-diamina.<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 2-(1-metiletil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 136). MS (ESI): massa calculada paraC23H25F3N6, 442,21; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,38 -8,36 (m, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H),7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 4H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m,2H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 199: 4-(1,1 -Dimetiletil)-N1-(2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-il)benzeno-1.3-diamina.
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 143). MS (ESI): massacalculada para C27H33F3N6, 498,27; m/z encontrado, 499,2 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,31 - 8,29 (m, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz1 1H),7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H),6,31 (s, 1H), 3,82 - 3,70 (br s, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 4H), 3,16 - 3,10 (m, 2H),3,02 - 2,91 (m, 1H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz,6H).
Exemplo 200: 4-(1.1-Dimetiletil)-N1-(2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)benzeno-1.3-diamina.<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1 -dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 159). MS (ESI): massacalculada para C29H36F3N7, 539,30; m/z encontrado, 540,3 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3, 8,5Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 6H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,10 - 3,05 (m,2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
Exemplo_201: 7-[5-Amino-3-(trífluorometil)piridin-2-in-N-r4-(1.1-dimetiletil)fenin-2-(1-metiletil)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 290). MS (ESI): massacalculada para C27H33F3N6, 498,27; m/z encontrado, 499,5 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,26 -7,24 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), 3,19 -3,12 (m, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 9H),1,35- 1,30 (m, 6H).
Os Exemplos seguintes 202 a 206 foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 52, substituindo as amidinasapropriadas na Etapa A e aminas na Etapa C.Exemplo 202: Ν-Γ4-Π ,1-Dimetiletil)fenil1-2-(metilsulfanil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-amina·
MS (ESI): massa calculada para C25H2BF3N5S, 487,20; m/z en-contrado, 488,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m,1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,48 (s,1H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,94 - 2,90(m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Exemplo 203: N-í2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil1-2-(metilsulfanil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amm
MS (ESI): massa calculada para C22Hi8CIF6N5S, 533,09; m/z
encontrado, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 9,48 (s, 1H), 9,16 - 9,14 (m,1H), 8,74 - 8,71 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H),8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 4,20 - 4,17 (m, 4H), 3,78 - 3,72 (m,4H), 2,91 (s, 3H).
Exemplo 204: 2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N5S, 513,14; m/z en-contrado, 514 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08
s
O-(d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,99 -6,92 (m, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,21 -3,15 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).Exemplo 205: 2-(Metilsulfanil)-N-( 1 -metil-1,2,3.4-tetraidroauinolin-7-il)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2Hl1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azep^
contrado, 501 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78(d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz1 1H), 6,41 (bs, 1H), 3,66 - 3,61(m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H),2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,03 -1,93 (m, 2H).
Exemplo 206: 2-(Metilsulfanil)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-(1,4,4-trimetil-1.2,3.4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6S, 528,23; m/z en-contrado, 529 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz,1H), 6,84 - 6,78 (m, 2H), 6,41 (bs, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m,2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,91 (s,3H), 2,53 (s, 3H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
Os Exemplos 207 a 211 foram sintetizados em uma maneira si-milar ao Exemplo 53 substituindo as aminas apropriadas na Etapa C do E-
MS (ESI): massa calculada para C25H27F3N6S1 500,20; m/z en-xemplo 52.
Exemplo 207: N-Í4-(1,1-Dimetiletil)fenil1-2-(metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometil)pirídin-2-ill-67.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado iniciando com N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 202). MS (ESI): massacalculada para C25H2SF3N5O2S, 519,19; m/z encontrado, 520,2 [M+H]+. 1HRMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,45(m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,72 - 3,67 (m,2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,07 - 3,02 (m,2H), 1,33 (s, 9H).
Exemplo 208: 2-(Metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(1.4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado iniciando com 2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (E-xemplo 206). MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6O2S, 560,22; m/zencontrado, 561 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 0,6 H), 8,51(d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 8,43 - 8,37 (m, 1H), 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m,1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 5,75 - 5,40 (m, 1H), 3,93 - 3,78(m, 2H), 3,68 - 3,47 (m, 7H), 3,44 - 3,21 (m, 4H), 2,90 (s, 1,5 H), 2,87 (s,1,5H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 1,5H), 1,35 (s, 1,5H).Exemplo 209: 2-(Metilsulfonil)-N-í2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6 J,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado iniciando com 2-(metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 204). MS (ESI):massa calculada para C23H2IF6N5O2S, 545,13; m/z encontrado, 546 [M+H]+.
1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H),6,71 (bs, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H),3,20 (s, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 210: 2-(1-Metiletil)-N-f4-(metilsulfonil)fenin-7-r3-(trifluorometin piri-din-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado iniciando com 2-(1-metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 135). MS (ESI): massa calculadapara C24H26F3N5O2S, 505,18; m/z encontrado, 506,4 [M+H]+. 1H RMN (CD-Cl3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 5H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,77 (s,1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 4H), 3,02 - 2,99(m, 2H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 211: 5-cloro-6-r2-(metilsulfonil)-4-(r4-(trífluorometil)fenil1amino)-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimidor4.5-d1azepin-7-il1piridina-3-carboxilato de metil.<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado iniciando a partir de 5-cloro-
6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila (Exemplo 303). MS(ESI): massa calculada para C23H2ICIF3N5O4S, 555,10; m/z encontrado,556,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,50 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,00Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H),3,86 - 3,71 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H).todos análogos aos descritos no Exemplo 55, substituindo as aminas apro-
Exemplo 212: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1.1-dioxido-1.2-tiazinan-2-il)-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 142</formula>
encontrado, 587,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,89 - 9,69 (m, 1H), 8,49 - 8,34(m, 1H), 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 7,6, 4,7Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,68 - 3,52 (m, 4H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 3,28 -3,08 (m, 4H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H).
Exemplo 213: Sal de ácido trifluoroacético de N2-r2-(metilóxi)etill-N4-f4-(trifluorometil)fenill-7-í3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepina-2.4-diamina.
Os Exemplos seguintes 212-277 foram preparados usando mé-priadas.
MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O2S, 586,16; m/z<formula>formula see original document page 143</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z en-contrado, 527,5 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H),8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz,2H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 6H),3,33 - 3,31 (m, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H).
Exemplo 214: Sal de ácido trifluoroacético de 2-r3-(metilóxi)piperidin-1-il1-N-[4-(trifluorometinfenil1-7-r3-(trífluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 143</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH2SF6N6O, 566,22; m/z en-contrado, 567,6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,7 Hz1 1H), 7,71 (s, 4H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 3,91 - 3,67 (m, 3H), 3,65 -3,50 (m, 5H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,12 -3,07 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 3H), 1,61 - 1,50 (m, 1H).
Exemplo 215: Sal de ácido trifluoroacético de 2-((2S)-2- f(metilóxi)metil1pirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trífluorometinpiridin-2-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O1 566,22; m/z en-contrado, 567,6 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,7 Hz1 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 9H), 3,29 - 3,20 (m,4H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,23 - 1,90 (m, 4H).
Exemplo 216: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(furan-2-ilmetil)-N2-metil-N4-[4-(trifluorometinfenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 144</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H24F6N6O, 562,19; m/z en-contrado, 563,5 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 - 7,46(m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,17 (d,J = 2,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,34 -3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,14 - 3,09 (m, 2H).
Exemplo 217: 2-Azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometinpiridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 144</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H21F6N7, 509,18; m/z encon-trado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO): 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H),8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 3,97(t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 4H), 3,00 - 2,96 (m, 4H), 2,27 - 2,22 (m,2Η).
Exemplo 218: Sal de ácido trifluoroacético de N2.N2-dimetil-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-NM[6-(trifluorometil)piridin-3-il1metHtetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepina-2,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C23H2SF6N7, 511,19; m/z encon-trado, 512,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 (dd, J =4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,10 (dd, J =7,5, 4,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,24 -3,20 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,96 - 2,93 (m, 2H).
Exemplo 219: Sal de ácido trifluoroacético de N2-f2-(dimetilamino)etin-N2-metil-N4-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 145</formula>
MS (ESI): massa calculada para CaeH29F6N7, 553,24; m/z encon-trado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9,1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m,1H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,36 -3,31 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,57 (s,6H).
Exemplo 220: 2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-f6-(trifluorometil)piridin-3-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 146</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N8, 552,22; m/z encon-trado, 553,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,37(m, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz1 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 3,63 -3,53 (m, 4H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 4H),2,34 (s, 3H).
Exemplo 221: N-r3-Cloro-4-(trifluorometinfenil1-2-(4-metilpiDerazin-1-il)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-ill-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 146</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H26CIF6N7, 585,18; m/z en-contrado, 586,5 ΓΜ+ΗΓ. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,01
Exemplo 222: 2-Azepan-1-il-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 147</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH2SF6N6, 550,23; m/z encon-trado, 551,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J =7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,12 -3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 4H), 1,65 - 1,47 (m, 4H).
Exemplo 223: 2-Azepan-1 -il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-r6-(trifluorometil)piridin-3-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 147</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H27F6N7, 551,22; m/z encon-trado, 552,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,34(m, 2H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 - 6,91(m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 4H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,05 (m,2H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,60 - 1,49 [(m, 4H) coincidentecom pico de água].
Exemplo 224: 2-Azepan-1 -il-N-r3-cloro-4-(trífluorometil)fenin-7-r3-(trífluoro-metil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 147</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27CIF6N6, 584,19; m/z en-contrado, 585,5 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,36 (m, 1 Η), 8,25 (d, J =1,9 Hz, 1 Η), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1Η), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1Η), 7,32 -χ 7,28 (m, 1 Η), 6,96 - 6,91 (m, 1Η), 6,52 (s, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 4H), 3,62 -3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 4H),1,61 -1,50 [(m, 4H) coincidente com pico de água].
Exemplo 225: N2-f2-(Dimetilamino)etil1-N2-metil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N4-r6-(trifluorometil)piridin-3-ill-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepina-2,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C25H28F6N8, 554,23; m/z encon-trado, 555,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,77 (s, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,36- 8,32 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 -6,92 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,15 (s,3H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 2H), 2,54 - 2,46 (m, 2H), 2,28 (s,6H).
Exemplo 226: N4-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil1-N2-f2-(dimetilamino)etin-N2-metil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 148</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H28CIF6N7, 587,20; m/z en-contrado, 588,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,02(s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J =8,6 Hz1 1Η), 6,94 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1Η), 6,53 (s, 1 Η), 3,78 - 3,69 (m, 2Η),3,61 - 3,49 (m, 4Η), 3,17 (s, 3Η), 3,11 - 3,05 (m, 2Η), 2,89 - 2,82 (m, 2Η),2,54 - 2,48 (m, 2Η), 2,28 (s, 6Η).
Exemplo 227: Sal de ácido trifluoroacético de N4-r(3.4-diclorofeninmetil1-N2-[2-(dimetilamino)etil1- N2-metil-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 149</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H30CI2F3N7, 567,19; m/z en-contrado, 568,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H),8,01 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H),7,22 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00 - 3,93(m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,21 (s,3H), 3,01 - 2,96 (m, 2H), 2,78 (s, 6H).
Exemplo 228: Sal de ácido trifluoroacético de N2-metil-N2-r2-(metilóxi)etin-7-[3-(trifluorometinpiridin-2-in-NV6-(trifluometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 149</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H25F6N7O, 541,20; m/z en-contrado, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,26 (dd, J =8,5, 2,2 Hz1 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18- 7,12 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,32- 3,29 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,15 - 3,11 (m, 2H).
Exemplo 229: Sal de ácido trifluoroacético de N4-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenill-N2-metil-N2-f2-(metilóxi)etill-7-f3-(triflu6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C25H25CIF6N6O, 574,17; m/zencontrado, 575,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H),8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H),7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,65 - 3,58(m, 4H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 3H),3,12-3,07 (m,2H).
Exemplo 230: Sal de ácido trifluoroacético de N4-r(3.4-Diclorofenil)metill-N2-metil-N2-r2-(metilóxi)etil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 150</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H27CI2F3N6O, 554,16; m/zencontrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,00 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,21 (dd, J =8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 2H),3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,25 (s, 3H),3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 150</formula>
Exemplo 231: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-r3-cloro-4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H21CIF6N6, 542,14; m/z en-contrado, 543,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,16 - 8,13(m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m,1H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,27 -3,21 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H).
Exemplo 232: Sal de ácido trifluoroacético de 2-azetidin-1-il-N-[(3.4-diclorofeninmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 151</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23CI2F3N6, 522,13; m/z en-contrado, 523,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,43 - 8,35 (m, 1H), 7,98 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H),4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 4H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m,2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,49 - 2,37 (m, 2H).
Exemplo 233: Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2Mtetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 151</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H25CIF6N6, 570,17; m/z en-contrado, 571,5 [Μ+Η]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,06 - 7,98(m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,12(m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,32 -3,25 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 6H).
Exemplo 234: Sal de ácido trifluoroacético de 2-piperidin-1-il-7-í3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N46-(trifluoropirimido[4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 152</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N7, 537,21; m/z encon-trado, 538,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =4,7, 1,3 Hz1 1H), 8,20 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H),7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 3,64 - 3,58(m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 1,78 -1,62 (m, 6H).
Exemplo 235: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7-í3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-dlazepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z en-contrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,03 (dd,J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,19 (d, J =13,1 Hz, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H),3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H).Exemplo 236: Sal de ácido trifluoroacético de 2-í(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-N1-N-r4-(trifluorometN)fenin-743-(trm^5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H2SF6N6O1 566,22; m/z en-contrado, 567,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 4,20 (d, J = 13,0Hz, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,14 -3,08 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Exemplo 237: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1.4-oxazepan-4-il)-N-í4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,20; m/z en-contrado, 553,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,89(m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m,2H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,04 - 1,95(m, 2H).
Exemplo 238: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3.3-difluoropiperidin-1-il)-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 154</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H24F8N6, 572,19; m/z encon-trado, 573,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 4H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 4,02 (t, J = 11,4 Hz,2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,30 - 3,27(m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H).
Exemplo 239: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-metilpiperidin-1-il)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 154</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,2; m/z encon-trado, 551,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 4,34 (d, J = 13,5 Hz,2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,02(m, 4H), 1,85 - 1,67 (m, 3H), 1,29 -1,09 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 240: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 154</formula>MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,2; m/z encon-trado, 551,6 [M+H]\ 1H RMN (MeOD): 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 2H),3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m,3H), 2,82-2,66 (m, 1H), 1,93- 1,73 (m, 2H), 1,73- 1,45 (m, 2H), 1,34-1,17(m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Exemplo 241: 2-(3,3-Difluoroazetidin-1 -il)-N-í4-(trifluorometinfenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina·
MS (ESI): massa calculada para C24H2OF8N6, 544,16; m/z encon-trado, 545,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,03(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz1 2H),7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,64 - 4,59 (m, 4H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m,2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 2H).
Exemplo 242: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1 -in-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C26H24F8N6, 572,19; m/z encon-trado, 573,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,87(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 4H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,53 (s,1H), 3,95 - 3,88 (m, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,11 - 3,06(m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 4H).
Exemplo 243: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(3.3-difluoropirrolidin-1-il)-N-[4-(trifluorometi0fenin-7-r3-(tritopirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H22F8N6, 558,18 m/z encon-trado, 559,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,661 Hz, 2H),7,16 - 7,11 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,58(m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 2,62 -2,50 (m, 2H).
Exemplo 244: 2-(2-Metilpirrolidin-1 -in-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2CHaeF6N6, 536,21; m/z encon-
trado, 537,6 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H),6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,68 - 3,49 (m, 6H),3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m,1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 245: Sal de ácido trifluoroacético de N-f3-cloro-4-(trifluorometil)fenil1-2-(1.4-oxazepan-4-il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
F<formula>formula see original document page 157</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H2SCIF6N6O, 586,17; m/zencontrado, 587,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,00(m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H),3,92 - 3,81 (m, 6H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m,2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H).
Exemplo 246: Sal de cloridrato de 2-(2-metilpiperidin-1-il)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 157</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encon-trado, 551,6 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,70-4,63(m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,30 -3,26 (m, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 5H),1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 247: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-N-f4-(trifluorometinfenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 158</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH24F6N6O2S, 586,16; m/z
encontrado, 587,1 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,02 -8,00 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,64 - 7,62 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 1H),4,31 - 4,25 (m, 4H), 3,56 - 3,48 (m, 4H), 3,14 - 3,04 (m, 6H), 2,07 - 2,04 (m,2H).
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 248: Ν-Γ4-Π J-Dimetiletil)fenil1-2-pirrolidin-1-il-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C28H33F3N6, 510,27; m/z encon-trado, 511,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H),6,35 (s, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 8H), 3,09 - 3,06 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H),1,99- 1,92 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 249: 2-Azetidin-1-il-N44-(1.1-dimetiletil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H31F3N6, 496,26; m/z encon-trado, 497,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7,1,9 Hz1 1 Η), 7,58 - 7,54 (m, 2Η), 7,33 - 7,30 (m, 2Η), 6,94 - 6,90 (m, 1Η),6,37 (s, 1 Η), 4,15 - 4,10 (m, 4Η), 3,62 - 3,54 (m, 4Η), 3,10 - 3,05 (m, 2Η),2,86 - 2,81 (m, 2Η), 2,35 - 2,28 (m, 2Η), 1,31 (s, 9Η).Exemplo 250: 2-Piperidin-1 -il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-iH-N-í5-(triflüorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-^
MS (ESI): massa calculada para C25H2SF6N7, 537,21; m/z encon-
trado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,49 - 8,47 (m, 1H), 8,43 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m,1H), 3,79 - 3,74 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,95 - 2,88(m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 6H).
Exemplo 251: N-r(3,4-DiclorofeniQmetil1-2-piperidin-1 -il-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
Q
N ^N
QA.
Exemplo 252: N-r4-(1,1-Dimetiletil)fenin-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-f3-(trífluorometil)piridin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazeoin-4-amina.<formula>formula see original document page 160</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H36F3N7, 539,30; m/z encon-trado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H),6,34 (s, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,09 - 3,04 (m, 2H),2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,51 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Exemplo 253': 2-Azepan-1 -il-N-f4-( 1,1 -dimetiletil)fenil1-7-r3-(trifluorometinpirídin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 160</formula>
MS (ESI): massa calculada para C30H37F3N6, 538,30; m/z encon-trado, 539,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8,1,7 Hz1 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 1H),6,31 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,08 - 3,04 (m, 2H),2,86 - 2,82 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 4H), 1,58 - 1,52 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 254: N2-f2-(Dimetilamino)etin-N4-r4-(1.1-dimetiletil)fenill-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 160</formula>MS (ESI): massa calculada para C29HseF3N7, 541,31; m/z encon-trado, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,86 - 7,85 (m,1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,29 (s,1H), 3,72 - 3,70, (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,08 - 3,04 (m,2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,31 (s, 9H).Exemplo 255: 2-Azepan-1 -il-N-r(3.4-diclorofenil)metin-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H29CI2F3N6, 564,18; m/z en-contrado, 565,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m,1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,83 - 4,79 (m, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz1 2H), 3,69 - 3,52 (m, 8H),3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,72 - 2,69 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 4H), 1,52 - 1,47 (m,4H).
Exemplo 256: N-r(3.4-Diclorofenil)metil1-2-(4-metilpiperazin-1 -ιΊ)-7-Γ3-(trífluorometil)piridin-2-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C26H28CI2F3N7, 565,17; m/z en-contrado, 566,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,86 - 7,84 (m,1H), 7,44 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,93 -6,90 (m, 1H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 - 3,69 (m,4H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,73 - 2,69 (m, 2H), 2,43 - 2,39(m, 4H), 2,32 (s, 3H).
N ^N
úNExemplo 257: N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil1-N2-metil-N2-r2-(metilóxi)etill-7-f3-(trifluorometi0piridin-2-il1-6J.8.9-tetraidro^diamina.
MS (ESI): massa calculada para C28H35F3N6O, 528,28; m/z en-
contrado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 - 8,37 (m, 1H), 7,86 (dd, J =7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H),6,32 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,19(s, 3H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).Exemplo 258: N-r3-Cloro-4-(trifluorometil)fenill-2-pirrolidin-1 -il-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina·
MS (ESI): massa calculada para C2SH23CIF6N6, 556,16; m/z en-contrado, 557,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,23 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 -7,42 (m, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 8H), 3,14 -3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 4H).Exemplo 259: Í1 -(4-(r4-(Trifluorometil)fenil1amino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-il)piperidin-2-il1metanol.
\
o<formula>formula see original document page 163</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6O, 566,22; m/z en-contrado, 567,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H),6,52 (s, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H),3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 4H), 3,15 - 3,04 (m, 3H), 2,89 - 2,84 (m,2H), 1,78- 1,57 (m, 5H).
Exemplo 260: Sal de cloridrato de [(2S)-1-(4-([4-(trifluorometinfenil]amino)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.
<formula>formula see original document page 163</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O1 552,21; m/z en-contrado, 553,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,48 - 8,45 (m, 1H), 8,06 - 8,01(m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 4,26 -4,14 (m, 1H), 3,87 - 3,49 (m, 8H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H),2,23- 1,85 (m, 4H).
Exemplo 261: Sal de cloridrato de [(2R)-1-(4-([4-(trífluorometil)fenillamino)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol.<formula>formula see original document page 164</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H26F6N6O, 552,21; m/z en-contrado, 553,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,04 - 8,01(m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,24 -4,16 (m, 1H), 3,84 - 3,52 (m, 8H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,13 - 3,10 (m, 2H),2,22- 1,85 (m,4H).
Exemplo 262: Sal de cloridrato de r(2S)-1-(7-r3-(trífluorometil)pirídin-2-in-4-(r5-(trifluorometil)piridin-2-il1amino)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirímidor4,5-d1azepin-2-il)pirrolidin-2-il1metanol.
contrado, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,66 - 8,62 (m, 1H), 8,50 - 8,40 (m,2H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 5,15 - 5,03(m, 1H), 3,91 -3,56 (m, 10H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 4H).Exemplo 263: N2-r(3R)-Tetraidrofuran-3-il1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N4-f5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N7O, 553,20; m/z en-
<formula>formula see original document page 164</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N7O, 539,19; m/z en-contrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,46 - 8,43(m, 2Η), 8,04 - 7,99 (m, 2Η), 7,14 - 7,10 (m, 1Η), 4,55 - 4,49 (m, 1Η), 4,01 -3,95 (m, 2Η), 3,90 - 3,83 (m, 1Η), 3,73 - 3,69 (m, 1 Η), 3,51 - 3,44 (m, 4Η),3,10-3,01 (m, 4Η), 2,36 - 2,26 (m, 1Η), 2,01 -1,92 (m, 1Η).
Exemplo 264: N4-f4-(1,1-Dimetiletil)fenin-N2-f(3R)-tetraidrofuran-3-ill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-67.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azeDina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 165</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH33F3N6O, 526,27; m/z en-contrado, 527,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,33 - 8,32 (m, 1H), 7,90 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 1H),10 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,52 (dd, J =9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 2,92 - 2,84 (m, 4H), 2,17 - 2,09 (m, 1H),1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Exemplo 265: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepina-2,4-diamina·
<formula>formula see original document page 165</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H24F6N6O, 538,19; m/z en-contrado, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,19 - 7,15(m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71(dd, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 2H), 3,23 - 3,18(m, 2H), 3,14- 3,10 (m, 2H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 1,98- 1,92 (m, 1H).Exemplo 266: N2-Metil-N2-( 1 -metiletin-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-in-N4-r6-(trifluorometinpiridin-3-il1-67,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d^diamina.
<formula>formula see original document page 166</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H25F6N7, 525,21; m/z encon-trado, 526,2 [M+H]+.
Exemplo 267: N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-r2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepina-2.4-diamina.
<formula>formula see original document page 166</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H32F6N6, 578,26; m/z encon-trado, 579,3 [M+H]+.
Exemplo 268: 2-(7-Azabiciclor2.2.1 lhept-7-il)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-f3-(trifluorometN)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 166</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H26F6N6, 548,521 m/z en-contrado, 549,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m,1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H),6,55 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,10 (m, 2H), 2,91 - 2,89(m, 2H), 1,84 - 1,80 (m, 4H), 1,51 -1,46 (m, 4H).Exemplo 269: 2-Γ2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il1-N-f2-metil-4-(trifluorometinfenil1-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8.9-tetraidro-5H-pirimidoKamina.
<formula>formula see original document page 167</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H32F6N6, 578,26; m/z encon-trado, 579,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 2H), 7,88 - 7,85 (m,1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,04 - 4,02 (m,1H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,11 - 3,08(m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m,1H), 1,86 - 1,80 (m, 3H), 0,86 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 9,0 Hz, 3H).
Exemplo 270: N2-(Ciclohexilmetil)-7-r3-(trífluorometil)pirídin-2-ill-N4-r6-(trifluorometinpiridin-3-in-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-diamina
<formula>formula see original document page 167</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H2QF6N7, 565,24; m/z encon-trado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,75 (s, 1H), 8,40 - 8,38 (m, 2H), 7,88- 7,86 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H),3,60 - 3,55 (m, 4H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,91 - 2,89(m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,51 (m, 3H), 1,27 -1,22 (m, 3H), 1,02 - 0,94 (m, 2H).
Exemplo 271: r4-(4-(f4-(Trifluorometil)feninamino)-7-f3-(trifluorometiDpiridin-2-in-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-2-il)morfolin-2-illmetanol.<formula>formula see original document page 168</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2BH2GF6N6O2, 568,20; m/z en-contrado, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m,1H), 7,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H),6,54 (s, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,72 (m, 1H),3,70 - 3,62 (m, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3,10 - 3,06 (m, 3H), 2,89 - 2,86 (m,3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H).
Exemplo 272: N2-Metil-N2-M -metiletin-N4-f4-(trifluorometil)fenill-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepina-2.4-
MS (ESI): massa calculada para C25H26F6N6, 524,21; m/z encon-trado, 525,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m,1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H),6,50 (s, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,07 (m, 2H),2,98 (s, 3H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 273: f4-(4-(f2-Metil-4-(trifluorometil)fenil1amino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-dlazepin-2-il)morfolin-2-illmetanol.
<formula>formula see original document page 168</formula><formula>formula see original document page 169</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH2SF6N6O2, 582,22; m/z en-
contrado, 583,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,04 (d, J =11,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 - 6,93 (m,1H), 6,31 (s, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 4,02 - 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,71 (m,1H), 3,66 - 3,55 (m, 7H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,80(m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (br s, 1H).
Exemplo 274: 2-í2-( 1 -Metiletil)pirrolidin-1 -ill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-í6-(trifluorometil)piridin-3-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-
MS (ESI): massa calculada para C27H29F6N7, 565,24; m/z encon-trado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,40(m, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz1 1H),6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0Hz, 1H), 4,06 - 4,03 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 7H), 3,13 -3,05 (m, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 3H), 2,07 (2,04 (m, 1H).Exemplo 275: N2-Ciclohexil-N2-metil-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N4-r6-(trifluorometinpiridin-3-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepina-2.4-amina.
diamina.<formula>formula see original document page 170</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H29F6N7, 565,24; m/z encon-trado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H),8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,93(m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,11 - 3,08 (m, 2H),3,01 (s, 3H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,71 (m, 3H),1,52 - 1,12 (m, 5H).
Exemplo 276: 2-(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1-in-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 170</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H28F6N6, 550,23; m/z encon-trado, 551,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,53 - 8,35 (m, 1H), 8,08 - 7,97 (m,1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 1H),3,59 - 2,87 (m, 12H), 2,02 - 1,52 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). [d]D 20 =+58,2 (c= 0,005, MeOH).
Exemplo 277: 2-K2R ou 2S)-2-Metilpiperidin-1-ill-N-r4-(trifluorometil)fenill-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C2TH2SF6N6, 550,23; m/z encon-trado, 551,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,54 - 8,33 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9,1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 - 7,07 (m,1H), 3,60 - 3,37 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,11 - 2,97 (m, 4H), 1,80 - 1,68(m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,89 Hz, 3H). [D]d 20 = -53,8 (c =0,005, MeOH).
Os Exemplos seguintes 278-280 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos no Exemplo 54, substituindo as aminas apro-priadas.
Exemplo 278: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(2-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 171</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH24F6N6, 558,19; m/z encon-trado, 559,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,33 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,66 -3,62 (m, 2H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H),2,21 (s, 3H).
Exemplo 279: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(3-metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepina-2.4-diamina.<formula>formula see original document page 172</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2S^F6N6, 558,20; m/z encon-trado, 559,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,17 - 7,11 (m, 3H), 7,01-6 ,96 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,55 (m,2H), 3,35 (s, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 280: Sal de ácido trifluoroacético de N2-(4-metilfenil)-N4-14-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 172</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H24F6N6, 558,20; m/z encon- trado, 559,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03(dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,21 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,66 -3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H),2,33 (s, 3H).
Os Exemplos seguintes 281-295 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos no Exemplo 26, substituindo as 2-cloro piridi-nas apropriadas na Etapa C e anilinas na Etapa E:
Exemplo 281: N-(2-f2-(1-Metiletil)-4-(f4-(trifluorometil)fenillamino)-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d1azepin-7-inpiridin-3-il)metanossulfonamida.O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos por Richardson, T.l. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 744) inici-ando a partir de [7-(2-amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (Exemplo 84). MS (E-Sl): massa calculada para C24H27F3N6O2S, 520,20; m/z encontrado, 521,1[M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,11 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 3H),7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,81-6 ,51 (m, 1H), 3,36 -3,30 (m, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,15 - 3,13 (m, 3H), 3,11 - 3,03 (m, 1H),3,03 - 2,96 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 282: 2-(1-Metiletil)-7-r3-(metilsulfonil)piridin-2-in-N-r6-(trifluorometil)piridin-3-in-6.718,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
O composto do título foi preparado de modo análogo aos méto-dos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-metanossulfonil-piridina(J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa cal-culada para C23H25F3N6O2S, 506,17; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,78 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,09 -8,07 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90(dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,96 - 5,78 (m, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 2H), 3,58 - 3,52(m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m,1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 283: 7-f3-(Metilsulfonil)piridin-2-in-N-r4-(trifluorometil)fenin-6,7,8.9-
tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.O composto do título foi preparado de modo análogo aos méto-dos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-metanossulfonil-piridina(,J. Org. Chem. 1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa cal-culada para C2IH20F3N5O2S1 463,13; m/z encontrado, 464 [M+H]+. 1H RMN(CDCI3): 8,66 - 8,60 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,8,1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,24 (m,1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 3,14 - 3,05(m, 2H), 2,99 (s, 3H).
Exemplo 284: 7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-f4-(1.1-dimetiletil)fenill-2-(1-metiletil)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C26H34N6, 430,28; m/z encon-trado, 431,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63 -7,56 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,01-6 ,95 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H),6,51-6 ,47 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 4H), 3,23 - 3,15 (m,2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 1H).Exemplo 285: 7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-r4-(1,1-dimetiletil)fenil1-2-(1-metiletil)-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C27H31CIF3N5, 517,22; m/z en-contrado, 518,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,26 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m,2Η), 7,40 - 7,33 (m, 2Η), 7,28 - 7,23 (m, 1 Η), 3,99 - 3,78 (m, 4Η), 3,28 - 3,17(m, 2Η), 3,08 - 2,94 (m, 3Η), 1,43 - 1,26 (m, 6Η).
Exemplo 286: 7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-r4-(1.1-dimetiletil)fenil1-2-(1-metiletil)-6J.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C26H3iBrCIN5, 527,15; m/z en-contrado, 530,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,21 - 8,08 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m,1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,79 - 3,58 (m,4H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 1,37 - 1,30(m, 6H).
Exemplo 287: 7-r3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-ill-2-(1 -metiletil)-N-f4-(trifluorometil)fenin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H22CIF6N5, 529,15; m/z en-contrado, 530,1 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,28 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m,2H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 4H), 3,33 - 3,18(m, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 288: Sal de ácido trifluoroacético de ácido 5-cloro-6-r2-(1-metiletil)-4-(r4-(trifluorometil)feninamino)-5.6,8.9-tetraidro-7H-pirimidof4.5-d1azepin-7-il1piridina-3-carboxílico.<formula>formula see original document page 176</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23CIF3N5O2, 505,15; m/zencontrado, 506,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,75 - 8,57 (m, 1H), 8,18 - 8,10(m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 4,08 - 3,82 (m, 4H), 3,43 -3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 289: N-Í4-(1.1-Dimetiletinfenill-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 176</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H34N6O2, 474,27; m/z encon-trado, 475,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,97 - 8,85 (m, 1H), 8,16 - 8,02 (m,1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,99 - 3,88 (m,2H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 3H), 2,39 (s,3H), 1,34 - 1,33 (m, 9H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 290: N-r4-(1.1-Dimetiletil)fenin-2-(1-metiletil)-7-r5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 176</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H3iF3N6O2, 528,25; m/z en-contrado, 529,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,12 - 9,01 (m, 1H), 8,63 - 8,57 (m,1H), 7,67 - 7,50 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,22 - 4,14 (m,2Η), 4,00 - 3,95 (m, 2Η), 3,32 - 3,22 (m, 2Η), 3,06 - 3,02 (m, 2Η), 3,02 - 2,95(m, 1 Η), 1,34 - 1,32 (m, 9Η), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6Η).
Exemplo 291: 2-(1-Metiletil)-7-f5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-f4-(trífluorometil)fenin-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H22F6N6O2, 540,17; m/z en-contrado, 541,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,14 - 9,04 (m, 1H), 8,64 - 8,56 (m,1H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,23 - 4,15 (m,2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,35 - 3,24 (m, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 3,07 - 2,97(m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 292: Ν-Γ4-( 1.1 -Dimetiletil)fenill-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2-(1 -metiletil)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dlazepin-4-amina.
O composto do título foi preparado a partir de N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina (Exemplo 289) usando procedimentosanálogos aos reportados na publicação de Patente dos Estados Unidos NqUS 2000/006150343 e em Marsais, F. et al. J. Heterocyci Chem. 1988,1), 81. MS (ESI): massa calculada para C27H34FN5, 447,28; m/z encon-trado, 448,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,03 - 7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m,2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 1H), 3,45 - 3,36(m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,93 -2,88 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,60 - 1,53 (m, 9H), 1,37 - 1,31 (m, 6H).Exemplo 293: 2-(4-{r4-(Trifluorometil)fenil]amino)-5.6,8,9-tetraidro-7H-pirimidor4.5-dlazepin-7-il)piridina-3-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 178</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IHi7F3N6, 410,15; m/z encon-trado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz11H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,78 - 6,66 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 4,11 - 4,07 (m, 2H), 3,47 -3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H).
Exemplo 294: Sal de 2-(4-(r4-(trifluorometil)fenil1amino)-5.6.8.9-tetraidro-7H-pirimidof4,5-d1azepin-7-il)piridina-3-carboxamida de ácido trifluoroacético.
MS (ESI): massa calculada para C2iH19F3N6O, 428,16; m/z en-
contrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,62 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,0,1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 4H), 3,51 - 3,38(m, 2H), 3,31 -3,26 (m, 2H).
Exemplo 295: 7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-r4-(trifluorometil)fenin-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-dlazepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2OHi7F4N5, 403,14; m/z encon-trado, 404,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,62 (s, 1H), 8,11 - 7,79 (m, 2H), 7,77- 7,62 (m, 4H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 6,86 - 6,60 (m, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 4H),3,26 - 2,96 (m, 4H).
Exemplo 296: N-Í4-(1.1-Dimetiletil)fenin-7-f3-(etilsulfonil)piridin-2-il1-2-(1-metiletil)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo aos méto-dos descritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-etanossulfonil-piridina(preparada usando métodos análogos aos reportados em J. Org. Chem.1979, 44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada paraC28H37N5O2S, 507,27; m/z encontrado, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44(dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H),7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,53 - 3,43(m, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H),3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 1,29- 1,22 (m, 15H).
Exemplo 297: 7-[3-(Etilsulfoninpiridin-2-in-2-Diperidin-1 -il-N-f4-(trifluorometinfenin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado de modo análogo ao métodosdescritos no Exemplo 26, substituindo 2-cloro-3-etanossulfonil-piridina (pre-parado usando métodos análogos aos reportados in J. Org. Chem. 1979,44(17), 3080-3082) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada paraC27HsiF3N6O2S, 560,22; m/z encontrado, 561,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3):8,44 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H),3,76 - 3,58 (m, 4H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 3,28 (q, J = 7,4- 20 Hz, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 1,65 - 1,49 (m, 4H), 1,02 (t,J = 7,5 Hz, 3H).
Os Exemplos seguintes 298-302 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos no Exemplo 26, substituindo as 2-cloro piridi-nas apropriadas (vide Cordi, A.A. et al. Il Farmaco, 2002, 57, 787) na EtapaC e anilinas na Etapa E.
Exemplo 298: 2-(2-Piperidin-1 -il-4-(r4-(trifluorometil)fenillamino)-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-dlazepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
<formula>formula see original document page 180</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF3N7O2S, 547,20; m/zencontrado, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H),8,23 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz,2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 4H), 3,46 -3,38 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H),1,66-1,51 (m, 4H).
Exemplo 299: N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1 -il-4-(í4-(trifluorometil)fenil1amino)-5.6.8.9-tetraidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
<formula>formula see original document page 180</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H32F3N7O2S, 587,23; m/zencontrado, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H),8,26 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,68 - 5,41 (m, 1H), 3,72 -3,64 (m, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H),2,84 - 2,78 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 4H), 0,41 - 0,16 (m, 4H).
Exemplo 300: N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-(f4-(trifluorometil)fenil1amino|-5.6.8.9-tetraidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
MS (ESI): massa calculada para C28H34F3N7O2S, 589,24; m/zencontrado, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H),8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz,2H), 7,10 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 4H), 3,45 -3,38 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 3,00 - 2,95 (m, 2H),2,86 - 2,79 (m, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 4H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 301: 7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il1-N-f4-(trifluorometil)fenin-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N5O2S, 477,14; m/zencontrado, 478,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,63 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7,1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 2H),3,41 - 3,30 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 302: 2-(4-(r4-(Trifluorometinfeninamino)-5,6,8.9-tetraidro-7H-pirimidor4.5-dlazepin-7-il)piridina-3-sulfonamida.
MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N6O2S, 464,12; m/zencontrado, 465,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 - 8,34 (m, 2H), 8,23 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (dd,J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 3,23 - 3,17 (m,2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H).
Exemplo 303: 5-cloro-6-f2-(metilsulfanil)-4-(r4-(trifluorometil)fenil1amino)-5,6.8.9-tetraidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-inpiridina-3-carboxilato de metila.
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfanil-5.6.8.9-tetraidro-pirímidof4,5-d1azepina-7-carboxílico.
A uma solução de éster 4-etílico de éster 1 -terc-butílico de ácido5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (10,5 g, 0,04 mol) em EtOH (168 mL) foiadicionado NaOEt (8,1 g, 0,12 mol) e tiouréia (4,2 g, 0,06 mol). A mistura foiaquecida em refluxo por 12 h. A mistura foi esfriada, tratada com Mel (3,0mL, 0,05 mol) gota a gota, e agitada em temperatura ambiente por 1 h. Amistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado para1pH = 7 com HOAc (formou-se um precipitado). O sólido foi filtrado para dar ocomposto do título (8,4 g, 73%), o qual foi usado na etapa seguinte sem puri-ficação adicional.
Etapa B: Éster terc-butílico de ácido 2-metilsulfanil-4-trifluorometanossulfonilóxi-5,6.8.9-tetraidro-pirimidof4,5-d1azepina-7-carboxílico.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-2-metilsulfanil-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico (1,2 g, 3,86mmols) em THF (129 mL) foi adicionado KOtBu (518 mg, 4,63 mmols) emtemperatura ambiente. Depois de 20 min, N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (1,9 g, 5,40 mmols) foi adicionado. A mistu-ra da reação foi agitada por um adicional de 24 h em temperatura ambientee em seguida concentrada. O resíduo foi purificado (FCC) para proporcionaro composto do título (1,4 g, 82%)
Etapa C: (2-Metilsulfanil-67,8,9-tetraidro-5H-Dirimidof4.5-d1azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
Uma solução contendo éster terc-butílico de ácido metilsulfanil-4-trifluorometanossulfonilóxi-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepina-7-carboxílico (950 mg, 2,15 mmols), 4-trifluorometilanilina (0,6 mL, 4,74mmols) e DMSO (8 mL) foi aquecida a 100 0C por 24 h. A mistura da reaçãofoi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água e extraída comEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados. Oresíduo foi purificado (FCC; MeOH/CH2CI2) para dar o composto do título(422 mg, 55%).
Etapa D.
Uma solução de (2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (187 mg, 0,53 mmol), éster metíli-co de ácido 5,6-dicloro-nicotínico (129 mg, 0,58 mmol), e Et3N (0,2 mL, 1,58mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 120 0C por 2 h. A mistura foi foi res-friada até a temperatura ambiente, diluída com água , e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resí-duo foi purificado (FCC) para dar o composto do título (203 mg, 74%). MS(ESI): massa calculada para C23H2ICIF3N5O2S, 523,11; m/z encontrado,524,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 - 6,59 (m, 1H),3,89 - 3,65 (m, 7H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Os Exemplos seguintes 304-306 foram preparados usando mé-todos análogos aos descritos no Exemplo 303, substituindo as anilinas apro-priadas na Etapa C e 2-cloro piridinas na Etapa D.
Exemplo 304: 2-(Metilsulfanil)-7-r3-(metilsulfonil)piridin-2-in-N-[4-(trifluoro-metil)fenil1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 183</formula>MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N502S2i 509,11; m/zencontrado, 510,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,62 - 8,49 (m, 1H), 8,40 - 8,35(m, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,8,4,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H),3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Exemplo 305: [7-(3-Etanossulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 184</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H24F3N5O2S2, 523,13; m/zencontrado, 524,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,62 - 8,46 (m, 1H), 8,38 - 8,31(m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,22 (m,1H), 3,63 - 3,42 (m, 4H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,54 (s,3H), 1,10-1,05 (m, 3H).
Exemplo 306: (5-Cloro-6-r2-(metilsulfanil)-4-(í4-(trifluorometil)fenil1amino)-5.6,8,9-tetraidro-7H-pirimidor4,5-d1azepin-7-illpiridin-3-il)metanol.
<formula>formula see original document page 184</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H32F3N7O2S, 587,23; m/zdo iniciando com 5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila(Exemplo 303) (Boechat, N. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6021). MS (E-Sl): massa calculada para C22H21CIF3N5OS, 495,11; m/z encontrado, 496,1[M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 -7,92 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,79 - 4,69 (m, 2H), 3,86 - 3,69 (m,4H), 3,41 - 3,27 (m, 4H), 2,68 (s, 3H).
O composto do título foi preparado de modo análogo ao reporta-Exemplo 307: 2-(W4S)-2.2-Dimetil-1.3-dioxolan-4-inmetil)óxi)-N-f4-(trifluorometi0fenil1-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma dispersão de NaH em óleo mineral (12,0 mg, 0,28 mmol) foiadicionada a um frasco contendo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (116μL, 0,94 mmol) e DMF (1,0 mL). Depois de 30 min, a mistura foi transferidapara um frasco contendo [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina(Exemplo 53; 50 mg, 0,094 mmol). A mistura resultante foi em seguida a-quecida a 70 0C por 24 h. A mistura foi esfriada, diluída com MeOH (1,0 mL)e purificada por HPLC de fase reversa, produzindo 39 mg (70%) do compos-to do título. MS (ESI): massa calculada para C2TH27F6N5O3, 583,20; m/z en-contrado, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz1 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H),6,68 (s, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H),4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m,2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Os Exemplos 308 a 340 seguintes foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 307, substituindo os álcooisapropriados.
Exemplo 308: 2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(4-[(trifluorometil)sulfonillfenil)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirímidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 186</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O3S, 615,17; m/zencontrado, 616,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H),7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 3H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,96 (s,1H), 4,92 - 4,87 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 3,18 (m, 2H), 3,00 - 2,95(m, 2H), 2,11 - 2,08 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 1,69 - 1,63(m, 2H), 1,46 -1,25 (m,4H).
Exemplo 309: 2-[( 1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 186</formula>
MS (ESI): massa calculada para C30H33F6N5O, 593,26; m/z en-contrado, 594,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,08 (d, J =11,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,42 (s,1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,94 - 2,91(m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,24 (d, J =8,0 Hz, 3H), 1,21 - 0,97 (m, 5H).
Exemplo 310: 2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 186</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2TH27F6N5O, 551,21; m/z en-contrado, 552,3 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1 Η), 8,17 (d, J =11,0 Hz, 1 Η), 7,89 - 7,87 (m, 1Η), 7,46 (s, 2Η), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,44 (s,1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,92(m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 6H), 1,63 - 1,54 (m, 2H).Exemplo 311: 2-r(1-MetilpiDeridin-4Hl)óxil-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepm
MS (ESI): massa calculada para C27H2SF6N6O1 566,22; m/z en-contrado, 567,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 2H), 7,88 - 7,86 (m,1H), 7,60 (s, 3H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 5,24 (br s, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 4H),3,46 - 3,05 (m, 6H), 3,05 - 3,02 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,37 - 2,30(m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H).
Exemplo 312: N-r2-Metil-4-(trifluorometil)fenill-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O2, 567,21; m/z en-contrado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,38 (m, 1H), 8,01 (d, J =10,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H),6,43 (s, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,57(m, 4H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,36 (s,2H), 2,03 - 1,98 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 2H).
Exemplo 313: N-f2-Metil-4-(trifluorometil)fenil1-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.amina.<formula>formula see original document page 188</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2GH2SF6N5O2, 553,19; m/z en-contrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,97 (d, J =11,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,42 (s,1H), 5,33 - 5,28 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 4H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,16(m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H).
Exemplo 314: N-f4-(Pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil1-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-f3-(trifluorometil)pirídin-2-ill-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirímidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 188</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H31F3N6O4S, 604,21; m/zencontrado, 605,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,87(m, 1H), 7,79 (d, J =11,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m,1H), 6,81 (s, 1H), 5,46 - 5,42 (m, 1H), 4,70 - 3,90 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (m,4H), 3,27 - 3,24 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,25 - 2,20(m, 2H), 1,80-1,76 (m, 4H).
Exemplo 315: 2-(f 1 -(1 -Metiletinpirrolidin-3-inóxi)-N-f4-(trifluorometil)fenill-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 188</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H30F6N6O, 580,24; m/z en-contrado, 581,3 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1Η), 7,90 - 7,88 (m,1 Η), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2Η), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2Η), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,67 (s, 1 Η), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,31 - 3,28 (m, 1H),3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m,5 2H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,12 - 1,10(m, 6H).
Exemplo 316: 2-f(1 -Ciclohexiletil)óxi1-N-(1 -metil-1.2,3.4-tetraidroquinolin-7-il)-
7-r3-(trifluorometH)piridin-2-il1-6J.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-
amina.
10 MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6O, 580,31; m/z en-
contrado, 581,4 [M+H]+.
Exemplo 317: 2-f(1-Ciclopropiletinóxil-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(4-
f(trifluorometinsulfonil1fenil)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-
amina.
15 MS (ESI): massa calculada para C2GH2SF6N5O3S, 601,16; m/z
encontrado, 602,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,97 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 - 6,97 (m, 1H),6,95 (s, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,21 - 3,19 (m, 2H),3,00 - 2,98 (m, 2H), 1,45 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 0,61 - 0,5120 (m, 2H), 0,47 - 0,42 (m, 1H), 0,34 - 0,29 (m, 1H).
Exemplo 318: 2-í( 1 -Ciclohexiletil)óxi1-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-N-(4-r(trifluorometiOsulfonil1fenil)-6.7.8,9-tetraidro-^^amina.
encontrado, 644,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,98 (d, J =5 9,0 Hz, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 - 6,98 (m, 1H),6,95 (s, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,22 - 3,20 (m, 2H),3,00 - 2,97 (m, 2H), 1,91 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 3H), 1,72 - 1,66 (m,2H), 1,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,08 (m, 5H).
Exemplo 319: 2-(Ciclopentilóxi)-7-r3-(trifluorometii)piridin-2-in-N-(4-10 f(triflüorometinsulfonil1fenil)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N5O3S, 601,16; m/zencontrado, 602,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 1H),15 6,97 (s, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 3,19 (m, 2H),3,00 - 2,98 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 4H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m,2H).
Exemplo 320: 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi1-N-f4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenin-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C29H31F6N5O3S, 643,21; m/z
amina.<formula>formula see original document page 191</formula>
MS (ESI): massa calculada para CagH39F3N6O3S1 644,28; m/zencontrado, 645,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86(m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,75(s, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,19 -3,16 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 7H),1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,29 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,27 - 1,04 (m, 5H).
<formula>formula see original document page 191</formula>
Exemplo 321: 2-Γ(1 -Ciclopropiletil)óxi1-N-( 1 -metil-1,2,3.4-tetraidroquinolin-7-il)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 191</formula>
MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6O, 580,7; m/z en-contrado, 581,4 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 191</formula>
Exemplo 322: 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-N-(4-r(trifluorometil)sulfoninfenil)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 191</formula>
MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O4S, 617,15; m/zencontrado, 618,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,99 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,01-6 ,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,16 - 5,11(m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 6H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 3,01 -2,99 (m, 2H), 2,13-2,08 (m,2H), 1,94 - 1,87 (m, 2H).
Exemplo 323: N-(1-Metil-1,2,3.4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 192</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SHsiF3N6O2, 540,24; m/z en-contrado, 541,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m,1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 -6 ,79 (m, 1H), 6,60 (d,J = 2,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,45 - 5,42 (m, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,00 -3,95 (m, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,26 - 3,23 (m, 2H),3,16 - 3,14 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz1 2H), 2,23 - 2,13(m, 3H), 2,02- 1,97 (m, 2H).
Exemplo 324: 2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroguinolin-7-il)-7-í3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 192</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H33F3N6O1 538,27; m/z en-contrado, 539,3 [M+H]+.
Exemplo 325: 2-f( 1 -Ciclopropiletil)óxi1-N-f2-metil-4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trífluorometinpirídin-2-in-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 193</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O, 551,21; m/z en-contrado, 552,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,03 (d, J =11,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 - 6,94 (m,1H), 6,39 (s, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m,2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,18-1,09(m, 1H), 0,55-0,43 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 1H), 0,25-0,19 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 193</formula>
Exemplo 326: 2-(Ciclohexilóxn-N-f2-metil-4-(trifluorometil)fenill-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6J,8,9-tetra^<formula>formula see original document page 193</formula>MS (ESI): massa calculada para C28H29F6N5O1 565,23; m/z en-contrado, 566,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,16 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,49 - 7,48 (m, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,46 (s, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 2H),3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,05 - 2,01 (m, 2H),1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 5H).<formula>formula see original document page 193</formula>Exemplo 327: 2-(Butilóxi)-7-r3-(trifluorometinpiridin-2-in-N-f6-(trifluorometinpiridin-3-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 193</formula>MS (ESI): massa calculada para C24H24F6N6O, 526,19; m/z en-contrado, 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 -8,34 (m, 2H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 6,98 - 6,95 (m,1H), 6,83 (br s, 1H), 4,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,56(m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,55 -1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 328: 2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1.2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)ρiridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 194</formula>
MS (ESI): massa calculada para C3OH3SF3N6O, 552,28; m/z en-contrado, 553,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m,1H), 6,94 - 6,88 (m, 3H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,93 - 4,86(m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H),2,89 (s, 3H), 2,88 - 2,86 (m, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,0 - 1,94 (m, 4H),1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,53 (m, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 3H).
Exemplo 329: N-(1 -Metil-1,2.3,4-tetraidroauinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 194</formula>
MS (ESI): massa calculada para CagH33F3N6O2, 554,26; m/z en-contrado, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,89 - 7,87 (m,1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,59(d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 2H),3,65 - 3,53 (m, 6H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m,5Η), 2,76 (t, J = 6,5 Hz1 2Η), 2,08 - 1,97 (m, 4Η), 1,89 -1,81 (m, 2Η).Exemplo 330: 2-(fí(4R)-2.2-Dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetil)óxi)-N-f4-(trífluorometinfenin-7-[3-(trifluorometi0piridin-2-il]-67,8,9-tetraidpirimidof4,5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 195</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O3, 583,20; m/z en-contrado, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 1H),6,68 (s, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H),4,16 - 4,12 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,18 - 3,15 (m,2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 331: 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-ill-N-(4-(trifluorometinsulfonil1fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 195</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H2SF6N5O4S, 603,14; m/zencontrado, 604,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,99 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,01-6 ,98 (m, 2H), 5,50 - 5,46 (m, 1H), 4,12- 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,93 (m, 3H), 3,64 - 3,58 (m, 4H), 3,23 - 3,20 (m, 2H),3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H).
Exemplo 332: 2-(1 -Ciclohexiletil)ilóxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-n(trifluorometil)piridin-2-in-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C2SH31F6N5O1 579,24; m/z en-contrado, 580,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m,1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,67 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,20 - 3,17 (m, 2H),2,96 - 2,94 (m, 2H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 3H), 1,72 - 1,65 (m,2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 - 1,07 (m, 5H).
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 333: 2-(Ciclopentilóxi)-N-r4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil1-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-amina.encontrado, 603,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86(m, 1H), 7,79 (s, 4H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,33 - 5,30 (m, 1H),3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m,2H), 1,96 - 1,75 (m, 9H), 1,66 - 1,58 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 334: 2-f(1 -Ciclopropiletil)óxi1-N-f4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenin-7-í3-(trifluorometH)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 196</formula>
MS (ESI): massa calculada para CagH33F3N6O3S, 602,23; m/zMS (ESI): massa calculada para C29H3SF3N6O3S1 602,23; m/zencontrado, 603,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,89 - 7,86(m, 1H), 7,78 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,94 (m,1H), 6,74 (s, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m,4H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 1,79 - 1,75 (m, 4H), 1,42 (d, J =8,0 Hz1 3H), 1,21 - 1,15 (m, 1H), 0,58 - 0,39 (m, 3H), 0,30 - 0,24 (m, 1H).
Exemplo 335: N-r4-(Pirrolidin-1 -ilsulfoninfenin-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina
<formula>formula see original document page 197</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2QH33F3N6O4S, 618,22; m/zencontrado, 619,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86(m, 1H), 7,79 (d, J = 11,0 Hz, 2Η), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,95 (m,1H), 6,80 (s, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m,6H), 3,27 - 3,24 (m, 4H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,11 - 2,06(m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 4H).
Exemplo 336: 2-(Cicloheptilóxi)-N-r4-(trífluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 197</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H2QF6N5O, 565,23; m/z en-contrado, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,88 (m,1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,68 (s, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H),2,96 - 2,94 (m, 2Η), 2,13 - 2,07 (m, 2Η), 1,88 - 1,74 (m, 4Η), 1,64 - 1,58 (m,4Η), 1,51 - 1,44 (m, 2Η).
Exemplo 337: 2-(Ciclopentilóxi)-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometi0piridin-2-il1-67.8.9-tetratidro-5H-pirimido[4,5-dazepin-4-amina
<formula>formula see original document page 198</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2BH2SF6N5O, 537,20; m/z en-contrado, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m,1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,70 (s, 1H), 5,34 - 5,30 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H),2,97 - 2,94 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H), 1,88 - 1,83 (2H), 1,65 - 1,62 (m, 2H).
Exemplo 338: 2-(Ciclohexilóxi)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-trifluorometil)piridin-2-ill-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 198</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O, 551,21; m/z en-contrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m,1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 - 6,96 (m, 1H),6,71 (s, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,17 (m, 2H),2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m,3H), 1,44- 1,27 (m, 3H).
Exemplo 339: 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-r4-(trifluorometil)fenil1-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O2, 553,19; m/z en-contrado, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,40 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m,1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H),6,69 (s, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,65-3,56(m, 5H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 2,97 - 2,95 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,93 -1,85 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 199</formula>
Exemplo 340: 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-r4-(trífluorometinfenill-7-r3-(trifluorometinDiridin-2-in-6.7.8,9-tetraidro-5H-Dirimidof4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 199</formula>
contrado, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,38 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m,1H), 7,65 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H),6,67 (s, 1H), 5,43 - 5,39 (m, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 3H),3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,24 - 2,17 (m,2H).
<formula>formula see original document page 199</formula>
Os Exemplos 341 a 343 seguintes foram preparados usandométodos análogos aos descritos no Exemplo 307, substituindo os álcooisapropriados e usando o álcool apropriado como o solvente.Exemplo 341: Sal de ácido trifluoroacético de 2-r(1-metiletil)óxi1-N-f4-(trifluorometihfenil1-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6.7.8.9-tetraidro-5H- pirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 199</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H23F6N5O2, 539,18; m/z en-<formula>formula see original document page 200</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N50, 511,18; m/z en-contrado, 512,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,46 - 8,44 (m, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 3,65 -3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H),1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Exemplo 342: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(fenilóxi)-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 200</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H21F6N5O, 545,17; m/z en-contrado, 546,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,48 - 8,46 (m, 1H), 8,04 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m,3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,64 (m,2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H).
Exemplo 343: 2-(Butilóxi)-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 200</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N5O, 525,20; m/z en-contrado, 526,1 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,37 (m, 1Η), 7,88 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,72 - 7,69 (m, 2Η), 7,61 - 7,57 (m, 2Η), 6,98 - 6,94 (m, 1 Η),6,66 (s, 1 Η), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2Η), 3,64 - 3,56 (m, 4Η), 3,20 - 3,15 (m, 2Η),2,97 - 2,94 (m, 2Η), 1,81 - 1,75 (m, 2Η), 1,54 - 1,47 (m, 2Η), 0,96 (t, J = 7,4Hz, 3Η).
Exemplo 344: Sal de ácido trifluoroacético de 4-{[4-(trifluorometil)fenil1amino)-743-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4.5-d]azepin-2-ol.
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma solução de [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina(Exemplo 53; 112 mg, 0,21 mmol) e NaOH (25 mg, 0,63 mmol) em 1:3 deH2O / dioxana (4 mL) foi aquecida a 60°C por 1 h. A mistura foi esfriada,acidificada com TFA (3 gotas), e diretamente purificada usando HPLC doPreparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o composto do título(60 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C2IH17F6N5O, 469,13; m/zencontrado, 470,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,46 - 8,41 (m, 1H), 7,97 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 4H), 7,09 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,63 - 3,58 (m,2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H).
Exemplo 345: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C23H2I F6NsO,497,17; m/z encontrado, 498,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7,1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 8,9 Hz, 4H), 7,15 (dd,J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,56(m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 346: Sal de ácido trifluoroacético de 2-[(metilóxi)metin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ifl-N[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos para o Exemplo 39 com modificações para a Etapa A como sesegue:
Etapa A. 2-Hidroximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ol. A uma solução de NaOMe (1,9 mL) em MeOH(0,5 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 5-oxo-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-azepano-4-carboxílico (Intermediário B; 285 mg, 0,96 mmol), seguidopor 2-cloro-acetamidina (149 mg, 1,16 mmol). Depois de aquecer a 100 0Cem um microondas por 15 min, a mistura foi esfriada e concentrada. O resí-duo foi dissolvido em água e extraído com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas foram secadas, concentradas, e diretamente purificadas usandoHPLC do Preparativo (condições como no Exemplo 54) para dar o compostodo título (86 mg, 26%). MS (ESI): massa calculada para C22H20F6N6O,498,16; m/z encontrado, 499,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,95 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,7Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H),3,68 - 3,61 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H).
Exemplo 347: Sal de ácido trifluoroacético de 2-metil-2-f4-((2-f(metilóxi)metil1-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-illamino)fenil1propanonitrila.<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi preparado usando métodos análogosaos descritos no Exemplo 346, substituindo as anilinas apropriadas na EtapaE. MS (ESI): massa calculada para C26H27F3N6O, 496,22; m/z encontrado,497,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H),3,68 - 3,60 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 2H),1,75 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 203</formula>
Exemplo 348: 2-(Metilsulfonil)-7-r3-(trifluorometil)Diridin-2-in-N-r5-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-Dirimidor4.5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi sintetizado em uma maneira similar aoExemplo 53 com modificações da Etapa C no Exemplo 52 como segue:Etapa C. A uma solução de 4-cloro-2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (400 mg, 1,07 mmol), 4-trifluorometil-amino-piridina (208 mg, 1,28 mmol), e NaOtBu (144 mg, 1,5mmol) em tolueno (4 mL) em um frasco de microondas foi adicionada umasolução de Pd(OAc)2 (3,7 mg, 0,016 mmol) e 2-(diciclohexilfosfino)bifenil(DCPB) (11,9 mg, 0,034 mmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi jateada comN2(g) e aquecida em um microondas a 200 0C por 2 h. A mistura foi esfriada,filtrada através de uma rolha de terra diatomácea, e concentrada. O resíduofoi purificado (FCC) para proporcionar o composto do título (230 mg, 48%).MS (ESI): massa calculada para C2iH18F6N6O2S1 532,11; m/z encontrado,533,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,67 (d, J =8,9 Hz, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H),8,42 - 8,40 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85(s, 1 Η), 7,03 - 6,98 (m, 1 Η), 3,70 - 3,65 (m, 2Η), 3,63 - 3,59 (m, 2Η), 3,39 -3,36 (m, 2Η), 3,32 (s, 3Η), 3,19 - 3,15 (m, 2Η).
Exemplo 349: 2-(Fenilsulfanil)-N-f4-(trifluorometil)fenil1-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6J,8,9^
<formula>formula see original document page 204</formula>
A um frasco de reação de microondas foram adicionados [2-metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (53 mg, 0,1 mmol),tiofenol (16 mg, 0,15 mmol), monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (10mg, 0,05 mmol), e DMF (0,4 mL). O frasco foi tampado, e a mistura foi aque-cida através de irradiação de microondas a 100 0C por 10 min, filtrada atra-vés de um filtro de 0,45 μ m, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase re-versa (coluna Phenomenex Gemini de 30 mm χ 100 mm, gradiente de ace-tonitrilo em 20 mM de NH4OH aquoso). O composto do título foi obtido comoum sólido branco (27 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada paraC27H2IF6N5S, 561,14; m/z encontrado, 562 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38(dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H),7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J =8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 6,58 (bs, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 4H),3,23 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H).milar ao Exemplo 349 substituindo os tióis apropriados.
Exemplo 350: 2-(Fenilsulfanil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(4-r(trifluorometinsulfonil1fenil)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-
Os Exemplos 350 a 352 foram sintetizados em uma maneira si-amina.<formula>formula see original document page 205</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H2IF6N5O2S2, 625,10; m/zencontrado, 626 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H),7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,50 -7,44 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz1 1H), 6,81 (bs, 1H), 3,65 - 3,53 (m,4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H).
Exemplo 351: N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenin-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-Dirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 205</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H23F6N5S, 575,16; m/z en-contrado, 576 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,33(m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,43 (bs, 1H), 3,70 - 3,62(m, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (s,3H).
Exemplo 352: 2-(Fenilsulfanil)-7[3-(trifluorometil)piridin-2-ill-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroQuinolin-7-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 205</formula>MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N6S1 590,24; m/z en-contrado, 591 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 6,94 (dd, J= 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H),6,35 (bs, 1H), 6,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,22 - 3,10 (m,4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Os Exemplos 353 a 375 foram sintetizados em uma maneira si-milar ao Exemplo 349 substituindo os tióis apropriados e substituindoCs2CO3 (4 equivalentes molares) por ácido p-toluenossulfônico.
Exemplo 353: 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 206</formula>
MS (ESI): massa calculada para C28H23F6N5S, 575,16; m/z en-contrado, 576 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,62(bs, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15(m,2H), 2,98-2,91 (m, 2H).
Exemplo 354: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trífluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 206</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5S, 567,19; m/z en-contrado, 568 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H),6,96 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1 Η), 6,63 (bs, 1Η), 3,73 - 3,61 (m, 1Η), 3,68 - 3,60(m, 2Η), 3,60 - 3,53 (m, 2Η), 3,19 - 3,12 (m, 2Η), 2,98 - 2,92 (m, 2Η), 2,14 -2,05 (m, 2Η), 1,82 - 1,73 (m, 2Η), 1,68 - 1,60 (m, 1 Η), 1,56 - 1,43 (m, 2Η),1,43- 1,23 (m, 3Η).
Exemplo 355: 2-Γ( 1 -Metiletil)sulfanin-N-r4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d^
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5S, 527,16; m/z en-contrado, 528 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H),6,96 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 3,87 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67- 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H),1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 356: 1 -f(4-(f4-(Trifluorometinfeninamino)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il)sulfanil1propan-2-ol.
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5OS, 543,15; m/z en-contrado, 544 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H),6,97 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,24 (bs, 1H), 4,15 - 4,05 (m,1H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 14,6, 3,0 Hz, 1H),3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 1,26(d, J = 6,2 Hz, 3H).
Exemplo 357: f2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina.
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto do título foi isolado como uma mistura de isômeros.MS (ESI): massa calculada para C2SH25F6N5OS, 569,17; m/z encontrado,570 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 6,97 (dd, J= 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H),3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m,2H), 2,98 -2,92 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,11 -2,02 (m, 1H), 1,27 (d, J =6,1 Hz1 3H).
Exemplo 358: í2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-
O composto do título foi isolado como uma mistura de isômeros.MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5OS, 569,17; m/z encontrado,570 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hzl 2H), 6,97 (dd, J= 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 2H),3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m,2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,30 (d, J =6,0 Hz, 3H).
Exemplo 359: 2-r(Fenilmetil)sulfanin-7-r3-(trífluorometil)piridin-2-ill-N-(4-f(trifluorometil)sulfonil1fenil)-6.7.8.9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-amina.amina.
<formula>formula see original document page 209</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N5O2S2, 639,12; m/zencontrado, 640 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H),7,91 - 7,85 (m, 3H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m,2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz1 1H), 6,86 (bs, 1H), 4,40 (s,2H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,01 - 2,96 (m, 2H).
Exemplo 360: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-(4-[(trifluorometihsulfonil1fenN)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 209</formula>
MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5O2S2, 631,15; m/zencontrado, 632 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H),7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 - 7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H),6,88 (bs, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H),3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m,2H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,57 -1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 3H).
Exemplo 361:2-r(1-Metiletil)sulfanin-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-N-(4-[(trifluorometinsulfonil1fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-amina.<formula>formula see original document page 210</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O2S2, 591,12; m/zencontrado, 592 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H),7,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 - 7,84 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H),6,90 (bs, 1H), 3,90 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m,2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 362: 1-((7-r3-(Trifluorometil)piridin-2-il1-4-({4-[(trifluorometil)sulfonillfenil)amino)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-2-il)sulfanil)propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 210</formula>
encontrado, 608 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H),8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 3H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 4,19 (bs, 1H),4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,33 (dd, J =14,6, 3,1 Hz, 1 H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03,2,95 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
<formula>formula see original document page 210</formula>
Exemplo 363: [2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-il1-(4-trifluorometanossulfonil-feniQ-amina.
<formula>formula see original document page 210</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H23F6N5O3S2, 607,11; m/zO composto do título foi preparado usando 2-metiltetraidrofuran-
3-tiol, obtido como uma mistura de isômeros de Acros Organics (cat. Nq33270 0010). Na purificação por HPLC de fase reversa (coluna de 5 μ m Ci8Phenomenex Gemini, 30 χ 100 mm, gradiente de acetonitrilo em 20 mM deNH4OH aquoso), o composto do título foi isolado como um único diastereô-mero de estereoquímica desconhecida. HPLC analítica: Waters Xterra MScoluna de C18 5 μ m, 4,6 χ 100 mm, gradiente durante 7 min a partir de 1 até99% de acetonitrilo em água modificada com 0,05% de TFA1 1,0 mL/min; tR= 8,07 min. MS (ESI): massa calculada para C26H25F6N5O3S2, 633,13; m/zencontrado, 634 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H),7,97 (d, J = 8,9 Hz1 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz,2H), 6,98 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 6,89 (bs, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,93 -3,84 (m, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H),3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0Hz, 3H).
Exemplo 364: N-f2-Metil·4-(trifluorometil)fenin-2-r(fenilmetinsulfanin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-tetraidro-5H-Dirimidor4.5-d1azepin-4-amina·
MS (ESI): massa calculada para C29H25F6N5S, 589,17; m/z en-contrado, 590 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 5H), 6,96 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,35 (bs,1H), 4,25 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m,2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 365: 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-r2-metil-4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-ill-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-amina.MS (ESI): massa calculada para C2SH2SF6N5S, 581,20; m/z en-contrado, 582 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,96(dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m,3H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m,2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,33 - 1,17(m, 3H).
Exemplo 366: 2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-4-amina
<formula>formula see original document page 212</formula>
MS (ESI): massa calculada para C25H25F6N5S, 541,17; m/z en-contrado, 542 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 6,96(dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 6,38 (bs, 1H), 3,74 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,69 -3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H),2,35 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 367: 1 -[(4-([2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4.5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol.MS (ESI): massa calculada para C2SH25F6N5OS1 557,17; m/z en-contrado, 558 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,88(dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 6,97(dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,39 (bs, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,2Hz, 3H) .
Exemplo 368: 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-(r2-metil-4-(trifluorometinfenil1amino)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-2-il)-3-tiopentitol.
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do título foi isolado como uma mistura de isômeros.MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z encontrado,584 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,37 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,48(s, 2H), 6,97 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,92- 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,14 (m, 2H),2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H),1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 369: 2,5-Anidro-1.4-dideóxi-3-S-(4-(r2-metil-4-(trifluorometinfenil1amino)-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-il)-3-tiopentitol.<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto do título foi isolado como uma mistura de isômeros.MS (ESI): massa calculada para C27H27F6N5OS, 583,18; m/z encontrado,584 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m,2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,92 -3,83 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 5H), 3,21 - 3,15 (m, 2H),3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 1H),1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 370: 2-f(Fenilmetil)sulfanin-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-(1.4.4-trimetil-1.2.3,4-tetraidroguinolin-7-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-dlazepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 214</formula>
MS (ESI): massa calculada para C33H35F3N6S, 604,26; m/z en-contrado, 605 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94(dd, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 2H), 6,37 (bs, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,68- 3,54 (m, 4H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H),2,89 (s, 3H), 1,78 -1,71 (m, 2H), 1,26 (s, 6 H).
<formula>formula see original document page 214</formula>
Exemplo 371: 2-(Ciclohexilsulfanil)-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-(1,4,4-trimetil-1 ■2.3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-Pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.<formula>formula see original document page 215</formula>
MS (ESI): massa calculada para C32H39F3N6S, 596,29; m/z en-contrado, 597 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz,1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (bs, 1H),3,69 - 3,59 (m, 3H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m,2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m,4H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,37-1,15 (m, 3H), 1,28 (s,6H).
Exemplo 372: 2-[(1-Metiletil)sulfanin-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-(1,4.4-trimetil-1,2.3.4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 215</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6S, 556,26; m/z en-contrado, 557 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,87 -6,82 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 6,37 (bs, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,65 -3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H),2,93 - 2,85 (m, 5H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (s,6H).
Exemplo 373: 1 -((7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-ill-4-f(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroQuinolin-7-il)amino1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-2-il)sulfanihpropan-2-ol.
<formula>formula see original document page 215</formula><formula>formula see original document page 216</formula>
MS (ESI): massa calculada para C29H35F3N6OS, 572,25; m/z en-contrado, 573 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz,1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (bs, 1H),4,33 (bs, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H),3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 1H), 2,92(s, 3H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,2Hz, 3H).
Exemplo 374: 2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-(7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-4-Γ( 1,4,4-trimetil-1,2.3.4-tetraidroquinolin-7-il)amino1-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-2-il)pentitol.
O composto do título foi isolado como uma mistura de isômeros.MS (ESI): massa calculada para C3iH37F3N6OS, 598,27; m/z encontrado,599 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 12H), 7,86 (dd, J =7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 6,75(dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (bs, 1H), 3,93 - 3,80(m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,24 (t,J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,52 -2,42 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,24(d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 375: 2-(Propilsulfanil)-N-f4-(trifluorometil)fenin-7-f3-(trifluorometinpiridin-2-il1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-dlazepin-4-amina.<formula>formula see original document page 217</formula>
MS (ESI): massa calculada para C24H2SF6N5S1 527,16; m/z en-contrado, 528 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H),6,96 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,62 (bs, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,54(m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 1,73(sexteto, J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Os compostos nos Exemplos 376 a 394 foram preparados usan-do métodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 376: Éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-f2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propiônico.
<formula>formula see original document page 217</formula>
MS: massa calculada para C29H33F3N6O3, 570,2567; m/z encon-trado, 571,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J= 1,8,7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H),6,40 (s, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,11 - 3,06(m, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).
Exemplo 377: 2-( 1 -Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1 -ilfenin-7-f3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-dtezepin-4-amina.
<formula>formula see original document page 217</formula>MS: massa calculada para C27H3IF3N6, 496,2562; m/z encontra-
do, 497,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,60 - 6,55 (m, 2H), 6,31 (s,1H), 3,69 - 3,59 (m, 4H), 3,34 - 3,28 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,02 - 2,94(m, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Exemplo 378: 2-Piperidin-1 -il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-N-(4-r(trifluorometinsulfoninfenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-contrado, 601,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,97 - 7,93 (m,2H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H),6,78 (s, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 3,63 - 3,52 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H),2,94 - 2,88 (m, 2H), 1,74 -1,60 (m, 6H).
Exemplo 379: N.N-Dimetil-4-a2-morfolin-4-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-dlazepin-4-il)amino)benzenossulfonamida.
MS: massa calculada para C26H30F3N7O3S, 577,2083; m/z en-contrado, 578,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,89 (dd, J =1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,82 -3,73 (m, 8H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 2H),2,73 (s, 6H).
Exemplo 380: 1 -[4-g2-Morfolin-4-il-7-r3-(trifluorometil)piridin-2-in-6.7.8.9-amina.
MS: massa calculada para C26H26F6N6O2S, 600,1742; m/z en-tetraidro-5H-pirimidof415-d1azepin-4-il)amino)fenil1etanona.
<formula>formula see original document page 219</formula>
MS: massa calculada para C26H2TF3N6O2, 512,2148; m/z encon-trado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m,2H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H),6,63 (s, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 8H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H),2,93 - 2,89 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 381: (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidoí4.5-d1azepin-4-ill-amina.
MS: massa calculada para C25H23CIF6N6O, 572,1526; m/z en-contrado, 573,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,00 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 -7,35 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 8H), 3,63 -3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H).
Exemplo 382: 2-Metil-2-(4-r2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propionitrila.
MS: massa calculada para C28H30F3N7O, 537,2464; m/z encon-trado, 538,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,40 - 8,36 (m, 1Η), 7,87 (dd, J = 1,8,7,8 Hz, 1 Η), 7,58 - 7,52 (m, 2Η), 7,44 - 7,39 (m, 2Η), 6,97 - 6,90 (m, 1Η),6,42 (s, 1 Η), 3,81 - 3,69 (m, 8Η), 3,64 - 3,53 (m, 4Η), 3,11 - 3,05 (m, 2Η),2,90 - 2,84 (m, 2Η), 1,73 (s, 6Η).
Exemplo 383: 2-Metil-2-(4-r2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-1-ol.
<formula>formula see original document page 220</formula>
MS: massa calculada para C2QH35F3N6O1 540,2825; m/z encon-trado, 541,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,43 - 8,36 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8,7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 1H),6,35 (s, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 6H), 3,11 - 3,05 (m, 2H),2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 6H), 1,36 (s, 6H).
Exemplo 384: 2-Metil-2-(4-r2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6J,8.9-tetraidro-5H-pirimidor4.5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propionitrila.
<formula>formula see original document page 220</formula>
MS: massa calculada para CagH32F3N7, 535,2672; m/z encontra-do, 536,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,36 (m, 1H), 7,88 (dd, J= 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,40 (s,1H), 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,89 - 2,84(m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,71 - 1,58 (m, 6H).
Exemplo 385: Éster metílico de ácido 2-flúor-4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67.8,9-tetraidro-5H-pirimidor4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzóico.<formula>formula see original document page 221</formula>
MS: massa calculada para C2TH2SF4N6O2, 544,221; m/z encon-trado, 545,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,43 - 8,37 (m, 1H), 7,93 - 7,86 (m,2H), 7,75 (dd, J = 2,1, 14,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,98 -6,94 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79 - 3,75 (m, 4H), 3,61 - 3,55 (m,4H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 6H).
Exemplo 386: (6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-r2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidof4.5-d1azepin-4-il1-amina
<formula>formula see original document page 221</formula>
MS: massa calculada para C26H27F6N7O, 567,2181; m/z encon-trado, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,43 - 8,39 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m,2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H),3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m,2H), 1,73- 1,60 (m,6H).
Exemplo 387: Éster metílico de ácido 4-r2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-in-6.7,8,9-tetraidro-5H-pirimidoí4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzóico.
<formula>formula see original document page 221</formula>
MS: massa calculada para C27H29F3N6O2, 526,2304; m/z encon-trado, 527,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,39 (m, 1Η), 8,04 - 7,99 (m,2Η), 7,88 (dd, J= 1,8, 7,8 Hz, 1 Η), 7,67 - 7,60 (m, 2Η), 6,97 - 6,92 (m, 1 Η),6,56 (s, 1 Η), 3,92 (s, 3Η), 3,79 - 3,73 (m, 4Η), 3,63 - 3,55 (m, 4Η), 3,12 - 3,07(m, 2Η), 2,91 - 2,86 (m, 2Η), 1,71 - 1,58 (m, 6Η).
Exemplo 388: Ácido 4-f2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-ilamino1-benzóico.
<formula>formula see original document page 222</formula>
MS: massa calculada para C2SH2TF3N6O2, 512,2148; m/z encon-trado, 513,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m,1H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,76 - 3,69(m, 4H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 1,72 -1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 4H).
Exemplo 389: 2-(4-r2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d1azepin-4-ilamino1-fenil)-propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 222</formula>
MS: massa calculada para C27H31F3N6O2, 528,246; m/z encon-trado, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8,7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H),6,40 (s, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 8H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,12 - 3,07 (m, 2H),2,90-2,86 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
Exemplo 390: (6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilH2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimidof4,5-d1azepin-4-il1-amina.<formula>formula see original document page 223</formula>
MS: massa calculada para C25H24CIF6N7, 571,1686; m/z encon-trado, 572,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44 - 8,39 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H),7,00 - 6,95 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,13 - 3,09 (m,2H), 2,94 - 2,90 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 6H).
Exemplo 391: 2-(2-Flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)-propan-2-ol.
<formula>formula see original document page 223</formula>
MS: massa calculada para C28H32F4N6O, 544,2574; m/z encon-trado, 545,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 - 8,35 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 1,8,7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 14,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,08 (dd, J =2,2, 8,5 Hz1 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 4H), 3,62 -3,53 (m, 4H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,09 (d, J= 3,5 Hz,1H), 1,69- 1,57 (m, 12H).
Exemplo 392: Ácido 2-metil-2-(4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il]-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil)-propiônico.
<formula>formula see original document page 223</formula>
MS: massa calculada para C28HsiF3N6O3, 556,241; m/z encon-trado, 557,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 8,46 - 8,42 (m, 1 Η), 8,02 (dd, J= 1,8,7,8 Hz, 1 Η), 7,55 - 7,51 (m, 2Η), 7,35 - 7,32 (m, 2Η), 7,13 - 7,10 (m, 1Η),3,76 - 3,65 (m, 8Η), 3,49 - 3,44 (m, 4Η), 3,08 - 3,03 (m, 2Η), 3,01 - 2,97 (m,2Η), 1,55 (s, 6Η).
Exemplo 393: Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8.9-tetraidro-pirimidoí4,5-d]azepin-7-il]-nicotínico.
<formula>formula see original document page 224</formula>
MS: massa calculada para C2TH2SCIF3N6O2, 560,1914; m/z en-contrado, 561,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,77 - 8,62 (m, 1H), 8,38 - 7,86 (m,1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,62 - 6,37(m, 1H), 4,03 - 3,79 (m, 7H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,98 -2,88 (m, 2H), 1,74 - 1,61 (m, 6H).
Exemplo 394: (5-Cloro-6-f2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8.9-tetraidro-pirimidor4.5-d1azepin-7-in-piridin-3-il)-metanol.
<formula>formula see original document page 224</formula>
MS: massa calculada para C26H28CIF3N6O, 532,1965; m/z en-contrado, 533,2 [M+H]+. 1H RMN ((CD3)2CO): 8,20 - 8,09 (m, 2H), 7,96 - 7,88(m, 2H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 - 4,48 (m,2H), 3 84 - 3,69 (m, 4H), 3,60 - 3,47 (m, 4H), 3,13 - 2,97 (m, 4H), 1,75 - 1,49(m, 6H).Os compostos nos Exemplos 395 a 518 são preparados usandométodos análogos aos descritos nos exemplos precedentes.
<table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>As células foram movidas freqüentemente, a cada 3 a 5 dias, para evitarcrescimento excessivo, depleção de componentes do meio essenciais, ouexposição a meio acidífero. As células foram movidas usando uma brevelavagem em 0,05% de tripsina com 1 mM de EDTA, seguida por dissociaçãoem solução salina tamponada com fosfato livre de divalente (Hyclone N9SH30028.02). Células dissociadas foram semeadas sobre lâminas de 96cavidades de paredes pretas revestidas com poli-D-lisina (Biocoat; BectonDickinson Nq 354640) em cerca de 40.000 células por cavidade e cultivadaspor aproximadamente 1 dia em meio de cultura até próximo da confluência.O tampão de teste foi composto de 130 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 2 mM deMgCI2, 10 mM de HEPES, 5 mM de glicose, e ou 2 mM ou 20 μΜ de CaCI2.No dia do experimento, o meio de cultura foi substituído 2 mM de tampão deteste de cálcio usando uma lavadora de lâminas automática (ELx405; Biotek,VT). As células foram incubadas em 100 μ U cavidade de Fluo-3/ΑΜ (2 μ Μ;TEFLabs Ng 0116) com Pluronic F127 (100 pg/mL; Sigma N2 P2443) por 1 hem temperatura ambiente no escuro. Depois de carregar as células, a solu-ção de corante foi substituído 50 μΙ_/ cavidade de 20 μΜ de tampão de testede cálcio usando a lavadora de lâminas ELx405. Compostos de teste (50 μΙJcavidade) foram adicionados à lâmina e incubados por 30 min. Níveis intra-celulares de Ca2+ foram em seguida testados usando uma leitora de lâminaspara estudo por imagens fluorométricas (Fluorometric Imaging Plate Reader,instrumento FLIPR™, Molecular Devices, CA) para monitorar simultanea-mente a fluorescência de Fluo-3 em todas as cavidades ^exCitação = 488 nm,λβΓτ^ο = 540 nm) durante prova com agonista (capsaicina). Os valores daIC5O foram determinados. As células foram testadas com 150 nM de capsai-cina e as contagens de fluorescência foram capturadas depois de adição deagonista em u ma taxa de amostragem de 0,33 Hz. Os conteúdos das cavi-dades foram misturados 3 vezes (40 μ L de volume da mistura) imediata-mente depois das adições serem feitas. A dependência da concentração debloqueio foi determinada expondo cada cavidade de células em linhas emduplicata de uma lâmina de 96 cavidades para uma diluição serial de com-posto de teste. As séries de concentrações geralmente se iniciaram em 10μΜ com um decremento serial triplo na concentração. A magnitude da rea-ção de capsaicina foi determinada medindo a alteração na fluorescência deflúor antes e 100 segundos depois da adição do agonista. Os dados foramanalisados usando um programa de regressão não linear (Origin; OriginLab1MA). Os resultados para os compostos testados neste teste são apresenta-dos na Tabela 1. Os valores da IC5o mostrados são a média (meio) dos re-sultados obtidos.
B. Ensaio de Rato
O ensaio foi realizado conforme descrito acima, usando célulasHEK293 transfectadas com TRPV1 de rato (rTRPV1/HEK293). Estas célulastinham um marcador de seleção de geneticina e foram cultivados em Meiode Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) suplementado com10% de soro bovino fetal, penicilina / estreptomicina (50 unidades/mL), e 500pg/mL de geneticina em 5% de CO2 a 37 °C. Os resultados para os compos-tos testados nesta prova também são apresentados na Tabela 1. Os valoresda IC50 mostrados são a a média (meio) dos resultados obtidos. Onde émostrada atividade como maior do que (>) um valor em particular, o valor é olimite de solubilidade do composto no meio de teste.
Tabela 1
<table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><formula>formula see original document page 241</formula><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>
NT = não testado
Apesar da invenção ter sido ilustrada por meio de referência amodalidades típicas e preferenciais, será entendido que não se pretende quea invenção seja limitada à descrição detalhada precedente, mas que sejadefinida pelas reivindicações anexadas conforme adequadamente conside-radas segundo os princípios da lei de patente.
Claims (115)
1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 245</formula>em que:R1 é -H; -NRaRb; -OH; um grupo -C1-6 alquila, -OC^e alquila, -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OCi alquil-(cicloalquila monocíclica satu-rada), -0-(heterocícloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, -O-benzila, -S-C1-6 alquila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SCi alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, -S-benzila, ou -SO2-C1-6 alquila não-substituído ou substituído uma ouduas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindoem -C1-6 alquila, -OH, -OC1.4 alquila, -NReRf, e substituintes halo; ou umgrupo fenila, cicloalquila monocíclica, ou heteroarila monocíclica não-substituído ou substituído uma -Ci-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf, ousubstituinte halo;onde Ra e Rb são cada um de modo independente -H; -C1-6 alquila; um gru-po -C2-3 alquila substituída um -OH, -OC1.4 alquila, -NRcRd, ou substituintehalo; ou um grupo cicloalquil monocíclico saturado, -Ci alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), heterocicloalquila monocíclica saturado, -Ci alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, benzila, ou -Ci alquil-(heteroarila monocíclica) não-substituído ou substituído uma, duas, ou trêsporções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em-Ci-6 alquila, -OH, -OC1.4 alquila, -NRpRq, e substituintes halo; ouRa e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umgrupo heterocicloalquila monocíclica saturado ou heterocicloalquil bicíclicoligado por ponte não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porçõesselecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em -C1-6 al-quila, -Cv4 alquil-OH, -C1.2 alquil-OC^ alquila, -OH, -OC1-4 alquila,-NRpRq1 halo, -CO2H, e substituintes benzila;onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou -C1-6alquila; ou Rce Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou -C1-6alquila; ou Rp e Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umaheterocicloalquila monocíclica saturado;onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Re eRf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloal-quila monocíclica saturado;R2 é -H ou -C1-6 alquila;R3 é um grupo cicloalquil monocíclico, fenila, benzila, fenetila,indanila, tiazolila, tiofenila, piridila, piridilmetila, pirimidinila, pirazinila, pirida-zinila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, ou te-traidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substitu-intes R9;onde cada substituinte R9 é -C1-6 alquila; -C1-4 alquil-OH não-substituído ousubstituído -CF3; cicloalquila monocíclica saturada; -OH; -OC1-6 alquila; fe-nóxi; -CN; -NO2; -N(Rh)R1; -C1-4 alquil-N(Rh)Ri; -C(O)N(Rh)Ri; -N(Rh)C(O)Ri;-N(Rh)S02C1-6 alquila; -C(O)C1-4 alquila; -S(O)0-2-C1-6 alquila; -SO2CF3;-SO2N(Rh)R1; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -C02C1-6 alquila; -C(R1)(Rx)-CN; -C(R1)(Rx)-OH; -0(Ρ')(ΡΧ)-00201.6 alquila; -C(R1)(Rx)-CO2H; -C(R1)(Rx)-C(O)N(Rh)R'; fenila; ou heteroarila monocíclica; oudois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OC1-2alquilO-;onde Rh e R1 são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Rhe R1 (quando ambos estão presentes) tomados junto com seu nitrogênio defixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturada;Rj é de modo independente -H, -C1-6 alquila, ou -CF3;Rx é -H ou -C1-6 alquila; ou Rj e Rx tomados junto com o carbonoao qual estão fixados formam um anel cicloalquil monocíclico; eAr é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila,ou heteroarila bicíclico fundido não-substituído ou substituído um, dois, outrês substituintes Rk;onde cada substituinte Rk é de modo independente -C1-6 alquila, -C1-2 alquil-OH1 -OH1 -OC1-6 alquila, fenóxi, -CN1 -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm,-N(Rl)C(O)Rm1 -N(R1)SO2C1-6 alquila, -N(R1)SO2CF3, -C(0)C1-6 alquila,-S(0)o-2-C1-6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3,-CO2H, ou -C02C1-6 alquila; oudois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCv2 alquilO-;onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H-C6 alquila, cicloal-quil monocíclico saturado, ou -CF3;ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de semelhante composto.
2. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é -H ou -OH.
3. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é -NRaRb.
4. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é um grupo -Cv6 alquila não-substituído ousubstituído um -OH1 -OC1-4 alquila, -NReRf, ou substituinte halo.
5. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é isopropil ou ciclopropila.
6. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é um grupo -0-(cicloalquila monocíclicasaturada), -OC1alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), -O-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, ou -O-benzila não-substituído ou substituído por uma ou duas porções selecionadas de modoindependente entre o grupo consistindo em substituintes metila, etila, e iso-propila.
7. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é um grupo -S-C1-6 alquila, -S-(cicloalquilamonocíclica saturada), -SC1 alquil-(cicloalquila monocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, ou -S-benzila não-substituído ou substituído um substituinte metila, etila, ou isopropila.
8. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é metilsulfanila ou metilsulfonila.
9. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de acordocom a reivindicação 1, em que R1 é um grupo heteroarila monocíclico não-substituído ou substituído um substituinte metila.
10. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo furanila, tiofenila, tiazoli-la, ou piridila não-substituído ou substituído um substituinte metila.
11. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Ra e Rb são cada um de modo inde-pendente -H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituídoum substituinte -OCi-4alquil ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, aziridinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, tetraidropira-nila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila,fenila, ou furanilmetila não-substituído ou substituído um substituinte metilaou metóxi.
12. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Ra e Rb são cada um de modo inde-pendente -H, metila, isopropila, metoxietila, ciclopropila, ciclohexila, ciclo-propilmetila, 2-piperidin-l-il-etila, ou 2-dimetilamino-etila.
13. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Ra e Rb tomados junto com seu nitro-gênio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiazinan-2-ila, azepanila, 1,4-oxazepanila, ou 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il não-substituído ou substituído umsubstituinte -C1-6 alquila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, metoxietila,flúor,-OH, ou-CO2H.
14. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Rc e Rd são cada um de modo inde-pendente -H1 metila, ou etila.
15. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Rc e Rd tomados junto com seu nitro-gênio de fixação formam piperidinila, morfolinila, ou pirrolidinila.
16. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Rp e Rq são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
17. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Re e Rf são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
18. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R2 é -H.
19. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo fenila, piridila, pirimidini-la, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído umou dois substituintes R9.
20. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo cicloalquila monocíclico,piridilmetila, benzotiadiazolila, tetraidroquinolinila, ou tetraidroisoquinolinilanão-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes R9.
21. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo piridila, pirimidinila, pira-zinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou doissubstituintes R9.
22. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo piridila, tiazolila, ou piri-dazinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9.
23. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo fenil substituído um oudois substituintes R9.
24. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo benzila ou fenetila não-substituída ou substituída um ou dois substituintes R9.
25. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo 2-piridíla não-substituídoou substituído um ou dois substituintes R9.
26. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que R3 é um grupo 2-piridila não-substituídoou substituído um ou dois substituintes R9.
27. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que R3 é um grupo 3-piridila não-substituídoou substituído um substituinte R9.
28. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que duas porções R9 adjacentes tomadasjuntas formam -OC1-2 alquilO-.
29. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que cada substituinte R9 é de modo inde-pendente metila, isopropila, terc-butila, -CF3, flúor, cloro, bromo, -OCF3,-SO2NH2, -OCH3, fenóxi, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2,-C(O)CH3, -SO2CF3, -SCF3, -CON(CH3)2, -CO2H, fenila, ciclohexila, pirrolidi-nila, piperidinila, morfolinila, -SCH3, oxazolila, -S02-(pirrolidinil),-SO2N(CH3)2, -C(CH3)2-CO2CH3, -C(CH3)2-CO2H, 1-hidróxi-etila, 2-hidróxi--1,1-dimetil-etila, 3,3,3-triflúor-1-hidróxi-propila, 3,3,3-triflúor-1 -hidróxi-1 -metil-propila, ou -SO2CH3; ou dois substituintes R9 adjacentes tomados juntosformam -OCi-2 alquilO-.
30. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que cada substituinte R9 é de modo inde-pendente metila, isopropila, terc-butila, flúor, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN,-C(CH3)2-OH1 -C(CH3)2-CH2OH1 -C(CH3)2-CO2H, acetila, -SO2CH3, ou-SO2CF3.
31. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a -cordo com a reivindicação 3, em que R3 é fenila ou piridila substituído um oudois substituintes R91 e cada substituinte R9 é de modo independente metila,isopropila, terc-butila, flúor, -CF3l cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH,-C(CH3)2-CH2OH1 -C(CH3)2-CO2H, acetila, -SO2CH3, ou -SO2CF3.
32. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que R3 é um grupo 2-piridila não-substituídoou substituído um ou dois substituintes R9.
33. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Rh e R1 são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
34. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Rh e R1 tomados junto com seu nitrogê-nio de fixação formam pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila.
35. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ri é -H, metila, ou -CF3.
36. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Rx é -H ou metila.
37. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ri e Rx tomados junto com o carbonoao qual estão fixados formam um anel ciclopropila.
38. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila substituído umsubstituinte -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(R')S02Ci.6 al-quila, -N(Rl)SO2CF3, -SO2CH3, ou -SO2CF3.
39. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo heteroarila bicíclica fun-dida não-substituída ou substituída um ou dois substituintes Rk.
40. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é 2-piridila substituído -CF3, -NO2,ou -N(Rl)Rm.
41. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é 2-piridil substituído -CF3.
42. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br, -F,metila, -SO2CH3, ou -SO2CH2CH3.
43. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é quinoxalinila ou ftalizinila.
44. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidini-la, ou heteroarila bicíclica fundida substituído sobre um átomo do anel decarbono em uma posição orto ao ponto de fixação com um substituinte Rk.
45. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que cada substituinte Rk é de modo inde-pendente -N(Rl)Rm1 -NO2, -N(Rl)SO2CF3, ou -N(Rl)SO2CH3.
46. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Ar é 2-piridila, substituído um ou doissubstituintes Rk selecionados de modo independente entre o grupo consis-tindo em: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3,-NHSO2CH3l -CN, -CONH2l -SO2CH2CH3l -SO2NH2l -S02NH-ciclopropila,-S02NH-isopropila, -CO2H1-CH2OH1 e metila.
47. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 1, em que Rl e Rm são cada um de modo inde-pendente -H1 metila, etila, isopropila, -CF3l ou ciclopropila.
48. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 3, em que Ar é 2-piridila, substituído um ou doisRk substituintes selecionados de modo independente entre o grupo consis-tindo em: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3,-NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -S02NH-ciclopropila,-S02NH-isopropila, -CO2H1-CH2OH1 e metila.
49. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 31, em que Ar é 2-piridila, substituído um ou doisRk substituintes selecionados de modo independente entre o grupo consis-tindo em: -CF3, flúor, cloro, bromo, -SO2CH3, -NH2, -NO2, -CO2CH3,-NHSO2CH3, -CN, -CONH2, -SO2CH2CH3, -SO2NH2, -S02NH-ciclopropila,-S02NH-isopropila, -CO2H, -CH2OH, e metila.
50. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 31, em que Ar é 2-piridila substituído -CF3, -NO2,ou -N(Rl)Rm.
51. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,em que:R1 é -H; -NRaRb; um grupo -C1-6 alquila, -OC1-6 alquila, -S-C1-6alquila, ou -S02-C1-6 alquil não-substituído ou substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf, ou halo; ou um grupo cicloalquila monocíclicanão-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OH, -OC-m al-quila, -NReRf1 ou halo;onde Ra e Rb cada um de modo independente é -H; -C1-6 alquila; um grupo-C2-3 alquil substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NRcRd, ou halo;ou um grupo cicloalquila monocíclica saturada, -C1 alquil-(cicloalquila mono-cíclica saturada), heterocicloalquila monocíclica saturada, -C1 alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, ou benzila não-substituídoou substituído uma, duas, ou três porções selecionadas de modo indepen-dente entre o grupo consistindo em substituintes -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4alquila, -NRpRq, e halo; ouRa e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umgrupo heterocicloalquila monocíclica saturado não-substituído ou substituídouma, duas, ou três porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em substituintes -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NRpRq,halo, -CO2H, e benzila;onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Rce Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturada;onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Rpe Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturada;onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Re eRf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloal-quila monocíclica saturada;R2 é -H ou -C1-6 alquila;R3 é um grupo fenila, benzila, fenetila, indanila, tiazolila, tiofenila,piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes R9;onde cada substituinte R9 é -C1-6 alquila, -OH1 -O C1-6 alquila, fenóxi, -CN1-NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S02Ci-6 alquila, -C(O)C1-6alquila, -S(O)0.2-C1-6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CF3,-OCF3, -CO2H, -C02C1-6 alquila, -C(Ri)2-CN, ou -C(Ri)2-OH; oudois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -O C1-2 alquilO-;onde Rh e R' são cada um de modo independente -H ou -C1-6alquila;onde cada Ri é de modo independente -H ou -Ci-6 alquila;eAr é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila,ou heteroarila bicíclica fundido não-substituído ou substituído um, dois, ou três substituintes Rk;onde cada substituinte Rk é de modo independente -Ci_6 alquila, -OH, -O C1-6alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm,-N(R1)SO2C1-6 alquila, -N(R1)SO2CF3, -C(0)C1-6 alquila, -S(0)o-C-1-6 alquila,-SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm1 -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -CO2H1 ou -CO2Ci-B alquila; oudois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alquilO-;onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H,-Ci-6 alquila, ou -CF3;ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de semelhante composto.
52. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é -H.
53. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é -NRaRb.
54. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é um grupo -C1-6 alquila não-substituído ou substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf1 ouhalo.
55. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 54, em que R1 é metila ou isopropila.
56. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é um grupo metila substituído umsubstituinte -OC1-4 alquila ou -NReRf.
57. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 56, em que R1 é metoximetilo ou piperidinilmetila.
58. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é metóxi, metilsulfanila, ou metil-sulfonila.
59. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R1 é ciclopropila.
60. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ra e Rb são cada um de modo inde-pendente-H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituído umsubstituinte -OC1-4 alquila ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, aziri-dinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, ou fenila não-substituído ou substituído um substituinte -Ci-6 alquila, -OC1-4 alquila, ou ha-lo.
61. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 53, em que Ra e Rb são cada um de modo inde-pendente-H; metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, ou hexila; um grupo etila ou propila substituído um- 20 substituinte -OC1-4 alquila ou -NRcRd; ou um grupo ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, aziri-dinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, ou fenila não-substituído ou substituído um substituinte -Ci.6 alquila, -OC1.4 alquila, ou ha-Io.
62. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ra e Rb são cada um de modo inde-pendente -H, metila, metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2-piperidin-1-il-etila, ou 2-dimetilamino-etila.
63. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ra e Rb tomados junto com seu nitro-gênio de fixação formam um grupo aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, 2-oxo-piperidin-1-ila, piperazinila, oxo-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ila, 1,1 -dioxo-1 λ6-[1,2]tiazinan-2-ila, ou azepanila não-substituída ou substituída um substituinte -Ci-6 alquila, -OH1 ou -CO2H.
64. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Rc e Rd são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
65. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Rc e Rd tomados junto com seu nitro-gênio de fixação formam piperidinila.
66. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Rp e Rq são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
67. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Re e Rf são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
68. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R2 é -H ou metila.
69. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 68, em que R2 é -H.
70. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo fenila, piridila, pirimidi-nila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituídoum ou dois substituintes R9.
71. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo piridila, pirimidinila,pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um oudois substituintes R9.
72. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo piridila, tiazolila, oupiridazinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9.
73. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo fenila substituído umou dois substituintes R9.
74. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo benzila ou fenetila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9.
75. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que R3 é um grupo 2-piridila não-substituído ou substituído um substituinte R9.
76. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que cada substituinte R9 é de modo inde-pendente -C1* alquila, -OH, -OCi* alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri,-C(O)N(Rh)Ri, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2Cm5 alquila, -C(O)Cv6 alquila,-S(0)o-2-Ci,6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri1 -SCF3, halo, -CO2H, -CO2Cusalquila, -C(Ri)2-CN, ou -C(Ri)2-OH.
77. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que duas porções R9 adjacentes tomadasjuntas formam -OCv2 alquilO-.
78. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que cada substituinte R9 é de modo inde-pendente isopropila, terc-butila, -CF3, cloro, -OCF3, -SO2NH2, -OCH3, fenóxi,bromo, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)CH3, -SO2CF3, ou-SCF3; ou dois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OC1-2alquilO-.
79. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que cada substituinte R9 é de modo inde-pendente isopropila, terc-butila, -CF3, cloro, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-OH, ou-SO2CF3.
80. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a -cordo com a reivindicação 51, em que Rh e Ri são cada um de modo inde-pendente -H, metila, ou etila.
81. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ri é -H, metila, ou etila.
82. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é um grupo fenila não-substituídoou substituído um ou dois substituintes Rk.
83. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é um grupo fenila substituída umsubstituinte -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C!^ al-quila, -N(Rl)SO2CF3, -SO2CH3, ou -SO2CF3.
84. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é um grupo heteroarila bicíclicafundida não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk.
85. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é 2-piridila substituído -CF3, -NO2,ou -N(Rl)Rm.
86. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é 2-piridila substituído -Cl, -Br, me-tila, ou -SO2CH3.
87. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é quinoxalinila ou ftalizinila.
88. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidi-nila, ou heteroarila bicíclica fundida substituído sobre um átomo do anel decarbono em uma posição orto ao ponto de fixação com um substituinte Rk.
89. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que cada substituinte Rk é de modo inde-pendente -C2-6 alquila, -OH, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm,-N(Rl)C(O)Rm, -N(R')S02Ci.6 alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)C!^ alquila,-SÍOJo^-Cve alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H, ou -CO2Ci-6 alquila; ou dois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alquilO-.
90. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que cada substituinte Rk é de modo inde-pendente -N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rl)SO2CF3, ou -N(Rl)SO2CH3.
91. Composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacofarmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo de a-cordo com a reivindicação 51, em que Rl e Rm são cada um de modo inde-pendente -H, metila, etila, ou -CF3.
92. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -H1 -NRaRb, -Ci-6 alquila, -0-Ci-6 alqui-Ia1 -S-C1-6 alquila, -SO2-C1-BaIquiIa, -CH2-O-Ci^ alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é-H; R3 é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinilanão-substituída ou substituída um ou dois substituintes R9; e Ar é um grupofenila substituído um ou dois substituintes Rk.
93. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -H, -NRaRb, -Ci-6 alquila, -O-C1-6 alqui-la, -S-C1.6 alquila, -S02-Ci-6 alquila, -CHg-O-C^ alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é-H; R3 é um grupo benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila,quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois subs-tituintes R9; e Ar é um grupo fenil substituído um ou dois substituintes Rk,onde cada substituinte Rk é -C2.6 alquila, -OH, fenóxi, -CN1 -NO2, -N(Rl)Rm,-C(O)N(Rl)Rm, -N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2Cv6 alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(O)C1-Galquila, -S(0)o.2-C1.6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, -OCF3, -CO2H,ou -CO2C1-G alquila, ou dois substituintes Rk adjacentes tomados juntos for-mam -OC1^aIquiIO-.
94. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -H, -NRaRb, -C1-GaIquiIa, -O-C^alqui-Ia, -S-C1-G alquila, -SO2-C1-G alquila, -CH2-O-Ci^ alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é-H; R3 é um grupo benzil ou fenetila não-substituído ou substituído um oudois substituintes R9; e Ar é 2-piridil substituído -CF3, -NO2, ou -N(R1)Rm.
95. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -C1-G alquila; R2 é -H; R3 é um grupofenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9; e Ar é um grupo feni-la, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicíclica fundido não-substituído ousubstituído um ou dois substituintes Rk.
96. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -H1 -NRaRb1 -C1-GaIquiIa, -O-C1-6 alqui-la, -S-C1-GaIquiIa, -SO2-Ci^aIquiIa, -CH^O-C^ alquila, ou -CH2-NReRf; R2 é-H; R3 é um grupo fenila, benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pira-zinila, quinolinila, ou isoquinolinila não-substituído ou substituído um ou doissubstituintes R9; e Ar é um grupo heteroarila bicíclico fundido não-substituídoou substituído um ou dois substituintes Rk.
97. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenilasubstituído um ou dois substituintes R91 onde cada substituinte R9 é -Cv6alquila, -OH1 -OCv6 alquila, fenóxi, -CN1 -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri1-N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)SO2Cv6 alquila, -C(O)C^ alquila, -S(O)0-2-Ci-6 alquila,-SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CO2H, -CO2Cns alquila, -C(Ri)2-CN1 ou-C(Rj)2-OH, ou dois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCi.2alquilO-; e Ar é um grupo fenila, piridila, pirimidinila, ou heteroarila bicí-clico fundido não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk.
98. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51, em que: R1 é -NRaRb; R2 é -H; R3 é um grupo fenila,benzila, fenetila, indanila, piridila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, ou iso-quinolinila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes R9; e Ar éum grupo fenila não-substituído ou substituído um ou dois substituintes Rk.
99. Composto selecionado entre o grupo consistindo em:(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-te rc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometit-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(3,4-Dicloro-benzil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-ButiI-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;lsoquinolin-1 -il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;Isopropil-1-il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifiuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[2-Metii-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,73J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(7-Pirimidin-2-il-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Quinoxalin-2-il-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Cloro-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil^irimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-feriil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-67,8,9-tetraidro-5H^irimido-[4,5-d]azepin--4-il)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metM-pirimidin-4-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4^d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometií-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-iO-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2e.y.e.Q-tetraidro-õH-pirimidoK.S-dlazepina^^-diamina;N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-triflúor-metil^iridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-feni])-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-aiTiina;N4-(4-terc-Butil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-f^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimodol[4,5-ό]3Ζθρίη-4-ΐΙ]-(4-ίπίΙυοΓοηΘΐΐΙ-ίθηίΙ)-amina;Ácido 1 -[4-(4-trifluorometil4enilamino)-7-(3-trifluorometM-piridin-2-il)-6,7,8I9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4-carboxílico;N2-(2-Piperidin-1 -il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-1 -[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol;[2-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-rl)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)7-(3-trifluor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metóxi-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^Írimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetH-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil^iridin-^il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrila;(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida;N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometi[-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2>N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8»9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-amina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;--4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67I8,9-tetraidro-5-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila;N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridi-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-lndan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(2-nitro-fenil)-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin--4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimidd]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;-4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona;(R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-N-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridi-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-^-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--ej.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dJazepina^^-diamina;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona;-4-[2-lsopropil·7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila;(3,4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5--d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;[2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-pirtdin-2-ií)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina;[2-lsopropil·7-(3-trifluorometit-piridin-2-il)-6)7>8)9-tetraidro-5H-pirimido[4ϊ5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina;[2-Pirroíidin-1 -j|-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimd]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina;[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;-2-{4-[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; eN2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorompiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
100. Composto selecionado entre o grupo consistindo em:N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-itetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-ej.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dlazepin^-amina;N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1 -metiletit)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridi^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-{2-[2-(metiíóxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,^tetraidro-5H^irimido[4,5<i]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridm-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;N-Bifenil-4-il-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraipirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenil)-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -MetHetil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifiuorometil)piridin-2-il]-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(metilsulfanil)fenn]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-nitrofenn)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(1 -meti!etil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(trifIuorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Sal de ácido de cloridrato de N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-2-(1-metiletil)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro^-2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6I7,8tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7>8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-{trifluorometil)piridin-2-il]-e.y.S.â-tetraidro-SH-pirimidoK.õ-djazepin^-amina;-2-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[2-Flúor-4-(trif!uorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ainina;-[4-({2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraídro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(Metitsulfanil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trtfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1 -Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetifetil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometn)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8J9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1 J-Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifíuorometil)piridin-2--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometi-ej.S.Q-tetraidro-SH-pirimidoK.S-dJazepin^-amina;N-[4-(1,1 -Dimetitetil)fenN]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-2-iI-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridi-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-metit-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pitetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[4-({2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1,1 -Trif lúor-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6(7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1,1 -Triflúor-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-Metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1-ol;-1 -[4-({2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;- 2,2,2-Triflúor-1-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;Ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;- 2-(1 -Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;- 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;- 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-Azepan-1 -il-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;- 2-Azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)pindin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-{2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,4-diamina;-4-(1,1 -Dimetiletil)-N1 -{2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;-4-(1,1 -Dimetiletil)-N1 -{2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;-7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridm-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluoro-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67>8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4--tetraidroquinolin^-iO-ej.S.S-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dJazepin^-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trif luorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4--tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8^-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(1,1 -Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Metilóxi)etil]-N4-[4-(trifluoro-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-[3-(Metilóxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)ptridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-ci]azepin-4-amina;-2-{(2S)-2-[(Metilóxi)metil]pirrolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)fenil3-7-[3^(trifluorometil)piridin-2-il]-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-(Furan-2-ilmetil)- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azediamina;-2-Azetidin-1 -il-7-[3-(trifiuorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2)N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-illmetilJ-ey.e^-tetraidro-õH^irimido^.S-dlazepina^^-diamina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673.9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepindiamina;-2-(4-Metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,94etraidro^N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-a^-2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]7-[3-(trifluorometil)piridin^^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1-il7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piri^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2diamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;- 2-Azetidin-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-in- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-Azetidin-1 -il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)pindrn-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorornetil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoro- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(3,3-Difiuoropiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-- 2-il]-6,7,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(4-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(3-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoroazetidin-1 -il)-N-[4-(triftuorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraiclro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorom-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4I5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Metilpirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-(2-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepinN-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azetidin-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)ptridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piritetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2--il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3--(trifluorometil)piridÍn-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4--diamina;-2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-iO-e.y.e.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dlazepin-^amina;N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N-[3-Cloro-4-(trifiuorometil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ainina;[1 -(4-{[4-(Trjfluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol;[(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenM]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2R)-1-(44[4-(Trifluorometil)fenil]atetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2S)-1 -(7-[3-(Trifluorometil)pindin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ami-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9^diamina;N2-(Tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluoromeWe.y.S.g-tetraidro-SH-pirimidoK.õ-dlazepina^^-diamina;N2-Metil-N2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometiOpiridin^-ilJ-ey.e^-tetraidro-SH^irimido^.õ-dJazepin^-amina;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6 J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinN2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluoil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;N2-Metil-N2-(1 -metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)píridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometiOpiridin-S-ill-ey.e.g-tetraidro-SH^irimido^.S-dJazepin^-amina;N2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepindiamina;-2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepm-2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridiey.e.g-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dJazepina^^-diamina;N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-Hey.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dlazepina^^-diamina;N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanossulfonamida;-2-(1 -Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(1-metiletil)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9--tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxílico;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenM-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepi-7-il)piridina-3-carbonitrilo;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il)piridina-3-carboxamida;-7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H^pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetileti!)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletiO-S^.e.Q-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,^tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;N-(1-Metiletil)-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluoromeíil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;-7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]a-7-il)piridina-3-sulfonamida;-5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluoromtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[7-(3-Etanossulfonil-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;{5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol;-2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amin2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluoromil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometi-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-aminN-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-aminN-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-{[1 -(1 -Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifIuorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami^-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-te-2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4--[(trifluorometil)sulfonil]feniamina;-2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4--[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4--[(trifluorometil)sulfonil]fenii}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4--amina;-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin^-2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4--[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4--amina;N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2--il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1 -Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepiamina;-2-[(1 -Ciclohexifetil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trífluorometil)piridin-2-^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-617,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4^N-[4-(Pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-ej.e.g-tetraidro-õH-pirimidoK.õ-d^zepin^-amina;-2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenii]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometií)piridin-2-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-617,8,9tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-itetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol;- 2-(Etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-if]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(Metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-Metil-2-[4-({2-[(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;- 2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4,4,4-trimetil-1,2,3,4-[(trifluorometil)sulfonil)fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenii]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometM)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 1-[(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinamina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fe^amina;-2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fen!l}-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-aminN-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidrro-5H-pirimidol[4,5-d]azepin-4-amina;2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometi-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-^-1-[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;-2,5-Anidro-1)4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidol[4,5d]-2-il)-3-tiopentitol;-2)5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)-3-tiopentitol;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}pentitol;-2-(PropilsulfaniI)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Éster metílico de ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiônico-2-(1 -Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;-1 -[4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;2-Metil-2-{4-[2-morfoMn-4-il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;-2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;-2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il^-ÍS-triffuorometil-piridin^-iO-e^.S^-tetraidro-õH-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraídro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-iI)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2--il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiônico;Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil--fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-nicotínico;{5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro--pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol;N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diami-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-isobutiramida;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirim-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2H-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil--piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pin-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;-1,1,1 -Triflúor-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-{2-Flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-iI)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-mor1oiin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7.8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-il]-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-n^d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil^irM^d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;-2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -n)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(34rifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[4-(1,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amin^(4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluoro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro-fenii)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1-Metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorom-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimi^d]azepin-4-il]-(1 ^^-trimetil-I^.S^-tetraidro-quinolin^-iO-amina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;Éster metílico de ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[2-morfolin-4-il·7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;N2-Metil-N6-[2-piperidin-1 -i)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico-1 -{4-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-triflüorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4^N,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;Éster metílico de ácido 1 -{4-[2-morfoíin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ií)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-iO-ej.S.G-tetraidro-õH-pirimido^.õ-djazepin^-ilJ-amina;Ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-p^pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-tr^piridin^-iO-ej.S.G-tetraidro-SH-pirimidoK.õ-dJazepin^-ill-amina;[4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometiil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Amida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-moríolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetil-2-{4-[2-rnorfo!in-4-il-7-(3-trm^-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;[4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrai^-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-triflüorometil-piridina-2,6-diamina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7J8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(Piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-pirid^^d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifíuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[4-(1 -Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amN2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil^iridina-2,6-diaminN2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-^diamina;-1,1,1 -Triflúor-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--67^,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil^iridin-2H'l)-6,73,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-^-2-{2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -i[)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóic^(3-Fíúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{4-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-i'sobutiramida;-2-{2-Flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-t^-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il^-ÍS-trifluorometil-piridin^-iO-e^.e.g-tetraidro-õH-pirirnido^.õ-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(2-Metil-pirroiidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2H'l)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimd]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;Metilamida de ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometii-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;-1 -{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Amida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -ii)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetM-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metií-pirroiidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;Ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Metilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-feníl]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1 -Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepín-4-il]-amina;[4-(1-Aminometil-cidopropil)-fenil]-[2-(2-met^piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1 -Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-j|>--6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirid]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]-amina;(1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[2-(2-Metil-pirroiidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[4-(1 -Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropi!-7-(3-trifluorometit-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina;[4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopro^-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Dimetilamida de ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; eDimetilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
101. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 1.
102. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordocom a reivindicação 51.
103. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúr-bio, ou condição médica mediada por atividade de TRPV1, compreendendo:(a) uma quantidade eficaz de um agente selecionado entre ogrupo consistindo em compostos de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 298</formula>em que:R1 é -H; -NRaRb; -OH; um grupo -C1-6 alquila, -O C1-6 alquila, -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OC1 alquil-(cicloalquila monocíclica satu-rada), -0-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, -O-benzila, -S-C1-6 alquila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SCi alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, -S-benzila, ou -S02-C1-6 alquil não-substituído ou substituído uma ouduas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindoem substituintes -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf, e halo; ou umgrupo fenila, cicloalquila monocíclica, ou heteroarila monocíclica não-substituído ou substituído um substituinte -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila,-NReRf, ou halo;onde Ra e Rb são cada um de modo independente -H; -C1-6 alquila; um gru-po -C2-3 alquil substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NRcRd, ouhalo; ou um grupo cicloalquila monocíclica saturada, -C1 alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), heterocicloalquila monocíclica saturado, -C1 alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, benzila, ou -C1 alquil-(heteroarila monocíclica) não-substituído ou substituído uma, duas, ou trêsporções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo emsubstituintes -C1-6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NRpRq, e halo; ouRa e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umgrupo heterocicloalquila monocíclica saturada ou heterocicloalquila bicíclicaligado por ponte não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porçõesselecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em substitu-intes -C1-6 alquila, -C1-6 alquila-OH, -C1-6 alquila-OC1-6 alquila, -OH, -O C1-6 alqui-la, -NRpRq, halo, -CO2H, e benzila;onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou -C1-6 alquila; ou Rce Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rpe Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -C1-GaIquiIa; ou Re eRf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloal-quila monocíclica saturado;R2 é -H ou -Ci-6 alquila;R3 é um grupo cicloalquila monocíclico, fenila, benzila, fenetila,indanila, tiazolila, tiofenila, piridila, piridilmetila, pirimidinila, pirazinila, pirida-zinila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, ou te-traidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substitu-intes R9;onde cada substituinte R9 é -Ci-6 alquila; -C-m alquila-OH não-substituído ousubstituído -CF3; cicloalquila monocíclica saturada; -OH; -OCi-6 alquila; fe-nóxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -C1^ alquil-N^R1; -C(O)N(Rh)Ri; -N(Rh)C(O)Ri;-N(Rh)S02Ci-6 alquila; -C(O)Cn5 alquila; -S(O)0-2-Ci.6 alquila; -SO2CF3;-SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -C02Ci_6 alquila; -C(Ri)(Rx)-CN; -C(Ri)(Rx)-OH; -C(Ri)(Rx)-CO2Ci-S alquila; -C(Ri)(Rx)-CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)R1; fenila; ou heteroarila monocíclica; oudois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alquilO-;onde Rh e R1 são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rhe Rl (quando ambos estão presentes) tomados junto com seu nitrogênio defixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturada;R1 é de modo independente -H1 -Ci-6 alquila, ou -CF3;Rx é -H ou -C1-6 alquila; ou Ri e Rx tomados junto com o carbonoao qual estão fixados formam um anel cicloalquila monocíclico;eAr é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila,ou heteroarila bicíclica fundida não-substituído ou substituído um, dois, outrês substituintes Rk;onde cada substituinte Rk é de modo independente -Ci-6 alquila, —C1-2 alquil-OH, -OH, -OCi-6 alquila, fenóxi, -CN, -NO2, -N(Rl)Rm, -C(O)N(Rl)Rm,-N(Rl)C(O)Rm, -N(Rl)SO2C!* alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(0)Ci-6 alquila,-S(0)o-2-Ci-6 alquila, -SO2CF3, -SO2N(Rl)Rm, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3,-CO2H, ou-C02Ci-6 alquila; oudois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCi.2alquilO-;onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H,-Ci-6 alquila, cicloal-quila monocíclica saturada, ou -CF3;e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente acei-táveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos dos mesmos; e(b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
104. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-103, em que o referido agente é selecionado entre o grupo consistindo em:(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6>7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(S^-Dicloro-benzilJ-^-isopropil^-ÍS-trifluorometil-piridin^-iO-ej.e.S-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ií)-6,7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-MetiI-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ptrimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;lsoquinolin-1 -il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6>7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trif!uorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirinriido[4,5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4I5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil7-(3-trifluorometil-piridin^^d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Quinoxalin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Cloro-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-)4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil^irimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-metil-qüinoxalin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-(7-ftalazin-1-il-673,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;-4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor-metil-piridi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-7-(3-triflúor-metil-pirid-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(34riflúor-metil-piri^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(4-Bromo-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluoro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trif!uorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(4-terc-Butil·fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridintetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Metanossulfonil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Ciclopropil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Ácido 1-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-triflüorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4-carboxílico;N2-(2-Piperidin-1 -il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-1 -[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol;[2-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-^il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metóxi-7-(3-trifluorometil^iridin^^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N4-(3,4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometiil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-244-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo;(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridfn-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;N4-Benzil-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida;N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-Ntetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil·piridin-3-il)-amina;[2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrila;N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(4-Metóxi-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-lndan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimidol[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(2-nitro-fenil)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Amino-piridin-2-il)-2-isopropil-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Isopropil-7-(3-nitro-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin--4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6)8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;-4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona;(R)-1-[4-(4-Triflüorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometi-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-iOtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluoromey.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dlazepina^^-diamina;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona;-4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimd]azepin-4-ilamino]-benzonitrila;(3,4-Dicloro-benzil)-[2-metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6I7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;[2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina;[2-Pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(34rifluorometil-piridin-2-il)-6^,8J9-tetraidro-5H-pirimido[415-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina;[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2H'l)-67,8,9-tetraidro-- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9,-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida;N42-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;- 2-{4-[2-Azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;- 2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; eN2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)7-(3-trifluoropiridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
105. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 103, em que o referido agente é selecionado entre o grupo consistindo em:N4[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluo- 2-il]-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometii)piridin-2-il]-N-{[6-(trifiuorometil)piridin-3-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(1 -Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimído[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Metil-2-[4-({2-(1 -metMetil)-7-[3-(triflüorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;Ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;N-Bifenil-4-il-2-(1 -metMetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenM)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridintetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(metilsutfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metitetil)-N-(4-nitrofenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il3-6,7'I8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metitetil)-N-[4-(1 -metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Sal de ácido de cloridrato de N-(2,3-diidro-1 H-inden-5-il)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetra^^-2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7>8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-( 1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)feniI]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1 J-DimetiletiOfenill^-furan^-il^-tS-ítrifluorometiOpiridin^-ill-e^^.g-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-( 1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-iI]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Benzo[1,2,5]tiadiazol·5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6I7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1-[4-({2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7J8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometi])piridin-2-it]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1 -Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-a-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifíuorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridmtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1 J -Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piri-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridm-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetitetil)fenH]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il3-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometM)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-Pindin-3-il-N-[4-(trifluorometil)feni!]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-[4-({2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1,1 -Triflúor-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1,1 -Triflúor-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-Metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1-ol;-1 -[4-({2-(1 -MetiletiO^-tS-ítnfluorometiOpiridin^-in-e^.S.g-tetraidro-SH-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;-2,2,2-Triflúor-1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;Ácido 2-metil-2-[4-({2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;- 2-(1 -Metiletil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2Hl]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluoro- 2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;- 2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;- 2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometit)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin- 2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometi- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepindiamina;N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(triftuorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepindiamina;- 2-Azetidin-1 -jl-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-{2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,4-diamina;-4-(1,1 -Dimetiletil)-N1 -{2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-657,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;-4-(1,1 -Dimetiletil)-N1 -{2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;-7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-Dimetiletil)fenit]-2-(metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(1,1 -Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azeN2-[2-(Metilóxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-[3-(Metilóxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-{(2S)-2-[(Metilóxi)metil]pirrolidin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro^N2-(Furan-2-ilmetil)- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azediamina;-2-Azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il3-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--67,8,94etraidro-5H-pirimido[4,5<l]azepin-4-amina;N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluoromil]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetra^diamina;-2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67^9-tetra^N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraídro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-i[]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)f^-6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-H^(trifluorometil)piridin-3-il]-673,94etraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinadiamina;N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil3-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3MI]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4diamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-Azetidin-1 -il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometiI)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pi-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoropiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-E3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoroazetidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4,4-Difluoropiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometií)piridin--2-il]-6,7,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Metilpirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)feniJ]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetratà^-2-(2-Metilpiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-( 1,1 -Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinN-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azetidin-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(4-metiipiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetilettl)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piriditetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Ν4-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etit]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7!8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-cl]azepin-4-amina;[1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol;[(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]aminotetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)p^tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2S)-1 -(7-[3-(Tnfluorometil)piridin-2-M]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-ey^.Q-tetraidro-SH^irimido^.õ-djazepin^-iOpirrolidin^-illmetanol;N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-(Tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-ej^.^tetraidro-SH-pirimido^.S-dJazepina^^-diamina;N2-Metil-N2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepindiamina;N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-iamina;-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il]-N-[2-metil-4-(triftuorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-te^N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridil]-67,8,94etraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-617,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;N2-Metil-N2-(1 -metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-ii]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amN2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-[(2S or 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometií)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,94et^^^-2-[(2S or 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amN2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-ey.S^-tetraidro-õH-pirimidoK.õ-dlazepina^^-diamina;N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-iej^.g-tetraidro-SH-pirimidoK.õ-dlazepina^^-diamina;N42-[2-(1-Metiletil)-44[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro^pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanossulfonamida;-2-(1-Metiletil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometiej.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dlazepin^-amina;-7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1-meti!etil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1-metiletil)-N-[4-(trifluo-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Ácido 5-cloro-6-[2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxílico;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-(3-metíl-5-nitropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil3-7-(5-flúor-3-metilpiridin-2-il)-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino^-7-il)piridina-3-carbonitrilo;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5)6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepi-7-il)piridina-3-carboxamida;-7-(3-Fluoropiridin-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetifetil)fenil]-7-[3-(etilsulfonil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-(Etilsulfonil)piridin-2-il]-2-piperidin-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro^^pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;N-Ciclopropil-2-(2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;N-(1 -Metiletil)-2-(2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il)piridina-3-sulfonamida;-7-[3-(EtHsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6-7-il)piridina-3-sulfonamida;-5-cloro-6-[2-(metilsulfanil)-44[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetr^-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometi-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-(S-Etanossulfonil-piridin^-iO^-metilsülfanil-ej.S.Q-tetraidro-õH-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-tnfluorometil-fenil)-amina;{5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetra-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol;-2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(triflüorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridmill-ej.S^-tetraidro-SH-pirimido^.õ-dlazepin^-amina;-2-[(1 -Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometíl)pirid-2-il]-6,7,8I9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amiN-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-aminN-[4-(Pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-{[1 -(1 -Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetfaidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tet^^^-2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9^^amina;-2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4^amina;-2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetratà^-2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-(1 -metil-1 ^,S^-tetraidroquinolin^-iO^-tS-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina^-2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilóxi)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amiN-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami- 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-it]-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1 -Metiletil)óxi]-N-[4-(tnfluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pjridin-2-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Fenilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol;-2-(Etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(Metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluoro-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Metil-2-[4-({2-[(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;-2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-M-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1-[(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometiOsulfonillfenil}6,7,8,9-tetraidro-õH-pirimido[4,5-d]-azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)suífonil]fenil}amino^-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2H'0tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pi-2-il]-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metiletil)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetratà^-1 -[(4-{[2-Metil-4-(triftuorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometiOpiridin^-ill-ej.e.g-tetraidro-SH^irimido^.õ-dlazepin^-iO-S-tiopentitol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9^^tiopentitol;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am=2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,-2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin--2-il}pentitol;-2-(Propilsuifanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Éster metílico de ácido -2-metil--2-{4-[-2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilam-2-(1 -Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,839-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({-2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;-1 -[4-({-2-Moríolin-4-iI-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[-2-morfolin^^-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Metil--2-{4-[-2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraipirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;-2-Metil--2-{4-[-2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;-2-Metil--2-{4-[-2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;Éster metílico de ácido -2-flúor-4-[-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;(6-Metóxi-5-trifluorometit-piridin--2-il)-[-2-ptperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Éster metílico de ácido -4-[-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[-2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometiI-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiônico;Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-nicotínico;{5-Cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro^pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol;N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-di^-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-isobutiramida;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5Hd]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridintetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -ii)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfoiin-4-il-7-(3-tnfluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;-1,1,1 -Trif lúor-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-{2-Flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azeρϊη-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8i9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;-2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7)8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin^-iO-ej.S.g-tetraidro-õH-pirimidoK.õ^azepin^-ilJ-amina;-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;(6-Cloro-5-trifluorometil^iridin-2-il)-[2-moi1olin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro4enil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidr^-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1 -Metif-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7>8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,^djazepin^-in-íl^^-trimetil-I^.S^-tetraidro-quinolin-y-iO-amina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;Éster metílico de ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;N2-Metil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico-1 -{4-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-iN,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutirami^Éster metílico de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Ácido 1 -{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(144-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[4-(1 -Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-^^ilJ-e.y.S.Q-tetraidro-SH-pirimido^.õ-djazepin^-in-amina;Amida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxíiico;N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrai^-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;[4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-moi1olin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ií)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(Piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-e.y.S.Q-tetraidro-õH-pirimido^.õ-djazepin^-ilJ-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil^iridina-2,6-diarnina;N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometií-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-^^N2-Meti!-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-di^N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifíuorometil-piridin-2-il)--673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridindiamina;-1,1,1 -Triflúor-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometíl-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil^irazin-2-il)-amina;(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetra^-2-{2-Fíúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirroIidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzó^(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{4-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-y-ÍS-trifluorometil-piridin^-ilJ-G.y.e^-tetraidro-SH-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetit-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;-2-{2-Flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(6-Metóxi-5-trifiuorometil-piridin-2-rl)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piri^-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimd]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;Metilamida de ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;-1-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Amida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Metanossulfonil-fenii)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1 -{4-[2-Piperidin-1 -il-T-ÍS-trifluorometil-piridin^-i^-e.y.e.Q-tetraidro-õH-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;[4-(2-Dimetilamino-1 J-dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2H^il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;Ácido 144-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4I5-d]azepin-4-il]-amina;Metilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1-Aminometil-cicíopropil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridiil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1-Amrnometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluoromepiridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepÍn-4-il]-amina;[4-(1 -Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-iDimetilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-piNmido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimd]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]-amina;(1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-triftuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-ami[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometif-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina;[4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pir^^-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1 -{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; eDimetilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
106. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-103, compreendendo adicionalmente: um analgésico selecionado entre ogrupo consistindo em opióides e fármacos antiinflamatórios não-esteróides.
107. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-103, compreendendo adicionalmente: um ingrediente ativo adicional selecio-nado entre o grupo consistindo em aspirina, acetaminofeno, opióides, ibupro-feno, naproxen, inibidores de COX-2, gabapentina, pregabalina, e tramadol.
108. Método para tratar um sujeito sofrendo de ou diagnosticadocom uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade deTRPV1, compreendendo administrar ao sujeito que necessite de semelhantetratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, oumetabólito farmaceuticamente ativo de semelhante composto:<formula>formula see original document page 335</formula>em que:R1 é -H; -NRaRb; -OH; um grupo -Ci-6 alquila, -OC1-GaIquiIa, -O-(cicloalquila monocíclica saturada), -OCi alquil-(cicloalquila monocíclica satu-rada), -0-(heterocícloalquila monocíclica saturada), -O-fenila, -O-benzila, -S-Ci-6 alquila, -S-(cicloalquila monocíclica saturada), -SCi alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), -S-(heterocicloalquila monocíclica saturada), -S-fenila, -S-benzila, ou -SO2-C1.6 alquila não-substituído ou substituído uma ouduas porções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindoem substituintes -C1-B alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NReRf1 e haio; ou umgrupo fenila, cicloalquila monocíclica, ou heteroarila monocíclica não-substituído ou substituído um substituinte -Cv6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila,-NReRf, ou halo;<formula>formula see original document page 335</formula>onde Ra e Rb são cada um de modo independente -H; -C^ alquila; um gru-po -C2-3 alquil substituído um substituinte -OH, -OC1-4 alquila, -NRcRd, ouhalo; ou um grupo cicloalquila monocíclico saturado, -Ci alquil-(cicloalquilamonocíclica saturada), heterocicloalquila monocíclica saturado, -Ci alquil-(heterocicloalquila monocíclica saturada), fenila, benzila, ou -Ci alquil-(heteroarila monocíclica) não-substituído ou substituído uma, duas, ou trêsporções selecionadas de modo independente entre o grupo consistindo emsubstituintes -Cv6 alquila, -OH, -OC1-4 alquila, -NRpRq, e halo; ouRa e Rb tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam umgrupo heterocicloalquila monocíclica saturado ou heterocicloalquila bicíclicoligado por ponte não-substituído ou substituído uma, duas, ou três porçõesselecionadas de modo independente entre o grupo consistindo em substitu-intes -Ci-6 alquila, -C1-4 alquil-OH, -C1-2 alquil-OCi-2 alquila, -OH, -OC1-4 alqui-la, -NRpRq1 halo, -CO2H, e benzila;<formula>formula see original document page 335</formula>onde Rc e Rd são cada um de modo independente -H ou -Cv6 alquila; ou Rce Rd tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;onde Rp e Rq são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rpe Rq tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterociclo-alquila monocíclica saturado;onde Re e Rf são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Re eRf tomados junto com seu nitrogênio de fixação formam uma heterocicloal-quila monocíclica saturado;R2 é -H ou -C1-6 alquila;R3 é um grupo cicloalquil monocíclico, fenila, benzila, fenetila,indanila, tiazolila, tiofenila, piridila, piridilmetila, pirimidinila, pirazinila, pirida-zinila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, ou te-traidroisoquinolinila não-substituído ou substituído um, dois, ou três substitu-intes R9;onde cada substituinte R9 é -C1-G alquila; -C1^ alquil-OH não-substituído ousubstituído -CF3; cicloalquila monocíclica saturada; -OH; -OCi-6 alquila; fe-nóxi; -CN; -NO2; -N(Rh)Ri; -C1^ alquil-N^R'; -C(O)N(Rh)Ri; -N(Rh)C(O)Ri;-N(Rh)S02Ci.6 alquila; -C(0)Ci-6 alquila; -S(O)0-2-Ci.6 alquila; -SO2CF3;-SO2N(Rh)Ri; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -CO2H; -CO^-e alquila; -C(Rj)(Rx)-CN; -C(Ri)(Rx)-OH; -CÍR^R^-COgCi-e alquila; -C(Ri)(Rx)-CO2H; -C(Ri)(Rx)-C(O)N(Rh)R1; fenila; ou heteroarila monocíclica; oudois substituintes R9 adjacentes tomados juntos formam -OCi-2alquilO-;onde Rh e R1 são cada um de modo independente -H ou -Ci-6 alquila; ou Rhe Rl (quando ambos estão presentes) tomados junto com seu nitrogênio defixação formam um grupo heterocicloalquila monocíclica saturado;R1 é de modo independente -H, -Ci-6 alquila, ou -CF3;Rx é -H ou -Cv6 alquila; ou Ri e Rx tomados junto com o carbonoao qual estão fixados formam um anel cicloalquil monocíclico;eAr é um grupo fenila, piridila, imidazolila, pirimidinila, piridazinila,ou heteroarila bicíclica fundido não-substituído ou substituído um, dois, outrês substituintes Rk;onde cada substituinte Rk é de modo independente -Ci-6 alquila, -Ci-2alquil-OH1 -OH1 -0Ci-6 alquila, fenóxi, -CN1 -NO2, -N(Rl)Rm1 -C(O)N(Rl)Rm1-N(Rl)C(O)Rm1 -N(Rl)SO2C!* alquila, -N(Rl)SO2CF3, -C(0)Ci-6 alquila,-S(O)0-2-Ci-6 alquila, -SO2CF3l -SO2N(Rl)Rm1 -SCF3l halo, -CF3, -OCF3,-CO2H1 ou -C02Ci-6 alquila; oudois substituintes Rk adjacentes tomados juntos formam -OCv2 alquilO-;onde Rl e Rm são cada um de modo independente -H,-Ci-6 alquila, cicloal-quil monocíclico saturado, ou -CF3.
109. Método de acordo com a reivindicação 108, em que o refe-rido composto é selecionado entre o grupo consistindo em:(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro-fenil)-[2-ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(4-Flúor-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometii-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(3,4-Dicloro-benzil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6í7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(5-Trifluorometil-pindin-2-il)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;lsoquinolin-1 -il-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Ciclopropil-7-(3-trifluorometil-pirM^d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil·piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirim^d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pinmido[4I5-d]azepin-4-il]-quinolin-3-il-amina;[2-Fenil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina;(4-Trifluorometil-fenil)-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(7-Pirimidin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Pirazin-2-il-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(7-Quinoxalin-2il-6,7,8,9-tetraido-5Η-pirimido[[4,5-d]azepi-4-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Cloro-piridin-2-il)-673,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil4enil)-[2-isopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-quinoxalin-2-il)-6y,8,94etraidro-5H-pirimido-[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-quinoxalin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metanossulfonil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;(4-terc-Butil-fenil)[7-(talazin-1-il-67^9-tetra^^-4-il)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[7-(5-metil-pirimidin-4-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pind]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifiuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil·feniI)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -H-7-(3-trifluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N2,N2-Dimetil-N4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-y-(3-trifIúor-metil-piridin-2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-triflúor-metil^iri-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(4-Bromo4enil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Bütil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-triffuorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(4-terc-Butil-fenil)-N^N2-dimetil-7-(3-trifluorometil^iridin-2Hl)-67,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2,N2-Dimetil-N4-(4-trifluorometil-feniOtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Cloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4Trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-Metanossulfonil-7-(34rifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-Fenil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-tnfluorometil^iridin-2-itetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Ciclopropil-N4-(4-tnfluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Azetidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4)5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Ácido 1 -[4-(4-trifluorometil-feni!amino)-7-(3-trifluorometií-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidina-4-carboxílico;N2-(2-Piperidin-1 -il-etil)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-triflúor-metil-piridin-2-ilJ-ej^.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dlazepina^^-diamina;-1 -[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-4-ol;[2-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(Tetraidro-piran-4-il)-N4-(4-trifluorometil-feni)-7-(3-trifluor-metil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metóxi-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N4-(3)4-Dicloro-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;- 2-{4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-2-metil-propionitrilo;(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-terc-Butil-fenil)-[2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-- 2-il)-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;N4-Benzil-N2, N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-(4-terc-Butil-fenil)-[2-piperidin-1 -ilmetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzenossulfonamida;N2,N2-Dimetil-N4-(4-nitro-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-(3,4-Dicloro-benzil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;[2-Metilsulfanil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[2-Metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-4-[2-Dimetilamino-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo;N4-(4-Dimetilamino-fenil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-Htetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-metoxim^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N4-(4-Metóxi4enil)-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-lndan-2-il-N2,N2-dimetil-7-(3-trifluoro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[7-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2-isopropi^^^-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(2-Amino-fenil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetraidro^-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(2-nitro-fenil)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[7-(3-Amino^iridin-2-il)-2-isopropil-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-6y3,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-nitro^iridin-2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin--4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;-4-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperazin-2-ona;(R)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;N2-(2-Metóxi-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluoro-2-il)-67,8,94etraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-cliamina;(S)-1-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il]-piperidin-3-ol;N2-Ciclopropilmetil-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piG^.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-djazepina^^-diamina;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-etanona;-4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimd]azepin-4-ilamino]-benzonitrilo;(S^-Dicloro-benziO-^-metilsulfanil^-ÍS-trifluorometil^iridin^-iO-ej.e.g-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperazin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2Tiomorfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridi^d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;[2-(4-Benzil-piperazin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrardro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;^-Isopropil^-ÍS-trifluorometil-piridin^-iO-e^.S.S-tetraidro-SH-pinmido^.S-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina;^-Isopropil^-ÍS-trifluorometil^iridin^-iO-ej.S.g-tetraidro-õH-pirimidoK.S-d]azepin-4-il]-pirimidin-4-il-amina;[2-Pirrolidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-pirimidin-2-il-amina;[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etiÍ]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(3,4-Dicloro-fenil)-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil4^d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanossulfonamida;N-{2-[2-lsopropil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,8,9-tetraidro-pirimido[^d]azepin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida;-2-{4-[2-Azetidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-{4-[2-Azepan-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol; eN2-(2-Dimetilamino-etil)-N2-metil-N4-(4-trifluorometil-feni!)-7-(3-trifluorometi-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
110. Método de acordo com a reivindicação 108, em que o refe-rido composto é selecionado entre o grupo consistindo em:N-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometi-2-il]-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{[6-(trifluorometil)pindin-^il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Fluorofenil)etiI]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8.9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2-Bromofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-ií]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(2-Clorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Ν-[4-(1,1 -Dimetiletil)ciclohexil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-(2,6-Diclorofenil)etil]-2-(1 -meti!etil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]etil}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzamida;N-[3-Cloro-4-(trifluorometi()fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-e.y.S.g-tetraidro-SH-pirimido^.õ-dlazepin^-amina;-2-Metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;Ácido 4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;N-Bifenil-4-il-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J7,8>9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-piperidin-1 -ilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7-[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-N-[4-(metilsutfanil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piriditetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-(4-nitrofenii)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(1 -metiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1 -Dimetiletil)-N-[4-(trifluorometil)fenii]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Sal de ácido de cloridrato de N-(2,3-diidro-1 H-inden-5-il)-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetra^-2-(1-Metiletil)-N-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -DimetiletiI)-3-nitrofenil]-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-2-M-7-[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Furan-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-furan-3-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-(2-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3-Tienil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -MetHetil)-N-(4-metilfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8J9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[2-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -[4-({2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;N-[3-Flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridrn-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)-3-nitrofenil]-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--e.y.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-d^zepin^-amina;N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1-Metiletil)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidr^^-2-(1 -Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin^-iO-ej.S.Q-tetraidro-BH-pirimidoK.S-dlazepin^-amina;N-(1 -Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-^-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;((2-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Piridin-4-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-617)8tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-piridin-4-iÍ-7-[3-(trifíuorometil)pirjdin-2-il]-6J7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-4-n-y-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5<J]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiietil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piridin-2-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piridin-2-il-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-rl]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-metil-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-íl]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanoato de metila;-2-Piridin-3-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pi-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[4-({2-Piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1 J-Tnflúor-2-[4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6,7,8,9^-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-1,1,1 -Triflúor-2-[4-({2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6>7,8J9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-2-ol;-2-Metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il3-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propan-1-ol;-1 -[4-({2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;-2,2,2-Triflúor-1 -[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanol;Ácido 2-metil-2-[4-({2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;Ácido 4-({2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzóico;Ácido -2-metil--2-[4-({-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanóico;-2-(1 -Metiletil)-N-(5-metilpirazin--2-i!)-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin--2-il]--2-(1-metiletil)-7-[3-(trifluoro-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[-2-lsopropil-7-(3-trifiuorometil-piridin--2-il)-6,7J8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin--2-il)-amina;-2-Piridin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-[5-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[-2-lsopropil-7-(3-trifluorometil^iridin^^d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin--2-il)-amina;[-2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-pindin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin--2-il)-amina;-2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-Azepan-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-[5-(trifluorometi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-2-[-2-(Dimetilamino)etil]-N-2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N-2-Metil-N-2-[-2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepinadiamina;-2-Azetidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-{-2-(1-Metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,4-diamina;-4-(1,1 -Dimetiletif)-N 1 -{-2-(1 -metiletil)-7-[3-(trif)uorometil)piridin--2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;,1 -Dimetiletil)-N1 -{-2-piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]--6,7,8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}benzeno-1,3-diamina;-7-[5-Amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(melilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Metilsulfonil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)p-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-5-cloro-6-[2-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(1,1 -Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Metilóxi)etil]-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-[3-(Metilóxi)piperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-{(2S)-2-[(Metilóxi)metil]pirrolidin-1 -il}-N-[4-(trifluorometit)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-(Furan-2-ilmetil)- N2-metil-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2Hl]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2diamina;-2-Azetidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2,N2-Dimetil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-{[6-(trifluorom-il]metil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-N4-[4^^-(triflüorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,^diamina;-2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6--(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepinN-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetra^^-2-Azepan-1-il-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-7-[3-(trifluorometrl)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1-il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6--(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-te^^-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4--diamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metil-7-[3--(trifluorometilJpiridin^-ill-ej.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dJazepina^^-diamina;N2-Metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometilJpiridin-S-ill-ey.S^-tetraidro-õH-pirimidoK.õ-dJazepina^^-diamina;N4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetradiamina;N4-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tediamina;-2-Azetidin-1 -il-N-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-e.y.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.S-dJazepin^-amina;-2-Azetidin-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometi!)pir^tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorom-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorom-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-t^^-2-(1,4-Oxazepan-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoropiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--ey.S.g-tetraidro-SH-pirimido^.õ-dlazepin^-amina;-2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pirtó-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(3,3-Difluoropirrolidin-1 -iI)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin--2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(2-Metilpirrolidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)prridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amin-2-(2-Metilpiperidin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepiN-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-pirrolidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-e,7',8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azetidin-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometiI)piridin-2-ií]-N-[5-(trifluorometil)prridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-piperidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridintetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Azepan-1 -il-N-[4-(1,1 -dimetiletiOfenin^-ES-ítrifluorometiOpiridin^-ilj-e^.e.g-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-[2-(Dimetilamino)etil]-N4-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-Azepan-1-il-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-[3-(trifluorometiil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-metil-N2-[2-(metilóxi)etil]-7-[3-(trifluorometilJpiridin^-ilJ-ey.S.g-tetraidro-SH-pirimidoK.õ-dJazepina-diamina;N-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidin-1-il-7-[3-(trifluorometil)piridi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)piperidin-2-il]metanol;[(2S)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piriditetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2R)-1-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piriditetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;[(2S)-1 -(7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-i!]amino}--6^,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)pirrolidin-2-il]metanol;N2-[(3R)-Tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N4-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-N2-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6y,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-(Tetraidro-furan-3-il)-N4-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pírimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-Metil-N2-(1 -metiletil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6,7,8,9-te^diamina;N2-Ciclohexil-N2-metil-N4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6J,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pindin-2-il]-6y,8,9-tetraidro-5H-piNmido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tet^^^N2-(Ciclohexilmetil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifiuorometil)piil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;N2-Metil-N2-(1-metiletil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piriil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d)azepina-2,4-diamina;[4-(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-il)morfolin-2-il]metanol;-2-[2-(1 -Metiletil)pirrolidin-1 -il]-7-[3-(trifluorometi[)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-6J3,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amN2-Ciclohexil-N2-metil-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-67,8,9-tetraidro^diamina;2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina2-[(2S ou 2R)-2-Metilpiperidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N2-(2-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-(3-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N2-(4-Metilfenil)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina-2,4-diamina;N-{2-[2-(1-Metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8.9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanossulfonamida;-2-(1 -Metiietil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)pirid-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-(Metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenit]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(3-Aminopiridin-2-il)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletii)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]-2-(1 -metiletil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(1 -metiletil)-N-[4-(trifluorometil)feni-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Ácido 5-cloro-6-[-2-(1-metiletil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il]piridina-3-carboxílico;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]--2-(1 -metiietii)--7-(3-metil-5-nitropiridin--2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1 J -Dimetiletil)fenil]--2-(1 -metiletil)--7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin--2-i-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(1 -Metiletil)--7-[5-nitro-3-(trifluorometil)piridin--2-il]-N-[4-(trifluorometíl)feni-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)feniI]--7-(5-flúor-3-metilpiridin--2-il)--2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[415-d]azepin--7-il)piridina-3-carbonitrila;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,^-7-il)piridina-3-carboxamida;-7-(3-Fluoropiridin--2-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]--7-[3-(etilsulfonil)piridin--2-il]--2-(1 -metiletil)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-7-[3-(Etilsulfonil)piridin--2-il]--2-piperidin-1 -il-N-[4-(trifluorometil)fenil]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(-2-Piperidin-1-il-4-{[4-(trifíuorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il)piridina-3-sulfonamida;N-Ciclopropil--2-(-2-piperidin-1-il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,^tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il)piridina-3-sulfonamida;N-(1 -Metiletil)--2-(-2-piperidin-1 -il-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,819-tetraidro-7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il)piridina-3-sulfonamida;-7-[3-(Etilsulfonil)piridin--2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro-7H^irimido[4,5-d]azepin--7-il)piridina-3-sulfonamida;-5-cloro-6-[-2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,8,9-tetraidro--7H-pirimido[4,5-d]azepin--7-il]piridina-3-carboxilato de metila;-2-(Metilsulfanil)-7-[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;[y-ÍS-Etanossulfonil-piridin^-ilJ^-metilsulfanil-e.y.S.Q-tetraidro-õH-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;{5-Cloro-6-[2-(metilsulfanil)-4-{[4-(trifluoro^-7H-pirimido[4,5-d]azepin-7-il]piridin-3-il}metanol;-2-({[(4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepi-2-(Ciclohexilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-i!]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin^amina;-2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-am-2-(Ciclopentilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluoroil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metilpiperidin-4-il)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometi-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-te^^N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4^N-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-{[1 -(1 -Metiletil)pirrolidin-3-il]óxi}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67>8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Ciclopropiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1-Ciclohexiletil)óxi]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclopentilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-[(1 -Ciclohexiletii)óxi]-N-[4-(pirroiidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-- 2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,94etraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-a- 2-(Ciclopentilóxi)-N-(1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-a- 2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amin- 2-(Ciclohexilóxi)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Butilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[6-(trifluorometil)piridi- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Ciclohexilóxi)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-(1-Metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-({[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}óxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;- 2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Ciclohexiletil)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenií]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2--ill-e.y.S.Q-tetraidro-õH-pirimido^.S-dJazepin-^amina;-2-[(1 -Ciclopropiletil)óxi]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amN-[4-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,94etratà^-2-(Cicloheptilóxi)-N-[4-(trifluorometií)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclopentilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--ey.S.g-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dlazepin^-amina;-2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,94etraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ami-2-(Tetraidrofuran-3-ilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletii)óxi]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(tnfluoromettl)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Butilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-4-{[4-(Trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-ol;-2-(Etilóxi)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(Metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Metil-2-[4-({2-[(metilóxi)metil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-íl]-6,7,8,9-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]propanonitrila;-2-(Metilsulfonil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-[5-(trifluorometil)piridin-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridtn-2-il]-6,7I8J9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-673,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-(fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Fenilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluoro-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;2-[(1 -Meti!etil)sulfanil]-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -[(4-{[4-(Trifluorometrl)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1-Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}amino)--6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sülfanil)propan-2-ol;[2-(2-Metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9--tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-t^N-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(fenilmetil)sulfanil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetratà^-2-(Ciclohexilsulfanil)-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorom-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metileti!)sulfanil]-N-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-7-[3--(trifluorometil)piridin-2-il]-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-am-1 -[(4-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-N-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)sulfanil]propan-2-ol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3--trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-te^^-tiopentitol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-S-(4-{[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]amino}-7-[3--trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tett^^-tiopentitol;-2-[(Fenilmetil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4--tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-(Ciclohexilsulfanil)-7-[3-(trif!uorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4--tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-[(1 -Metiletil)sulfanil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4--tetraidroquinolin-7-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-1 -({7-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7--il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il}sulfanil)propan-2-ol;-2,5-Anidro-1,4-dideóxi-3-tio-3-S-{7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[(1,4,4--trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)amino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirim-d]azepin-2-il}pentitol;-2-(Propilsulfanil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;Éster metílico de ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiônico;-2-(1-Metiletil)-N-(4-pirrolidin-1 -Mfenil)-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;-2-Piperidin-1 -il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenií}--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-amina;N,N-Dimetil-4-({2-morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)benzenossulfonamida;-1 -E4-({2-Morfolin-4-il-7-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il}amino)fenil]etanona;(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il]-6,7)8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitrilo;-2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;-2-Metil-2-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido^.S-dlazepin^-ilaminol-fenilJ-propionitrilo;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;(6-Metóxi-5-trifluorometii-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Éster metílico de ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{2-Flúor-4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propiônico;Éster metílico de ácido 5-cloro-6-[2-piperidin-1-il-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,63,94etraidro^irimido[4,5-d]azepin-7-il]-nicotínico;{5-Cloro-6-[2^iperidin-1-il-4-(4-trifl^pirimido[4,5-d]azepin-7-il]-piridin-3-il}-metanol;N2,N2-Dimetil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamm-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-isobutiramida;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^ir^d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piriditetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-í2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y3,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amina;-1,1,1 -Triflúor-244-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-{2-Flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;-2-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5^-d]azepin-4-il]-N2-metil-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;-2-{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H--pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6y,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidd]azepin-4-il]-(6-triflüorometil-piridin-3-il)-amina;-2-{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -iO-y-CS-trifluorometil-piridin^-iO-e^.e.g-tetraidro--5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil·e.y.e.Q-tetraidro-SH-pirimido^.õ-d^zepin^-ilJ-amina;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N6-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8»9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;(6-Cloro-5-trifluorometil^iridin-2-il)-[2-moi1olin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Bromo-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Cloro-fenil)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1-Metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Morfolin-4-ii-7-(3-trifluorometi!-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimidod]azepi n-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-arnina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propionitnlo;Éster metílico de ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 4-[2-morfolin-4-il-7-(34rifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;N2-Metil-N6-[2-piperidin-1 -il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Ácido 2-flúor-4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;-1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-iN,N-Dimetil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(6-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(1 -{4-[2-Morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fen^piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1 -Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Amida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;N-Metil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5Hpirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetil-2-{4-[2-morfolin-4-il-7-(3-triflourometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraido--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;[4-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometipiridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1,1-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-moi1olin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2-Metil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidopirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N2,N2-Dimetil-N6-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)6,7,8,9-tetraido-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amina;[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amina;-4-(Morfoiina-4-sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(Piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;N6-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-N2,N2-dimetil-3-trifluorometil-piridina-2,6-diamina;N6-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,758,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-3-trifluorometil^iridina-2,6-diamina;[4-(1-Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil^irrolidin-1-il)-7-(3^trifluorometil^iridin-2-il)-6y,8,9-tetraiN2-Metil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil·piridin-2-il)-6,7)8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5<l]azepin-4-il]-3^^N2,N2-Dimetil-N6-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -ií)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-ej.e.Q-tetraidro-õH-pirimido^.õ-dlazepin^-ill-S-trifluorometil^indina^.e-diamina;-1,1,1 -Triflúor-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;[4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-fenil]-[2-piperidin-1-il7-(3-trifluoromeil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piNdin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-i-2-{2-Flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridrn-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-{4-[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7>8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-píridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;N,N-Dimetil-2-{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;2-{2-Flúor-4-[2-isopropii-7-(3-trif!uorometil-piridin-2-il)-6,7,8)9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-2-ol;Ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;Éster metílico de ácido 2-flúor-4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-benzóico;- 2-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6)7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-isobutiramida;N-Metil-2-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-isobutiramida;(6-Metóxi-5-trifluorometil^iridin-2-il)-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil^i- 2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Bromo-fenil)-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-Piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina;[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-amina;Metilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;-1-{4-E2-Morfolin-4-il-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Amida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(4-Bromo-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(4-Metanossulfonil-fenil)-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;(1-{4-[2-Piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(4-trifluorometanossülfonil-fenil)-amina;[4-(2-Dimetilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6J,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1 J-Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil^-e.y.S.Q-tetraidro-õH-pirimidoK.õ-dJazepin^-i^-amina;[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;-2-Metil-2-{4-[2-(2-metil^irrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil^iridmtetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-propan-1-ol;Ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1,1 -Dimetil-2-metilamino-etil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin^-iO-ey^.Q-tetraidro-õH-pirimidoK.S-dlazepin^-ilJ-amina;Metilamida de ácido 1 -{4-[2-(2-metií-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6J^,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(1 -Metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin»2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1 -Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-mepiridin-2-il)-67,8,9-tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[4-( 1 -Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin^-iO-ey.e.g-tetraidro-õH^^Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-N)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Éster metílico de ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin--2-il)-6,7J8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Ácido 1 -{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[2-Morfolin-4-il-7-(34rifluorometil^iridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)-fenil]-amina;(1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -ií)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1 -{4-[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-tnfluorometil-pindin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amina;[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(1-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-il)-amin[2-(2-Metil-pirrolidin-1 -il)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina;[4-(1-Aminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pi-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;[2-lsopropil-7-(3-tnfluorometil-piridin-2-il)-6,73,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-[4-(1-metilaminometil-ciclopropil)-fenil]-amina;[4-(1-Dimetilaminometil-ciclopropil)-fenil]-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-pi-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Dimetilamida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Amida de ácido 1-{4-[2-isopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;(1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropil)-metanol;-1-{4-[2-lsopropil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanol;Éster metílico de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[2-morfolin-4-n^-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il]-amina;Ácido 1 -{4-[2-piperidin-1 -il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;Metilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-6,7,8,9tetraidro-5H^irimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico; eDimetilamida de ácido 1-{4-[2-piperidin-1-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)--6,7,8,9-tetraidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ilamino]-fenil}-ciclopropanocarboxílico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
111. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é dor.
112. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é prurido.
113. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é tosse.
114. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a do-ença, distúrbio, ou condição médica é asma.
115. Método de acordo com a reivindicação 108, em que a do-ença, distúrbio, ou condição médica é doença intestinal inflamatória.
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/03/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2767 DE 16-01-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |