JPH0625243A - １−メチルカルバペネム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は一般式（１）の化合物に一般式
（２）の化合物を反応させ、式（３）の化合物とし、こ
れを開環させることによって式（４）の化合物に導くこ
とを特徴とするカルバペネム誘導体（４）の製造法であ
る。 【化６３】 式中、Ｒ¹ およびＲ² は水素原子または保護基を示す。
Ｒ³ は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ は低級アルコキシ基
またはアリールオキシ基を示す。Ａはアリール基または
ヘテロシクリル基などを示す。 【効果】 本発明はカルバペネム誘導体のすぐれた製法
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた抗菌剤として
知られている１−メチルカルバペネム誘導体の製法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】１位にメチル基を有するカルバペネム誘
導体は、すぐれた抗菌活性、および体内でよい安定性を
示すことが知られている。しかしながら天然から１位に
メチル基を有するカルバペネム誘導体が得られていない
ので、その製法が種々検討されている。１−メチルカル
バペネム骨格の構築法の一つとして、（１）を有する化
合物にＰ（Ｒ⁴ ）₃ （Ｒ⁴ はアルコキシ基、アリールオ
キシ基またはジアルキルアミノ基）を反応させて得られ
る中間体リンイリド化合物を、加熱閉環することによっ
てカルバペネム骨格に導く方法が知られている（特開昭
５９−５１２８６）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】１−メチルカルバペネ
ムの製法において一般に（１）とＰ（Ｒ⁴ ）₃ を反応さ
せて閉環化合物（４）を得るためには比較的高温かつ長
時間の反応を必要とする。発明者等は２位に複雑な置換
基を有する１−メチルカルバペネム誘導体の製法として
（１）の環化反応を種々検討し、比較的緩和な条件で環
化することを見い出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）の
化合物に一般式（２）の化合物を反応させ、式（３）の
化合物とし、これを閉環させることによって式（４）の
化合物に導くことを特徴とするカルバペネム誘導体
（４）の製造法である。

【０００５】

【化１９】

【０００６】式中、Ｒ¹ は水素原子または水酸基の保護
基を示す。Ｒ² は水素原子またはカルボキシ基の保護基
を示す。Ａは、下記の [1]〜[5] で示される基の一つを
示す。

【０００７】

【化２０】

【０００８】式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基またはＲ⁵ およびＲ⁶ が一
緒になって−（ＣＨ₂ ）_n −基（ｎは２〜６の整数を示
す。）を示す。

【０００９】

【化２１】

【００１０】式中、Ｒ⁷ はアミノ基の保護基、低級アル
キル基または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹基（Ｒ⁸ は水素原子
またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ⁹ は水素原子または
低級アルキル基を示す。）を示す。

【００１１】

【化２２】

【００１２】式中、Ｒ⁷ は前述したものと同意義を示
す。Ｂは低級アルケニルオキシ基、アリールチオ基、ジ
低級アルキルアミノ基または下記の [6]〜[15]のいずれ
かの基を示す。

【００１３】

【化２３】

【００１４】式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基
を示す。ｔおよびｕは０，１，２または３を示す。

【００１５】

【化２４】

【００１６】式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なっ
てアミノ基の保護基を示す。

【００１７】

【化２５】

【００１８】式中、Ｒ¹²はアミノ基の保護基、低級アル
キル基、置換低級アルキル基（該置換基は、水酸基、保
護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホ
ニル基、−ＮＨＣＯＲ¹³基（Ｒ¹³は水素原子または低級
アルキル基を示す。）、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＣＯＮＲ¹⁴
Ｒ¹⁵基、−ＯＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基（Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同
一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。）を示す。）または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（Ｒ⁸
およびＲ⁹ は前述したものと同意義を示す。）を示す。
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は水素原子、低級アルキル基、水酸基ま
たは保護された水酸基を示す。ｎは２または３を示す。

【００１９】

【化２６】

【００２０】式中、Ｒ¹⁸は水素原子または低級アルキル
基を示す。Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基、アミノ基の保護基または−Ｃ（＝
ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（Ｒ⁸ およびＲ⁹ は前述したものと同意
義を示す。）を示す。ｍは０，１または２を示す。ｄは
０または１を示す。

【００２１】

【化２７】

【００２２】式中、Ｚはイミダゾリルまたはトリアゾリ
ル基を示す。ｇは０，１または２を示す。

【００２３】

【化２８】

【００２４】式中、Ｒ¹²は前述したものと同意義を示
す。ｈ，ｉ，ｊ，ｋおよびｌは０，１または２を示す。

【００２５】

【化２９】

【００２６】式中、Ｒ²¹はアミノ基の保護基、低級アル
キル基または水酸基の保護されたヒドロキシ低級アルキ
ル基を示す。Ｙは置換基として低級アルキル基を有して
もよい含窒素芳香族複素環基を示す。ｓは１，２または
３を示す。

【００２７】

【化３０】

【００２８】

【化３１】

【００２９】

【化３２】

【００３０】

【化３３】

【００３１】

【化３４】

【００３２】式[11]〜[15]中、Ｑ，Ｑ¹ ，Ｑ² およびＱ
³ はそれぞれ独立にＣＨまたはＮを示す。Ｒ²²は水素原
子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。Ｒ
²³は水素原子、低級アルキル基または−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（Ｒ
¹⁹およびＲ²⁰は前述したものと同意義を示す。）を示
す。ｐおよびｑは１，２または３を示す。

【００３３】Ｒ³ は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ は低級
アルコキシ基またはアリールオキシ基を示す。

【００３４】Ｒ¹ の水酸基の保護基、Ｒ¹²の保護された
水酸基で置換された低級アルキル基の水酸基の保護基、
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷の保護された水酸基の保護基、およびＲ
²¹の水酸基の保護されたヒドロキシ低級アルキル基の水
酸基の保護基は、たとえば、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフ
ェニルシリルなどのシリル基、ベンジル、４−ニトロブ
ンジル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルな
どのアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−クロル
アリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリブロモエチルオキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ジフェニルメチル
オキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エチルオ
キシカルボニルなどの置換オキシカルボニル基；テトラ
ヒドロピラニル、メトキシメチル、１−エトキシエチ
ル、２−（トリメチルシリル）エチルオキシメチルなど
のエーテル基またはクロロアセチル基があげられる。

【００３５】Ｒ² のカルボキシ基の保護基およびＲ¹²の
保護されたカルボキシ置換低級アルキル基のカルボキシ
基の保護基は、たとえば、メチル、エチルもしくはｔｅ
ｒｔ−ブチルのようなアルキル基；ベンジル、ジフェニ
ルメチル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基；アリル、２−クロロアリ
ル、２−メチルアリルもしくは３，３−ジメチルアリル
のようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチ
ル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリ
ブロモエチルのようなハロゲノアルキル基、２−トリメ
チルシリルエチル基、ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチルのようなアルカノイルオキシアルキル基、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチルのようなアルコキシ
カルボニルオキシアルキル基、フタリジル、インダニ
ル、メトキシメチルまたは２−オキソ−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチルがあげられる。

【００３６】Ｒ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁹ ，
Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ
²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²およびＲ²³の低級アルキル基ならびにＲ
⁷ のジ低級アルキルアミノ基、Ｒ¹²の置換低級アルキル
基、Ｒ¹²の低級アルキルスルホニル置換低級アルキル
基、Ｒ²¹の水酸基の保護されたヒドロキシ低級アルキル
基および置換基として低級アルキル基を有してもよい含
窒素芳香族複素環基の低級アルキル基は、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルがあげられる。

【００３７】Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹⁹，Ｒ
²⁰，Ｒ²¹およびＲ²²のアミノ基の保護基は、たとえばホ
ルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまた
は４−ニトロベンジルオキシカルボニルがあげられる。

【００３８】Ｂのアルケニルオキシ基は、たとえばアリ
ルオキシ、２−メチルアリルオキシまたは３，３−ジメ
チルアリルオキシ、アルケニルオキシがあげられる。

【００３９】Ｂのアリールチオ基は、たとえばフェニル
チオ、４−クロロフェニルチオ、４−メチルフェニルチ
オ、４−メトキシフェニルチオまたはβ−ナフチルチオ
があげられる。

【００４０】Ｒ⁴ のアルコキシ基およびＲ¹²の低級アル
コキシ置換低級アルキル基のアルコキシ基は、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシまたはｔ−ブトキシがあげられ
る。

【００４１】Ｒ⁴ のアリールオキシ基は、たとえばフェ
ノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキ
シがあげられる。

【００４２】Ｙの含窒素芳香族複素環基は、たとえば置
換基として低級アルキル基を有してもよいピリジン、ピ
ロリジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾ
ール、トリアゾール、またはテトラゾールがあげられ
る。

【００４３】本反応により得られる化合物（３）を具体
的に表１から表７に例示する。

【００４４】

【化３５】

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】表中の略号は次の基をあらわす。

【００５３】ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＭＳ：トリメチルシリル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 式（１），（３）および（４）で表わされる化合物はそ
の不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式
（１），（３）および（４）はそれぞれ、これらの異性
体の一つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適な
ものとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネ
ム骨格の１位に相当する炭素の配位がＲ配位であり、５
位および６位に相当する炭素の配位がチエナマイシンと
同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位であり、６位置換基
の保護された水酸基を有するα位の炭素の配位がＲ配位
である化合物をあげることができる。

【００５４】式（１）を有する化合物を式（２）の化合
物と反応させると式（３）を有する化合物を与え、
（３）は溶媒中加熱することにより環化反応が円滑に進
行して、カルバペネム化合物（４）を与える。

【００５５】

【化３６】

【００５６】上記式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ およびＡは前述した
ものと同意義を示す。

【００５７】第１工程 式（１）を有する化合物と式（２）（化合物（２）は化
合物（１）に対して２〜６モル当量使用される。）を有
する化合物を無溶媒で、あるいは非プロトン性溶媒、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、
塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で混合し、０〜５０℃で０．
１〜２時間反応させたのち、溶媒、過剰の（２）および
（２）から生成する酸素付加物（ホスホン酸エステル）
を減圧下留去することによりあるいは反応液にヘキサン
などの非極性溶媒を加えて生成物を沈殿させることによ
り、式（３）を有するイリド化合物が得られる。

【００５８】このようにして得られた式（３）を有する
粗生成物は、精製することなく、そのまま次の工程に用
いることができるが、必要ならばカラムクロマトグラフ
ィーなどを用いることにより精製することができる。

【００５９】第２工程 化合物（３）をさらにトルエン、キシレン、メシチレン
またはクロロベンゼンなどの置換芳香族炭化水素溶媒中
で、１００〜１７０℃で１〜３０時間加熱し、反応液の
溶媒を留去する。残渣に溶媒を加え粉末化もしくは結晶
化することによりまたは残渣をクロマトに付すことによ
り化合物（４）を得ることができる。

【００６０】なお、本発明に用いた出発物質である式
（１）を有する化合物は次のようにして得ることができ
る。

【００６１】

【化３７】

【００６２】上記式中Ｒ¹ ，Ｒ² およびＡは前述したも
のと同意義を示す。

【００６３】すなわち式（５）を有する化合物に式
（６）を有するメルカプタン誘導体を縮合剤、たとえば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホスホリ
ルアジド−トリエチルアミンなどの存在下に反応させ化
合物（７）へ導き、次いでアルコキシオキサリルクロリ
ドを反応させて化合物（１）を得る。

【００６４】

【発明の効果】本発明により、２位に複雑な置換基を有
する１−メチルカルバペネム誘導体（４）の簡便かつ実
用的な製法が確立できた。

【００６５】一方、本発明の方法によって得られる一般
式（４）を有する化合物は、水酸基の保護基Ｒ¹ 、カル
ボキシ基の保護基Ｒ² および２位側鎖のＡ中の保護基を
常法によって除去することにより、すぐれた抗菌活性を
示す１−メチルカルバペネム誘導体に導くことができ
る。

【００６６】また式（４−１）を有する化合物の場合、
選択的脱保護によって化合物（８）へ導くことができ
る。

【００６７】

【化３８】

【００６８】化合物（８）は、たとえば環状アミン誘導
体（９）と適当な縮合剤の存在下反応させると化合物
（１０）を得ることができる。

【００６９】また式（４−２）を有する化合物はたとえ
ば環状アミン誘導体（９）と

【００７０】

【化３９】

【００７１】適当な塩基の存在下反応させて、（１０）
に導くことが出来る。化合物（１０）を常法に従って保
護基Ｒ¹ ，Ｒ² および側鎖中の保護基を除去するとすぐ
れた抗菌活性を示す１−メチルカルバペネム誘導体が得
られる。

【００７２】以下に（３）および（４）の製造法を実施
例および参考例によって示す。

【００７３】

【実施例】

実施例１ ２−（ジエトキシメチルホスホラニリデン）−２−
〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキ
シ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−３−〔（Ｒ）
−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕酢酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル

【００７４】

【化４０】

【００７５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−
〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロ
ベンジルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−
２−アゼチジン（９５０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）と
ジエチル メチルホスホナイト（７３０ｍｇ、５．３６
ｍｍｏｌ）をキシレン１ｍｌに溶かし、窒素気流下室温
で１０分間撹拌する。反応混合物にヘキサンを加えて撹
拌した後、ヘキサン可溶物をデカントにより除去する。
ヘキサン不溶の油状物をもう一度ヘキサンで洗い、１．
０５ｇの粗製目的物を油状物質として得た。

【００７６】IRスペクトルν_max (CHCl₃) cm^-1：1745,1
700,1655,1610 。

【００７７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.09
-0.13(9H,m),1.15-1.35(15H,m),1.80-1.95(1H,m),2.25-
2.40(1H,m),2.40-3.10(8H,m),3.35-3.75(6H,m),3.80-4.
00(1H,m),4.00-4.35(8H,m),4.63-4.78(1H,m),5.03-5.38
(6H,m),7.43-7.57(6H,m),8.18-8.26(6H,m)。

【００７８】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００７９】

【化４１】

【００８０】２−（ジエトキシメチルホスホラニリデ
ン）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−
〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロ
ベンジルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕
−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（１．０５ｇ、０．８８５ｍｍｏ
ｌ）をキシレン６０ｍｌに溶かし、窒素気流下４時間加
熱還流する。冷却後、冷蔵庫に静置して析出する固体を
濾取し、融点９７−９８℃を有する目的化合物（７７８
ｍｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。

【００８１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1772,175
2,1710,1653,1607,1522,1346。

【００８２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.1
2,0.14(9H,s×2),1.26(3H,d,J=5.9Hz),1.27(3H,d=5.9H
z),1.80-2.00(1H,m),2.30-2.80(6H,m),3.22-3.27(1H,
m),3.27-3.75(8H,m),4.00-4.35(5H,m),4.65-4.77(1H,
m),5.04-5.49(4H,m),7.44,7.51(2H,d×2,J=8.6Hz),7.55
(2H,d,J=8.6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz),8.13-8.25(6H,
m)。

【００８３】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル （３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキ
シ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシオキサリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノ
ン（１．００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をキシレン２ｍｌ
に溶かし、ジエチル エチルホスホナイト（５６４ｍ
ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下室温で１０
分間撹拌する。反応混合物にヘキサン２０ｍｌを加えて
撹拌した後、ヘキサン可溶物をデカントにより除去す
る。ヘキサン不溶の油状物をもう一度ヘキサン２０ｍｌ
で洗い、粗製のイリド化合物（１．１１ｇ）を油状物質
として得た。

【００８４】上で得たイリド化合物（１．１１ｇ）をキ
シレン６６ｍｌに溶かし窒素気流下１２時間加熱還流し
た。減圧下反応液を１５ｍｌまで濃縮し氷冷下静置して
析出する固体を濾取し、目的化合物（９０５ｍｇ、収率
９４％）を淡黄色結晶として得た。融点、ＩＲ、ＮＭＲ
スペクトルは実施例２で述べたものと一致した。

【００８５】実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル 実施例３と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）
−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イ
ル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エ
チル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノン（１．００ｇ）とジプロピル
エチルホスホナイト（６７０ｍｇ）を室温下反応させ、
得られるイリド化合物をキシレン中で９時間加熱還流し
て目的物（８２７ｍｇ、収率８６％）を淡黄色結晶とし
て得た。融点、スペクトルデータは実施例３で述べたも
のと一致した。

【００８６】実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル 実施例３と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）
−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イ
ル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エ
チル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノン（１．００ｇ）とジイソプロピ
ル エチルホスホナイト（６７０ｍｇ）を室温下反応さ
せ、得られるイリド化合物をキシレン中で１１時間加熱
還流して目的物（７８０ｍｇ、収率８２％）を淡黄色結
晶として得た。融点、スペクトルデータは実施例３で述
べたものと一致した。

【００８７】実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−メチル−
２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−〔〔４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ〕−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００８８】

【化４２】

【００８９】実施例３と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−〔〔４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕ピロリジン−４−
イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノンとジエチ
ル エチルホスホナイトを室温下反応させて得られるイ
リド化合物をキシレン中で加熱還流して目的化合物を泡
状物として得た。

【００９０】UVスペクトルλ_max (EtOH)nm：266,314.4
。

【００９１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1778,170
9,1661,1644,1606。

【００９２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.0
6,0.07,0.08(6H, s×3),0.85,0.86(9H, s×2),1.20-1.2
8(6H,m),1.83-2.04(1H,m),2.58-2.78(1H,m),3.21-3.88
(12H,m),4.00-4.32(3H,m),4.66-4.78(1H,m),5.04-5.47
(6H,m),7.42-7.66(6H,m),8.17-8.25(6H,m) 。

【００９３】実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−メチル
−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル

【００９４】

【化４３】

【００９５】実施例３と同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３
−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル〕−２−
アゼチジンとジプロピルエチルホスホナイトを室温下反
応させて得られるイリド化合物をキシレン中で加熱還流
して目的化合物を油状物として得た。

【００９６】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1775,171
2,1655,1607 。

【００９７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.0
6,0.07,0.08(6H, s×3),0.85,0.86(9H, s×2),1.13(3H,
d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.4Hz),1.83-1.98(1H,m),2.15
-2.60(4H,m),2.26,2.33(3H, s×2),2.64-2.80(1H,m),3.
22-3.37(2H,m),3.39-3.77(5H,m),4.00-4.20(2H,m),4.21
-4.32(2H,m),4.70-4.79(1H,m),5.08,5.30(1H, d×2,J=1
3.7Hz),5.23(1H,s),5.25,5.45(2H, d×2,J=13.7Hz),7.4
4,7.52(2H,d×2,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.3Hz),8.17-8.
25(4H,m) 。

【００９８】実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル

【００９９】

【化４４】

【０１００】実施例３と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−〔（Ｒ）−１〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−
（２−トリメチルシリルオキシ）エチルピペラジン−１
−イル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニ
ル〕エチル〕−２−アゼチジノンとジエチル メチルホ
スホナイトを室温下で反応させて得られるイリド化合物
をキシレン中で加熱還流して環化生成物を泡状物として
得た。得られた環化生成物を１０倍量のアセトンに溶か
し、３倍量の５％フッ化カリおよび０．５倍量の酢酸を
加え１時間室温で撹拌して脱シリル化を行なった。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エ
チル−メタノール（２：１）〕で精製して目的化合物を
淡黄色泡状物として得た。

【０１０１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3400,176
6,1710,1653 。

【０１０２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.32
(3H,d,J=8.6Hz),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.79-2.01(1H,m),
2.36-2.83(8H,m),3.32(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),3.39-3.97
(8H,m),4.03-4.38(5H,m),4.67,4.81(1H,t×2,J=7.9Hz),
5.10-5.35(1H,m),5.28(1H,s),5.33,5.55(2H,d×2,J=13.
8Hz),7.50,7.56(2H,d×2,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8H
z),7.24-8.30(4H,m) 。

【０１０３】実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔２−（ジエチルカルバモ
イル）フェニルチオ〕−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１
−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル

【０１０４】

【化４５】

【０１０５】参考例１４で述べる化合物（４９２ｍｇ、
１．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍ
ｌ、３．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン８ｍｌ溶液を塩
−氷浴で冷却し、４−ニトロベンジルオキシオキサリル
クロリド（７９７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え同
温度で１５分間反応させた。反応終了後、イソプロパノ
ール（０．２５ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え１０分
間同温度で撹拌して過剰の酸クロリドを分解した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ついで飽和食塩水
で２回洗浄した。溶媒を留去し、得られた残渣をトルエ
ンで懸濁させ、不溶物を濾過し除いた。トルエンを留去
して得られる油状物のオキサルイミド化合物にジプロピ
ル エチルホスホナイト（７８４ｍｇ、４．４０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１４０分間撹拌した。過剰の試薬を
留去して得られる粗製のイリド化合物をキシレン（６５
ｍｌ）に溶かし３時間加熱還流した。溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲル（５０ｇ）を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）
で溶出し、少量の不純物を含む目的物を得た。これをさ
らに同一条件のカラムクロマトグラフィーで精製し、標
記化合物（５３５ｍｇ、収率７８％）、ｍｐ２０２〜２
０３℃（イソプロピルエーテル）、を無色結晶として得
た。

【０１０６】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1761,169
5,1630,1342,1207。

【０１０７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.10
(9H,s),1.01(3H,t,J=7Hz),0.95-1.20(6H,m),1.20(3H,d,
J=6Hz),3.06(2H,q,J=7Hz),3.05-3.28(2H,m),3.45-3.80
(1H,br s),4.18-4.25(2H,m),5.27(1H,d,J=14Hz),5.47(1
H,d,J=14Hz),7.32-7.65(4H,m),7.68(2H,d,J=9Hz),8.21
(2H,d,J=9Hz)。

【０１０８】マススペクトル m/z：625 (M⁺ ,C₃₁H₃₉N₃O
₇SSi) 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−〔〔７
−〔Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセ
トイミドイル〕−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン−３−イル〕カルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１０９】

【化４６】

【０１１０】参考例７で述べると同様にして、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−カルボ
キシエチル〕−２−アゼチジノンと（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−〔〔７−〔Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アセトイミドイル〕−３，７−ジアザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕カルボニ
ル〕ピロリジンを縮合させて（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔〔７−〔Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトイミドイル〕−３，７−ジアザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕カルボニル〕ピロ
リジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２−ア
ゼチジノンを得た。このチオエステル誘導体を、参考例
８で述べると同様にして４−ニトロベンジルオキシオキ
サリルクロリドと反応させてオキサルイミド誘導体とし
た後、実施例３と同様にしてジエチル エチルホスホナ
イトを用いて環化反応を行ない、カルバペネム誘導体に
導いた。これをテトラヒドロンに溶かし、室温下酢酸
（１０当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２当
量）と処理することにより脱シリル化を行ないカラムク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：塩化メチレン−酢酸エチ
ル−メタノール（１０：１０：１）〕で精製して泡状の
標記化合物を得た。

【０１１１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3428,177
3,1709,1659 。

【０１１２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.2
7,1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.6-2.2
(4H,m),2.33,2.34,2.36,2.39(3H,s×4),2.5-2.8(1H,m),
2.8-3.2(2H,m),3.27(1H,dd,J=6.6,1.7Hz),3.3-4.2(9H,
m),4.2-4.3(2H,m),4.45-4.55(1H,m),5.15-5.25(4H,m),
5.24(1H,d,J=13.7Hz),5.49(1H,d,J=13.7Hz),7.4-7.7(6
H,m),8.15-8.3(6H,m) 。

【０１１３】実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔〔５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピラジン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１１４】

【化４７】

【０１１５】実施例１０で述べたと同様にして、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−カ
ルボキシエチル〕−２−アゼチジノンと（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−〔〔５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−イル〕カルボニ
ル〕ピロリジンを縮合して得られるチオエステル誘導体
から出発して、標記化合物を泡状物質として得た。

【０１１６】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1769,170
5,1657,1607 。

【０１１７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.2
4,1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=5.9Hz),1.85-2.
05(H,m),2.45-2.60(1H,m),2.65-2.85(1H,m),3.20-3.95
(4H,m),3.95-4.30(6H,m),4.50-5.05(3H,m),5.20(2H,s),
5.23(1H,d,J=13.5Hz),5.49(1H,d,J=13.5Hz),6.89(1H,
s),7.34(1H,s),7.45-7.60(4H,m),8.00-8.25(4H,m) 。

【０１１８】実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔〔４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピラジン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１１９】

【化４８】

【０１２０】実施例１０で述べたと同様にして、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−カ
ルボキシエチル〕−２−アゼチジノンと（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−〔〔４，５，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−イル〕カルボニ
ル〕ピロリジンを縮合して得られるチオエステル誘導体
から出発して、標記化合物を泡状物質として得た。

【０１２１】IRスペクトルν_max (CHCl₃) cm^-1：3400,2
970,1770,1700,1650,1520,1345。

【０１２２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.26
(3H,d,J=7Hz),1.34(3H,d,J=6Hz),2.6-2.8(1H,m),3.2-4.
4(11H,m),3.27(1H,dd,J=7.3Hz),4.6-5.0(3H,m),5.23(2
H,s),5.25(1H,d,J=14Hz),5.50(1H,d,J=14Hz),6.10(1H,b
r s),7.50(1H,br s),7.52(2H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=9H
z),8.21(4H,d,J=9Hz)。

【０１２３】参考例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕ピペラジ
ン−１−イル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カル
ボニル〕エチル〕−２−アゼチジノン

【０１２４】

【化４９】

【０１２５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン
（２．７１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）溶液
を氷冷撹拌し、窒素雰囲気下１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（１．４６ｇ）を加えた。同温度で３分、さ
らに室温で３０分間撹拌した。再び反応液を氷冷し、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−〔２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕ピペラジン−イル）カルボニル〕−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩（６．８３ｇ）の乾燥アセトニト
リル（７０ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン（２．
１ｇ）を滴下した。後、室温に戻し、室温で１時間撹拌
し、ついで一晩放置した。反応混合物の溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩
水の順で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｅ．メルク社製シリカゲルＮｏ．９３８５、
２５０ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール＝６０：１
の混合溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物（８．１９
ｇ）を得た。

【０１２６】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3280,175
5,1711,1654 。

【０１２７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.06
(3H,s),0.07(3H,s),0.87(9H,s),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.
24(3H,d,J=6.8Hz),1.80-1.86(1H,m),2.30-2.91(7H,m),
3.02(1H,dd,J=5.9,2.0Hz),3.43-3.77(5H,m),3.85(1H,d
d,J=5.4,2.0Hz),3.92-4.40(6H,m),4.62-4.77(1H,m),5.0
7,5.31(1H, d×2,J=13.2Hz),5.17-5.23(1H,m),5.26(2H,
s),5.84(1H,br s),7.44,7.50(2H, d×2,J=8.6Hz),7.53
(2H,d,J=8.8Hz),8.20-8.25(4H,m) 。

【０１２８】参考例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２−アゼ
チジノン

【０１２９】

【化５０】

【０１３０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２−アゼチジノン
（８．１ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、撹拌しながら３Ｎ−塩酸（２４ｍｌ）を滴下した。
滴下後同温度で３０分撹拌し、さらに冷蔵庫に一晩放置
した。反応混合物に氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加え
てｐＨ５〜６に調整した。ついで減圧下濃縮し、残渣に
少量の水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で
飽和し、同溶媒でさらに抽出した。抽出液をあわせ、溶
媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１５０ｇ使用）に付し、酢酸エチル−
メタノール（２０：１〜１０：１）混合溶媒で溶出して
無色泡状の標記化合物（５．９ｇ）を得た。

【０１３１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3380,327
0,1752,1710,1650,1607 。

【０１３２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.27
(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.82-1.99(1H,m),
2.10-2.18(1H,m),2.40-2.95(7H,m),3.03(1H,dd,J=6.4,
2.0Hz),3.37-3.80(5H,m),3.78(1H,dd,J=6.8,2.0Hz),3.9
5-4.48(6H,m),4.68,4.73(1H,t×2,J=8.1,7.3Hz),5.06,
5.32(1H, d×2,J=13.4Hz),5.21(1H,s),5.26(2H,s),5.99
(1H,br s),7.45,7.50(2H,d×2,J=8.3Hz,J=8.8Hz),7.56
(2H,d,J=8.8Hz),8.18-8.26(4H,m) 。

【０１３３】参考例３ （３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カ
ルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕
−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノン

【０１３４】

【化５１】

【０１３５】参考例２で述べたアルコール誘導体（４．
０ｇ）を乾燥した塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下窒素を通じながら、トリエチルアミン（３．６
ｇ）、ついでクロロトリメチルシラン（２．７６ｇ）を
滴下した。後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を
再び氷冷し、メタノール（２５ｍｌ）とシリカゲル
（Ｅ．メルク社製Ｎｏ．７７３４、３．３ｇ）を加えて
室温で３時間撹拌した。後、反応混合物を濾過し、濾液
を減圧下濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減
圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ使用）に付し、酢酸エチル−メタノ
ール（４０：１〜２０：１）混合溶媒で溶出して無色泡
状の標記化合物（３．６３ｇ）を得た。

【０１３６】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3300,175
6,1713,1656 。

【０１３７】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.11
(9H,s),1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.8Hz),1.84-
1.92(1H,m),2.30-2.80(8H,m),2.82-2.92(1H,m),3.02(1
H,dd,J=5.1,1.7Hz),3.35-3.65(4H,m),3.78(1H,dd,J=5.
9,1.7Hz),3.93-4.03(1H,m),4.09-4.17(2H,m),4.22-4.37
(2H,m),4.64-4.77(1H,m),5.06,5.32(1H, d×2,J=13.7H
z),5.22(1H,d,J=2.0Hz),5.26(2H,s),5.86(1H,br s),7.4
4,7.50(2H,d×2,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),8.15-8.
27(4H,m) 。

【０１３８】参考例４ （３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カ
ルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル〕−３−
〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−
２−アゼチジノン

【０１３９】

【化５２】

【０１４０】（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔（Ｒ）−１−
〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン
−１−イル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボ
ニル〕エチル〕−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（３９４ｇ）を
塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、窒素気流
中トリエチルアミン（１．３９ｇ）を滴下した。つい
で、ｐ−ニトロベンジルオキシオキザリルクロリド
（３．３５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を１５
分間で５℃以下で滴下した。同温度で１０分撹拌した
後、イソプロピルアルコール（１．０４ｍｌ）を同温度
で滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応後、溶媒を留
去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて、冷水、飽和食
塩水の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去して油状の標記化合物（６．８９ｇ）を得
た。

【０１４１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1809,175
4,1708。

【０１４２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.03
(9H,s),1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.81-
1.92(1H,m),2.25-2.39(1H,m),2.40-2.75(6H,m),3.35-3.
60(6H,m),3.62-3.75(1H,m),3.85-4.02(1H,m),4.05-4.18
(1H,m),4 参考例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−〔〔４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２
−アゼチジノン

【０１４３】

【化５３】

【０１４４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン
（１９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール（１０８ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中３５
−４０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷後、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−〔〔４−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニ
ル〕ピロリジン（３６４ｍｇ）のアセトニトリル溶液
（３ｍｌ）を滴下し、同温度で２時間ついで室温で一夜
放置した。溶剤を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１
Ｎ−塩酸、食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水、食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤：酢酸エチル／シクロヘキサン＝１０／
１）で精製し、粉末状の標記化合物（３９０ｍｇ）を得
た。

【０１４５】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1765,170
8,1660,1607 。

【０１４６】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.06
(3H,s),0.07(3H,s),0.87(9H,s),1.15(3H,d,J=5.9Hz),1.
24(3H,d,J=7.3Hz),1.82-2.00(1H,m),2.62-3.05(3H,m),
3.20-3.76(9H,m),3.80-3.88(1H,m),3.91-4.05(1H,m),4.
10-4.22(2H,m),4.68,4.76(1H,t×2,J=7.8Hz),5.06-5.36
(4H,m),5.80(1H,s),7.42-7.53(4H,m),8.17-8.26(4H,m)
。

【０１４７】参考例６ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−〔〔４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼ
チジノン

【０１４８】

【化５４】

【０１４９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−〔〔４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル〕ピペラジン−１−イル〕
カルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕
エチル〕−２−アゼチジノン（３９０ｍｇ）を塩化メチ
レン（４ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン
（１３８μｌ）を滴下し、次いで４−ニトロベンジルオ
キサリルクロリド（３３３ｍｇ）の塩化メチレン溶液
（４ｍｌ）を加えた。氷冷下、１０分間撹拌した後イソ
プロピルアルコール（０．５ｍｌ）を加え、２０分間撹
拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開
剤：酢酸エチル／シクロヘキサン＝３／１）で精製し、
無色粉末状の標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。

【０１５０】UVスペクトルλ_max (EtOH)nm：265 。

【０１５１】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：1808,175
8,1706,1661,1607。

【０１５２】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.06
(3H,s),0.04(3H,s),0.77(9H,s),1.19(3H,d,J=5.9Hz),1.
27(3H,d,J=6.8Hz),1.82-2.01(1H,m),2.60-2.82(1H,m),
3.25-3.79(11H,m),3.92-4.04(1H,m),4.07-4.18(1H,m),
4.25-4.36(1H,m),4.38-4.47(1H,m),4.60-4.74(1H,m),5.
05-5.43(6H,m),7.42-7.57(6H,m),8.16-8.24(6H,m) 。

【０１５３】参考例７ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボ
ニル〕エチル〕−２−アゼチジノン

【０１５４】

【化５５】

【０１５５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン
（２９０ｍｇ）と乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）の混合
物を氷冷撹拌し、窒素を通じながら１，１′−カルボニ
ルイミダゾール（１５６ｍｇ）を加えた。同温度で３
分、さらに室温で３０分間撹拌した。再び氷冷し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）カルボニル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロメ
タンスルホン酸塩（５３０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル
（４ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン（０．３ｍ
ｌ）を滴下した。後、室温に戻し、室温で一晩放置し
た。反応混合物から溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下留去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：メタノール＝２：１の混合溶媒で溶出して微黄色泡
状の標記化合物（６６０ｍｇ）を得た。

【０１５６】TLC ：酢酸エチル：メタノール＝２：１，
Ｒ_f ＝0.50。

【０１５７】マススペクトル m/e：692 (M⁺ ＋1)。

【０１５８】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3269,295
0,1714,1655,1524,1445,1345。

【０１５９】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.07
(6H,s),0.87(9H,s),1.15(3H,d,J=5.9Hz),1.24(3H,d,J=
7.3Hz),1.83-1.94(1H,m),2.24,2.31(3H,s×2),2.35-2.5
9(3H,m),2.68-2.90(H,m),2.99-3.01(1H,m),3.41-3.67(6
H,m),3.84(1H,d,J=5.9Hz),3.96-4.02(1H,m),4.10-4.21
(2H,m),4.70-4.76(1H,m),5.07,5.33(1H, d×2,J=13.9H
z),5.23(1H,s),5.87(1H,s),7.45,7.51(2H,d×2,J=8.6H
z),8.20,8.22(2H, d×2,J=8.6Hz)。

【０１６０】参考例８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボ
ニル〕エチル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシオキ
サリル）−２−アゼチジノン

【０１６１】

【化５６】

【０１６２】参考例７で述べたアゼチジノン誘導体（５
０ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、窒素気流中、トリエチルアミン（３１．３μｌ）を
滴下した。ついで、４−ニトロベンジルオキシオキサリ
ルクロリド（４９ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）
溶液を１０分間で５℃以下で滴下した。同温度で７０分
間撹拌した後、イソプロピルアルコール（８０μｌ）を
同温度で滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加えて水、５％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノ
ール＝８：１の混合溶媒で溶出して無色油状の標記化合
物（１０ｍｇ）を得た。

【０１６３】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.01
(3H,s),0.05(3H,s),0.78(9H,s),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.
28(3H,d,J=7.3Hz),1.83-1.93(1H,m),2.12-2.55(5H,m),
2.23,2.30(3H, s×2),2.62-2.80(1H,m),3.35-3.72(7H,
m),3.89-4.00(1H,m),4.13(1H,d×2,J=7.6Hz),4.26-4.45
(1H,m),4.65,4.73(1H, t×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．
０７，５．３１（１Ｈ， ｄ×２，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．３
７，５．４２（２Ｈ， ｄ×2,J=13.5Hz),7.45,5.51(2
H,d×2,J=8.6Hz,J=8.9Hz),7.58,7.59(2H, d×2,J=8.6H
z),8.18-8.27(4H,m)。

【０１６４】参考例９ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１
−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２−アゼチジノ
ン

【０１６５】

【化５７】

【０１６６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン
（５．０ｇ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を
氷冷撹拌し、窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（２．６９ｇ）を加えた。同温度で３分、さ
らに室温で３時間撹拌した。再び氷冷し、（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル）カルボニル〕−４−メルカプト−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリ
フルオロメタンスルホン酸塩（７．２７ｇ）の乾燥アセ
トニトリル（２０ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン
（５．８０ｍｌ）を滴下した。後、室温に戻し、室温で
一晩放置した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール
＝６：１の混合溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物
（１１．７２ｇ）を得た。

【０１６７】TLC ：酢酸エチル：メタノール＝１：１，
Ｒ_f ＝０．４５。

【０１６８】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3260,175
9,1710,1524,1442,1345 。

【０１６９】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.06
(3H,s),0.07(3H,s),0.87(9H,s),1.15(3H,d,J=5.9Hz),1.
24(3H,d,J=6.8Hz),1.84-1.95(1H,m),2.35-2.75(7H,m),
2.81-2.94(1H,m),3.01(1H,dd,J=3.9,2.1Hz),3.41-3.75
(8H,m),3.85(1H,dd,J=5.9,2.1Hz),3.93-4.08(1H,m),4.1
0-4.23(2H,m),4.67-4.79(1H,m),5.07,5.32(1H, d×2,J=
13.7Hz),5.21,5.24(1H,d×2,J=13.7Hz),5.92(1H,s),7.4
5,7.50(2H, d×2,J=8.8Hz),8.18-8.23(2H,m)。

【０１７０】参考例１０ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル〕カルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕カルボニル〕エ
チル〕−２−アゼチジノン

【０１７１】

【化５８】

【０１７２】参考例９で述べたチオエステル誘導体
（３．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷
しながら３Ｎ−塩酸（１１．０ｍｌ）を滴下し、ついで
同温度で５時間撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム
（２．７９ｇ）を少量ずつ２０分間かけて加えた。この
ときｐＨは約５になった。次に反応混合物の溶媒を減圧
で留去し、得られた残留物にエタノールを加え、不溶物
を濾別した。濾液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝２：１の混
合溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物（２．６ｇ）を
得た。

【０１７３】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3405,330
7,1753,1710,1646,1522,1441,1345。

【０１７４】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.27
(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.86-1.97(1H,m),
2.05-2.21(1H,br s),2.39-2.80(9H,m),2.81-2.92(1H,
m),3.03(1H,dd,J=6.4,2.2Hz),3.46-3.75(6H,m),3.78(1
H,dd,J=6.8,2.2Hz),3.95-4.07(1H,m),4.08-4.19(2H,m),
4.69,4.76(1H, t×2,J=7.6Hz,J=7.3Hz),5.07,5.32(1H,
d×2,J=13.7Hz),5.22,5.23(1H,d×2,J=13.7Hz),6.00(1
H,s),7.45,7.50(2H, d×2,J=8.8Hz),8.18-8.24(2H,m)。

【０１７５】参考例１１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，
４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−２−アゼチジ
ノン

【０１７６】

【化５９】

【０１７７】参考例１０で述べたジオール誘導体（２．
３８ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解
し、室温でイミダゾール（０．９１ｇ）を加え、ついで
クロロトリメチルシラン（１．１ｍｌ）を滴下した後、
２時間撹拌した。氷冷下、酢酸エチル（１４０ｍｌ）を
加えて、冷水（１００ｍｌ×３回）洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝１５：１の混
合溶媒で溶出して無色油状の標記化合物（１．５８ｇ）
を得た。さらに、酢酸エチル：メタノール＝２：１の混
合溶媒で溶出して、無色泡状の出発物（０．６５ｇ）を
回収した。

【０１７８】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3280,176
5,1714,1657,1523,1442,1404,1345。

【０１７９】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.11
(9H,s),0.12(9H,s),1.18(3H,d,J=5.9Hz),1.23(3H,d,J=
6.6Hz),1.82-1.97(1H,m),2.35-2.80(7H,m),2.82-2.89(1
H,m),3.01(1H,dd,J=4.6,2.0Hz),3.40-3.74(7H,m),3.79
(1H, d×2,J=5.6,2.0Hz),3.92-4.04(1H,m),4.10-4.17(2
H,m),4.65-4.80(1H,m),5.07,5.33(1H, d×2,J=13.7Hz),
5.21,5.24(1H,d×2,J=13.7Hz),5.85(1H,s),7.44,7.51(2
H, d×2,J=8.6Hz),8.19-8.24(2H,m)。

【０１８０】参考例１２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−１−〔〔（２Ｓ，
４Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕カルボニル〕エチル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノン

【０１８１】

【化６０】

【０１８２】参考例１１で得られたアゼチジノン誘導体
（２５４ｍｇ）を塩化メチレン（２．５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、窒素気流中、トリエチルアミン（１８５μ
ｌ）を滴下した。ついで、４−ニトロベンジルオキシオ
キサリルクロリド（２４３ｍｇ）の塩化メチレン（２．
５ｍｌ）溶液を１５分間で５℃以下で滴下した。同温度
で１０分間撹拌した後、イソプロピルアルコール（７５
μｌ）を同温度で滴下し、さらに１０分間撹拌した。反
応後、溶媒を減圧で留去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を加
えて冷水、飽和食塩水の順で洗浄した。後、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して油状の標記化合
物（４５０ｍｇ）を得た。

【０１８３】TLC ：酢酸エチル：メタノール＝１８：
１，Ｒ_f ＝0.70。

【０１８４】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.03
(9H,s),0.11(9H,s),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=
7.3Hz),1.81-1.96(1H,m),2.25-2.79(7H,m),3.35-3.75(8
H,m),3.85-4.02(1H),4.07-4.19(1H,m),4.20-4.21(1H,
m),4.23-4.47(2H,m),4.62-4.78(1H,m),5.04-5.30(2H,
m),5.37,5.45(2H,d×2,J=13.2Hz),7.45,7.5(2H, d×2,J
=8.6Hz),7.58,7.59(2H, d×2,J=8.9Hz),8.18-8.28(4H,
m)。

【０１８５】参考例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル〕カルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ〕−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１８６】

【化６１】

【０１８７】実施例２で得られた化合物（４．１８ｇ）
をアセトン（３９ｍｌ）に溶解し、氷冷下、フッ化カリ
０．７０４ｇを水１１．６ｍｌに溶かした溶液、つい
で、酢酸（１．６１ｍｌ）を加え、４５分間撹拌した。
後、反応溶液から減圧下、溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチルを加えて水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテル洗浄（３
回）すると粉末状の標記化合物（２．８７ｇ）が得られ
た。

【０１８８】IRスペクトルν_max (KBr) cm^-1：3430,176
9,1751,1710,1653,1607,1521,1443,1347。

【０１８９】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：1.2
7,1.28(3H,d×2,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.4Hz),1.78-1.
98(1H,m),2.31-2.80(7H,m),3.27(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),
3.31-3.76(8H,m),4.01-4.33(5H,m),4.68,4.74(1H,t×2,
J=7.8Hz),5.04-5.52(6H,m),7.44,7.51(2H, d×2,J=8.8H
z),7.55,7.65(4H, d×2,J-8.8Hz),8.17-8.25(6H,m)。

【０１９０】参考例１４ （Ｒ）−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕−２−オキソアゼチジン
−４−イル〕チオプロピオン酸 Ｓ−〔２−（ジエチル
カルバモイル）フェニル〕エステル

【０１９１】

【化６２】

【０１９２】特願平３−１７２２２０に記載される化合
物（Ｒ）−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
オキソアゼチジン−４−イル〕チオプロピオン酸 Ｓ−
〔２−（ジエチルカルバモイル）フェニル〕エステル
（１．００２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ溶液に２Ｎ塩酸５ｍｌを加え５０℃で３時
間加熱した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し水と分
配した。有機層を飽和重ソウ水、水、飽和食塩水で順次
洗浄した後、溶媒を留去した。得られた脱シリル化物を
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし脱シリル化物をテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン
（０．６０ｍｌ、４３０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチル
シラン（０．５３ｍｌ）を加え、室温で８０分、ついで
４０℃で１００分間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、氷水で２回、さらに飽和食塩水で洗浄し、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲル１００ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン
（３：５〜４：５）で溶出し泡状の標記化合物（７４２
ｍｇ、収率８１％）を得た。

【０１９３】IRスペクトルν_max (film)cm^-1：3250,176
0,1700,1625 。

【０１９４】NMR スペクトル (270MHz, CDCl₃)δ：0.12
(9H,s),1.03(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.25(3H,
t,J=7Hz),1.22-1.31(3H,m),2.95-3.12(4H,m),3.25-3.85
(2H,m),3.90(1H,dd,J=4,2Hz),4.14(1H,quint,J=6Hz),6.
12(1H,br s),7.32-7.35(1H,m),7.41-7.61(3H,m)。

【０１９５】マススペクトル m/z：４５０ （Ｍ^＋ ，
Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４ＳＳｉ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物に式 ＰＲ³ （Ｒ⁴ ）₂ （２） を有する化合物を反応させ式 【化２】 を有する化合物とし、これを開環することを特徴とする
   式 【化３】 を有するカルバペネム誘導体の製法。式中、Ｒ¹ は水素
   原子または水酸基の保護基を示す。Ｒ² は水素原子また
   はカルボキシ基の保護基を示す。Ａは、下記の [1]〜
   [5] で示される基の一つを示す。 【化４】 式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一または異なって水素原子、
   低級アルキル基またはＲ⁵ およびＲ⁶ が一緒になって−
   （ＣＨ₂ ）_n −基（ｎは２〜６の整数を示す。）を示
   す。 【化５】 式中、Ｒ⁷ はアミノ基の保護基、低級アルキル基または
   −Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹基（Ｒ⁸ は水素原子またはアミノ
   基の保護基を示し、Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル
   基を示す。）を示す。 【化６】 式中、Ｒ⁷ は前述したものと同意義を示す。Ｂは低級ア
   ルケニルオキシ基、アリールチオ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基または下記の [6]〜[15]のいずれかの基を示す。 【化７】 式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。ｔお
   よびｕは０，１，２または３を示す。 【化８】 式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なってアミノ基の
   保護基を示す。 【化９】 式中、Ｒ¹²はアミノ基の保護基、低級アルキル基、置換
   低級アルキル基（該置換基は、水酸基、保護された水酸
   基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、シアノ
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、−
   ＮＨＣＯＲ¹³基（Ｒ¹³は水素原子または低級アルキル基
   を示す。）、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−
   ＯＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基（Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一または異
   なって水素原子または低級アルキル基を示す。）を示
   す。）または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（Ｒ⁸ およびＲ⁹
   は前述したものと同意義を示す。）を示す。Ｒ¹⁶および
   Ｒ¹⁷は水素原子、低級アルキル基、水酸基または保護さ
   れた水酸基を示す。ｎは２または３を示す。 【化１０】 式中、Ｒ¹⁸は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ
   ¹⁹およびＲ²⁰は同一または異なって水素原子、低級アル
   キル基、アミノ基の保護基または−Ｃ（＝ＮＲ ⁸ ）Ｒ⁹
   基（Ｒ⁸ およびＲ⁹ は前述したものと同意義を示す。）
   を示す。ｍは０，１または２を示す。ｄは０または１を
   示す。 【化１１】 式中、Ｚはイミダゾリルまたはトリアゾリル基を示す。
   ｇは０，１または２を示す。 【化１２】 式中、Ｒ¹²は前述したものと同意義を示す。ｈ，ｉ，
   ｊ，ｋおよびｌは０，１または２を示す。 【化１３】 式中、Ｒ²¹はアミノ基の保護基、低級アルキル基または
   水酸基の保護されたヒドロキシ低級アルキル基を示す。
   Ｙは置換基として低級アルキル基を有してもよい含窒素
   芳香族複素環基を示す。ｓは１，２または３を示す。 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 式[11]〜[15]中、Ｑ，Ｑ¹ ，Ｑ² およびＱ³ はそれぞれ
   独立にＣＨまたはＮを示す。Ｒ²²は水素原子、低級アル
   キル基またはアミノ基の保護基を示す。Ｒ²³は水素原
   子、低級アルキル基または−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（Ｒ¹⁹およびＲ
   ²⁰は前述したものと同意義を示す。）を示す。ｐおよび
   ｑは１，２または３を示す。Ｒ³ は低級アルキル基を示
   す。Ｒ⁴ は低級アルコキシ基またはアリールオキシ基を
   示す。