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BRPI0708038A2 - derivado de cumarina tendo atividade antitumor - Google Patents

derivado de cumarina tendo atividade antitumor Download PDF

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BRPI0708038A2
BRPI0708038A2 BRPI0708038-7A BRPI0708038A BRPI0708038A2 BR PI0708038 A2 BRPI0708038 A2 BR PI0708038A2 BR PI0708038 A BRPI0708038 A BR PI0708038A BR PI0708038 A2 BRPI0708038 A2 BR PI0708038A2
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BR
Brazil
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methyl
oxo
benzopyran
compound
group
Prior art date
Application number
BRPI0708038-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Hitoshi Iikura
Ikumi Hyoudoh
Toshihiro Aoki
Noriyuki Furuichi
Masayuki Matsushita
Fumio Watanabe
Sawako Ozawa
Masahiro Sakaitani
Pil-Su Ho
Yasushi Tomii
Kenji Takanashi
Naoki Harada
Toshiyuki Sakai
Original Assignee
Toshiyuki Sakai
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38345317&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0708038(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toshiyuki Sakai, Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Toshiyuki Sakai
Publication of BRPI0708038A2 publication Critical patent/BRPI0708038A2/pt
Publication of BRPI0708038B1 publication Critical patent/BRPI0708038B1/pt
Publication of BRPI0708038B8 publication Critical patent/BRPI0708038B8/pt

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Abstract

DERIVADO DE CUMARINA TENDO ATIVIDADE ANTITUMOR A presente invenção fornece um composto representado pelafórmula geral (1) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que: X é selecionado de heteroarila etc., Y^1^ e Y^2 ^são selecionados de - N= etc., Y^3^ e Y^4^ são selecionados de -CH= etc., A é selecionado de sulfamida etc., R^1^ é selecionado de hidrogênio etc., e R^2^ é selecionado de C~1-6 aíquita etc. O composto ou sal tem atividade antitumor suficientemente alta, e é útil no tratamento de distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo o composto ou sal como um ingrediente ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE CUMARINA TENDO ATIVIDADE ANTITUMOR".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo derivado de cumarinaque tem atividade antitumor, e a uma composição farmacêutica contendo omesmo como um ingrediente ativo, particularmente a um agente terapêuticopara um distúrbio proliferativo celular.
Técnica Antecedente
Já foi mostrado que derivados de cumarina, isto é, compostosque têm um esqueleto de cumarina como uma estrutura de núcleo, e nosquais o esqueleto é derivado em várias posições, têm efeitos farmacológicosdiferentes que dependem da posição na qual uma modificação química ocor-re (Documento de não-patente 31). Por exemplo, warfarina, que tem ativida-de anti-trombogênica, é bem conhecida como um fármaco que tem um es-queleto de cumarina (Documento de não-patente 1). Além disso, derivadosde cumarina que exercem atividade antitumor agindo em várias proteínas-alvo diferentes, ou derivados de cumarina que inibem proteínas associadascom atividade antitumor foram obtidos através de modificação química emposições diferentes da estrutura de núcleo.
Um derivado de cumarina que exerce atividade antitumor porinibição de esteróide sulfatase foi relatado (Documentos de não-patentes 2 a6). Este está atualmente em teste clínico. Este composto forma um grupocicloalquila nas posições 3 e 4 do esqueleto de cumarina, e tem um gruposulfamato na posição 7. Sua aplicação ao câncer de mama está sendo con-siderada do ponto de vista de ação farmacológica.
Além disso, no que refere-se aos derivados de cumarina queexercem atividade antitumor através de ligação ao receptor de estrogênio,um grupo de compostos que têm um substituinte característico na posição 4foi relatado. Especificamente, nesse sentido foi relatado um grupo de com-postos tendo um grupo arilalquila na posição 4 e tendo substituintes nas po-sições 3 e 7 (Documento de patente 1), e um grupo de compostos nos quaisum grupo fenila está diretamente ligado ao esqueleto na posição 4, e quetêm um grupo fenóxi na posição 3 (Documento de patente 2).
Também, no que refere-se a um derivado de cumarina que a-presenta atividade inibidora de Raf e que apresenta atividade antitumor emcélulas, um composto tendo um grupo 6-pirazinilóxi na posição 7 foi relatado(Documento de patente 5).
Além disso, são conhecidos vários derivados de cumarina cujasproteínas-alvo são desconhecidas, e os quais são relatados como exibindoatividade antitumor. Estes incluem um grupo de compostos derivados defontes naturais (Documentos de não-patentes 7 a 12), e um grupo de novoscompostos obtidos através de síntese química (Documentos de não-patentes 13 a 23, 32 a 34). No que refere-se aos novos compostos obtidosatravés de síntese química, nesse sentido foram relatados, por exemplo: umcomposto tendo grupos alcóxi nas posições 5, 6 e 7 do esqueleto de cumari-na (Documento de não-patente 13); um composto tendo um grupo alcóxisomente na posição 7 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 14); um composto tendo um grupo funcional enona na posição 6 ou7 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 15); um compostotendo um grupo metila na posição 4 do esqueleto de cumarina, e substituin-tes nas posições 7 e 8 (Documento de não-patente 16); um composto tendosubstituintes em todas as posições 4, 5, 6, 7 e 8 do esqueleto de cumarina(Documento de não-patente 17); um composto no qual um grupo amida,grupo éster ou grupo sulfonamida está diretamente ligado ao esqueleto decumarina na posição 3, e que tem um substituinte na posição 6 ou 8 (Docu-mentos de não-patentes 18 e 19); um composto no qual um grupo amidaestá diretamente ligado ao esqueleto de cumarina na posição 3, e que temum substituinte na posição 7 (Documento de Patente 3 e Documento de não-patente 20); um composto tendo substituintes nas posições 6 e 7 do esque-leto de cumarina (Documento de não-patente 21); um composto tendo umgrupo hidróxi na posição 7 do esqueleto de cumarina, e um grupo nitro emuma posição adequada dentre as posições 3, 6 e 8 (Documentos de não-patentes 22 e 23); e um composto tendo um grupo metóxi ou hidróxi na po-sição 7 do esqueleto de cumarina, um grupo fenila na posição 3, e um subs-tituinte na posição 4.
Nesse contexto também foram relatados: um composto tendoum substituinte com um átomo de nitrogênio (grupo dietilamino, etc.) na po-sição 7, um grupo ciano na posição 4, e um grupo heteroarila na posição 3(opcionalmente sem substituinte na posição 4) (Documento de não-patente32); e um composto tendo um grupo heteroarila na posição 3, e um grupometila, átomo de halogênio, grupo nitro, etc. na posição 6, 7 ou 8 (Documen-to de não-patente 33). Nesse contexto também foram relatados exemplos deuso de um composto com uma estrutura de cumarina como um Iigante paraum composto de Pd que tem atividade antitumor em células (Documento denão-patente 34).
No que refere-se a compostos que apresentam atividade inibido-ra de proteína alvo, e que são passíveis de terem atividade antitumor a des-peito da ausência de um relatório tratando de sua atividade antitumor, nessesentido foram relatados derivados de cumarina que apresentam atividadeinibidora de TNFa (Documento de patente 4 e Documentos de não-patentes24 a 28), atividade inibidora de aromatase (Documento de não-patente 29),atividade inibidora de MEK (Documento de não-patente 30), ou similares.Em compostos mencionados nestes relatórios, os substituintes ficam Iocali-zados na posição 3, 4, 6 ou 7 do esqueleto de cumarina.
Tal como descrito acima, embora vários derivados de cumarinaque têm atividade antitumor sejam conhecidos, poucos dos compostos exi-bem uma atividade antitumor suficientemente alta para submetê-los a usoprático como um fármaco anticâncer. Por esse motivo, compostos mais prá-ticos que tenham atividade antitumor suficientemente alta ainda são decidi-damente solicitados.
Documento de patente 1: Publicação Internacional WO2000/039120
Documento de patente 2: Publicação Internacional WO2004/069820
Documento de Patente 3: Publicação Internacional WO2003/024950Documento de patente 4: Publicação Internacional WO2002/008217
Documento de patente 5: Publicação Internacional WO2006/067466
Documento de não-patente 1: Ansell, J.; Bergqvist1 D; Drugs2004,64,1-5
Documento de não-patente 2: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chan-der, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y.; Grasso, A.; Leese, M. P.; Pot-ter, Β. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432
Documento de não-patente 3: Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Na-tesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, Β. V.L.; Biochem. J. 2005, 385, 715-720
Documento de não-patente 4: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter,Β. V. L.; Reed, M. J.; Câncer Research 2000, 60, 3394-3396
Documento de não-patente 5: Woo, L. W. L.; Howarth, N. M.;Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, Β. V. L.; J. Med. Chem. 1998,41,1068-1083
Documento de não-patente 6: Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed,M. J.; Potter, Β. V. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351
Documento de não-patente 7: Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.;Olmo, E. D.; Vasquez, Y.; Solis, P. N.; Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat.Prod. 2005, 68, 369-373
Documento de não-patente 8: lto, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.;Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod.2003, 66, 368-371
Documento de não-patente 9: Chen, Y-C.; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87,2805-2811
Documento de não-patente 10: Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P.A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistry2003, 64, 535-541
Documento de não-patente 11: Chaturvedula, V. S. P.; Schilling,J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972
Documento de não-patente 12: Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.;Jacobs1 R. S.; Câncer Research 2003, 63, 1214-1220,
Documento de não-patente 13: Riveiro, M. E.; Shayo, C.; Monc-zor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.;Davio, C.; Câncer Letters 2004, 210, 179-188
Documento de não-patente 14: Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.;Suzuki, H.; Okada, Y.; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.;Biol. Pharm. Buli. 2002, 25, 244-246
Documento de não-patente 15: Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng,C-C.; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191 -197
Documento de não-patente 16: Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu,E.; Barbieri, F.; Bruzzol C.; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 915-923Documento de não-patente 17: Kimura, S.; Ito1-C.; Jyoko, N.;Segawa, H.; Kuroda, J.; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa1 T.; Fi-lho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Câncer 2005, 113,158-165
Documento de não-patente 18: Reddy, N. S.; Mallireddigari, M.R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, Μ. V.R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097
Documento de não-patente 19: Reddy1 N. S.; Gumireddy, K.;Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram1 P.; Bell, S. C.; Reddy,E. P.; Reddy1 Μ. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 3141-3147
Documento de não-patente 20: Kempen, I.; Papapostolou, D.;Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux,M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Câncer 2003, 88,1111-1118,
Documento de não-patente 21: Kim, H. H.; Bang1 S. S.; Ghoi1 J.S.; Han1 H.; Kim11-H.; Câncer Letters 2005, 223, 191-201
Documento de não-patente 22: Finn1 G. J.; Creaven1 B. S.; Egan1D. A.; Câncer Letters 2004, 214, 43-54
Documento de não-patente 23: Finn, G. J.; Creaven1 B. S.; Egan,D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167
Documento de não-patente 24: Cheng, J. F.; Chen, M.; Wallace,D.; Tith, S.; Arrhenius1 T.; Kashiwagi, H.; Ono, Y.; Ishikawa1 Α.; Sato, H.; Ko-zono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415
Documento de não-patente 25: Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale,S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, Μ. A.; Cuzzocrea, S.; Campo, G. M.; Caputi, A.P.; Longo, G.; Sturniolo, G. C.; Life Sei. 2004, 74, 2749-2756
Documento de não-patente 26: Corsini, E.; Lucchi, L.; Binaglia,M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C.; Monastra, G.; Marinovich, M.; Galli, C. L.; Eur.J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237
Documento de não-patente 27: Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevi-laqua, C.; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo, G.; De Sarro, A.; Caputi, A. P.;Br. J. Pharmacol. 2000, 131,1399-1407
Documento de não-patente 28: Tada, Y.; Shikishima, Y.; Takai-shi, Y.; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; Takeda, Y.; Kodzhimatov,O. K.; Ashurmetov, O.; Ohmoto, Y.; Phytochemistry 2002, 59, 649-654
Documento de não-patente 29: Chen, S.; Cho, M.; Karlsberg, K.;Zhou, D.; Yuan, Y. C.; J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078
Documento de não-patente 30: Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu,Y.; Hornsby, M.; McMuIlan, D.; Klock, H. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray,N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473
Documento de não-patente 31: Kulkarni, Μ. V.; Kulkarni, G. M.;Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818
Documento de não-patente 32: Lee, S.; Sivakumar, K.; Shin, W-S.; Xie, F.; Wang, Q.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16,4596-4599
Documento de não-patente 33: Vijaya, K. P.; Rajeswar, R. V.;Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Including MedicinalChemistry 2005, 44B, 2120-2125
Documento de não-patente 34: Budzisz, E.; Malecka, M.; Lorenz,I-P.; Mayer, P.; Kwiecien, R. A.; Paneth, P.; Krajewska, U.; Rozalski, M.; I-norganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695.
Descrição da InvençãoO objetivo da presente invenção é fornecer um composto quetenha atividade antitumor suficientemente alta e que seja útil como um agen-te terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer,e uma composição farmacêutica contendo o composto como um ingredienteativo.
Os inventores da presente invenção conduziram pesquisa inten-siva com a finalidade de fornecer um novo composto eficaz para o tratamen-to de um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer, e descobriramque um derivado de cumarina que tem substituintes nas posições 3, 4 e 7 doesqueleto de cumarina, que pode ter um substituinte na posição 6, e que temum grupo sulfamida ou grupo sulfonamida de a-amidometileno, é um com-posto que tem atividade antitumor alta, ou que tem atividade antitumor alta eexibe exposição sistêmica alta. A presente invenção foi concluída com basenesta descoberta.
A presente invenção fornece um composto representado pelafórmula geral (11) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:Fórmula química 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
G1, G2, G3 e G8 são cada qual independentemente -N=, -CR1=ou -C(-G9-X)=;
um dentre G1, G2, G3 e G8 é -C(-G9-X)=;
X é um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo Ci-6 alquila pode opcio-nalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halo-gênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano e -NR56R57), um grupo arila, umgrupo heterocíclico, R31CS-, R31CO-, R33R34NCS-, R33R34NC=NH-,R3R4NCO- ou R33R34NCO2-;
G9 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre, -(CR35R36)r (onde I representa um número inteiro de 1 a 3) ou -NR37-;
Anel G6 é um grupo arila divalente ou um grupo heterocíclicodivalente,
A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou umgrupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:
Fórmula química 2
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula química 3
<formula>formula see original document page 9</formula>
G4 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -NR38- ou -CR40R41-;
G5 são dois átomos de hidrogênio, ou um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre ou =CH2;
G7 é um átomo de oxigênio, -CR42R43-, -CR42R43-O-, -O-CR42R43-, -CONR44-, -NR44CO-, -NR45-, -NR45CR42R43-, -CR42R43NR45-,-S(=0)n-, -NR44S(^O)n- -S(^O)nNR44- (onde η representa um número in-teiro de O a 2), -N=CR42-, -CR42=N-, -CR42=CR43-, -C=C-, -NR44-O-, -O-NR44-, -C(=0)-0- ou -0-C(=0)-;
R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupociano, um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmenteser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, umgrupo hidróxi e -NR46R47), um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ouum grupo C2 7 alquinila (onde o grupo C2.7 alquinila pode opcionalmente sersubstituído com um grupo Ci-4 acila);
quando G2 ou G3 é -CR1=, G8 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-,R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G8 é -CR1=, G3 é -C(-G9-X)=, e Xé R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G1 ou G8 é -CR1=,G2 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; ouquando G2 é -CR1=, G1 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ouR33R34NCS-, R1 pode formar uma ligação única ou -CH2- junto com R4 ouR34;
R2 é um grupo hidróxi, um grupo Ci-6 alcóxi, -NR48R49 ou umgrupo Ci-6 alquila (onde o grupo C1^ alquila pode opcionalmente ser substi-tuído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hi-dróxi, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo formila, -CO2R50 e -CO2NR51R52);
R3, R4, R6, R7, R9, R10, R31, R46 e R47 são cada qual independen-temente um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo C3-e ciclo-alquila ou um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo Ci-6 alquila pode opcional-mente ser substituído com um grupo selecionado de um grupo ciano, umátomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo Ci-6 alcóxi, -NR13R14, -CONR28R29 e um grupo arila);
R33 e R34 são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, um grupo Ci-6 alquila ou um grupo arila;
a combinação de R3 e R4, combinação de R6 e R7, combinaçãode R9 e R10, combinação de R33 e R34, e combinação de R46 e R47 podemformar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas,um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo denitrogênio (onde o grupo heterocíclico pode opcionalmente ser fundido comum anel benzeno);
um grupo R35 e um grupo R36 são cada qual independentementeum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo Ci-6 alquila;
R45 é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila ou -S(=0)mNR54R55 (onde m representa um número inteiro de O a 2);
R13, R14, R56 e R57 são cada qual independentemente um átomode hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila, -COR32 ou -CO2R32; e
R5, R81 R281 R29, R32, R37, R381 R40, R41, R42, R43, R44, R48. R49.R50, R51, R52, R54 e R55 são cada qual independentemente um átomo de hi-drogênio ou um grupo C1-6 alquila.
G1, G2 e G3 são cada qual independentemente de preferência -CR1=, e G1 e G3 são mais preferivelmente -CH=.
G8 é de preferência -C(-G9-X)=. Os grupos seguintes podemser mencionados como exemplos de X-G9-:
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Quando G2 ou G3 é -CR1=, G8 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-,R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G8 é -CR1=, G3 é -C(-G9-X)=, e Xé R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G1 ou G8 é -CR1=,G2 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; ouquando G2 é -CR1=, G1 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ouR33R34NCS-, R1 pode formar uma ligação única ou -CH2- junto com R4 ou R34
As estruturas parciais seguintes podem ser mencionadas comoexemplos de estruturas parciais formadas quando R1 e R4 são ligados:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Mais especificamente, as estruturas parciais seguintes podemser mencionadas:
<formula>formula see original document page 14</formula>
[onde as combinações de G91 Z4, R3, G1 e G3 são tais como listadas na tabe-Ia abaixo].
<formula>formula see original document page 15</formula>
Quando G9 é -(CR35R36)i- (onde I representa um número inteirode 1 a 3), X é de preferência R33R34NCO2^.
Quando X é um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo Ci-6 alquila po-de opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomode halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano e -NR56R57) e G9 é uma li-gação única, R1 é de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de ha-logênio, um grupo ciano, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ouum grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmente sersubstituído com um grupo C1-4 acila).
O composto representado pela fórmula geral (11) é de preferên-cia um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo:
Fórmula química 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
X é um grupo heteroarila ou R3R4NCO-;
Y1 e Y2 são cada qual independentemente -N= ou -CR11=;
Y3 e Y4 podem ser iguais ou diferentes, e são cada qual -CR12=;
A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou umgrupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:
Fórmula química 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
Fórmula química 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupociano, um grupo Ci-6 alquila, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoílaou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmenteser substituído com um grupo C1-4 acila);
R2 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com umátomo de halogênio;
R3, R4, R6, R7, R9 e R10 são cada qual independentemente umátomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo C3-e cicloalquila ou umgrupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substi-tuído com um grupo selecionado de um grupo ciano, um átomo de halogê-nio, um grupo hidróxi, um grupo Ci-6 alcóxi e -NR13R14);
a combinação de R3 e R41 combinação de R6 e R71 e combinaçãode R9 e R10 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualelas estão ligadas, um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo me-nos um átomo de nitrogênio;
R5, R81 R13 e R14 são cada qual independentemente um átomode hidrogênio ou um grupo Cv6 alquila;
R11 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um gru-po Ci-6 alquila, um grupo C1-4 acila, um grupo C1-4 acilóxi ou -NR15R16;
R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou umgrupo Ci-6 alquila; e
R15 e R16 são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio ou um grupo C1-4 acila.
O composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste tem propriedades mais excelentes como um fármaco anticâncerdo que compostos de cumarina convencionais, porque ele tem atividade an-titumor acentuadamente alta comparado a compostos convencionais, ou por-que tem atividade antitumor suficientemente alta que é equivalente à doscompostos convencionais, e apresenta exposição sistêmica mais alta do quecompostos convencionais.
O composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste tendo tais propriedades pode ser empregado como um ingredien-te ativo de uma composição farmacêutica. Por esse motivo, a presente in-venção também fornece uma composição farmacêutica que compreende umcomposto representado pela fórmula geral (11), de preferência fórmula geral(1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
Além disso, o composto descrito acima ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste pode ser empregado como um ingrediente ativo deum agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmentecâncer. Por esse motivo, a presente invenção também fornece um agenteterapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer,compreendendo um composto representado pela fórmula geral (11), de pre-ferência fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste co-mo um ingrediente ativo.
De acordo com a presente invenção, nesse sentido são forneci-dos um composto que tem atividade antitumor suficientemente alta, e é útilno tratamento de distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânce-res, e uma composição farmacêutica que compreende o composto como umingrediente ativo.
Melhores Modos para a Realização da Invenção
Modalidades preferidas da presente invenção serão agora des-critas abaixo.
O composto da presente invenção é representado pela fórmulageral (11) acima, de preferência fórmula geral (1) acima.
Nas fórmulas gerais (11) e (1), o grupo heteroarila significa umgrupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros tendo um ou mais heteroá-tomos selecionados de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Como e-xemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionadas furila, tienila,pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, o-xadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila,piridazinila, triazinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotia-zolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila,indazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, indoli-zinila e imidazopiridila, entre os quais tiazolila, pirimidinila, piridila e similaressão preferidos, e tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila, 2-piridila e similares são maispreferidos.
O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído com ha-logênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel, mas é de prefe-rência não-substituído.
O grupo arila significa um grupo hidrocarboneto aromático quetem 6 a 10 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentidopodem ser mencionadas fenila, 1-naftila e 2-naftila. O grupo arila pode seropcionalmente substituído com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, a-mino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares emum átomo de carbono.
O grupo arila divalente significa um grupo obtido por remoção dequalquer um dos átomos de hidrogênio nos átomos do grupo arila acimamencionado. O grupo arila divalente pode ser substituído com G7 e A dequalquer maneira, e quando o grupo arila divalente é um grupo fenileno, porexemplo, eles podem ser 1,2-substituídos, 1,3-substituídos ou 1,4-substituídos.
O átomo de halogênio significa um átomo de flúor, cloro, bromoou iodo.
O grupo Ci-6 alquila significa um grupo alquila de cadeia linearou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Como exemplos específicos,nesse sentido podem ser mencionados metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, 1 -metilpropila, n-pentila, 1 -metilbutila, 2-metilbutila,3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila e 2-etilbutila.
O grupo C2-7 alquenila significa um grupo alquenila de cadeialinear ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono. Como exemplos especí-ficos, nesse sentido podem ser mencionados vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila, pentadienila, hexenila, hexadienila, heptenila,heptadienila e heptatrienila.
O grupo C2-7 alquinila significa um grupo alquinila de cadeia Iine-ar ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono. Como exemplos específi-cos, nesse sentido podem ser mencionadas etinila, 1-propinila, 2-propinila,1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, pentadiinila, hexinila, hexadiinila,heptinila, heptadiinila e heptatriinila.
O grupo C1-4 acila significa um grupo acila que tem 1 a 4 átomosde carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencio-nados formila, acetila, n-propionila, i-propionila, butirila e sec-butirila (isobuti-rila).O grupo C1-6 alcóxi significa um grupo alquilóxi tendo, como umaporção alquila, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem sermencionados metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi,pentóxi e hexóxi.
O grupo C3-8 cicloalquila significa um grupo alquila cíclico de 3 a8 membros que tem 3 a 8 átomos de carbono totais (onde o grupo alquilacíclico pode opcionalmente ser substituído com um grupo alquila de cadeialinear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono). Como exemplos espe-cíficos, nesse sentido podem ser mencionados: grupos cicloalquila não-substituídos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloéxila, cicloep-tila e ciclooctila; e grupos cicloalquila substituídos tais como metilciclopropila,etilciclopropila, dimetilciclopropila, trimetilciclopropila, dietilciclopropila, etil-metilciclopropila, dimetiletilciclopropila, dietilmetilciclopropila, metilciclobutila,etilciclobutila, dimetilciclobutila, trimetilciclobutila, tetrametilciclobutila, dietil-ciclobutila, etilmetilciclobutila, dimetiletilciclobutila, metilciclopentila, etilciclo-pentila, dimetilciclopentila, trimetilciclopentila, etilmetilciclopentila, metilciclo-exila, etilcicloexila, dimetilcicloexila e metileptila, entre os quais grupos ciclo-alquila não-substituídos são preferidos, e ciclopropila é mais preferida.
O grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos umátomo de nitrogênio significa um grupo heterocíclico saturado ou não-saturado que tem 4 a 6 átomos de anel e que pode ter, além de um ou maisátomos de nitrogênio, um ou mais heteroátomos selecionados de átomos deoxigênio e enxofre (onde o grupo heterocíclico pode opcionalmente ser fun-dido com um anel benzeno). Como exemplos específicos, nesse sentido po-dem ser mencionados azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirroli-la, diidropirrolila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazoli-nila, piridazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridi-nila, diidropiridinila, pirazinila, pirimidinila, e piridazinila.
O grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos umátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel.
O grupo heterocíclico significa um grupo cíclico saturado ou não-saturado de 4 a 12 membros, de preferência 5 a 7 membros que tem um oumais heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxo-fre. O heterociclo pode ser um monociclo ou anel fundido, e exemplos destesincluem os grupos heteroarila acima mencionados assim como os gruposheterocíclicos de 4 a 6 membros acima mencionados tendo um ou mais á-tomos de nitrogênio.
Como exemplos específicos do grupo heterocíclico, nesse senti-do podem ser mencionados: furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, o-xazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila,tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, benzofuranila,benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazoli-la, benzimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, cino-linila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, imidazopiridila, azetidinila, pirro-lidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, diidropirrolila, imidazolila, imidazoli-nila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, piridazolidinila, oxazolinila, oxazo-lidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridinila, diidropiridinila, pirimidinila, pirida-zinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, dioxolanila, oxatiolanila, dioxanila, iso-benzofuranila, cromenila, indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, purila,quinolidinila, isoquinolinila, quinolinila, ftalazinila, naftilidinila, quinoxalinila,quinazolinila, cinolinila, pteridinila, isocromanila, cromanila, quinuclidinila,oxacicloeptila, dioxacicloeptila, tiacicloeptila e diazacicloeptila.
O grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído comhalogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi,C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel.
O grupo heterocíclico divalente significa um grupo obtido por re-moção de qualquer um dos átomos de hidrogênio nos átomos do grupo hete-rocíclico acima mencionado. O grupo heterocíclico divalente pode ser substi-tuído com G7 e A de qualquer maneira, e quando o grupo heterocíclico diva-lente é piridinadiila, por exemplo, ele pode ser 2,3-substituído, 2,4-substituído, 2,5-substituído, 2,6-substituído, 3,4-substituído, 3,5-substituído,3,6-substituído, 4,5-substituído, 4,6-substituído ou 5,6-substituído.
O grupo C1-4 acilóxi significa um grupo acilóxi tendo, como umaporção acila, um grupo acila que tem 1 a 4 átomos de carbono. Como exem-plos específicos, nesse sentido podem ser mencionados formilóxi, acetilóxi,n-propionilóxi, i-propionilóxi, butirilóxi e sec-butirilóxi (isobutirilóxi).
Como exemplos específicos do grupo C1-6 alquila substituídocom um átomo de halogênio, nesse sentido podem ser mencionadas fluoro-metila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila,pentafluoroetila, f luoropropila, difluoropropila, trifluoropropila, heptafluoro-propila, fluorobutila, difluorobutila, trifluorobutila, fluoropentila, difluoropentila,trifluoropentila, tetrafluoropentila, fluoroeptila, difluoroeptila, trifluoroeptila,tetrafluoroeptila, pentafluoroeptila, clorometila, diclorometila, triclorometila,cloroetila, dicloroetila, tricloroetila, pentacloroetila, cloropropila, dicloropropi-la, tricloropropila, heptacloropropila, clorobutila, diclorobutila, triclorobutila,cloropentila, dicloropentila, tricloropentila, tetracloropentila, cloroheptila, di-cloroheptila, tricloroheptila, tetracloroheptila, pentacloroheptila, bromometila,dibromometila, tribromometila, bromoetila, dibromoetila, tribromoetila, penta-bromoetila, bromopropila, dibromopropila, tribromopropila, heptabromopropi-la, bromobutila, dibromobutila, tribromobutila, bromopentila, dibromopentila,tribromopentila, tetrabromopentila, bromoeptila, dibromoeptila, tribromoeptila,tetrabromoeptila, pentabromoeptila, iodometila, diiodometila, triiodometila,iodoetila, diiodoetila, triiodoetila, pentaiodoetila, iodopropila, diiodopropila,triiodopropila, heptaiodopropila, iodobutila, diiodobutila, triiodobutila, iodopen-tila, diiodopentila, triiodopentila, tetraiodopentila, iodoeptila, diiodoeptila, triio-doeptila, tetraiodoeptila e pentaiodoeptila.
Como para R1, hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6 alquila, carba-moíla, e C2-7 alquinila (onde a C2-7 alquinila pode opcionalmente ser substitu-ída com C1-4 acila) são preferidos; hidrogênio, halogênio, ciano, metila, eteni-la e acetiletenila são particularmente preferidas; hidrogênio, halogênio e me-tila são ainda preferidos; e hidrogênio, flúor, cloro e metila são ainda maispreferidos.
Como para R2, C1-6 alquila opcionalmente substituída com flúor épreferida; metila, etila, n-propila, fluorometila, 1 -fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1-flúor-n-propila, 2-flúor-n-propila e 2,2-diflúor-n-propila são par-ticularmente preferidos; e, -CH3, -CH2F e CH2CH3 são ainda mais preferidos.
R31 R41 R6, R7, R9 e R10 são cada qual de preferência hidrogênioou C1-6 alquila. No que refere-se à C1-6 alquila, metila, etila, n-propila e i-propila são preferidas, e metila, etila e i-propila são particularmente preferi-das.
R3 e R4 são cada qual de preferência um grupo C1-6 alquila. Émais preferido que R3 e R4 sejam o mesmo grupo C1-6 alquila, particularmen-te um grupo metila.
R6 e R7 são cada qual de preferência hidrogênio, C1-6 alcóxi, C3-8cicloalquila, ou Ci-6 alquila (onde a Cv6 alquila pode opcionalmente ser subs-tituída com um grupo selecionado de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi e -NR13R14). No que refere-se ao Ci-6 alcóxi representado por R6 ou R7, metóxie etóxi são preferidos, e metóxi é particularmente preferido. No que refere-seà C3.8 cicloalquila representada por R6 ou R7, cicloalquila não-substituída épreferida, e ciclopropila é particularmente preferida. No que refere-se à C1-6alquila representada por R6 ou R71 metila, etila e n-propila são preferidas,embora etila seja particularmente preferida quando a C1-6 alquila é substituí-da, e metila é particularmente preferida quando a C1-6 alquila é não-substituída. O átomo de halogênio pode ser selecionado como um substituin-te da Ci-6 alquila, é de preferência flúor. O Ci-6 alcóxi para ser selecionadocomo um substituinte da C1-6 alquila é de preferência metóxi.
No que refere-se R6 e R7, cada um é mais preferivelmente hidro-gênio, cicloalquila não-substituída ou Ci-6 alquila não-substituída. No querefere-se à combinação de R6 e R7, combinações de: átomos de hidrogênio;hidrogênio e metila; hidrogênio e ciclopropila; grupos metila; hidrogênio ecianoetila; hidrogênio e metoxietila; hidrogênio e aminoetila; hidrogênio etrifluoroetila; hidrogênio e metóxi; hidrogênio e hidroxietila; hidrogênio e meti-laminoetila são preferidos, e combinações de: átomos de hidrogênio; hidro-gênio e ciclopropila; hidrogênio e metila são particularmente preferidos.
R9 e R10 são cada qual de preferência hidrogênio, C1-6 alquila ouC1-6 alcóxi. No que refere-se à Ci-6 alquila, metila, etila, n-propila e i-propilasão preferidas, e metila, etila e i-propila são particularmente preferidas. Noque refere-se ao Ci-6 alcóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi e i-propóxi são preferi-dos, e metóxi é particularmente preferido.
No que refere-se à combinação de R9 e R10, combiações de: á-tomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; grupos metila; hidrogênio e etila;grupo etila; hidrogênio e i-propila; metila e i-propila; etila e i-propila; grupos i-propila; hidrogênio e metóxi; metila e metóxi; etila e metóxi; e i-propila e me-tóxi são preferidos, e combinações de: átomos de hidrogênio; hidrogênio emetila; grupos metila; hidrogênio e etila; hidrogênio e i-propila; e hidrogênio emetóxi são particularmente preferidos.
R5 e R8 são de preferência um átomo de hidrogênio.
No que refere-se à C1-4 acila representada por R15 ou R16, formi-la, acetila e propionila são preferidas, e acetila é particularmente preferida.No que refere-se à combinação de R15 e R16, combinações de: átomos dehidrogênio; e hidrogênio e acetila são preferidos, e uma combinação de hi-drogênio e acetila é particularmente preferida.
No que refere-se à Ci-6 alquila representada por R11, metila, etilae n-propila são preferidas, e metila é particularmente preferida. Como a C1.4acila representada por R11, formila, acetila e n-propionila são preferidas, eacetila é particularmente preferida. Como o C1-4 acilóxi representado por R11,formilóxi, acetilóxi e n-propionilóxi são preferidos, e acetilóxi é particularmen-te preferido. No que refere-se a R11, hidrogênio e halogênio são preferidos, ehidrogênio e flúor são particularmente preferidos.
No que refere-se à Y1 -N=, -CH=, CF= e -CCI= são preferidos; -N= -CH= e -CF = são particularmente preferidos; e -N= e -CH= são maispreferidos.
No que refere-se a R11 de -CR11 = representado por Y2, hidrogê-nio, halogênio, C1-4 acila e NR15R16 são preferidos, e hidrogênio, flúor e clo-ro, acetila e NHCOCH3 são particularmente preferidos. No que refere-se àY21 -N=, -CH= e -CF= são preferidos, e -CH= e -CF = são particularmentepreferidos.No que refere-se a R12, hidrogênio, flúor e metila são preferidos; .hidrogênio e flúor são particularmente preferidos; e hidrogênio é mais prefe-rido.
R13 e R14 são cada qual de preferência hidrogênio, metila ou eti-la, e mais preferivelmente hidrogênio ou metila. No que refere-se à combina-ção de R13 e R14, combinações de: átomos de hidrogênio; e hidrogênio e me-tila são preferidos.
No que refere-se à X, tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila, 2-piridila eR3R4NCO- (onde R3 e R4 têm as mesmas definições que acima) são preferi-dos. É particularmente preferido que ambos R3 e R4 sejam um grupo metila.
A é de preferência um grupo representado pela fórmula geral (2).
Quando X é um grupo tiazol-2-ila, é preferido que: Y1 seja -N=ou -CH=; Y2 é -CH= -CF= ou -CCI=; R1 é hidrogênio, cloro ou metila; e R2 émetila, etila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fór-mula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferência uma combinaçãode: átomos de hidrogênio; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo repre-sentado pela fórmula geral (3), a combinação de R9 e R10 é de preferênciauma combinação de: hidrogênio e metila; ou hidrogênio e ciclopropila.
Quando X é um grupo pirimidin-2-ila, é preferido que: Y1 seja -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= ou -CF=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro ou metila;R2 é metila, etila ou fluorometila; A é um grupo representado pela fórmulageral (2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinação de átomos de hi-drogênio, uma combinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênioe metila, ou uma combinação de hidrogênio e ciclopropila.
Quando X é (H3C)2NCO-, é preferido que: Y1 seja -N= ou -CH=;Y2 é -CH= -CF= ou -CCI=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, ciano ou metila;e R2 é metila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fór-mula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferência uma combinaçãode: átomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; ou grupos metila, e se A é umgrupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R9 e R10 é depreferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxieti-la; ou hidrogênio e cianoetila.Quando Y1 é -N=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y2 é -CH=, -CF= ou -CCI=; R1 é hidrogênio, flúor, cloroou metila; R2 é metila ou etila; A é um grupo representado pela fórmula geral(2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinação de átomos de hidrogênio,uma combinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênio e metila,ou uma combinação de hidrogênio e ciclopropila.
Quando Y1 é -CH=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y2 é -N= -CH= ou -CF=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro,iodo, metila ou ciano; e R2 é metila ou fluorometila. Então, se A é um gruporepresentado pela fórmula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferên-cia uma combinação de: átomos de hidrogênio; grupos metila; ou hidrogênioe metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combina-ção de R9 e R10 é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila;hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.
Quando Y2 é -CH=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro, iodo,metila ou ciano; e R2 é metila, etila ou fluorometila. Então, se A é um gruporepresentado pela fórmula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferên-cia uma combinação de: átomos de hidrogênio; grupos metila; ou hidrogênioe metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combina-ção de R9 e R10 é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila;hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.
Quando Y2 é -CF=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro ou me-tila; R2 é metila, etila ou fluorometila; A é um grupo representado pela fórmu-la geral (2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinação de átomos dehidrogênio, uma combinação de hidrogênio e metila, ou uma combinação dehidrogênio e ciclopropila.
Quando R1 é um átomo de hidrogênio, é preferido que: X tiazol-2-ila seja, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH=ou -CF=; e R2 é metila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representadopela fórmula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferência uma com-binação de: átomos de hidrogênio; ou hidrogênio e metila, e se A é um gruporepresentado pela fórmula geral (3), a combinação de R9 e R10 é de prefe-rência uma combinação de hidrogênio e metila.
Quando R1 é um átomo de flúor, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= ou -CF=; R2 é metila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e acombinação de R6 e R7 é uma combinação de átomos de hidrogênio, umacombinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênio e metila, umacombinação de hidrogênio e ciclopropila, uma combinação de hidrogênio emetoxietila, ou uma combinação de hidrogênio e cianoetila.
Quando R1 é um átomo de cloro, preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -CH= ou -CF=; eR2 é metila ou trifluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fór-mula geral (2), a combinação de R6 e R7 é de preferência uma combinaçãode: grupos metila; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representadopela fórmula geral (3), a combinação de R9 e R10 é de preferência uma com-binação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio ecianoetila.
Quando R1 um grupo metila é, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -CH= -CF = ou -CCI=; R2 é metila, etila ou trifluorometila; A é um grupo representado pelafórmula geral (2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinação de hidrogê-nio e metila.
Quando R2 é um grupo metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= -CF =ou -CCI=; e R1 é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano. Então, se A éum grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R6 e R7 é depreferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; grupos metila; hi-drogênio e metila; ou hidrogênio e ciclopropila, e se A é um grupo represen-tado pela fórmula geral (3), a combinação de R9 e R10 é de preferência umacombinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênioe cianoetila.Quando R2 é um grupo etila, é preferido que: X seja tiazol-2-ilaou pirimidin-2-ila; Y1 é -N=; Y2 é -CF=; R1 é metila; A é um grupo represen-tado pela fórmula geral (2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinaçãode hidrogênio e metila.
Quando R2 é um grupo fluorometila, é preferido que: X seja tia-zol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH=ou -CF=; R1 é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; A é um grupo representadopela fórmula geral (2); e a combinação de R6 e R7 é uma combinação de hi-drogênio e metila.
Quando a combinação de R6 e R7 é uma combinação de átomosde hidrogênio, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou(H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= ou -CF=; R1 é hidrogênio,flúor, cloro ou iodo; e R2 é metila, fluorometila, ou etila.
Quando a combinação de R6 e R7 é uma combinação de gruposmetila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO; Y1 é-N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= -CF= ou -CCI=; R1 é hidrogênio, flúor, cloroou metila; e R2 é metila, fluorometila ou etila.
Quando a combinação de R6 e R7 é uma combinação de hidro-gênio e metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou(H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -N= -CH= -CF = ou -CCI=; R1 é hi-drogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano; e R2 é metila, etila ou fluorometi-la.
Quando a combinação de R9 e R10 é uma combinação de hidro-gênio e metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou(H3C)2NCO-; Y1 é -N= ou -CH=; Y2 é -CH= ou -CF=; R1 é hidrogênio oucloro; e R2 é metila.
Como preferidos exemplos os do composto representados pelafórmula geral (11), de preferência a fórmula geral (1), ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, nesse sentido podem ser mencionados, por exem-pio:
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-
2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano,3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tíazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-flúor-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-flúor-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-iodo-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-6-flúor-4-fluorome-til-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminossulfonil) amino-benzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-flúor-3-
(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster de 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
3-{2-flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico,
cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,
éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,
3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilamínossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(isopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxí)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfoníl)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossuifonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano, e
3-{2-(metiiaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-iióxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
Preferido do ponto de vista de atividade antitumor são os com-postos de fórmula geral (1) em que: X é um grupo tiazol-2-ila, um grupo piri-midin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y1 é -CH= ou -N=; Y2 é -CH= -CF= ou -CCI=;Y3 e Y4 são -CH=; A é -NHSO2NR60R70 ou -NHS02CH2C0NCH3R9° (ondeR60 e R9O são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou umgrupo metila, e R70 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupoetila (onde o grupo etila pode opcionalmente ser substituído com um substi-tuinte selecionado de metóxi e ciano)); R1 é um átomo de hidrogênio, umátomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de iodo, um grupo metila ouum grupo ciano; e R2 é -CH3, -CH2F ou -CH2CH3.
Como preferido os exemplos do ponto de vista de atividade anti-tumor, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo:
éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster de 6-flúor-4-metil-3-{2-flúor-3-
(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido di-metilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-
oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-iodo-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-
2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-25 6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-
(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido di-metilcarbâmico,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster de 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, e
éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico.
Preferido do ponto de vista de exposição sistêmica é o compostode fórmula geral (1) em que: X é um grupo tiazol-2-ila ou um grupo pirimidin-2-ila; Y1 é -CH= ou -N=; Y2 é -CH= ou -CF=; Y3 e Y4 são -CH=; A é -NHSO2NHR60 ou -NHS02CH2C0NHCH3 (onde R60 é um átomo de hidrogê-nio ou um grupo metila); R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ouum grupo metila; e R2 é -CH3 ou -CH2F.Como preferidos os exemplos do ponto de vista de exposiçãosistêmica, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo:
3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano, e
2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida.
Nesse sentido também existem compostos, diferentes do com-posto representado pela fórmula geral (11), os quais, como o composto re-presentado pela fórmula geral (11), têm atividade antitumor suficientementealta, e são úteis como agentes terapêuticos para distúrbios proliferativos ce-lulares, particularmente cânceres.
Como exemplos de tais compostos, nesse sentido podem sermencionados compostos que têm uma estrutura similar ao composto de fór-mula geral (11), exceto que no lugar da estrutura parcial:<formula>formula see original document page 38</formula>
eles têm uma estrutura abaixo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Nesse sentido também podem ser mencionados compostos quetêm uma estrutura similar ao composto de fórmula geral (11), exceto que nolugar da estrutura parcial:
<formula>formula see original document page 38</formula>
eles têm uma estrutura abaixo:<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula>
Nesse sentido também podem ser mencionados compostos quetêm uma estrutura similar ao composto de fórmula geral (11), exceto que nolugar da estrutura parcial:
<formula>formula see original document page 40</formula>
eles têm uma estrutura abaixo:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
[onde as combinações de G9, Z7, Z81 G1 e G3 são tais como listadas na tabe-
<table>table see original document page 41</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Z51 Z61 G1 e G2 são tais como listadas na tabe-
<table>table see original document page 41</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Z11, Z121 G1 e G3 são tais como listadas na Ta-bela abaixo]<table>table see original document page 42</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Z91 Z101 G1 e G2 são tais como listadas na tabela abaixo]
<table>table see original document page 42</column></row><table>
A pode ser selecionado dos grupos representados pela fórmulageral (2) e (3) acima, assim como grupos representados pelas seguintesfórmulas:
<table>table see original document page 42</column></row><table>
[onde * representa a posição em que G6 é ligado]Quando A é um grupo representado pela fórmula geral (2), R7pode formar um anel junto com átomos de anel G6. Como exemplos especí-ficos de estruturas parciais formadas em tais casos, nesse sentido podemser mencionadas estruturas parciais representadas pelas seguintes fórmu-las:
<formula>formula see original document page 43</formula>[onde * representa a posição em que G7 é ligado]
Mais especificamente, as estruturas parciais seguintes podemser mencionadas:
<formula>formula see original document page 44</formula>
[onde * representa a posição em que G7 é ligado, e as combinações de Y11Y3, Y4 e Z2 são tais como listadas na Tabela abaixo]
<table>table see original document page 44</column></row><table>
[onde * representa a posição em que G7 é ligado, e as combinações de Y1,Y3, Y4 e Z1 são tais como listadas na Tabela abaixo]
<table>table see original document page 44</column></row><table>Como exemplos específicos do composto representados pelafórmula geral (11), nesse sentido podem ser mencionados compostos repre-sentadas pelas seguintes fórmulas:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Y1, Y21 Y31 Y4, G11 G2, G3, NR6R71 G7 e R2 são
<table>table see original document page 45</column></row><table>[onde as combinações de G91 Z131 Z141 Z151 G11 G21 G31 NR6R71 G7 e R2 sãotais como listadas na Tabela abaixo]
<table>table see original document page 46</column></row><table>Exemplos de processos de fabricação para o composto ou salde acordo com a presente invenção serão explicados agora. Em cada umdos processos de fabricação explicados aqui, por diante, pode ser mudada aordem de etapas quando necessária. Além disso, quando um reagente emuma certa etapa é submetido a uma conversão química não-desejada sobcondições de reação para a etapa, o processo de fabricação pode ser reali-zado por, por exemplo, proteção e desproteção de desempenho de um gru-po funcional. Para seleção de um grupo de proteção e um método de prote-ção e desproteção, nesse sentido pode recorrer-se à, por exemplo, T. W.Greene, P.G. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, SegundaEdição, John Wiley e Filhos, Inc., Nova Iorque, 1991.
X, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 têm os mesmossignificados como mencionado acima, enquanto Hal representa um átomode halogênio; Ra representa um grupo Ci-6 alquila (o grupo Ci-6 alqui podeser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste emum átomo de flúor, um grupo hidróxi opcionalmente protegido, um grupo oxoopcionalmente protegido, e um grupo carbóxi opcionalmente protegido); Rbrepresenta um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio ou grupo 2-oxazolidinon-3-ila; Rc representa um grupo de proteção para o grupo carbóxi,tal como um grupo C1-4 alquila; Rd e Re são os mesmos ou diferentes, e cadaqual independentemente ou juntos representam um grupo de proteção parao grupo amino; Rf representa um grupo C1.4 alquila; R9 representa um grupohidróxi ou átomo de halogênio; Rh representa um grupo metila ou RcOCO-;Ri representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-5 alquila; e B representaum grupo nitro ou -NRdRe.
(Processo Geral 1)
O processo geral 1 é um exemplo de um processo de produçãoparticularmente preferido para um composto de fórmula geral (1) em que R2é Ra, e Y1 e Y2 são os mesmos ou diferentes, e cada qual é -CR11=.
Fórmula química 4<table>table see original document page 48</column></row><table>
Etapa 1-1:
O composto 1c pode ser obtido através de condensação entreuma forma desprotonada do composto 1 b, que é obtido por reação do com-posto 1b com uma base, e o composto 1a.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser menciona-dos, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildissilazidade lítio (também referido como "LiHMDS" aqui) e similares, entre os quaishidreto de sódio e similares são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como tetraidrofurano (também refe-rido como "THF" aqui) e dietiléter; e solventes de cloro tais como cloreto demetileno, entre os quais THF é preferido.
A temperatura de reação pode ser apropriadamente determinadadependendo do tipo do solvente de reação e similares, embora para a rea-ção entre o composto 1b e uma base, seja geralmente -20eC a 255C, de pre-ferência OsC a 10SC, e para a condensação entre a forma desprotonada e ocomposto 1 a, seja geralmente OsC a 60SC, de preferência 15eC a 35eC.
o tempo de reação pode ser apropriadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entreo composto 1b e uma base, seja geralmente 10 minutos a 3 horas, de prefe-rência 20 minutos a 1 hora, e para a condensação entre a forma desproto-nada e o composto 1a, seja geralmente 2 horas a 20 horas, de preferência 5horas a 15 horas.
No que refere-se ao método para submeter a forma desprotona-da e o composto 1 a a Reação, é preferido adicionar gota a gota uma soluçãocontendo a forma desprotonada a uma solução contendo o composto 1 a.
Etapa 1-2:
O composto 1e pode ser obtido por reação entre o composto 1ce o composto 1d na presença de ácido.
No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser menciona-dos: ácidos de Lewis tais como cloreto de zircônio, cloreto de samário(ll) ecloreto de alumínio; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico; e resinasacídicas tais como zeólito, entre outras as quais ácido sulfúrico é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, solventes inativos paraa reação podem ser empregados, enquanto condições de solvente-livres.Quando ácido sulfúrico for empregado, o número de equivalentes é geral-mente 1 a 5, de preferência 1 a 3, relativo ao composto 1d.
A temperatura de reação é geralmente -20eC a 50eC, de prefe-rência -IO9C a 30SC.
O tempo de reação pode ser determinado adequadamente de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 2 horas a 20 horas, de preferência de 5 horas a 16 horas.
Etapa 1-3:
O composto 1g pode ser obtido por reação entre o composto 1ee o composto 1f na presença de base.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser menciona-dos, por exemplo: sais inorgânicos fracamente básicos tais como carbonatode sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; e hidretos de metaltais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, entre os quais carbonato depotássio, carbonato de césio e hidreto de sódio são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como tetraidrofurano e dietiléter; eΝ,Ν-dimetilformamida e similares, entre os quais tetraidrofurano e N,N-dimetilformamida são preferidos.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, enquanto para casosonde X é um grupo heteroarila com deficiência em elétron tal como um grupopiridila ou pirimidinila, ela seja geralmente de 60SC a 1502C, de preferência70SC a 1009C; para casos onde X é um grupo heteroarila rico em elétron talcomo um grupo tiazolíla, ela seja geralmente de 909C a 200eC, de preferên-cia 100SC a 120eC; e para casos onde X é um grupo representado porR3R4NCO-, ela seja geralmente O9C a 509C, de preferência O9C a 30SC.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 30 minutos a 5 horas, de preferência 40 minutos a 2 horas.
Além disso, quando X é um grupo heteroarila rico em elétron talcomo um grupo tiazolila, é preferido executar a reação durante irradiação demicroondas na coexistência de um sal de cobre monovalente tal como iodetode cobre(l), CuPF6 ou Cu(I)OTf (trifluorometanossulfonato de cobre(l)), depreferência iodeto de cobre(l) ou similares.
Etapa 1 -4:
O composto 1 h pode ser obtido por redução do composto 1 g.
No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido pode sermencionado cloreto de estanho(ll), zinco e similares, entre os quais cloretode estanho(ll) é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de álcool tal como metanol e etanol; solventesde éster de ácido acético tais como acetato de etila, acetato de n-propila eacetato de n-butila; e misturas destes, entre os quais acetato de etila, e umamistura de etanol e acetato de etila é preferida.
A temperatura de reação é geralmente 50eC a 150eC, de prefe-rência 609C a 90°C.
O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 5 horas, depreferência de 1 hora a 3 horas.
O composto 1h também pode ser obtido submetendo-se o com-posto 1a à etapa 1-4, etapa 1-1, etapa 1-2 e etapa 1-3 nesta ordem, ousubmetendo-se o composto 1 c à etapa 1 -4, etapa 1 -2 e etapa 1 -3 nesta or-dem.
Além disso, o composto 1h também pode ser obtido de um com-posto diferente do composto 1g por hidrogénação catalítica empregando-secarbono de paládio ou similares como o catalisador, recorrendo-se à Bioor-ganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 2411 -2415.
Etapa 1-5:
O composto 1j pode ser obtido através de reação entre o com-posto 1 h e o compostos 1 i.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados cloreto de metileno, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida esimilares, entre o qual, do ponto de vista de solubilidade do composto 1h,acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida e similares são preferidos.A temperatura de reação é geralmente 15SC a 120SC, de prefe-rência 20SC a 85eC.
O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 2 dias, de prefe-rência de 2 horas a 24 horas.
Além disso, é preferido executar a reação na coexistência debase. No que refere-se à base, aminas orgânicas tais como piridina, trietila-mina e diisopropiletilamina são preferidas.
Etapa 1-6:
O composto 1m pode ser obtido submetendo-se o composto 1hà reação com o composto 11 na presença de base, e em seguida converten-do Rc a um átomo de hidrogênio através de desproteção.
Na reação com composto 11, no que refere-se à base, nessesentido podem ser mencionadas aminas orgânicas tais como piridina, trieti-Iamina e diisopropiletilamina, entre os quais diisopropiletilamina e similaressão preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados solventes de éter tais como dietiléter, THF e dioxano, entreas quais THF é preferido.
A temperatura de reação é geralmente de 1 OqC a 50QC, de prefe-rência 15SC a 40SC.
O tempo de reação geralmente é de 20 minutos a 2 horas, depreferência de 30 minutos a 1 hora.
No que refere-se ao método para a desproteção, hidrólise napresença da base é preferida.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionadoshidróxidos de metal tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio,entre os quais hidróxido de sódio e similares são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de álcool tais como metanol, etanol e n-propanol; água; e misturas destes, entre as quais uma mistura de água emetanol é preferida.
A temperatura de reação e o tempo de reação são iguais àque-Ies com relação ao composto 11.
Etapa 1-8:
O composto 1o pode ser obtido através de condensação entre ocomposto 1m e o composto 1n.
No que refere-se ao agente de condensação, nesse sentido po-de ser mencionado dicicloexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e similares, entre os quais 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e similares são preferidos. Além disso, épreferido executar a condensação na coexistência de um agente de esterifi-cação ativo tal como N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol ou 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (preferivelmente 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol ou similares).
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido pode sermencionado: solventes de éter tais como dietiléter, THF e dimetoxietano;solventes de halogênio tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetraclo-reto de carbono; e Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrila e similares, entre osquais Ν,Ν-dimetilformamida é preferida.
A temperatura de reação é geralmente 10eC a 50SC, de prefe-rência 15SC a 409C.
O tempo de reação é geralmente de 5 horas a 40 horas, de pre-ferência de 10 horas a 25 horas.
Etapa 1 -7 e Etapa 1 -9:
O composto 1k e o composto 1p pode ser obtido por introduçãode um grupo Ci-6 alquila no composto 1j e o composto 1o conforme neces-sário.
A introdução de Ci-6 alquila pode ser executada recorrendo-se a,por exemplo, métodos descritos em Bioorganic and Medicinal Chemistry2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International2004, 36, 347-351, e Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450.
O composto 1 k também pode ser obtido submetendo-se o com-posto 1h à etapa 1 - 7 e à etapa 1 - 5 nesta orçJem. O composto 1p tambémpode ser obtido submetendo-se o composto 1 h à etapa 1 - 9, à etapa 1 - 6 eà etapa 1 - 8 nesta ordem.
O composto 1b está comercialmente disponível, e pode ser pro-duzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em livros didáticoscomuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCI-ENCE Advanced Organic Chemistry 4ê edição). O composto 1d está comer-cialmente disponível, e pode ser produzido referindo-se à métodos descritosem, por exemplo, Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173-183, e Jour-nal of Organic Chemistry 1986, 51, 3242-3244.
(Processo Geral 2)
O processo geral 2 é um exemplo de um processo de fabricaçãopara o composto 1 a do processo geral 1.
Fórmula Química 5
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa 2-1:
O composto 1a pode ser obtido por halogenação, de preferênciabromação, do composto 2a.
No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido po-dem ser mencionadas N-bromossucinimida, N-clorossucinimida, N-iodossucinimida e similares, entre os quais N-bromossucinimida é preferida.
No que refere-se ao solvente de reação, solventes não-polaresinativos tais como tetracloreto de carbono são preferidos.
A temperatura de reação geralmente é 20gC a 100SC, de prefe-rência 509C a 909C.O tempo de reação geralmente é 30 minutos a 10 horas, de pre-ferência 1 hora a 7 horas.
Etapa 2-2:
O composto 2c pode ser obtido por redução do composto 2b.
No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido podemser mencionados hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio(também referido como "DIBAH" neste) e similares, entre os quais DIBAH épreferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como dietiléter, e THF; e solventesde benzeno tais como benzeno, tolueno e xileno entre o qual, quando DIBAHé empregado como o agente de redução, tolueno e similares são preferidos.
A temperatura de reação é geralmente -IOOsC a 10SC, de prefe-rência 85eC a OsC.
O tempo de reação geralmente é de 10 minutos a 3 horas, depreferência de 30 minutos a 2 horas.
O composto 2c também pode ser obtido por conversão do RcO-CO- do composto 2b para um grupo formila e submetendo o composto obti-do à etapa 2-2.
Etapa 2-3:
O composto 1a pode ser obtido por conversão do grupo hidróxido composto 2c a um átomo de halogênio, de preferência um átomo de bromo.
No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido podeser mencionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (também referido como"DAST" aqui), cloreto de tionila, tribrometo de fósforo, uma combinação detrifenilfosfina e iodo, e uma combinação de cloreto de ácido paratoluenossul-fônico e iodeto de sódio, entre os quais tribrometo de fósforo é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados solventes de éter tais como dietiléter, THF e dioxano entreos quais dietiléter é preferido.
A temperatura de reação e geralmente -IO9C a 109C, de prefe-rência -5-C a 5-C.
O tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 1 hora, de pre-ferência de 20 minutos a 40 minutos.
O composto 2a e o composto 2b estão comercialmente disponí-veis, e podem ser produzidos recorrendo-se à, por exemplo, métodos descri-tos em livros didáticos comuns de química orgânica (por exemplo, JerryMarch, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4ê edição). Ocomposto 2b também pode ser produzido por, por exemplo, execução dequalquer um dos seguintes (i) a (iii), relativo ao composto de arila halogena-do correspondente (isto é, um composto obtido por substituição do -COOR0do composto 2b por um átomo de halogênio): (i) conversão do átomo de ha-logênio a um grupo carbóxi; (ii) submissão do composto halogenado a Rea-ção com cianeto de cobre(l) em ácido sulfúrico (Journal of Antibiotics 1994,47, 1456-1465; Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554-563); e (iii) inserção demonóxido de carbono na posição na qual o átomo de halogênio está ligado,empregando-se catalisador de paládio (Journal of Organic Chemistry, 1999,64,6921-6923).
Processo Geral 3
O processo geral 3 é um exemplo de um processo de fabricaçãoparticularmente preferido para um composto 2a ou 2b do processo geral 2em que Y2 é -CF=.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 3-1:
O composto 3b pode ser obtido submetendo-se o composto 3a(em que Hal é de preferência um átomo de cloro) a Reação com um agentede fluoração tal como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio e fluoreto decésio (de preferência fluoreto de césio). Um sal de amônio quaternário talcomo cloreto de tetrametilamônio pode ser adicionado conforme necessário.No que refere-se ao solvente de reação, dimetilsulfóxido, sulfo-rano e Ν,Ν-dimetilformamida e similares são preferidos.
A temperatura de reação é geralmente de 100SC a 200SC, depreferência de 1202C a 160SC.
Em casos onde Rh é um grupo metila, o tempo de reação geral-mente é de 5 horas a 20 horas, de preferência de 7 horas a 15 horas; e emcasos onde Rh RcOCO-, o tempo de reação é geralmente de 20 minutos a 2horas, de preferência de 30 minutos a 1 hora.
O composto 3b, particularmente um composto em que Y11 Y3 eY4 cada qual -CH=, é um composto novo, e é útil como um intermediáriosintético para um composto representado pela fórmula geral (1).
O composto 3a está comercialmente disponível, e pode ser pro-duzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em Yakugaku Zas-shi 1955, 75, 292-296 e livros de ensino comuns de química orgânica (porexemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemis-try A- edição).
(Processo Geral 4)
O processo geral 4 é outro processo de fabricação para composto 1h.
Fórmula Química 7
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 4-1:
O composto 4a pode ser sintetizado por redução do composto1e. Esta etapa pode ser executada da mesma maneira que a etapa 1-4.Etapa 4-2:
O composto 1 h pode ser obtido através de reação entre o com-posto 4a e o compostos 1f na presença de base. Esta etapa pode ser reali-zada da mesma maneira que a etapa 1 -3.
(Processo Geral 5)
O processo geral 5 é ainda outro processo de fabricação paracomposto 1h. Com este processo, um composto 1h em que Y1 e Y2 são ca-da qual independentemente -N= ou -CR11 = pode ser produzido.
Fórmula Química 8
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 5-1:
O composto 5b pode ser obtido por proteção do grupo amino docomposto 5a, de preferência por conversão de Rd e Re para um grupo t-butoxicarbonila.
No que refere-se ao agente de proteção, Boc2O (di-t-butilcarbonato) e similares são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados solventes de éter tais como dietiléter e THF, entre os quaisTHF e similares são preferidos.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de OeC a 90SC, de preferência de 209C a 709C.
O tempo de reação geralmente é de 2 horas a 2 dias, de prefe-rência de 3 horas a 20 horas.
Além disso, é preferido executar a reação na coexistência de umacelerador de reação tal como N,N-dimetilaminopiridina.
Etapa 5-2:
O composto 5c pode ser obtido por halogenação, de preferênciabromação, do composto 5b.
No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido po-dem ser mencionados molécula de cloro, molécula de bromo, molécula deiodo, N-clorossucinimida, N-bromossucinimida, N-iodossucinimida e simila-res, entre os quais N-bromossucinimida é preferida. Além disso, é preferidoexecutar a halogenação na coexistência de um iniciador de radical tal comoazoisobutilonitrila ou peróxido de benzoíla (de preferência peróxido de ben-zoíla ou similares).
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados solventes de halogênio tais como tetracloreto de carbono eclorofórmio; solventes de hidrocarboneto não polar tais como cicloexano ehexano, entre os quais tetracloreto de carbono é preferido.
A temperatura de reação geralmente é de 50SC a 100gC, de pre-ferência de 70SC a 90eC.
O tempo de reação geralmente é de 1 hora a 8 horas, de prefe-rência de 2 horas a 6 horas.
Etapa 5-3: O composto 5t pode ser obtido submetendo-se ocomposto 5c a reação com o composto 1 b na presença de base.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser menciona-dos, por exemplo, hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto depotássio e LiHMDS, entre os quais hidreto de sódio e similares são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventesde cloro tais como cloreto de metileno, entre os quais THF é preferido.
A temperatura de reação é geralmente de 20-C a 259C, de prefe-rência de OsC a 109C.
O tempo de reação é geralmente de 2 horas a 24 horas, de pre-ferência de 6 horas a 15 horas.
Além disso, o composto 5t pode ser obtido pela reação de con-densação descrita em Publicação Internacional WO 2002/08217 seguida porhidrogenação catai ítica.
Etapa 5-4:
O composto 5d pode ser obtido realizando-se a desproteção dogrupo amino ao mesmo tempo que a reação de condensação do composto5t e o composto 1d na presença de ácido.
No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser menciona-dos: ácidos de Lewis tais como cloreto de zircônio, cloreto de samário(ll) ecloreto de alumínio; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico; e resinasacídicas tais como zeólitas entre a qual o ácido sulfúrico é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, solventes inativos paraa reação podem ser empregados, embora condições sem solvente sejampreferidas. Quando o ácido sulfúrico é empregado, o número de equivalen-tes é geralmente de 1 a 5, de preferência de 1 a 3, relativo ao composto 1d.
A temperatura de reação é geralmente -20SC a 50SC, de prefe-rência-1 OeC a 309C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 2 horas a 20 horas, de preferência 5 horas a 16 horas.
Etapa 5-5:
O composto 1 h pode ser obtido submetendo-se o composto 5d aReação com o composto 1f na presença de base. Este etapa pode sér exe-cutada da mesma maneira que a etapa 1 -3.
O composto 5a está comercialmente disponível, e pode ser pro-duzido recorrendo-se a, por exemplo, métodos descritos em European Jour-nal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 2004, 16, 1411-1416, Bioorganic e Medicinal ChemistryLetters 2002, 12, 2109-2112, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2004,52, 818-829, e similares. Além disso, o composto 5a e o composto 5b tam-bém podem ser produzidos por, por exemplo, introdução de um átomo denitrogênio no composto de arila halogenada correspondente (isto é, umcomposto obtido por substituição do grupo amino ou -NRdRe do composto5a ou 5b por um átomo de halogênio) na posição em que o átomo de halo-gênio está ligado, empregando-se catalisador de paládio (Organic Letters2002, 4, 4689-4692).
Nos processos gerais 1, 4, 5 e 8, a partir de um composto emque Ra é um grupo Ci-6 alquila (o grupo Ci-6 alquila é substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi opcio-nalmente protegido, um grupo oxo opcionalmente protegido, e um grupocarbóxi opcionalmente protegido), é possível produzir um composto de fór-mula geral (1) em que R2 é um grupo Ci-6 alquila substituído com um átomode halogênio, por conversão do grupo hidróxi opcionalmente protegido, dogrupo oxo opcionalmente protegido ou do grupo carbóxi opcionalmente pro-tegido para um átomo de halogênio. A conversão para um átomo de flúorpode ser executada em uma etapa adequada dos processos gerais 1, 4, 5 e8 empregando-se DAST ou similar como um agente de fluoração, recorren-do-se à Synthesis 2002, 17, 2561-2578 ou similares. A conversão para umátomo de cloro ou átomo de bromo pode ser realizada empregando-se ocomposto 1j, o composto 1o ou similares e empregando-se cloreto de tionila,PBr3 ou similares como um agente de halogenação, recorrendo-se à Larock,Comprehensive Organic Transformations ou similares.
(Processo Geral 6)
O processo geral 6 é um exemplo de um processo de fabricaçãopreferido para um composto de fórmula geral (1) em que R2 é um grupo Ci-6alquila substituído com um átomo de flúor.
Fórmula química 9<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 6-1
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 6-2
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 6-1:
O composto 6b pode ser obtido por introdução de um átomo dehalogênio, de preferência um átomo de bromo, no composto 6a.
No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido po-dem ser mencionados, por exemplo, N-clorossucinimida, N-bromossucinimida, N-iodossucinimida e similares, entre os quais N-bromossucinimida é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados tetracloreto de carbono, dietiléter, THF e similares, entre osquais THF e similares são preferidos.
A temperatura de reação é geralmente -50-C a 10-C, de prefe-rência -20-C a 5-C.
O tempo de reação geralmente é de 20 minutos a 2 horas, depreferência de 30 minutos a 1 hora.
Etapa 6-2:
O composto 6c pode ser obtido por substituição adicional do á-tomo de halogênio do composto 6b por um átomo de flúor.
No que refere-se ao agente de fluoração, nesse sentido podemser mencionados metais fluorados tais como fluoreto de potássio e fluoretode sódio, entre os quais fluoreto de potássio é preferido. É preferido executara fluoração na coexistência de um éter coroa (por exemplo, 18-coroa-6) cor-respondendo a um metal no metal fluorado a ser empregado.
No que refere-se ao solvente de reação, acetonitrilo, por exem-pio, é preferido.A temperatura de reação é geralmente 209C a 1009C, de prefe-rência 209C a 809C.
O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 6 horas, de prefe-rência de 1,5 horas a 5 horas.
É possível produzir um composto de fórmula geral (1) em que R2é um grupo Ci-6 alquila substituído com um átomo de flúor, através de des-proteção do composto 6c conforme necessário, em seguida submissão des-te à etapa 1-4, etapa 1-5 ou etapa 1-6, e as etapas subseqüentes do proces-so geral 1.
preferido para um composto de fórmula geral (1) em que R2 é um grupo C1-6alquila substituído com um átomo de halogênio.
(Processo Geral 7)
O processo geral 7 é um exemplo de um processo de fabricaçãoFórmula química 10
<formula>formula see original document page 63</formula>Etapa 7-1:
O composto 7c pode ser obtido submetendo-se uma forma des-protonada do composto 1g, que é obtida através de reação entre o composto1g e uma base, a Reação com o composto 7b.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionadoshidreto de sódio, hidreto de potássio, LiHMDS e similares, entre os quaisLiHMDS é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventesde cloro tais como cloreto de metileno, entre os quais THF é preferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora para a rea-ção entre o composto 1g e uma base, seja geralmente -IOOsC a -10eC, depreferência -85eC a 59C, e para a reação entre a forma desprotonada e ocomposto 7b, seja geralmente -5eC a 40QC, de preferência OeC a 309C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entreo composto 1g e uma base, seja geralmente de 20 minutos a 3 horas, depreferência de 30 minutos a 1,5 horas, e para a reação entre a forma des-protonada e o composto 7b, seja geralmente de 20 minutos a 20 horas, depreferência de 30 minutos a 15 horas.
Etapa 7-3:
O composto 7f pode ser obtido submetendo-se uma forma des-protonada do composto 1g que é obtida através de reação entre o composto1g e uma base, a Reação com o composto 7e. Esta etapa pode executadada mesma maneira que a etapa 7-1.
Etapa 7-2 e Etapa 7-4:
O composto 7d e o composto 7g podem ser obtidos por reduçãodo composto 7c e o composto 7f, respectivamente. Esta etapa pode ser rea-Iizada da mesma maneira que a etapa 1 -4.
É possível produzir um composto de fórmula geral (1) em que Ré um grupo Ci-6 alquila substituído com um átomo de halogênio, por conversão do composto 7d ou do composto 7g pelo mesmo método como no pro-cesso geral 1.
Um composto em que R2 é um grupo Ci-6 alquila substituída comum átomo de flúor pode também ser produzido por conversão do grupo hi-dróxi ou oxo introduzido do composto 7c ou 7f para um átomo de flúor, e emseguida submetendo ele à etapa 1-4 e as etapas subseqüentes de processogeral 1. A conversão do grupo hidróxi ou oxo para um átomo de flúor podeser executada empregando-se DAST ou similar tal como um agente de fluo-ração, recorrendo-se a Synthesis 2002, 17, 2561-2578 ou similares.
(Processo Geral 8)
O processo geral 8 é outro processo de fabricação para o com-posto 5t, e é um exemplo de um processo de fabricação particularmente pre-ferido para um composto de fórmula geral (1) em que Y1 é -N=.
<formula>formula see original document page 65</formula>
onde R1 representa um grupo de saída, tal como um átomo dehalogênio, grupo C1-4 alcóxi ou grupo di(Ci-4 alquil)amino, ou um átomo dehidrogênio; e Rk representa um grupo de saída, tal como um grupo acetilóxi,grupo trífluoroacetilóxi, grupo metanossulfonilóxi, grupo paratoluenossulfoni-lóxi ou átomo de halogênio
Etapa 8-1:
O composto 8b pode ser obtido por submissão de uma formadesprotonada do composto 8a, que é obtido através de reação entre o com-posto 8a e uma base forte, a Reação com um composto representado pelafórmula: RiCHO (daqui em diante também simplesmente referido como "Ri"CHO").
No que refere-se à base forte, nesse sentido podem ser mencio-nados: amidas de metal tais como hexametildissilazida de lítio e diisopropi-Iamida de lítio; alquilmetais tais como butil lítio e etil lítio; e haleto de alquil-magnésio e similares, entre os quais hexametildissilazida de lítio, diisopropi-lamida de lítio e similares são preferidos. No que refere-se a RiCHO, nessesentido podem ser mencionados: derivados de ácido fórmico tais como clo-reto de formila e ésteres de ácido fórmico; formamidas tais como N,N-dimetilformamida (também referido como "DMF" aqui) e N,N-dietilformamida,entre os quais DMF é preferido. Empregando-se formaldeído como RiCHO, épossível obter composto 8c diretamente do composto 8a sem produção docomposto 8b.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventesde cloro tais como cloreto de metileno e tetracloreto de carbono, entre osquais THF é preferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora para a rea-ção entre o composto 8a e uma base forte, ela seja geralmente -100-C a25-C, de preferência -95-C a -65-C, e para a reação entre a forma desproto-nada e RiCHO, ela seja geralmente -100-C a 35-C, de preferência -30-C a10-C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entreo composto 8a e uma base forte, seja geralmente de 10 minutos a 10 horas,de preferência de 20 minutos a 5 horas, e para a reação entre a forma dedesprotonada e RiCHO, ele seja geralmente de 30 minutos a 40 horas, depreferência de 30 minutos a 4 horas.
Etapa 8-2:
O composto 8c pode ser obtido através de reação entre o com-posto 8b e um agente de redução.
No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido podemser mencionados compostos do complexo metal-hidrogênio (por exemplo,borohidretos de metal, tais como boroidreto de sódio, boroidreto de sódiosulfurado, cianoboroidreto de sódio, trimetoxiboroidreto de sódio, boroidretode lítio, cianoboroidreto de lítio, trietilboroidreto de lítio, tri-s-butilboroidretode lítio, tri-t-butilboroidreto de lítio, boroidreto de cálcio, borohidreto de po-tássio, triisopropoxiboroidreto de potássio, tri-s-butilboroidreto de potássio,boroidreto de zinco, e triacetoxiboroidreto de sódio; e hidretos de alumínio demetal, tal como hidreto de alumínio de lítio, hidreto de trimetoxialumínio delítio, hidreto de tri-t-butoxialumínio de lítio, hidreto de alumínio de Ii-tio/tricloroalumínio, hidreto de alumínio de Iítio/trifIuoreto de boro, hidreto dealumínio de cloromagnésio, hidreto de alumínio de magnésio, hidreto de a-lumínio de sódio, hidreto de trietoxialumínio de sódio, e hidreto debis(metoxietóxi)alumínio de sódio), entre os quais boroidretos de metal taiscomo boroidreto de sódio são preferidos.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de éter tais como THF e éter de dietila; solven-tes de cloro tais como cloreto de metileno e tetracloreto de carbono; e sol-ventes de álcool tais como metanol e etanol, entre os quais THF é preferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela geral-mente seja -100ºC a 100ºC, de preferência -10ºC a 50ºC.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 10 minutos a 30 horas, de preferência de 1 hora a 8 horas.Etapa 8-3:
O composto 8d pode ser obtido através de reação entre o com-posto 8c e um agente de aminação.
No que refere-se ao agente de aminação, nesse sentido podemser mencionados: amônia; amônia aquosa; sais de amônio tais como cloretode amônio e acetato de amônio; amidas de metal tais como hexametildissi-Iazida de lítio, hexametildissilazida de potássio, hexametildissilazida de só-dio, amidas de lítio, amidas de sódio e amidas de potássio; e silazanos taiscomo hexametildissilazano, entre os quais amônia, e amidas de metal taiscomo hexametildissilazida de lítio são preferidos.
Quando amônia é empregada como o agente de aminação, areação pode ser executada na coexistência de uma amina orgânica tal comotrietilamina, uma base tal como hidróxido de sódio, ou similares. Quandouma amida de metal tal como hexametildissilazida de lítio for empregadacomo o agente de aminação, a reação pode ser executada na coexistênciade catalisador de paládio e ligando de fosfina que pode ser empregado naetapa 8-5.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de hidrocarboneto como tolueno e benzeno;solventes de éter tais como THF, dietiléter e dioxano; solventes de cloro taiscomo cloreto de metileno; e solventes polares não protônicos tais comoDMF, entre os quais tolueno, DMF e dioxano são particularmente preferidos.
A temperatura de reação pode ser determinada adequadamentedependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de OeC a 200SC, de preferência de 309C a 1509C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 1 hora a 30 horas, de preferência de 2 horas a 10 horas.
O composto 8d também pode ser obtido por proteção do grupohidróxi do composto 8c, em seguida submissão do composto a esta etapa, eem seguida a desproteção do grupo hidróxi.
Para seleção de um grupo de proteção e um método de prote-ção e desproteção, nesse sentido pode recorrer-se à, por exemplo, T. W.Greene, P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, SegundaEdição, John Wiley e Filhos, Inc., Nova Iorque, 1991. Como preferidos e-xemplos do grupo de proteção, nesse sentido podem ser mencionados: gru-pos silila trissubstituídos, tais como um grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila,grupo triisopropilsilila, grupo dimetilisopropilsilila, grupo dietilisopropilsilila,grupo dimetiltexilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila,grupo tribenzilsilila, grupo tri-p-xililsilila, grupo trifenilsilila, grupo difenilmetilsi-Iila e grupo terc-butilmetoxifenilsilila; e grupos benzila substituídas, tais comoum grupo benzila, grupo trifenilmetila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo p-bromobenzila, grupo o-nitrobenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo p-metoxibenzila e grupo 2,6-dimetoxibenzila, entre os quais um grupo terc-butildimetilsilila (também referido como um grupo "TBS" aqui) é preferido.
Quando o grupo de proteção é um grupo silila trissubstituído, aproteção do grupo hidróxi pode ser executada submetendo-se o composto8c a Reação com um haleto de silila trissubstituído na presença de base.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionadasaminas tais como trietilamina, piridina, imidazol, triazol, benzimidazol e ben-zotriazol, entre os quais imidazol é preferido.
No que refere-se ao haleto, nesse sentido podem ser menciona-dos um cloreto, brometo e iodeto, entre os quais um cloreto é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados solventes de amida tais como Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N-dimetilimidazolidinona (também referido como "DMI" aqui) e DMF, entre osquais DMF é preferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de OeC a 150eC, de preferência de 15SC a 652C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 30 minutos a 30 horas, de preferência de 1 hora a 5 horas.
Quando o grupo de proteção é um grupo silila trissubstituído, adesproteção do grupo hidróxi protegido do composto 8d pode ser executadopor, por exemplo, submissão do composto a Reação com um ácido e umreagente de fluoreto.
No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser menciona-dos: ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido perclórico; e ácidos orgânicostais como ácido trifluoroacético, ácido de tricloroacético, ácido metanossulfô-nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido canforsulfô-nico, ácido oxálico e ácido cítrico; e podem ser mencionadas resinas depermuta de íon acédicas podem também serem mencionadas.
No que refere-se ao reagente de fluoreto, nesse sentido podemser mencionados fluoreto de tetra-n-butilamônio, fluoreto de hidrogê-nio/piridina, fluoreto de hidrogênio/trietilamina, ácido fluorídrico, fluoreto delítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e similares, en-tre os quais fluoreto de tetra-n-butilamônio e similares são preferidos.
O solvente de reação pode ser determinado adequadamente, enesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: solventes de álcool;solventes de éter tais como THF e dietiléter; solventes de éster tais comoacetato de etila e acetato de metila; solventes de nitrila tais como acetonitri-Io, benzonitrila e cianeto de benzila; e solventes de amida tais como N,N-dimetilacetamida, DMI e DMF, entre os quais são preferidos solventes deéter tais como THF.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de O2C a 150eC, de preferência de 15SC a 659C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ela geralmente sejaé de 5 minutos a 30 horas, de preferência de 10 minutos a 3 horas.
Etapa 8-4:
O composto 8e pode ser obtido através do grupo de proteção deamino do composto 8d.
No que refere-se ao método para proteção do grupo amino, mé-todos empregando vários grupos proteção geralmente utilizáveis em químicaorgânica são mencionados, enquanto preferidos são, por exemplo, um mé-todo de formação de um carbamato empregando-se um grupo t-butoxicarbonila ou similar, um método de formação de uma imina empre-gando-se um grupo fenilmetilidenila, grupo difenilmetilidenila ou similares, eum método de formação de uma amida através de acetilação, trifluoroaceti-lação ou similares, e particularmente preferidos são um método de formaçãode um carbamato empregando-se um grupo t-butoxicarbonila ou similares, eum método de formação de uma imina empregando-se um grupo difenilmeti-Iidenila ou similares.
O método de formação de um carbamato pode ser realizado damesma maneira que a etapa 5-1.
O método de formação de uma imina pode ser realizado por a-quecimento do composto 8d junto com um aldeído tal como benzaldeído, ouuma cetona tal como benzofenona.
No que refere-se ao solvente de reação, solventes de álcool taiscomo metanol, etanol, n-propanol e i-propanol, e metanol é particularmentepreferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de 10eC a 120eC, de preferência d 40eC a 90SC.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 30 minutos a 20 horas, de preferência de 1 hora a 5 horas.
Etapa 8-5:
O composto 8e também pode ser obtido submetendo-se o com-posto 8c a Reação com um composto representada através da fórmula: HN-RdRe (daqui em diante também simplesmente referido como "HNRdRe").
No que refere-se à HNRdRe, nesse sentido podem ser mencio-nados, por exemplo: acetamidas tais como acetamida ebis(trimetilsilil)acetamida; iminas tais como difenilimina; e aralquilaminas taiscomo benzilamina entre as quais acetamida, bis(trimetilsilil)acetamida e dife-nilimina são preferidas.
É preferido executar a reação na coexistência de catalisador depaládio e ligando de fosfina para acelerar esta.
No que refere-se ao catalisador de paládio, nesse sentido po-dem ser mencionados acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, cloretode paládio, carbono de paládio, dímero de cloreto alilpaládio, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio,aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipa-ládio-clorofórmio aduze, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, bis(acetonitrilo) di-cloropaládio e similares, entre os quais bis(dibenzilidenoacetona)paládio,tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e similares são preferidos.
No que refere-se ao ligando de fosfina, nesse sentido podem sermencionados trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri(2-furil)fosfina, tri-t-butilfosfina,tricicloexilfosfina, tri-n-butilfosfinâ, 1,2-bis(difenilfosfina)etano, 1,3-bis(difenil-fosfina) propano, 1,4-bis(difenilfosfina)butano, 1,1'-bis(difenilfosfina) ferroce-no, 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftila, dicicloexil[2,,4,,6,-tris(1-metiletil)-1,r-bifenil-2-il]fosfina (X-Phos) e similares, entre os quais 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftila e dicicloexil^.^.e-trisXI -metiletil)-1,1 '-bifenil-2-il]fosfina (X-Phos) é preferido.
No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podemser mencionados: solventes de hidrocarboneto tais como hexano, heptano,octano, tolueno, benzeno e xileno; solventes de éter tais como THF1 dietilétere dioxana; e solventes polares não protônicos tais como DMF e N,N-dimetilacetamida, entre os quais solventes de hidrocarboneto aromático taiscomo tolueno e benzeno são preferidos.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja ge-ralmente de 20eC a 140SC, de preferência de 45SC a 809C.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmentede 1 hora a 30 horas, de preferência de 5 horas a 20 horas.
O composto 8e também pode ser obtido por meio de proteçãodo grupo hidróxi do composto 8c, em seguida submissão do composto à es-ta etapa, e em seguida a desproteção do grupo hidróxi. Isto pode ser execu-tado da mesma maneira que o processo de proteção do grupo hidróxi docomposto 8c, em seguida submissão do composto à etapa 8-3, e em segui-da desproteção do grupo hidróxi para produzir o composto 8d.
Etapa 8-6:
O composto 8f pode ser obtido por meio de conversão do grupohidróxi do composto 8e para um grupo de saída, por exemplo, através deesterificação (acetilação, mesilação, tosilação ou similares) do grupo hidróxi,ou substituição do grupo hidróxi por um átomo de halogênio, de preferênciaatravés de esterificação de sulfonato (mesilação, tosilação ou similares) dogrupo hidróxi.
A esterificação de sulfonato do composto 8e pode ser executadasubmetendo-se o composto 8e a Reação com cloreto de metanossulfonila,cloreto de para-toluenossulfonila ou similares na presença de base.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser menciona-dos, por exemplo: hidretos de metal como hidreto de sódio, hidreto de potás-sio e hidreto de lítio; e alcóxidos de metal tais como t-butóxido de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de lítio, t-pentóxido de potássio, t-pentóxido desódio e t-pentóxido de lítio, entre os quais são preferidos alcóxidos de metaltais como t-butóxido de lítio.
No que refere-se ao solvente de reação, solventes de éter taiscomo THF, dietiléter e dioxana são preferidos, e THF é particularmente pre-ferido.
A temperatura de reação pode ser adequadamente determinadadependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela geral-mente seja -90eC a 309C, de preferência -50eC a 10QC.
O tempo de reação pode ser adequadamente determinado de-pendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de5 minutos a 10 horas, de preferência de 15 minutos a 2 horas.
A esterificação de acetato (acetilação, trifluoroacetilação ou simi-lares) do composto 8e pode ser executada facilmente por um método geral-mente empregado em química orgânica. Por exemplo, pode ser executadasubmetendo-se o composto 8e a Reação com o haleto de ácido correspon-dente (cloreto de acetila, cloreto de trifluoroacetila ou similares) ou anidridode ácido (anidrido acético, anidrido trifluoroacético ou similares) na presençade base.
A halogenação do composto 8e pode ser executada da mesmamaneira que a etapa 2-3. Além disso, ela também pode ser executada pelarealização de uma reação de permuta entre o éster de sulfonato obtido pelaesterificação de sulfonato acima mencionada, e um ânion de halogênio.
Etapa 8-7:
O composto 5t pode ser obtido submetendo-se o composto 8f aReação com o composto 1 b na presença de base. Esta etapa pode ser reali-zada da mesma maneira que a etapa 5-3.
O composto 8a está comercialmente disponível, e pode ser pro-duzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em livros didáticoscomuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCI-ENCE Advanced Organic Chemistry 4- edição). No que refere-se à Hal nocomposto 8a, um átomo de cloro é preferido. Alguns exemplos do compos-tos 8b e 8c são compostos conhecidos que estão facilmente disponíveis.
Com base nos processos gerais 1 a 8, e exemplos que serãodescritos posteriormente, ou referindo-se a estes, os compostos seguintes,por exemplo também podem ser sintetizados:
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil- 6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-i|óxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2 H-1-benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N^metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,
3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano, e
3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos representados pela fórmula geral (11), de preferência fórmu-la geral (1). Estes sais são produzidos contactando o composto com um áci-do ou base utilizável para a produção de produtos farmacêuticos. Exemplosdos sais incluem: sais de ácido inorgânico tais como cloridratos, hidrobrome-to, hidroioteto, sulfatos e fosfato; sulfonatos tais como metanossulfonatos,benzenossulfonatos e toluenossulfonatos; carboxilatos como formatos, ace-tato, oxalatos, maleatos, fumaratos, citratos, malatos, succinatos, malonatos,gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroaceta-tos, tartaratos, propionatos e glutaratos; sais de metal de álcali tais comosais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e sais de rubídio;sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio, e sais deamônio tais como sais de amônio, sais de alquilamônio, sais de dialquilamô-nio, sais de trialquilamônio e sais de tetraalquilamônio. Entre eles, sais demetal de álcali tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais decésio e sais de rubídio são preferidos, e sais de sódio e sais de potássio sãoparticularmente preferidos.O composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordocom a presente invenção pode ser empregado para tratamento de um dis-túrbio proliferativo celular, particularmente câncer, administrando-se ade-quadamente ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz destesozinho ou na forma de uma composição farmacêutica. No que refere-se aVia de administração, nesse sentido podem ser empregadas: administraçãosistêmica tal como administração oral, administração retal, administraçãointravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, admi-nistração intracisternal, administração vaginal, administração intraperitoneal,administração de intravesical ou administração por inalação; ou administra-ção tópica na forma de um ungüento, gel, creme ou similares.
Quando o composto ou sal farmaceuticamente aceitável destede acordo com a presente invenção é empregado na forma de uma compo-sição farmacêutica, ele é geralmente preparado como uma certa formulação(forma de dosagem). No que refere-se à formulação, nesse sentido podemser mencionados, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um grânulo,um pó, um grânulo fino, uma pílula, e uma solução e suspensão aquosa ounão aquosa. Além disso, o composto ou sal pode ser empregado na formade várias formulações de liberação controlada, e no que refere-se à formula-ção de liberação controlada, nesse sentido, podem ser mencionadas, porexemplo, uma formulação empregada implantada no corpo, e uma formula-ção aplicada à mucosa oral ou nasal. A solução ou suspensão pode ser ar-mazenada colocada em um recipiente adequado para a preparação de umadose única.
Várias formulações como mencionadas acima podem ser produ-zidas por um método conhecido, misturando-se o composto ou sal com umaditivo farmaceuticamente aceitável. No que refere-se ao aditivo, nesse sen-tido podem ser mencionados um excipiente, um lubrificante (agente de re-vestimento), uma aglutinante, um desintegrante, um estabilizador, um agentearomatizante, uma base, um dispersante, um diluente, um tensoativo, umemulsificante, e similares.
No que refere-se ao excipiente, nesse sentido podem ser men-cionados, por exemplo, amidos (amido, amido de batata, amido de milho esimilares), lactose, celulose cristalina, e fosfato de hidrogênio de cálcio.
No que refere-se ao lubrificante (agente de revestimento), nessesentido podem ser mencionados, por exemplo, celulose de etila, celulose dehidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila, goma-laca, talco, cera de car-naúba, e parafina.
No que refere-se ao aglutinante, nesse sentido podem ser men-cionados, por exemplo, polivinilpirrolidona e macrogol, assim como os mes-mos compostos tais como mencionados para o excipiente.
No que refere-se ao desintegrante, nesse sentido podem sermencionados, por exemplo, amidos e celuloses quimicamente modificados,tais como croscarmelose sódica, amido de carboximetila de sódio, e polivi-nilpirrolidona reticulada, assim como os mesmos compostos tais como men-cionados para o excipiente.
No que refere-se ao estabilizador, nesse sentido podem sermencionados, por exemplo: ésteres de ácido paraoxibenzóico tais como me·tilparabeno e propilparabeno; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenole cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.
No que refere-se ao agente aromatizante, nesse sentido podemser mencionados, por exemplo, adoçantes, acidulantes e fragrâncias quesão comumente empregados.
No que refere-se à base, nesse sentido podem ser menciona-dos, por exemplo: gorduras tais como banha de porco; óleos vegetais taiscomo azeite de oliva e óleo de gergelim; álcoois superiores tais como álcoolde estearila e cetanol; óleos animais; ácido de lanolina; vaselina; parafinas;bentonita; glicerina; e óleos de glicol.
No que refere-se ao dispersante, nesse sentido podem ser men-cionados, por exemplo, derivados de celulose (goma-arábica, tragacanto,metil celulose e similares), poliésteres de ácido esteárico, sesquioleato desorbitano, monoestearato de alumínio, alginato de sódio, polissorbatos, eésteres de ácido graxo de sorbitano.
No que refere-se ao solvente ou diluente em uma formulaçãolíquida, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, fenol, cloro-cresol, água purificada e água destilada.
No que refere-se ao tensoativo ou emulsificante, nesse sentidopodem ser mencionados, por exemplo, polissorbato 80, estearato de polioxil40, e lauromacrogol.
O conteúdo preferido do composto ou sal farmaceuticamenteaceitável deste de acordo com a presente invenção na formulação varia de-pendendo da forma de dosagem, e geralmente é 0,01% a 100% em peso.
Quando o composto ou sal farmaceuticamente aceitável destede acordo com a presente invenção é empregado como um agente terapêu-tico para um distúrbio proliferativo celular, a dose pode ser adequadamentedeterminada dependendo da gravidade do sintoma, idade, peso corporal,condição de saúde relativa, presença ou ausência de fármacos concomitan-tes, via de administração, e similares. Por exemplo, quando o paciente é umanimal de sangue quente, particularmente o ser humano, a dose por quilo-grama de peso corporal por dia para administração oral é de preferência0,00001 a 5000 mg, mais preferivelmente 0,0001 a 10 mg. A dose para ad-ministração parenteral também é de preferência 0,00001 a 5000 mg, maispreferivelmente 0,0001 a 10 mg. A dose tal como mencionada acima podeser administrada uma vez por dia a uma vez a cada 3 semanas, ou diaria-mente em 2 a 4 doses divididas.
Tal como descrito acima, o composto ou sal farmaceuticamenteaceitável deste e composição farmacêutica de acordo com a presente inven-ção podem ser empregados como um agente terapêutico para um distúrbioproliferativo celular, particularmente câncer. No que refere-se ao câncer,nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: cânceres de sangue ecânceres linfóides, tais como Ieucemias (leucemia mielocítica aguda, leuce-mia Iinfocftica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crôni-ca, e outras mais), Iinfomas malignos (doença de Hodgkin, Iinfoma de não-Hodgkin, e similares), mieloma múltiplo, e síndrome mielodisplásica; e cân-ceres sólidos, tais como tumor cerebral, glioma, cânceres de cabeça e pes-coço (câncer faríngeo, câncer laríngeo, câncer de língua, e similares), cân-cer esofágico, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer do pulmão (câncerdo pulmão de célula pequena, câncer do pulmão de célula não pequena, ousimilares), câncer da tiróide, câncer de mama, câncer da vesícula biliar, cân-cer pancreático, câncer do fígado, câncer da próstata, câncer ovariano, cân-cer uterino, câncer testicular, carcinoma de células renais, câncer de bexiga,câncer ureteral e pélvico renal, melanoma maligno, e câncer de pele.
Como exemplos do composto ou sal farmaceuticamente aceitá-vel deste de acordo com a invenção, nesse sentido podem ser mencionadoscompostos representados pelas fórmulas seguintes e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 81</formula>
[onde as combinações de G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G21 G3, Z19, G7 e R2 são taiscomo listadas na tabela abaixo].<table>table see original document page 82</column></row><table>
[onde as combinações de G91 Y11 Y2, Y31 Y4, Z161 Z171 Z18, G7 e R2 são taiscomo listadas na tabela abaixo].<table>table see original document page 83</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Z13, Z14, Z15, G11 G2, G31 Z161 G7 e R2 são taiscomo listadas na tabela abaixo].
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
[onde as combinações de G9, Y11 Y21 Yj1 Y\ Z16, Z17, NR6R71 G7 e R2 sãotais como listadas na tabela abaixo].
<table>table see original document page 84</column></row><table>[onde as combinações de G9, Z23, Z24, Z251 Z21, Z221 Z26, G7 e R2 são tais
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
As modalidades exemplificadas da presente invenção serãodescritas agora mais especificamente com base em exemplos (exemplos defabricação e exemplos de teste).
[Exemplos de fabricação]
Nos exemplos de fabricação seguintes (exemplos sintéticos), aanálise de RMN foi executada empregando-se JNM-EX270 (270 MHz) fabri-cado por JEOL, JNM-GSX400 (400 MHz) fabricado pelo mesmo, ou ARX-300 (300 MHz) fabricado por Bruker, dados de RMN foram mostrados emppm (partes por milhão, δ), e o sinal de bloqueio de deutério do solvente daamostra foi empregado como uma referência.
Além disso, dados espectrais de massa foram obtidos empre-gando-se JMS-DX303 fabricado por JEOL, ou JMS-SX/SX102A fabricadopelo mesmo, ou empregando-se Micromass (Navigator fabricado por Finnin-gan) equipado com cromatógrafo líquido de alto desempenho gradiente Agi-Ient 1100 fabricado por Agilent Technologies.
Quando reagentes disponíveis no mercado foram empregados,eles foram diretamente empregados na reação sem pré-tratamento tal comodestilação ou recristalização. Os solventes de reação empregados eram ani-drosos quando eles estavam disponíveis no mercado.
Enquanto isso, todas as reações químicas foram executadas sobatmosfera de nitrogênio.
Tal como empregado aqui, "solvente foi destilado" significa que osolvente foi destilado sob pressão reduzida empregando-se um evaporadorrotatório.
Quando um composto de pureza suficientemente alta não podeser obtido por protocolos de síntese padrão, a separação e purificação atra-vés de cromatografia em sílica-gel, cromatografia em gel de alumina ou ou-tras mais podem ser executadas conforme necessário para obter um com-posto de pureza mais alta.
Processo Geral 1
Primeiro, exemplos de fabricação associados com o processogeral 1 anteriormente mencionado serão explicados.
Composto 1c-2:
Éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3-oxobutanóicoFórmula Química 11
<formula>formula see original document page 89</formula>
Acetoacetato de etila (37,4 ml_, 294 mmols) foi adicionado a O2Ca uma suspensão de hidreto de sódio (65%, 10,8 g) em THF (600 mL), e amistura foi agitada a O2C durante 30 minutos. Foi adicionado gota a gota aO2C a uma solução de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno (composto 1a-1)(68,7 g, 294 mmols) em THF (400 mL), e a mistura de reação foi agitada du-rante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguidadespejada em ácido clorídrico a 0,5N e extraída com acetato de etila. O ex-trato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato demagnésio. Um produto bruto foi obtido através de concentração a vácuo, epurificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:3) para produzir o composto do título (52,2 g, 63%) como um óleo amarelo.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) (corpo de cetona) δ (ppm): 8,01 (td, J = 7,6,1.9 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,11(m, 1H), 4,07(qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H),1.10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 284 (Μ + H).
Composto 1c-1:
Éster de etila de ácido 2-(3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-3-nitrobenzeno é empregado em vez de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,25 (3H, s),3,17 (2H, m), 4,05 (2H, qd, J = 6,8, 2,7 Hz), 4,16 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J =8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,14 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 266 (Μ + H).
Composto 1c-3:
Éster de etila de ácido 2-(2-metil-3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-clorometil-2-metil-3-nitrobenzeno é empregado em vez de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.1H RMN (Bruker, 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,62 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 7,37(1 Η, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,28(2H, m), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).Composto 1c-46:
Éster de etila de ácido 2-(4-nitrobenzil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-4-nitrobenzeno é empregado em vez de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36(2H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, m), 3,79 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,25 (2H, m), 2,24(3H, s), 1,22 (3H, m).
Composto 1c-45:Éster de etila de ácido 2-(2-nitrobenzil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-2-nitrobenzeno é empregado em vez de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 -7,42 (3H, m), 4,22 - 4,09 (2H, m), 4,01 (1H, q), 3,54 - 3,32 (2H, m), 2,28 (3H,s), 1,20 (3H,t, J = 7,1 Hz).
Composto 1c-36:
Éster de etila de ácido 2-(4-flúor-3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-3-nitro-4-fluorobenzeno é empregado em vez de 1-bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67(m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESIMS m/z: 284 (Μ + H).
Composto 1c-51a:
Éster de etila de ácido 3-(metoxicarbonilidrazono)-2-(3-nitrofenilamino)butanóico
<formula>formula see original document page 92</formula>
3-Nitroanilina (2,92 g, 21,27 mmols) foi adicionado a uma solu-ção de 3-carbometoxiazocrotonato de etila (4,2 g, 21,13 mmols) (que é co-nhecido na literatura) em THF (40 mL), e a mistura foi agitada a 70°C duran-te um dia e uma noite. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, he-xano foi adicionado a esta, e o precipitado depositado foi filtrado para produ-zir o composto do título (5,08 g, 71%).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 -7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,94 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J =7,1 Hz).
ESIMS m/z: 339 (Μ + H).
Composto 1c-51:
Éster de etila de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanóico
Tricloreto de titânio (solução a 10% em 20 - 30% de HCI) foi adi-cionado a uma solução de éster de etila de ácido 3-(metoxicarbonilidrazono)-2-(3-nitrofenilamino)butírico (composto 1c-51a) (5,0 g, 14,78 mmols) em ace-tona (50 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizadacom acetato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com água e salina satu-rada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sobpressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi em seguida purifi-cado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título(3,75 g, 95%) como um óleo amarelo.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) (2:1 de mistura de ceto e formas de enol) δ(ppm): 12,37 (s, 1/3H), 7,53 (t, 2/3H, J = 2,2 Hz), 7,47 - 7,37 (m, 10/3H), 7,27(t, 1/3H, J = 2,2 Hz), 7,13 (m, 2/3H), 7,05 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1/3H,J = 9,1 Hz), 5,35 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 4,25 - 4,11 (m, 6/3H), 2,31 (s, 6/3H),1,99 (s, 3/3H), 1,21 (t, 6/3H, J = 7,1 Hz), 1,08 (t, 3/3H, J = 7,1 Hz).ESIMS m/z: 267 (Μ + H).
Composto 1c-59:
Éster de etila de ácido 2-(2-nitrobenzoilamino)-3-oxobutanóico (compostoconhecido)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Rh2(OAc)4 (30 mg, 0,063 mmol) foi adicionado a uma solução dediazoacetoacetato de etila (1,0 g, 6,32 mmols) e 2-nitrobenzamida (1,05 g,6,32 mmols) em cloreto de metileno (15 mL), e a mistura foi agitada a 40°Cdurante um dia e uma noite. Água foi adicionada em seguida à mistura dereação, extração foi realizada com acetato de etila, e o extrato orgânico foilavado com água e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magné-sio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bru-to, que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna paraproduzir o composto do título (1,42 g, 77%) como um óleo amarelo.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,09 (d, 1H,J = 7,9 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 7,5, 0,5 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,63(dd, 1H, J = 7,4, 1,5 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),1,24 (t, 3Η, J = 7,3 Hz).
ESIMS m/z: 295 (Μ + Η).
Composto 1c-73:
Éster de etila de ácido 2-(5-nitro-tiofen-2-ilmetil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Acetoacetato de etila (0,64 mL, 5,06 mmols) foi adicionado auma mistura de iodeto de sódio (379 mg, 2,53 mmols) com tetraidrofurano.Uma solução de LiOtBu a 1 M em THF (3,03 mL, 3,03 mmols) foi adicionadoa esta a 4°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução docomposto 1a-73 (600 mg, 2,53 mmols) em tetraidrofurano (2,0 mL) foi adi-cionado em seguida a 4°C, e a mistura foi elevada para a temperatura ambi-ente e agitada durante 22 horas. Água (20 mL) foi adicionada, e a camadaorgânica foi extraída com acetato de etila. Ela foi em seguida purificada atra-vés de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 6: 1) para pro-duzir o composto do título (623 mg, 91 %).
1H-RMN (Bruker (ARX300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,79 (1H, d, J = 4,20Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,27 (2H, q), 3,84 (1H, t, J = 6,87 Hz), 3,41(2H, dd, J = 6,87, 7,25 Hz), 2,34 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 6,87 Hz).
Composto 1e-0-4:
3-(2-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 13
Ácido sulfúrico concentrado (21,5 mL) foi adicionado a OsC auma mistura de resorcinol (14,8 g, 135 mmols) e éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico (38,2 g, 135 mmols), e a mistura de rea-ção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi em seguida despejada em água, e o sólido foi filtrado. Ele foi lavado comágua e metanol para produzir o composto do título (28,3 g, 64%) como umpó amarelo-claro.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 7,98 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d,J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 6,2, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H),6,83 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, ΊΗ), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,43 (s,3H).
ESIMS m/z: 330 (Μ + H).
Composto 1e-0-1:3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzoplrano
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e ocomposto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 1 e-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,72 (1H,d, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz),7,66 - 7,72 (2H, m), 8,05 - 8,08 (2H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 312 (Μ + H).
Composto 1 e-0-2:
3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando 4-fluororresor-cinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fa-bricação para o composto 1 e-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,71 (2H,d, J = 7,6 Hz), 7,55 - 7,71 (3H, m), 8,05 - 8,07 (2H, m), 10,51 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 330 (Μ + H).
Composto 1e-0-3:3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 16
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando 4-clororresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no e-xemplo de fabricação para o composto 1 e-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,90 (1H,s), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,05 (1H, d,J = 7,7 Hz), 8,06(1 H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 346 (Μ + H).
Composto 1e-0-5:
3-(2-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 17
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando 4-fluororresorcinol e o composto 1c-2 sob as mesmas condições como no e-xemplo de fabricação para o composto 1 e-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,92 (1H,d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 6,3 Hz),7,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,6 Hz), 11,07 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 347 (Μ + H).
Composto 1 e-0-6:
3-(2-metil-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e ocomposto 1c-3 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 1e-0-4.
1H RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,51 (1H, s), 7,69 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H11, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J =7,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,95 (2H, s),2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Composto 1e-0-7:
3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-iodo-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando 4-iodorresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no e-xemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,82 (1H,s), 7,57 (1H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 - 8,10 (3H,m), 11,39 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (Μ + H).
Composto 1e-0-8:
3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando 4-metilrresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no e-xemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,07 (2H,s), 6,74 (1H, s), 7,53 - 7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 - 8,09 (2H,m), 10,50(1 H1 s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 326 (Μ + H).
Composto 1e-0-36:3-(4-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que ocomposto 1c-36 é empregado em vez do composto 1c-2.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98 (dd, 1H1 J = 7,1, 2,2 Hz), 7,69 -7,61 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz),6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).ESIMS m/z: 371 (Μ + H).
Composto 1e-0-46:
3-(4-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e ocomposto 1c-46 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 1 e-0-4.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 10,48 (1H, s), 8,13 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J =2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,06 (2H, s), 2,41 (3H, s).
Composto 1e-0-45:
3-(2-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e ocomposto 1c-45 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 1 e-0-4.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 10,55 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, t, J =7,6 Hz), 7,20 (1 Η, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1 Η, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1 Η, d, J= 2,3 Hz), 4,17 (2H,S), 2,37 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,76 (Μ + H).
Composto 1e-0-47:
4,7-Diidróxi-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 99</formula>
4,7-Diidróxi-2-oxo-2H-1-benzopirano (500 mg, 2,81 mmols) e 3-nitrobenzaldeído (424 mg, 2,81 mmols) foi adicionado a uma mistura de trie-tilamina (1,57 mL, 11,23 mmols) e ácido fórmico (1,07 mL, 28,07 mmols), e amistura obtida foi agitada a 100°C durante 2 horas. Uma solução aquosa deácido clorídrico a 5N foi adicionada à mistura de reação, e extração foi reali-zada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturadae secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressãoreduzida para produzir o composto do título (300 mg, 34%) como um sólidoamarelo-claro.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H),7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz),6,80 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,95 (s, 2H).
ESIMS m/z: 314 (M + H).
Composto 1e-0-51:
7-Hidróxi-4-metil-3-(3-nitrofenilamino)-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que ésterde etila de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanóico (composto 1c-51) éempregado em vez do composto 1c-2.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (d,1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 1H1 J =7,3 Hz), 6,86 (dd, 1 Η, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1 Η, J = 2,3 Hz), 2,29 (s, 3Η).
ESIMS m/z: 313 (Μ+ Η).
Composto 1e-0-59:
2-Nitro-N-(7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que ocomposto 1c-59 é empregado em vez do composto 1c-2.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,12 (d,1H, J = 7,7 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,80 - 7,74 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J =8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,40 (s, 3H).ESIMS m/z: 341 (Μ + H).
Composto 1e-0-72:
7-Hidróxi-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-pirano[2,3-b]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 100</formula>
Zn(OTf)2 (669 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma suspensãode piridina-2,6-diol (204 mg, 1,84 mmol) e éster de etila de ácido 2-(3-nitrobenzil)-3-oxobutírico (488 mg, 1,84 mmol) em metanol (10 mL), e a mis-tura foi agitada a 75°C durante 30 horas. A mistura de reação foi em seguidadespejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foilavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Ele foi emseguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto brutoque foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para pro-duzir o composto do título (330 mg, 57%).
1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,67 (1H,d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05 -8,14 (3H,m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 313 (Μ + H).Composto 1e-0-73:
3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando composto 1c-73sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto1 e-0-4.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,58 (1H, s),7,98 (1H, d, J = 4,20), 7,68 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,20 Hz),6,82 (1H, dd, J = 8,77 Hz), J = 1,91 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 4,17 (2H,s), 2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 315,83 (M -1).
Composto 1g-1-5:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-4-metil-6-flúor-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 20
<formula>formula see original document page 101</formula>
Hidreto de sódio (60%, 46,2 mg, 1,16 mmol) foi adicionado auma solução do composto 1e-0-5 (364,9 mg, 1,05 mmol) em THF (4 mL), e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Cloreto deN,N-dimetilcarbamoíla (116 pL, 1,26 mmol) foi adicionado a esta, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Solução de cloreto deamônio aquosa saturada (2 mL) foi adicionado em seguida à solução de rea-ção, e precipitados foram recuperados através de filtragem. Os precipitadosforam lavados em seguida com água para produzir o composto do título(407,8 mg, 93%) como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 4,07 (2H, s), 7,31 - 7,34 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,59 - 7,63 (1H,m), 7,89 (1 Η, d, J = 11,4 Hz), 7,99 (1 Η, dd, J = 6,9, 8,24 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (Μ + H).Composto 1 g-1 -1:
Éster de 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dime-tilcarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H),7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz1-IH),7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,07 (s,3H), 2,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).ESIMS m/z: 383 (Μ + H).
Composto 1 g-1-2:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-flúor-1 -benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
Fórmula química 22
que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-2 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H,s), 4,14 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,72(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,08 (1H, m), 8,12 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (Μ + H).
Fórmula química 21
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesComposto 1g-1-3:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
Fórmula química 23
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H),8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H),4,14 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).ESIMS m/z: 417 (M + H).
Composto 1g-1-4:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-4-metil-1-benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
Fórmula química 24
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-4 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,08 (2H,s), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, td, J =8,3, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 8,3, 6,5, 1,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz),7,99 (1H, ddd, J =8,3, 6,5, 1,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 401 (M + 1H)
Composto 1g-1-7:
<formula>formula see original document page 103</formula>
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-iodo-1-benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
Fórmula química 25
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-7 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,13 (2H,s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s).Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 509 (Μ + H).Composto 1 g-1 -8:
Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-metil-1-benzopiran-7-ila de ácidodimetilcarbâmico
Fórmula química 26
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-8 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 4,13 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J =7,4 Hz), 7,76 (IH1 s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s).Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 397 (Μ + H).
Composto 1g-1-9:Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-ciano-1-benzopiran-7-ila de ácidodimetilcarbâmicoFórmula química 27
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-9 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,99 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2H,s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 408 (Μ + H).
Composto 1g-1-38:
Éster 6-carbamoil-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Ácido acético (5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (5 mL) foramadicionados ao composto 1g-1-9 (1,2 g, 2,95 mmols), e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi despeja-da em solução de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com acetatode etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobresulfato de magnésio. Ele foi em seguida concentrado sob pressão reduzidapara produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através decromatografia de coluna para produzir o composto do título (1,1 g, 90%).
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,90 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,15 (2H,s), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,55 - 7,61 (2H, m), 7,70 - 7,73 (2H, m), 7,80(1H, brs), 8,01 (1H, s).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 426 (Μ + H).Composto 1 g-1 -39:
Éster de 3-(3-nitrobenzil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dirrietilcarbâmico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Composto 1g-1-7 (1,45 g, 2,85 mmols), dicloreto debis(trifenilfosfina)paládio(ll) (100 mg, 0,143 mmol), iodeto de cobre(l) (55 mg,0,29 mmol), trimetilsililacetileno (1,4 g, 14,3 mmols) e diisopropiletilamina(550 μΙ_, 3,2 mmols) foram misturados com 10 mL de tetraidrofurano anidro-so, e a mistura foi aquecida e agitada a 45 a 55°C durante 10 horas. Ela foiem seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluição comcloreto de metileno) para produzir 1,06 g do composto do título.
1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,21 (9H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H,s), 4,13 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H1 d, J = 8,0 Hz),7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, s).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 449 (Μ + H).
Composto 1 g-1-59:
Éster de 3-(2-nitrobenzoilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1 -5, a não ser que ocomposto 1e-0-59 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7Hz), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25(dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).ESIMS m/z: 412 (Μ+ Η).
Composto 1 g-1 -72:
Éster de ^metil-S-ÍS-nitrobenziO^-oxo^H-pirano^.S-blpiridin-T-ila de ácidodimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 1e-0-72 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,14 (2H,s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J =7,7 Hz), 8,05 - 8,14 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8,4 Hz).
O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 384 (Μ + H).
Composto 1 g-1 b-1:
7-lsobutóxi-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que brometode isopropila é empregado em vez de bromopirimidina.1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95 - 2,11(1H, m), 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, s), 6,93 - 7,06 (2H,m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 - 7,79 (2H, m), 8,00 - 8,11 (2H, m).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 368 (Μ + H).
éster de 2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico<formula>formula see original document page 108</formula>
1 g (15,6 mmols) de 2-fluoroetanol foi dissolvido em piridina (15mL), e 6,5 g (34,1 mmols) de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados aeste durante um período de 30 minutos enquanto agitando em gelo. A mistu-ra foi agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio durante 3 horas, e após adi-cionar 35 mL de água gelada à mistura de reação, extração foi realizadacom 30 mL de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada três ve-zes com 30 mL de ácido clorídrico a 1N, e em seguida também lavada comsolução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica obtidafoi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sobpressão reduzida para produzir o composto do título (3,19 g, 94%) como umóleo incolor.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,46 (3Η, s), 4,14 - 4,25 (1H, m), 4,25 -4,36 (1H, m), 4,43 - 4,36 (1H, m), 4,61 - 4,71 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Composto 1g-1 c-1:
7-(2-Fluoroetóxi)-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que éster de2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico é empregado em vez de bromopi-rimidina.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,29 - 4,36(1H, m), 4,39 - 4,46 (1H, m), 4,64 - 4,71 (1H, m), 4,82 - 4,89 (1H, m), 6,96 -7,07 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78(1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 - 8,11 (2H, m).
Composto 1g-1c-3:6-Cloro-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que éster de2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico é empregado em vez de bromopi-rimidina.
1H-RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,36 - 4,43(1H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 4,68 - 4,73 (1H, m), 4,86 - 4,91 (1H, m), 7,30(1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, s),8,04-8,11 (2H, m).
Composto 1 g-1 d-1:
éster de 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido pirro-lidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1 -5, a não ser que 1 e-0-1é empregado em vez do composto 1e-0-5, e que cloreto de pirrolidina-1-carbonil é empregado em vez de cloreto de ácido N,N-carbâmico.1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,93 - 2,02 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,50(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14 - 7,19 (2H, m),7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,06 - 8,10 (2H, m)ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 409 (Μ + H).
Composto 1 g-2-4:
4-metil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 28<formula>formula see original document page 110</formula>
Composto 1e-0-4 (15 g, 45,6 mmols) e 2-bromopirimidina (72,4g, 455 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (300 mL), e carbonatode potássio (12,6 g, 91,2 mmols) foi adicionado a este. A mistura foi agitadaa 80eC sob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Acetato de etila foi adi-cionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solu-ção de carbonato de hidrogênio de sódio, água e salina saturada. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destila-do sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cro-matografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:2) para pro-duzir o composto do título (10,57 g, 57%) como um pó amarelo-claro.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,28 (1H,dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 - 7,64(1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 - 8,03 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,4 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 408 (Μ + H).
Composto 1 g-2-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,12 (1H, t, J= 4,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,20 - 7,40 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 - 8,10(2H, m), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 390 (Μ + H).
Composto 1 g-2-3:4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-chrolo-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,13 (1H, t, J= 4,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H11, J = 7,7 Hz), 7,62 (1 Hf d, J = 7,7 Hz), 7,75(1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 424 (Μ + H).
Composto 1g-2-47:
4-Hidróxi-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 1e-0-47 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,12 (m,1H), 8,09 - 8,03 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,9 Hz),7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,00 (s, 2H).
ESIMS m/z: 392 (Μ + H).
Composto 1g-3-3:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-chrolo-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 111</formula>
Fórmula química 31
Composto 1e-0-3 (2,0 g, 5,78 mmols) foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (10 mL), e 2-bromotiazol (2,1 mL, 23,1 mmols), carbonatode césio (3,8 g, 11,6 mmols) e iodeto de cobre(l) (220 mg, 1,16 mmol) foiadicionado a este. A mistura foi agitada a 110QC durante 1 hora durante irra-diação de microonda (100 W). Acetato de etila foi adicionado em seguida àsolução de reação, e a solução foi lavada com água e salina saturada. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solven-te foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado a-través de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol =20: 1) para produzir o composto do título (496 mg, 20%) como um pó amare-lo-claro.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,60 - 7,63 (1H, m),7,75 (1H, s), 8,07 -8,10 (2H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 429 (Μ + H).
Composto 1g-3-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 32
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-3.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,93 (1H, d, J= 3,8 Hz), 7,26 - 7,34 (3H, m), 7,43 - 7,50 (1H, m), 7,61 - 7,66 (1H, m), 7,68(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 - 8,10 (2H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 395 (Μ + H).
Composto 1g-3-8:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 33
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser que ocomposto 1 e-0-8 é empregado em vez do composto 1 e-0-3.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,29 (2H,s), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,87(1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 409 (Μ + H).
Composto 1g-11-3:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e-3) foi sinteti-zado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o com-posto 1g-1-5, a não ser que o composto 1 e-0-3 é empregado em vez docomposto 1e-0-5, e que anidrido trifluorossulfônico é empregado em vez decloreto de dimetilcarbamoíla.
Composto 1g-1e-3 (200 mg, 0,419 mmol) foi adicionado a tetrai-drofurano (6 mL), ácido tiofeno-3-borônico (160 mg, 1,25 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (72 mg, 0,084 mmol) e K3PO4 (412 mg, 2,51mmols), e a mistura foi agitada a 80°C durante 12 horas. Ela foi em seguidapurificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila =4: 1) para produzir o composto do título (121 mg).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08(1H, d, J = 6,49 Hz), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59 (1H1 dd, J =3,05, 1,53 Hz), 7,50 - 7,42 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 5,34, 1,53 Hz), 4,17(2H, s), 2,51 (3H, s).
Composto 1 g-12-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-cloro-1 -benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e-1) foi sinteti-zado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o com-posto 1 g-1 -5, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez docomposto 1e-0-5, e que anidrido trifluoroacético é empregado em vez decloreto de dimetilcarbamoíla.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácidopiridina-4-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,73 (2H, d, J = 6,49Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,71 -7,44 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56 (3H, s).
Composto 1 g-13-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(dibenzidrilideno-amino)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 114</formula>
Composto 1g-1e-1 (88 mg, 0,2 mmol), BINAP (11 mg, 0,02mmol), paládio(ll) acetato (3 mg, 0,013 mmol), carbonato de césio (164 mg,0,5 mmol) e benzofenoneimina (154 mg, 0,24 mmol) foram misturados, e amistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 3,5 ho-ras. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (a-cetato de etila: hexano = 8: 1 a 4: 1) para produzir o composto do título (49mg, 52%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,08 (1H, d, J = 1,91Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,54 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,25 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,63Η), 7,55 - 7,41 (5Η, m), 7,29 (3Η, m), 7,13 (2Η, d, J = 4,96 Hz), 6,70 (1Η,dd, J = 8,39, 2,29 Ηζ), 6,67 (1 Η, d, J = 1,91 Ηζ), 4,10 (2Η, s), 2,42 (3Η, s).
Composto 1g-14-1:4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-amino-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 115</formula>
2,5 mL de ácido clorídrico a 2N foi adicionado a uma mistura docomposto 1 g-13-1 (6,2 g) em THF (50 mL), e a mistura obtida foi agitada àtemperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução aquosa de hidróxi-do de sódio a 1N foi adicionada mais adiante, e extração foi realizada comcloreto de metileno. Depois de destilar o solvente, um produto (3,9 g, 96%)foi obtido por solidificação empregando uma mistura de hexano e acetato deetila (2:1).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,05 (1H, s), 8,04(1H, d, J = 6,49 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,47(1H, d, J = 8,78 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,42 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,02(2H, s), 2,36 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,35 (M + 1).
Composto 1 g-15-1:4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-iodo-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma mistura do composto 1 g-14-1 (620 mg, 0,064 mmol),0,013 mL de ácido sulfúrico concentrado e 0,13 mL de água, nesse ponto foiadicionada uma solução aquosa (0,013 mL) de NaNO2 (4,6 mg, 0,068 mmol)a 0°C durante um período de 1 hora. Uma solução aquosa (0,09 mL) de io-deto de potássio (32 mg, 0,192 mmol) foi em seguida adicionada gota a gotaa 0°C durante um período de 30 minutos, e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante 1 hora. Ela foi em seguida purificada através de cro-matografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2: 1) para produzir ocomposto do título (25 mg, 92%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,08 (1H, s), 8,07(1H, d, J = 6,49 Hz), 7,72 (1H, d, J = ,53 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 8,39, 1,91Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,35 (1Ή, d, J = 8,39 Hz), 4,14 (2H, s), 2,48(3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 420,43 (M -1).
5-Tributilestan i Itiazol
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de hexano de n-BuLi (4,14 mL, 10 mmols) foi adi-cionada gota a gota a uma solução de tetraidrofurano anidroso de 5-bromotiazol (0,46 mL, 5,0 mmols) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio du-rante um período de 30 minutos, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Umasolução de n-Bu3SnCI (1,41 mL, 5,0 mmols) em THF gota a gota foi adicio-nada em seguida durante um período de 30 minutos a -78°C, e depois daagitação durante 2 horas, a mistura foi elevada para a temperatura ambientee agitada durante outra hora. Três gotas de uma solução de HCI a 1N foramadicionadas, e a camada orgânica foi extraída duas vezes da camada aquo-sa com 10 mL de éter. O solvente foi destilado para produzir o composto dotítulo (650 mg, 35 mL).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 7,88(1H, s), 1,61 -0,87(27H, m).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 376,07 (M + 1).
Composto 1 g-15-1 (150 mg, 0,36 mmol), 5-tributilestaniltiazol(173 mg, 0,46 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (6,5 mg, 0,009mmol), tri(2-furil)fosfina (4,3 mg, 0,02 mmol) e acetonitrila (4,5 mL) foram
Composto 1 g-16-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1-benzopiranomisturados, e a mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de argôniodurante a noite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia emsílica-gel (hexano: acetato de etila = 2: 1; cloreto de metileno: hexano: aceta-to de etila = 1:1:1) para produzir o composto do título (126 mg, 70%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,84 (1H, s), 8,20(1H, s), 8,10 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,68 (2H, t, J = 6,87 Hz), 7,54(2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 Hz (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1).2-Tributilestaniltiazol
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma mistura de 2-bromotiazol (4,6 mL, 50 mmols) e éter ani-droso (50 mL), nesse ponto foi adicionado uma solução de hexano de n-BuLi(22 mL, 55 mmols) gota a gota a -70°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mis-tura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de n-Bu3SnCI (14 mL, 50mmols) em éter (20 mL) foi adicionada em seguida a -70°C, e após agitaçãodurante 4 horas, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agita-da durante outra hora. Depois de adicionar água (50 mL), a camada orgâni-ca foi extraída três vezes com éter (50 mL), e o solvente foi destilado. Ele foipurificado em seguida através de cromatografia em sílica-gel (hexano: aceta-to de etila = 20:1) para produzir o composto do título (17 g, 90%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,17 (1H, d, J = 3,05Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,05 Hz), 1,65 - 1,55 (6H, m), 1,38 - 1,19(12H, m), 0,89(9H, t, J = 7,25 Hz).
Composto 1g-17-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-16-1, a não ser que 2-tributilestaniltiazol é empregado em vez de 5-tributilestaniltiazol.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,12 (1H, s), 8,08(1H, d, J = 8,01 Hz), 7,94 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,67 (1H, d, J =7,63 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,43 Hz), 4,18 (2H, s),2,54 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1).
Composto 1 g-18-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-1-benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e-1) foi sintetiza-do sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o compos-to 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do com-posto 1e-0-5, e que anidrido trifluorossulfônico é empregado em vez de clo-reto de dimetilcarbamoíla.
O composto do título foi sintetizado sob âs mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11 -3, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácidopiridina-3-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,91 (1H, d, J = 1,91Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,58, 1,53 Hz), 8,11 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,77,1,91 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 2,29 Hz), 7,78 - 7,42 (6H, m), 4,19 (2H, s),2,56 (3H, s).
Composto 1 g-19-3:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-<3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11 -3, a não ser que 3-ácido fenoxiborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,09 (1H, s), 8,08(1H, d, J = 6,49 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,49 (1H, t, J =8,01 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,77 Hz), 7,35 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 7,63, 1,14Hz), 6,99-6,97 (2H, m), 4,18 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,52 (3H, s).1-metil-2-tributilestanil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 119</formula>
n-BuLi (7,6 mL, 18,9 mmols) foi adicionado gota a gota a -10°Csob atmosfera de nitrogênio durante um período de 30 minutos a uma solu-ção de tetraidrofurano anidroso (20 mL) de 1 -metil-1 H-imidazol (1,6 mL, 18,8mmols), e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A seguir, uma solução detetraidrofurano (12 mL) de Bu3SnCI (5,1 mL, 18,8 mmols) foi adicionada gotaa gota durante um período de uma hora a -78°C, e em seguida à mistura foielevada para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O com-posto do título (5,48 g, 79%) foi obtido através de destilação a vácuo (140 -142°C, 0,5 mmHg).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,20 (1H, s), 7,01(1H, s), 3,68 (3H, s), 1,56 (6H, m), 1,37 - 1,15(12H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,2Hz).
Composto 1g-20-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-16-1, a não ser que 1-metil-2-tributilestanil-1 H-imidazol é empregado em vez de 5-tributilestaniltiazol.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08(1H1 d, J = 8,01 Hz), 7,74 (2H, s), 7,67 (1 Η, d, J = 7,25 Hz), 7,58 (1 Η, s), 7,47(1H, t, J = 7,63 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,76 Hz), 4,19(2H, s), 3,85 (3H, s), 2,55 (3H, s).Composto 1g-21 -3:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ácido5-acetiltiofeno-2-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,15 - 8,05 (3H, m),8,02 (1H, d, J = 4,19 Hz), 7,83 (1H, s), 7,72 (2H, dd,), 7,60 (1H, t), 4,16 (2H,s), 2,60 (3H, s), 2,54 (3H, s).
Composto 1 g-22-1:4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido
3-acetilfenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05(2H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,75 (1H,
d=1,49 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,61 (3H, m), 7,45 (1H, t), 4,22 (2H, s),2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1).Composto 1g-23-1:
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11 -3, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido4-acetilfenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,01 (4H, m), 7,85(1H, d, J = 8,77 Hz), 7,64 (4H, m), 7,45 (1H, t), 6,85 (1H, d, J = 8,39 Hz),4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1).
4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido4-N,N-dimetilaminofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,11 (2H, t, d, J =8,77 Hz), 7,53 (7H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,77 Hz), 4,22 (2H, s), 3,10 (6H, s),2,52 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 415,25 (M + 1).1 -metil-5-tributilestanil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de tetraidrofurano desidratada (10 mL) de 1-metilimidazol (1,6 mL, 18,8 mmols), nesse sentido foi adicionado gota a gotauma mistura de n-BuLi (18 mL, 45 mmols) e TMEDA (6,7 mL, 44,6 mmols) a-20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 30 minutos, a mis-tura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante outra hora.
Depois de resfriar novamente para -20°C, uma solução de n-Bu3SnCI (12,5mL, 46,4 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gota a es-ta, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante 17horas. A reação foi terminada com água (15 mL), e em seguida extração foirealizada duas vezes com acetato de etila (20 mL). A mistura foi em seguidapurificada através de cromatografia em sílica-gel (acetato de etila: metanol =96: 4) para produzir o composto do título (2,2 g, 32%).1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,61 (1H, s), 7,02(1H, s), 3,67 (3H, s), 1,48 - 1,56 (6H, m), 1,29 - 1,37 (6H, m), 1,09 (6H, t, J =8,4 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7,2 Hz).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 372,99 (M + 2).
Composto 1g-32-1:4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-16-1, a não ser que 1-metil-5-tributilestanil-1H-imidazol é empregado em vez de 5-tributilestaniltiazol.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,08 (2H, d, J = 6,9Hz), 7,70 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, m), 7,26(1H, d, J = 3,9 Hz), 4,18 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,53 (3H, s).Composto 1h-1-5:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 34Diidrato de cloreto de estanho (II) (923 mg, 4,09 mmols) foi adi-cionado a uma solução de etanol /acetato de etila (relação de volume 1:1,50 mL) do composto 1g-1-5 (342,5 mg, 0,819 mmol), e a mistura foi agitadaa 80SC durante 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação,e a camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio e salinasaturada, e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi desti-lado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (311,3 mg,98%) como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H,s), 4,08 (2H, s), 6,21 - 6,26 (1H, m), 6,58 - 6,75 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (Μ + H).
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-1-benzopiran-7-ila de ácido di-metilcarbâmico
que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-1-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s),3,60 (2H, brs), 3,97 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 7,7 Hz), 6,58 (1H, s), 6,64(1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 - 7,12 (3H, m), 7,59 (1H1 d, J = 8,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 352 (Μ + H).
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-1-benzopiran-7-ila de
Composto 1 h-1 -1:
Fórmula química 35
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições
Composto 1 h-1 -2:ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 36
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 -2 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H RMN (CD3OD1 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s),3,95 (2H, s), 6,54 - 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (Μ + H).
Composto 1 h-1-3:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-cloro-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 37
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 -3 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s),3,96 (2H, s), 6,45 - 6,65 (3H, m), 7,05 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,64(1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 387 (Μ + H).
Composto 1h-1-4:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 38<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-1-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,91 (2H,s), 5,07 (2H, brs), 6,22 (1H, brt, J = 7,3 Hz), 6,55 - 6,75 (2H, m), 7,17 (1H,dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (M + 1H).
Composto 1h-1-7:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-iodo-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Fórmula química 39
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 -7 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H,s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35-6,38 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,8, 7,8Hz), 7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (Μ + H).
Composto 1 h-1 -8:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-metil-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 40O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições
que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1g-1-8 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,10 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35 - 6,38 (3H, m), 6,90 (1H,dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,73 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 367 (Μ + H).Composto 1 h-1-9:
Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-ciano-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 41
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-1-9 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H,s), 3,84 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,36- 6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 7,9, 7,9Hz), 7,59(1 H, s), 8,44(1 H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (Μ + H).
Composto 1 h-1-10:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 42
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 5d-0-10 é empregado em vez do composto 1 e-0-5.1H RMN (300 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (3Η, s), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H,s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, dd, J = 1,52, 5,34 Hz),7,18 (1H, dd, J = 2,28, 8,77 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,76 (1H, d, J =5,34 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,77 Hz).
Composto 1 h-1 -11:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-flúor-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 43
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 5d-0-11 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (300 MHz) (DMSOd6) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H,s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,48(1H, d, J = 7,24 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,72 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,53 Hz).
Composto 1 h-1-13:
Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Fórmula química 44
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1 -5, a não ser que ocomposto 5d-0-13 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (2H,d), 3,88 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 6,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 10,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 354 (Μ + H).Composto 1 h-1 -14:
Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 45
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que ocomposto 5d-0-14 é empregado em vez do composto 1 e-0-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,09 (3H, s),4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 - 7,40(3H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 372 (Μ + H).
Composto 1 h-1-15:
Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1 -5, a não ser que ocomposto 5d-0-15 é empregado em vez do composto 1 e-0-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s),4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 - 7,35(2H, m), 7,66(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 388 (Μ + H).
Composto 1h-1-4F:
Éster de 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 47
<formula>formula see original document page 129</formula>
Acetato de etila (2,0 mL) foi adicionado a éster de 4-fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâ-mico (20,5 mg) (6c-1-4), e diidrato de cloreto de estanho (II) (60 mg) foi adi-cionado à suspensão resultante enquanto agitando a temperatura ambiente.
A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1,5 hora, e depois de resfriarpara a temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de hidrogênio de só-dio saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O líquido de ex-tração de camada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solventefoi destilado em seguida sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo (19,5 mg).
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,09 (2H, s),5,66 (2H, d, J = 46,8 Hz), 6,62 (1H, brt, 7,9 Hz), 6,65 (1H, td, J = 7,9, 1,0 Hz),6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,15 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (Μ + H).
Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de áci-do dimetilcarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não ser que ocomposto 6c-1-1 é empregado em vez do composto 6c-1-4.
1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,91 (2H,
Composto 1h-1-1F:
Fórmula química 48
<formula>formula see original document page 129</formula>s), 4,98 (2Η, brs), 5,81 (2Η, d, J = 46,3 Hz), 6,29 - 6,43 (3H, m), 6,91 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H1 d,J = 8,7, 2,3 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (Μ + H).
Composto 1 h-1 -2F:
Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não ser que ocomposto 6c-1 -2 é empregado em vez do composto 6c-1 -4.1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, brs),5,59 (2H, d, J = 47,0 Hz), 6,50 - 6,60 (3H, m), 7,01 - 7,10 (1H, m), 7,20 - 7,30(1H, m), 7,54 (2H, 1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (Μ + H).
Composto 1 h-1-3F:
Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não ser que ocomposto 6c-1 -3 é empregado em vez do composto 6c-1 -4.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (t, J =7,8 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,84 (d, J = 46,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,11 (s,3Η), 2,95 (s, 3Η).
ESIMS m/z: 405 (Μ + Η).
Composto 1 h-1 -38:
Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-carbamoil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1g-1-38 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,05 (3H,s), 3,85 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,35 - 6,38 (3H, m), 6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 396 (Μ + H).
Composto 1 h-1 -39:
Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1 g-1-39 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,23 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,11 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,12-6,15 (3H, m), 6,66 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,14(1 H, s), 7,68(1 H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 449 (Μ + H).
Composto 1 h-1-40:
Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 132</formula>
TBAF (1,0 M em 0,245 mL de THF) foi adicionado a uma solu-ção do composto 1g-1-39 (100 mg, 0,223 mmol) em THF (2 mL), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foiem seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir um produtobruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna paraproduzir o composto do título (77 mg, 92%).
; 1H-RMN (DMSOd6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 3,83 (2H, s), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, brs), 6,35 - 6,38 (3H, m), 6,96 (1H, t,J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,97 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 377 (Μ + H).
Composto 1 h-1 -59:
Éster de 3-(2-aminobenzoilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-1-59 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,63 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,75 (d,1H. J = 8,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,50 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s,3H), 2,36 (s, 3H).
ESIMS m/z: 382 (Μ + H).
Composto 1 h-1 d-1:
Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido pir-rolidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 d-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,90 - 2,04 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,50(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 - 3,61 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,49 - 6,66 (3H, m), 7,05(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,4 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 379 (Μ + H).
Composto 1 h-2-1
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-2-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,60 (1H, brs), 3,99 (2H, s),6,52 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H,dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz),7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 360 (Μ + H).
Composto 1 h-2-3:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1g-2-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,52 (1H, d, J= 7,7 Hz), 6,55 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,7 Hz),7,10 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 394 (Μ + H).Composto 1 h-2-4:
4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 53
<formula>formula see original document page 134</formula>
(Esquema de síntese 1)
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-2-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H,ty.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF = 7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2,1,7 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8,2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (Μ + H).
Composto 1 h-2-4S2:3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
<table>table see original document page 134</column></row><table>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-4S2 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H,dd, J = 7,0 Hz1 JHF = 7,0 Hz), 6,60 (1Η, dd, J = 8,5 Hz, JHF = 8,5 Hz), 6,71(1 Η, dd, J = 7,7, 7,7 Ηζ), 7,28 (1Η, dd, J = 8,9,2,3 Hz), 7,31 - 7,42 (2Η, m),7,61 - 7,64 (1Η, m), 8,67 - 8,71 (2Η, m).
O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 394 (Μ + H).
Composto 1 h-2-5:
2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-7-(pirÍmidin-2-ilóxi)-1-benzopirano
Fórmula química 54
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 4a-0-5 é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,29 - 6,43(1H, m), 6,69 - 6,78 (2H, m), 7,28 - 7,39 (3H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,98(1H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 396 (Μ + H).
Composto 1 h-2-6:
4-metil-3-(2-metil-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 4a-0-6 é empregado em vez do composto 4a- 0-4.
1H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,70(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz),7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,32(1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,73 - 3,63 (2H, br), 2,35 (3H, s), 2,22 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 373,97 (Μ + Η).
Composto 1 h-2-10:
4-metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-5 benzopirano
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 5d-0-10 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,32 (1H,brs), 6,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 4,9 Hz),7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 361 (Μ + H).
Composto 1 h-2-12:
4-metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ocomposto 5d-0-12 é empregado em vez do composto 1 e-0-4.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,35 (1H, brs),6,53 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,74 (1H, s),7,96 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 395 (Μ + H).
Composto 1 h-2-4F:
3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 57
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 6c-2-4 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J =8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,24(t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
ESIMS m/z: 396 (M + H).
Composto 1h-2-16:
3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 - 2,55 (3H, m), 3,94 (2H, s),6,12 (2H, brs), 6,28 (1H, dd, J = 4,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,6 Hz1 J = 2,1Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,7Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,7 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (Μ + H).
Composto 1h-2-17:
3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-17 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,13 (2H,s), 6,28 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz),7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 11,5 Hz),8,70 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 397 (Μ + H).
Composto 1h-2-19:
3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-19 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H,s), 6,10 (2H, brs), 6,27 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,31 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,58(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,66 (2H, d, J = 8,66 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 393 (Μ + H).
Composto 1h-2-19Me:
3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopiranoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-19Me é empregado em vez do composto4a-0-4.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,06 (3H, brt, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H,s), 2,89 (2H, brq, J = 7,4 Hz), 3,91 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,26 (1H, t, J = 5,1Hz), 7,28 - 7,37 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H1 s), 8,67 (2H, d, J= 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 407 (Μ + H).
Composto 1 h-2-45:
4-metil-3-(2-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 4a-0-45 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz),7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,69(2H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, s), 2,49 (3H, s).
Composto 1 h-2-46:
4-metil-3-(4-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 4a-0-46 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,67(1Η, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz),7,10 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz),5,30 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,45 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 359,99 (Μ + H).
Composto 1 h-2-47:
3-(3-Aminobenzil)-4-hidróxi-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-2-47 é empregado em vez do composto 1 g-1-5.
1H RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,54 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 3,89 (s, 2H).ESIMS m/z: 362 (Μ + H).
Composto 1h-2-51:
3-(3-Aminofenilamino)-4-metil-7-(pirimidin-2-iióxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 4a-0-51 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H,J = 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29 - 7,24 (m,2H), 6,80 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,00 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 361 (Μ + H).
Composto 1 h-2-52:
3-(3-Aminofenóxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-52 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,12 (1H, m),7,06 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,33 (2H, m), 3,69 (2H, s), 2,40 (3H, s).EM (ESI+) m/z: 361,99 (Μ + H).
Composto 1 h-2-53:
3-(3-Aminofeniltióxi)-4-metíl-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-53 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,75 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,13 (1H, m), 7,04 (1H,m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, bs), 2,76 (3H, s).EM (ESI+) m/z: 377,98 (Μ + H).
Composto 1 h-2-74:
3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando composto 5d-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o com-posto 1 h-2-4 (Esquema de síntese 2).1H-RMN (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (2H, d, J = 4,5 Hz),7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,31 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz),6,83 (2H, s), 6,10 (1H1 s), 3,79 (2H, s), 2,47 (3H, s).Composto 1 h-3-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 58
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1g-3-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,50 - 6,67(3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,21 - 7,33(3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 365 (Μ + H).Composto 1 h-3-3:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 59
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1g-3-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H,brs), 6,35 - 6,37 (3H, m), 6,86 - 6,92 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,32(1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,09 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 399 (Μ + H).
Composto 1 h-3-3:4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopiranoFórmula química 60
<formula>formula see original document page 143</formula>
(Esquema de síntese 1)
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1 g-3-4 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H,ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34 - 7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 383 (Μ + H).
Composto 1 h-3-8:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 61
<formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-3-8 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz)-δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,84 (2H,s), 4,97 (2H, s), 6,33 - 6,40 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,27 -7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 379 (Μ + H).
Composto 1 h-3-19:
3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-19 é empregado em vez do composto 4a-0-4.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz),7,45 (1H, s), 7,35 - 7,25 (2H, m), 6,27 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6,10 (2H, brs),3,93 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,28 (3H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 398 (Μ + H).
Composto 1h-2a-4:
3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que 2-cloro-5-fIuoropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,44 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m),6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,06 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,44 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 395,85 (Μ + H).
Composto 1h-2b-4:
3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que 2,4-dicloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz),6,92 (1 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,82 (1Η, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H,s), 3,71 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, QuattromiciO, ESI+) m/z: 411,75 (M), 413,80 (M + 2).
Composto 1 h-5-4:
3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,64 (1H, m),6,57 (1H, m), 5,86 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,70 (2H,brs), 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 438,06 (Μ + H).
Composto 1 h-3a-4:
3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-3-4 (Esquema de síntese2), a não ser que 2-clorobenzotiazol é empregado em vez de 2-bromotiazol.1H RMN (Bruker, 300 MHz) CDCI3 δ (ppm): 7,72 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,42 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m),4,07 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,45 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,00 (Μ + H).
Composto 1h-1a-4:
Éster de 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetiltiocarbâmico
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-3-4 (Esquema de síntese2), a não ser que cloreto de dimetiltiocarbamoíla é empregado em vez de 2-bromotiazol.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06(1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H,m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 387,04 (Μ + H).
Composto 1 h-3b-4:
3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-3-4 (Esquema de síntese2), a não ser que 2,5-dibromotiazol é empregado em vez de 2-bromotiazol.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,7, 9,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,81 (1H, m),6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 460,67 (M), 462,75 (M + 2).
Composto 1h-2a-16:
4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que. 2-cloro-5-fluoropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,9,8,4 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, brs), 4,05 (2H, s), 2,43 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro1 ESI+) m/z: 396,98 (Μ + H).
Composto 1h-2b-16:
4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,4-dicloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,15(1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,53 (1H, m), 4,57 (2H,brs), 4,06 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 412,98 (M), 414,95 (M + 2).
Composto 1h-5-16:
4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,4-dimetóxi-6-cloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,72 (1Η, d, J = 5,3 Hz), 7,65(1Η, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz),6,52 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,57 (2H, brs), 4,04 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H,s), 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, QuattromiciO, ESI+) m/z: 439,02 (Μ + H).
Composto 1h-3a-16:
4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2-clorobenzotiazol é empregado em vez de 2-bromopirimidina.1H RMN (Bruker, 300 MHz) CDCI3 δ (ppm): 7,73 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,43 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 6,51 (1H, m),4,58 (2H, bs), 4,05 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,96 (Μ + H).
Composto 1h-3b-16:
4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,5-dibromotiazol é empregado em vez de 2-bromopirimidina.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,68(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz),7,20 (1H, s), 6,50 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 461,90 (M), 463,90 (M + 2).Composto 1h-1a-16:
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetiltiocarbâmico
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que cloreto de dimetiltiocarbamoíla é empregado em vez de 2-bromopirimidina.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,65(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55(2H, brs), 4,04 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro1 ESI+) m/z: 388,00 (Μ + H).
Composto 1h-1b-1:
3-(3-Aminobenzil)-7-isobutóxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 b-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95-2,12(1H, m), 2,39 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,96 (2H, br.s),6,32 - 6,41 (3H, m), 6,82 - 7,00 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 338 (Μ + H).
Composto 1 h-1 c-1:
3-(3-Aminobenzil)-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-1 c-1 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,27 - 4,32(1H, m), 4,37 - 4,45 (1H, m), 4,66 - 4,71 (1H, m), 4,84 - 4,89 (1H, m), 4,96(2H, br.s), 6,32 - 6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,96 - 7,07 (2H,m), 7,75(1 H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 328 (Μ + H).
Composto 1h-1c-3:
3-(3-Aminobenzil)-6-cloro-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-1c-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,36 - 4,43(1H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 4,68 - 4,75 (1H, m), 4,86 - 4,93 (1H, m), 4,96(2H, br.s), 6,32 - 6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 7,29 (1H, s),7,90 (1H,s).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 362 (Μ + H).
Composto 1 h-11 -3:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-11 -3 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,68 (1H, s), 7,57((1H, dd, J = 3,05, 1,14 Hz), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,82, 1,14Hz), 7,06 (1 Η, t, J = 8,01 Hz), 6,64 (1Η, d, J = 8,01 Hz), 6,60 (1Η, s), 6,53(1H, dd, J = 7,63, 1,53 Hz), 3,99 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,27 (2H, br).
Composto 1 h-12-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 151</formula>
2 mL de uma mistura de MeOH e H2O (9:1), zinco metálico (81mg, 1,2 mmol) e cloreto de amônio (20 mg, 1,6 mmol) foram adicionados aocomposto 1 g-12-1 (23 mg, 0,062 mmol), e a mistura obtida foi agitada àtemperatura ambiente durante dois dias. Ela foi em seguida purificada atra-vés de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 30: 1) pa-ra produzir o composto do título (15 mg, 73%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,72 (2H, d, J = 6,10Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59 - 7,53 (4H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,63 Hz),6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 2,29 Hz), 4,01(2H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,40 (M + 1).
Composto 1h-16-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-16-1 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,82 (1H, s), 8,18(1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,52 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,09(1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, d, J =7,63 Hz), 3,99 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Composto 1 h-17-1:4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-t-5, a não ser que ocomposto 1 g-17-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,02 (1H, d, J =3,05 Hz), 7,94 (2H, s), 7,91 (1H, d, J = 3,43 Hz), 7,90 (1 Hf s), 6,91 (1H, t, J =8,01 Hz), 6,40 - 6,36 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s).
Composto 1h-18-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-12-1, a não ser que ocomposto 1 g-18-1 é empregado em vez do composto 1 g-12-1.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,89 (1H, d, J = 1,91Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 1,91 Hz), 7,72(1H, d, J = 8,01 Hz), 7,54 - 7,51 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,63, 0,30 Hz),7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,62 (1H, s), 6,52 (1H, dd,J = 8,01, 1,91 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,27 (M + 1).
Composto 1h-19-3:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1 g-19-3 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,69 (1H, s), 7,38(1H, t, J = 7,63 Hz), 7,32 (1H, s), 7,09 - 6,96 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,25Hz), 6,60 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 2,29 Hz), 3,99 (2H, s), 3,87 (3H, s),3,62 (2H, bs), 2,46 (3H, s).
Composto 1 h-21 -3:4-metil-3-(3-aminobenzil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-21-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,79 (2H, d, J = 4,96Hz), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,13 (2H, m), 6,96 (1H, d, J =7,63 Hz), 4,06 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,41 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,09 (Μ + H).
Composto 1 h-22-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-12-1, a não ser que ocomposto 1g-22-1 é empregado em vez do composto 1 g-12-1.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05(1H, d, J = 8,01 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,53 Hz), 7,78(1H, dd, J = 8,01 Hz), 7,65 (2H, t), 6,91 (1H, t), 6,43 (3H, m), 4,98 (2H, s),3,85 (2H, s), 2,71 (3H, s), 2,50 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 384,35 (Μ + 1).
Composto 1 h-23-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-12-1, a não ser que ocomposto 1g-23-1 é empregado em vez do composto 1g-12-1.EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 413,27 (M + Na).
Composto 1h-1e-1:
Éster de 4-metil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido tri-
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-12-1, a não ser que ocomposto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-12-1.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,67 (1H, d, J = 8,77Hz), 7,22 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,59 (3H, t, d, J = 8,39 Hz), 5,29 (1H, s), 4,02(2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,10 (M + 1).
Composto 1g-28-1:
4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 154</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-12-1, a não ser que ocomposto 1 g-28-1 é empregado em vez do composto 1 g-12-1.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,65 (5H, m), 6,63(2H, d, J = 8,77 Hz), 6,65 (2H, s, d, J = 8,39 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 8,6 Hz),4,02 (2H, s), 3,64 (2H, bs), 3,15 (6H, s), 2,43 (3H, s).
Composto 1j-1-5-1:
Éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 62
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ácido fórmico (754 (L, 10,0 mmols) foi adicionado a isocianatode Clorossulfonila (1,74 mL, 20,0 mmols) a OsC, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora. Diclorometano (10 mL) foi adicionadoem seguida a esta, e a mistura foi também agitada durante 2 horas. Estasolução (3,71 mL) foi adicionada a uma solução do composto 1 h-1 -5 (2,88 g,7,42 mmols) e piridina (1,21 mL, 15 mmols) em diclorometano (50 mL), e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Acetato deetila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavadacom solução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (680 mg, 20%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H,s), 3,97 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,10 (2H, brs),7,33 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,12 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1 -5-1 Na:
Sal de sódio de éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 63
<formula>formula see original document page 156</formula>
Um equivalente de solução de metanol de hidróxido de sódio foiadicionado gota a gota a temperatura ambiente a uma mistura do compostoij-1-5-1 e cloreto de metileno. Trinta minutos depois, o solvente foi destiladopara produzir o composto do título.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 3,88 (2H, s), 5,43 (1H, brs), 6,21 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,43(1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-1-5-1K:
Sal de potássio de éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser queKOH é empregado em vez de NaOH.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,67 (1,0H, d, J = 11,0 Hz), 7,40 - 7,25 (2H, m),6,88 (1 ,OH, t, J = 7,9 Hz), 6,64 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 4,04 (2,OH, s), 3,15 (3H,s), 3,03 (3H, s), 2,44 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1-1-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 64
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s),3,98 (2H, s), 6,87 - 7,09 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J =8,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 432 (Μ + H).
Composto 1j-1-2-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 65
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -2 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s),4,02 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 66
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -3 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s),3,95 (2H, s), 6,80 - 7,20 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 466 (Μ + H).
Composto 1 j-1-4-1:
Éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 67
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H RMN (270 MHz, DMSO-Cl6) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H,s), 3,97 (2H, s), 6,82 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 7,19(1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H1 brt, J = 8,6 Hz),7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + H).
Composto 1 j-1-4-1 Na:
Sal de sódio de éster de 3-{3-(aminossulfonil)amino-2-flúor-benzil}-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-4-1 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H,s), 3,88 (2H, s), 6,18 - 6,23 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,14 -7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1-7-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1h-1-7 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H,s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m),7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (Μ + H).
Composto 1 j-1-7-1 Na:
sal de sódio de éster de 3-{3-(sulfamoilamino)benzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-1-7-1 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H,s), 3,83 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,68 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,35 (1H, s), 8,20 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1-7-1K:
sal de potássio de éster de 3-{3-(sulfamoilamino)benzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-7-1 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H,s), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s), 8,21 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (M + 2H - K).
Composto 1 j-1-8-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 69
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -8 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,02 -7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,75 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 446 (Μ + H).
Composto Ij-1-9-1:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 70
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -9 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H,s), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J= 8,1, 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (Μ + H).
Composto 1 j-1 -4-1F:
Éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 71
<formula>formula see original document page 162</formula>
Isocianato de Clorossulfonila (0,150 mL) e ácido fórmico (0,065mL) foram misturados a O9C, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora. Diclorometano (1,2 mL) foi adicionado a esta mistura e dis-solvido, e a mistura foi também agitada à temperatura ambiente durante 4horas. 0,060 mL foi retirado da solução, e adicionado a O9C a uma soluçãode éster de 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-4F) (25,2 mg) em diclorome-tano (1,0 mL)/piridina (0,0065 mL), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente durante 3 horas. Carbonato de hidrogênio de sódio saturado foi adi-cionado em seguida à solução de reação, e a mistura foi extraída com aceta-to de etila. O líquido extraído foi lavado com salina saturada, e a camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi desti-lado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através decromatografia em sílica-gel de camada fina (aminogel) (diclorometano: me-tanol = 90: 10) para produzir o composto do título (12,0 mg).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,06 (2H,s), 5,84 (2H, d, J = 45,8 Hz), 6,84 (1H, brt, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, brt, J = 7,7Hz), 7,12 (1H, brs), 7,29 - 7,40 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 9,15(1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-1F diferente:
Éster de 3-{3-((terc-butoxicarbonil)aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 72
<formula>formula see original document page 162</formula>Trietilamina (34 μΙ_, 0,25 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-N-{4-(dimetilazanioilideno)-1,4-diidropiridin-1-ilsulfonil}azanida (49 mg, 0,16 mmol)foram adicionados em série a uma solução de éster de 3-(3-aminobenzil)-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico(composto 1 h-1 -3F) (33 mg, 0,082 mmol) em diclorometano anidroso (1,0mL), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistu-ra de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato deetila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfa-to de magnésio. Um sólido bruto foi obtido em seguida através de concen-tração a vácuo, e purificado através de TLC preparativa (acetato de etila:hexano = 1:2) para produzir o composto do título (30 mg, 63%) como um póbranco.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 - 6,80(m, 6H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),1,29 (s,9H).
ESIMS m/z: 528 (M-tBu + 2H).
Composto 1j-1-3-1F:Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 73
Ácido trifluoroacético (0,1 mL) foi adicionado a uma solução deéster de 3-{3-((terc-butoxicarbonilóxi)aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto1 j-1 -3-1F diferente) (23 mg, 0,039 mmol) em diclorometano anidroso (1,0mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mis-tura de reação foi em seguida despejada em carbonato de hidrogênio desódio saturado e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavadocom salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um sólido bruto foiobtido em seguida através de concentração a vácuo, e purificado através deTLC preparativa (acetato de etila: hexano = 1:1) para produzir o compostodo título (19 mg, 100%) como um pó amarelo-claro.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,40(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s,1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s + d, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,3Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).ESIMS m/z: 484 (Μ + H).
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -1F é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H,s), 5,83 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, brs), 7,05(3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,39 (1H, brs).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + H).
Composto Ij-I -2-1F:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 75
Composto 1 j-1 -1 -1F:
Fórmula química 74
F
H
F
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1h-1-2F é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H,s), 5,82 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 7,05 (2H,m), 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,7 Hz),9,36 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (Μ + H).
Composto 1 j-1-3-1 OMe:
Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metoximetil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 7d-1-30Me é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (s,1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 - 6,95 (m, 4H), 6,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz),4,72 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 496 (Μ + H).
Composto 1 j-1-36-1:
Éster de 3-{(3-aminossulfonil)amino-4-fluorobenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 165</formula>
Composto 1 j-1-1-1 (300 mg, 0,70 mmol) e bis(tetrafluoroborato)de N.N-diflúor^^-bipiridínio (256 mg, 0,70 mmol) foram agitados em aceto-nitrila a 50°C durante 10 horas. O composto do título foi obtido através decromatografia em sílica-gel com um solvente misto de acetato de etila e he-xano.1H-RMN (270 MHz, THF-d8) δ (ppm): 2,96 (3Η, s), 3,08 (3H, s), 4,00 (2H, s),6,29 (2H, br), 6,96 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H,d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, br).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico para o solvente.ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + H).Composto 1]-1-37-1:Éster de 3-{(3-aminossulfonil)amino-6-fluorobenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
O composto do título foi obtido como uma fração separada decromatografia de coluna da mistura de reação para composto Ij-I -36-1.
1H-RMN (270 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,15 (3H, s),4,06 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 0,7 Hz).ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 450 (Μ + H).Composto 1j-1-38-1:
Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-6-carbamoil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1-38 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,95 (2H,s), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 - 7,08 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 8,1Hz), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 8,00 (1H, s), 9,37 (1H, brs).O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 475 (Μ + H).
Composto 1j-1-39-1:Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -39 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,23 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 - 7,09 (4H, m),7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,13 (1H, brs).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 528 (Μ + H).
Composto 1j-1-40-1:
Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-1 -40 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,96 -7,12 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,36 (1H,brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 456 (Μ + H).
Composto 1 j-1 -72-1:
Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições
que no exemplo de fabricação para o composto Ij-I -5-1, a não ser que ésterde 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido di-metilcarbâmico (composto 1h-1-72) é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H,s), 3,94 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90 - 7,22 (1H, brs), 6,97 (1H, s),7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 433 (Μ + H).
Composto 1j-1d-1-1:
Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m), 2,46 (3H, s),3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,84 (1H, d, J =7,3 Hz), 6,94 - 7,08 (4H, m), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz),7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (Μ + H).
Composto 1 j-2-4-1:
3-{2-Flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
Fórmula química 76O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1h-2-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,80 - 6,88(1H, m), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,06 (2H, br.s), 7,28 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz),7,30 - 7,38 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69(2H, d, J = 4,9 Hz), 9,13(1 H, br.s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (Μ + H).
Composto 1 j-2-4-1 Na:
sal de sódio de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 77
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-4-1 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,12 - 6,21(1H, m), 6,60 - 6,70 (1H, m), 7,13 - 7,29 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz),7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-2-4-1 K:
sal de potássio 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 169</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-4-1 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,27 - 6,32(1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,18 - 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, t, J =4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89(1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-3-1 -1:
3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 78
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-3-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,49 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,92 (1H, d, J= 3,8 Hz), 7,04 - 7,09 (3H, m), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,22 - 7,31 (3H, m), 7,67(1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 444 (Μ + H).
Composto 1 j-3-3-1:
3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 79
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1h-3-3 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 3,95 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 6,9 Hz),6,97 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,29 (1H, d, J= 3,7 Hz), 7,34 (1H1 d, J = 3,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (Μ + H).
Composto 1 j-3-4-1:
3-{2-Flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Fórmula química 80
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1 h-3-4 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,82 - 6,87(1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,10 (1H, brs), 7,31 - 7,39 (4H, m), 7,49 (1H, d,J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (Μ + H).
Composto 1 j-3-4-1 Na:
sal de sódio de 3-(3-Sulfamoilamino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-4-1 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,20 - 6,25(1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2, 8,4 Hz), 7,33 -7,37 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (Μ + 2H - Na).Composto 1 j-3-4-1 Κ:
sal de potássio de 3-(3-suifamoilamino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-4-1 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,39 - 6,45(1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,34 -7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-3-8-1:
3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
Fórmula química 81
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1h-3-8 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,26 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H,s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 - 7,10 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,7Hz), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (Μ + H).
Composto 1 j-3-6-1:
3-{2-Cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
Fórmula química 82
<formula>formula see original document page 172</formula><formula>formula see original document page 173</formula>
Na síntese do composto 1 j-3-4-1, o composto do título foi isoladacomo um subproduto deste.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,79 (1H,d, J = 6,8 Hz), 7,12 - 7,20 (3H, m), 7,35 - 7,44 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,66 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (Μ + H).
Composto 1 j-16-1-1:
4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1 h-16-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,17 (1H, s), 8,53(1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,79 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,39, 1,91Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,54 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84(1H, d, J = 7,63 Hz), 3,95 (2H, s), 2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,02 (M + Na).
Composto 1 j-17-1-1:4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-17-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,03 (1H, d, J =3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, s), 7,17 (1H, t, J = 6,87 Hz), 7,06 - 6,99 (3H,m), 6,86 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 3,95 (2H, s), 2,50 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 449,88 (M + Na).
4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 174</formula>
Composto 1 h-20-1 (4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condi-ções que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que ocomposto 1g-20-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que ocomposto 1 h-20-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,93 (1H, d, J =8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,70 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,17 (1H, t, J =7,63 Hz), 7,05 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 6,10 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J =7,63 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,50 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,95 (M + 1).
Composto 1 j-32-1 -1:4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 174</formula>
Composto 1h-32-1 (4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condi-ções que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 1 g-32-1 é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1, a não ser que ocomposto 1 h-32-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,34 (1H, s), 7,89(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,54 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,02 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,95 (2H, s), 3,78 (2H, s),2,48 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 425,01 (M + 1).
Composto 1 j-1-5-2:
Éster de 6-flúor-4-metil-3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 83
<formula>formula see original document page 175</formula>
N-(N-metilsulfamoil)-2-oxazolidinona (27,0 mg, 0,15 mmol) foiadicionado a uma solução de acetonitrila (4 ml_) do composto 1 h-1-5 (26 mg,0,07 mmol), e a mistura foi agitada a 809C durante 18 horas. Acetato de etilafoi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada comsolução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (14,7 mg,45%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, d, J = 5,1 Hz),2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 6,3, 7,9 Hz), 7,01(1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,6, 8,2Hz), 7,48(1 H1 d, J = 6,8 Hz), 7,86(1 H, d, J = 11,4 Hz), 9,38(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (Μ + H).Composto 1 j-1 -3-2:
Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 84
<formula>formula see original document page 176</formula>
Cloreto de sulfurila (2,04 mL, 24,8 mmols) foi dissolvido em di-clorometano (120 mL), e uma solução de THF de metilamina (11,64 mL, 23,3mmols) e dimetilaminopiridina (também referido como "DMAP" aqui) (2,84 g,23,3 mmols) foram adicionados a este a -789C. A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 2 horas para produzir o cloreto de sulfamoíla cor-respondente. Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-3) (3,0 g, 7,76mmols), piridina (3,2 mL) e diclorometano (60 mL) foram adicionados à solu-ção de reação, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambien-te. Água foi adicionada em seguida à solução de reação, e a solução foi ex-traída com diclorometano. Depois de lavar com solução de carbonato de hi-drogênio de sódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica-gel para produzir o composto do título (540 mg).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,68 (3H, d, J = 5,1 Hz),3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,57 (1H, m), 6,54 (1H, br), 6,90 -7,00 (2H, m), 7,09 (1H, brs), 7,19 - 7,30 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-2Na:
Sal de sódio de éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 85
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1 -3-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,95 (3H,s), 3,11 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,78 (1H, br), 6,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H,brs), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,46 (1H, s),7,97 (1H,S).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1-3-2K:
sal de potássio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-3-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,91 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14 - 6,98(3H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,02 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,53(3H, s), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1-1-2:
Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -1 é empregado em vez do composto 1 h-1-3.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 5,1 Hz),3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,55 - 4,65 (1H, m), 6,54 - 7,30 (6H,m), 7,59(1 H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 446 (Μ + H).
Composto 1 j-1-1S3-2:
Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-tioxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
50 mg (0,11 mmol) do composto 1 j-1 -1 -2 foram dissolvidos em1,4-dioxano, e 30 mg (0,07 mmol) do reagente de Lawson foram adicionadosa este. A mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio duran-te 4 horas. A mistura de reação foi purificada através de HPLC para produzir5 mg (10%) do composto 1j-1-1S3-2 como um pó amarelo.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (6H, s), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H,s), 4,40 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,22 (IH1 brs), 7,30 (1H, dd, J = 9,0,2,0Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 462 (Μ + H).
Composto 1 j-1-2-2:
Éster de 6-flúor-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 87
<formula>formula see original document page 178</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -2 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,02 (3H, s),3,15 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 - 7,13 (2H, m), 7,19(1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (Μ + H).
Composto 1 j-1-4-2:
Éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 88
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -4 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (270 MHzl DMSO-d6) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H,s), 3,98 (2H, s), 6,87 (1H, brt, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 - 7,32(4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, brs).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (Μ + H).
Composto 1 j-1-4-2Na:
Sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)amino-2-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1j-1-4-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,93 (3H,s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,20 - 6,25 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 7,7, 7,9Hz), 7,14 - 7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H1 d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1-7-2:
Éster de 6-iodo-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 89
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -7 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,45 (3H, s),2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 - 7,03(2H, m), 7,14 - 7,23 (2H, m), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (Μ + H).
Composto 1 j-1-7-2Na:
Sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-7-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.1H RMN (DMSOd6, 270 MHz) δ (ppm): 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H,s), 3,13 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,79 (1H, s), 6,85 (1H,d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1 Η, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,36 (1 Η, s), 8,22 (1 Η, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1 -7-2K:
Sal de potássio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-7-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,96 (3H,s), 3,14 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, s), 6,89 (1H,d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz),7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1-8-2:
Éster de 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -8 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz),2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,00 - 7,04 (2H, m), 7,14 - 7,22 (3H, m), 7,75 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (Μ + H).Composto 1j-1-8-2Na:
sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto Ij-I -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1j-1-8-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H,s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H,s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 7,72(1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (Μ + 2H - Na).
sal de potássio de éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-8-2 é empregado em vez do composto Ij-I -5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H,20 s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H,s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93(1 H, dd, J = 7,5, 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,72(1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1 -8-2K:Composto 1j-1-9-2:
Éster de 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dímetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -9 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,97 (3H, s),3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,15 -7,25 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (Μ + H).
Composto 1 j-1-9-2Na:
Éster de 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dímetilcarbâmico sal de sódio
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1 -9-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, TH), 7,57 (s, 1H), 6,82 (t, 1H,J = 7,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 7,4 Hz),3,81 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1 -9-2K:
Sal de potássio de éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil) amino-benzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1j-1-9-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (t, 1H,J = 7,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz),3,84 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M + 2H - K).
Composto 1j-1-10-2:
Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 92
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -10 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,60 (6H, m), 2,93 (3H, s),3,07 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,75 - 6,84 (2H, m), 6,85 - 7,10 (1H, brs), 7,18 (1H,dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 -8,10 (1H,m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (Μ + H).
Composto 1 j-1-11-2:
Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -11 é empregado em vez do composto 1h-1-5.1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,60 (6H, m), 2,92 (3H, s),3,04 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,82 (2H, m), 6,82 - 7,05 (1H, brs), 7,48 (1H,d, J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,07 (1H, m), 10,00 - 10,25 (1H,brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (Μ + H).
Composto 1 j-1 -11 -2Na:
Sal de sódio de éster de 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1 -11-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s),3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H,brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-1-11-2K:
Sal de potássio de éster 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-1-11-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s),3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H,brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1-12-2:
Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 94
<formula>formula see original document page 186</formula>
Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1 h-1-12) foi sintetiza-do sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o compos-to 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-12 é empregado em vez do com-posto 1e-0-5.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1-12 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,04 (3H, s),3,18 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, s),7,97 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 481 (Μ + H).
Composto 1j-1-13-2:
Éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1 benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -13 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H RMN (CD3OD1 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, d, J = 8,1 Hz), 3,01 (3H, s),3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,10- 7,20 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H,d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (Μ + H).
Composto 1 j-1-14-2:
Éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1-14 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,01 (3H, s),3,15 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,31 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (Μ + H).
Composto 1 j-1 -15-2:
Éster de 4-metH-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 97
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -15 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, brs), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H,s), 4,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H,s), 7,62 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 481 (Μ + H).
Composto 1j-1-4-2F:
Éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminp-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 98
Acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado a éster de 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcar-bâmico (composto 1h-1-4F) (18,5 mg), e trietilamina (0,022 mL) e metilamidade ácido 2-oxo-oxazolidinona-3-sulfônico (19,0 mg) foram adicionados àsuspensão resultante enquanto agitando a temperatura ambiente. A suspen-são foi aquecida sob refluxo durante 11 horas, trietilamina (0,022 mL) e meti-Iamida ácido de 2-oxo-oxazolidinona-3-sulfônico (19,0 mg) foi adicionado emseguida a esta, e a mistura também foi aquecida sob refluxo durante 8 ho-ras. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, a solução de reação foidiluída com um solvente misto de acetato de etila e THF (relação de volume1:1). A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio a 0,5Me salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio ani-droso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina (gel deamino) (diclorometano: metanol = 95: 5) para produzir o composto do título(9,8 mg).
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,74 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,04 (3H, s),3,13 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,67 (2H, d, J = 46,7 Hz), 6,97 - 7,05 (2H, m), 7,10- 7,30 (2H, m), 7,37 - 7,45 (1H, m), 7,78 (1H, dt, J = 7,2, 1,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (Μ + H).Composto 1j-1-1-2F:
Éster de 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -4-2F, a não ser que ocomposto 1 h-1 -1F é empregado em vez do composto 1 h-1 -4F.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,93 (3H, s),3,07 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 5,84 (2H, d, J = 46,2 Hz), 6,84 (1H, brd, J = 7,7Hz), 7,00 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-7,30 (3H, m), 7,31 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,56 (1H, brs).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (Μ + H).
Composto 1 j-1-2-2F:
3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 189</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que ocomposto 1 h-1 -2F é empregado em vez do composto 1 h-1 -4F.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s),3,09 (3H, s), 4,03 (2H, brs), 5,83 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23(1H, q, J = 5,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz),9,55 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-2F:
Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 101
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -4-2F, a não ser que ocomposto 1 h-1 -3F é empregado em vez do composto 1 h-1 -4F.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,57(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s,1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (s,1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,11 (s,3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 498 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-2FNa:
Sal de sódio de éster 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto Ij-I -3-2F é empregado em vez do composto Ij-I -5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H,s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,65(1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s),8,02(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-1-3-2FK:
sal de potássio de éster 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-1-3-2F é empregado em vez do composto 1j-1-5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H,s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,65(1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s),8,02(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (Μ + 2H - K).
Composto 1j-1-3-20H:
Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 102
<formula>formula see original document page 191</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que ocomposto 7d-1 -30H é empregado em vez do composto 1 h-1 -4F.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (m,1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m,2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 510 (M + H).
Composto 1j-1-1-20H:
Éster de 4-(2-hidroxietil)-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 192</formula>
Introdução do grupo hidroximetila foi realizada para o composto1 g-1 -1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para ocomposto 7c-1-30H (para produzir o composto 7c-1-10H), e redução degrupo nitro foi realizada sob as mesmas condições como no exemplo de fa-bricação para o composto 1h-1-5 (para produzir o composto 7d-1-10H). A-lém disso, sulfamidação foi executada sob as mesmas condições como noexemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F para produzir o compostodo título.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H),7,20 - 6,80 (m, 5H), 5,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,10(s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,79 (s, 1H).ESIMS m/z: 476 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-2CO:
Éster de 6-cloro-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -4-2F, a não ser que ocomposto 7g-1-3CO é empregado em vez do composto 1h-1-4F.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,91 (s, TH), 7,51 (s,1H), 7,22 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,10 (s,' 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H).
ESIMS m/z: 522 (Μ + H).
Composto 1 j-1-3-2MeOH:
Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 105
<formula>formula see original document page 193</formula>
Redução de grupo nitro foi realizada para éster de 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetil-carbâmico (composto 7c-1-3MeOH) sob as mesmas condições como no e-xemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5 (para produzir o composto 7d-1-3MeOH), e sulfamidação foi executada em seguida sob a mesma condiçãocomo no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -4-2F para produzir ocomposto do título.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,49 (s,1H), 7,24 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 3,98 <d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m,2Η), 2,95 (s, 3Η), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3Η), 1,21 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 524 (Μ + Η).
Composto 1j-1-3-2COOMe:
éster de metila de ácido {3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-4-il}acético
Fórmula química 106
<formula>formula see original document page 194</formula>
Redução de grupo nitro foi realizada para éster de metila de áci-do {3-(3-nitrobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-4-il}acético(composto 7f-1-1COOMe) sob as mesmas condições como no exemplo defabricação para o composto 1h-1-5 (para produzir o composto 7g-1-ICOOMe), e sulfamidação foi executada em seguida sob a mesma condiçãocomo no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F para produzir ocomposto do título.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93(s, 2H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 504 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-2CONH2:
Éster de 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 7g-1-3CONH2 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.1H RMN (270 MHz, DMSO-de + CD3OD (1:4)) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s,1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz),4,72 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).ESIMS m/z: 523 (Μ + H).
Composto 1 j-1-3-2CONMe2:
Éster de 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido di-metilcarbâmico
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 7g-1-3CONMe2 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,32 (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,99 (s,1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,91 (s,2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).ESIMS m/z: 551 (Μ + H).
Composto 1 j-1-37-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)amino-6-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -36-1, a não ser que ocomposto 1 j-1 -1 -2 é empregado em vez do composto 1 j-1-1-1.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ <ppm): 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,93 (3H,s), 3,02 (3Η, s), 3,93 (2Η, s), 6,87 (1 Η, m), 7,04 - 7,22 (4Η, m), 7,27 (1Η, br),7,88 (1 Η, d, J = 10,8 Hz), 9,40 (1 Η, br).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (Μ + H).
Composto 1j-1-65-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)amino-6-fluorobenzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -36-1, a não ser que ocomposto 1 j-1-8-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-1-1.
1H-RMN (CD3OD 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s),3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,99 - 7,04 (2H, m), 7,22 (1H, m),7,14 (IH1S)1 7,71 (1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (Μ + H).
Composto 1 j-1-39-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -39 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,24 (9H, s), 2,43 (3H, d, J = 4,6 Hz),2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 6,9 Hz),6,74 - 6,82 (3H, m), 6,89 - 7,03 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 542 (Μ + H).
Composto 1 j-1-40-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -40 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s),2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz),6,93 - 7,10 (2H, m), 7,07 - 7,35 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,54 (1H,/ brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 470 (Μ + H).
Composto 1 j-1-72-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1 h-1-72) foisintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para ocomposto 1 h-1 -5, a não ser que o composto 1g-1-72 é empregado em vezdo composto 1g-1-5.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -72 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H,d, J = 7,1 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J =8,2 Hz), 9,53(1 H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (Μ + H).Composto 1 j-1 c-1 -2:
3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1h-1c-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-(J6) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,28 - 4,33(1H, m), 4,39 - 4,44 (1H, m), 4,67 - 4,71 (1H, m), 4,84 - 4,88 (1H, m), 6,64(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 - 7,06 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,7,8 Hz), 7,21(1H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,51 (1H, br.s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 421 (Μ + H).
Composto 1 j-1 d-1 -2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J =3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93(2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,13 - 7,23 (3H, m),7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + H).
Composto 1 j-2-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,83 - 6,92(1H, m), 6,97 - 7,06 (1H, m), 7,17 (1H, br.s), 7,34 - 7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d,J = 8,4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 9,38 (1 Hf br.s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (Μ + H).
Composto 1j-2-4-2Na:
Sal de sódio de 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-4-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,33 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,43 (3H, s),3,89 (2H, s), 6,10 - 6,19 (1H, m), 6,58 - 6,66 (1H, m), 7,17 (1H, ddd, J = 8,3,1,5 Hz, JHF = 8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz),7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-2-4-2K:
Sal de potássio de 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-4-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (270 MHz1 DMSO-de) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,88 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J= 8,7, 2,3 Hz), 7,16 (td, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 6,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,10 (t,1H, J = 6,3 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (d,3H, J = 5,6 Hz).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 471 (Μ + 2H - K).
Composto 1j-2-4S1-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iltio)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 200</formula>
Composto 1h-2-4S1 foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese2), a não ser que o composto 5d-2-4S1 é empregado em vez do composto4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-4S1 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,83 - 6,92(1H, m), 6,98 - 7,05 (1H, m), 7,16 (1H, brs), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d,J = 8,5 Hz), 7,70 - 7,74 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,64 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 487 (Μ + H).
Composto 1j-2-4S2-2:3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzi!}-4-metil-7-(pirimidin-2-ioxo-2H-1 -benzotiopirano
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-4S2 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,54 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (1H,dd, J = 7,3 Hz, JHF = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9 Hz, JHF = 7,9 Hz), 7,14(1H, brs), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,40(1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz),8,70 (2H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 9,44 (1H, brs).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 487 (Μ + H).
Composto 1 j-2-5-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-5 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,09 (2H, s),6,78 - 7,04 (3H, m), 7,17 - 7,39 (4H, m), 7,70 - 7,89 (1H, m), 8,61 - 8,63 (2H,m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 489 (Μ + H).
Composto 1j-2-6-2:
3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-6 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (Bruker, 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,72(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,21(1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz),6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, s), 4,36 (1H, q), 4,03 (2H, s), 2,79 (3H, d,J = 5,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,38 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 465,08 (Μ - H).
Composto 1j-2-4-2F:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-4F é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H),7,96 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,18 (m, 3H),7,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H),4,07 (s, 2H), 2,51 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 489 (Μ + H).
Composto 1j-2-4-2FNa:
Sal de sódio de 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 202</formula>
Fórmula química 111<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-2-4-2F é empregado em vez do composto tj-1-5-1.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J =8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,71 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s,2H), 2,30 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 489 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-2-4-2FK:
sal de potássio de 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-2-4-2F é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,94 (dd,1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,30(dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,9 Hz)., 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz),6,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 46,2 Hz), 4,80 (q, 1H, J = 5,7 Hz),3,96 (s, 2H), 2,33 (d, 3H, J = 5,7 Hz).
Composto 1j-2-10-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1h-2-10 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,53 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,18 (2H, s),7,10 - 7,35 (4H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,61 (2H,brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 454 (Μ + H).
Composto 1j-2-12-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)cloro-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-12 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 2,64 (3H, s), 4,11 (2H, s),7,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,37 (1H, s),8,00 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,62 (2H, d, J = 4,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (Μ + H).
Composto 1j-2-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 204</formula>
Metilamina (158 pL, 317 μιτιοΙ) e DMAP (38,7 mg, 317 pmol) foiadicionado a -78 sC a uma solução de cloreto de sulfurila (28 μL, 340 μιηοΙ)em diclorometano (2 ml_), e a mistura foi agitada em seguida a temperaturaambiente durante 2 horas para produzir o cloreto de sulfamoíla correspon-dente. 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-2-16) (60 mg, 159 pmol), piridina (65 pL,795 pmol) e diclorometano (2 mL) foi adicionado à solução de reação, e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da adi-ção dè água, a camada orgânica foi extraída com diclorometano. Depois delavar com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solven-te foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado a-través de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto dotítulo (32 mg, 43%).
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,22 (2H, s),6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,63 (2H,d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + H).
Composto 1 j-2-16-2Na:
Sal de sódio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-16-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,89 (2H,s), 5,68 (1H, brs), 6,09 - 6,23 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,34(1H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,90(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + 2H - Na).Composto 1j-2-16-2K:
Sal de potássio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-16-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H,s), 6,26 - 6,40 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz),10 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz),8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-2-16-2a:
3-{2-(Etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que eti-lamina seja empregada em vez de metilamina.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3H, s),3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30(3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + H).
Composto 1 j-2-16-2b:
3-{2-(lsopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pÍrimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que iso-propilamina é empregado em vez de metilamina.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 0,85 - 1,30 (6H, m), 2,52 (3H, s), 3,45 -4,20 (1H, m), 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m),7,80 - 7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + H).
Composto 1j-2-17-2:
3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-17 é empregado em vez do composto 1h-2-16.1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,03 (2H, s),6,75 - 6,83 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J =6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5),10,36 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 490 (Μ + H).
Composto 1j-2-17-2c:
3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-17 é empregado em vez do composto 1h-2-16, e que ciclo-propilamina é empregado em vez de metilamina.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,40 - 0,60 (4H, m), 2,24 - 2,35 (1H,m), 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J =4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 - 7,95 (1H,m), 8,70 (2H, d, J = 4,5).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 516 (Μ + H).
Composto 1j-2-19-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1 h-2-18) foi sintetiza-do sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o compos-to 1 h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-18 é em-pregado em vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-18 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 4,08 (2H, s),6,85 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,73 (1H, s),7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 506 (Μ + H).
Composto 1 j-2-18-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2:ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-19 é empregado em vez do composto 1h-2-16.1H RMN (CD3OD1 270 MHz) δ (ppm): 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s),4,11 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 4,7 Hz),7,79 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + H).
Composto 1j-2-19-2Na:
Sal de sódio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-19-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H,s), 3,89 (2H, s), 5,66 (1H, brs), 6,07 - 6,21 (1H, m), 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,54(1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-2-19-2K:
Sal de potássio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-2-19-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H,s), 3,93 (2H, s), 6,30 - 6,42 (1H, m), 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,83 (1 Η, s), 8,67 (2Η, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + 2H - K).
Composto 1j-2-19-2Me:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-19Me é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,13 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,17 (3H, s),2,46 (3H, s), 2,92 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 4,00 (2H), 6,82 (1H, brt, J = 4,9 Hz),7,00 (1H, brq, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s),7,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,36 (1H, s).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + H).
Composto 1j-2-19-2MeNa:
sal de sódio de 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-2-19-2Me é empregado em vez do composto 1j-1-5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s),2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s),5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J =4,8 Hz), 7,50 (1H1 d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + 2H - Na).Composto 1j-2-19-2MeK:Sal de potássio de 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto Ij-I -5-1 Na1 a não ser que ocomposto 1j-2-19-2Me é empregado em vez do composto 1j-1-5-1, e queKOH é empregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s),2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s),5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J =4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + 2H - K).
Composto 1j-2-19-2c:
3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-19 é empregado em vez do composto 1 h-2-16, e que ciclo-propilamina é empregado em vez de metilamina.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,46 - 0,55 (4H, m), 2,16 (3H, s),2,26 - 2,37 (1H, m), 4,03 (2H, s), 6,76 - 6,86 (1H, m), 7,30 - 7,33 (2H, m),7,54 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz),10,50 (1H, brs).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 512 (Μ + H).Composto 1 j-2-16-2c:
3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 212</formula>
0 composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ci-clopropilamina é empregado em vez de metilamina.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,40 - 0,60 (4H, m), 2,24 - 2,35 (1H,m), 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J =1,9, 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H,brs), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,5), 10,49(1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (Μ + H).
Composto 1j-2-41-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4-metilpiridina (composto 5b-0-41) foi sintetizado empregando-se 3-cloro-4-metil-2-aminopiridina sob as mesmas condições como no exemplo de fabri-cação para o composto 5b-0-13.
O composto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4-bromometilpiridina (composto 5c-0-41) foi sintetizado empregando-se com-posto 5b-0-41 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 5c-0-13.
O composto éster de etila de ácido 2-{2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-3-oxobutírico (composto 5t-0-41) foi sintetizado empregando-se composto 5c-0-41 sob as mesmas condi-ções como no exemplo de fabricação para o composto 5t-0-10.
O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano (composto 5d-0-41) foi sintetizado empregando-seo composto 5t-0-41 sob as mesmas condições como no exemplo de fabrica-ção para o composto 5d-0-12.
O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano (composto 1h-2-41) foi sintetizado sobas mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-41 é empregadoem vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-41 é empregado em vez do composto 1h-2-16.1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,75 (1H,m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J =2,2 Hz), 7,65 (1H, brd, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, m),8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (Μ + H).
Composto 1j-2-45-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-45 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,94 (1H, s), 8,69 (2H, d, J =5,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,26(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,23 - 7,04 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,09(2Η, s), 2,61 (3Η, d, J = 5,0 Hz), 2,37 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 452,97 (Μ + H).
Composto 1 j-2-46-2:
3-{4-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-21-benzopirano
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-46 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13 - 7,09(3H, m), 6,43 (1H, s), 4,40 (1 Hf m), 4,03 (2H, s), 2,71 (3H, d, J = 5,4 Hz),2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 451,03 (Μ - H).
3-(3-(Metilaminossulfonil)amino-phenóxi)-4-metíl-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2-52 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,67 (1H, bs), 8,69 (2H, d, J = 5,0Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (3H, m), 7,19 (1H,m), 6,88 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 2,45 (3H, d, J =4,6 Hz), 2,37 (3H, s).
EM (ESI+) m/z: 455,09 (Μ + H).
Composto 1j-2-53-2:
3-(3-(Metilaminossulfonil)amino-tiofenóxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-53 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (1H, bs), 8,70 (2H, d, J = 5,0Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,32 (1H,dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,85 (1H, m),2,75 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz).EM (ESI+) m/z: 471,03 (Μ + H).
Composto 1 j-3-1 -2:
3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,94 (2H, s),6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 - 7,05 (2H, m), 7,13 - 7,25 (2H, m), 7,32-7,40(3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (Μ + H).
Composto 1 j-3-1-2Na:
Sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 215</formula><formula>formula see original document page 216</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o
composto 1 j-3-1 -2 é empregado em vez do composto Ij-I -5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,71 (1H,d, J = 7,5 Hz), 6,85 - 7,04 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 - 7,38 (3H,m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (Μ + 2H - Na).
Sal de potássio de 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-1-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,53 (1H,d, J = 6,9 Hz), 6,78 - 6,85 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 - 7,38 (3H,m), 7,47 (1H1 dd, J = 1,2, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (Μ + 2H - K).
3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
Composto 1 j-3-1-2K:<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-3 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,95 (2H, s),6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz),7,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,8 Hz),-7,75 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,56 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 492 (Μ + H).
Composto 1 j-3-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-4 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,85 - 6,90(1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1,5,7,8 Hz, JHF = 7,8 Hz), 7,34 - 7,39 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H,d, J = 8,9 Hz), 9,39 (1H, brs).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (Μ + H).
Composto 1j-3-4-2Na:
Sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)amino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1J-3-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H,5 s), 5,36 (1H, brs), 6,28 - 6,32 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 7,8, 8,1 Hz), 7,19(1H, dd, J = 7,8, 8,6 Hz), 7,31 - 7,40 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,92 (1H, d, J =8,6 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (Μ + 2H - Na).
Sal de potássio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)amino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,91 (2H,s), 5,66 (1H, brs), 6,37 - 6,42 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 7,9, 8,0 Hz), 7,24(1H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,34 - 7,38 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 1,3, 2,3 Hz),7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (Μ + 2H - K).
3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
Composto 1j-3-4-2K:<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1h-3-8 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,26 (3H, s), 2,41 (3H, d, J = 4,1 Hz),2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,13 -7,24 (2H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + H).
Composto 1j-3-8-2Na:
sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-8-2 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H,s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,80 - 6,99 (4H, m), 7,27 - 7,31 (2H,m), 7,44 (1H,s), 7,84 (1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + 2H - Na).
Composto 1j-3-8-2K:
Sal de potássio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-8-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H,s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,79 - 6,99 (4H, m), 7,27 - 7,31 (2H,m), 7,44(1 H,s), 7,84(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + 2H - K).
3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilm'etil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 220</formula>
O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-12) foi sintetizado sob asmesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4(Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-12 é empregadoem vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-3-12 é empregado em vez do composto ih-2-16.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,95 (2H,s), 6,74 - 6,77 (2H, m), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,03 (1H, d, J =4,9Hz), 8,13 (s, 1H).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 493 (Μ + H).
Composto 1 j-3-19-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 220</formula>
O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-19) foi sintetizadosob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto1 h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-18 é empre-gado em vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-19 é empregado em vez do composto 1h-2-16.1H RMN (CD3OD1 270 MHz) δ (ppm): 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62 (3H, s),4,10 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,20 -7,30(2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 491 (Μ + H).
Composto 1j-3-19-2Na:
Sal de sódio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 221</formula>
o composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-3-19-2 é empregado em vez do composto Ij-I -5-1.1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,86 (1 Hf s), 7,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,45 (1H,s), 7,35 - 7,25 (2H, m), 6,09 (1H, br), 3,87 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s),2,27 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 491 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-3-19-2c:
3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 221</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-19 é empregado em vez do composto 1 h-2-16, e que ciclo-propilamina é empregado em vez de metilamina.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,47 - 0,55 (4H, m), 2,23 - 2,37 (1H,m), 2,28 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,76 - 6,87 (1H, m), 7,29 (2H, s),7,47 (1H, s), 7,55 (1H, brs), 7,89 (1H, s), 7,89 - 7,94 (1H1 m), 10,48 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 517 (Μ + H).
Composto 1 j-3-20-2:
342-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano (composto 5d-0-20) foi sintetizado empregando-secomposto 5t-0-10 e 4-metilresorcinol sob as mesmas condições como noexemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.
O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazol-2-ilmetil)-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano (composto 1h-3-20) foi sintetizado sobas mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-20 é empregadoem vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-3-20 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H,s), 3,96 (2H, s), 6,82 - 6,84 (2H, m), 6,96 (1H, br), 7,27 - 7,31 (2H, m), 7,45(1H, s), 7,87 (1H, s), 8.. 07 (1H, d, J = 4.. 3 Hz), 10,25 (1 H,br).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 473 (Μ + H).
Composto 1 j-3-20-4:
Ácido {4-[4,6-dimetil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]piridin-2-il}sulfâmico<formula>formula see original document page 223</formula>
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,90 (2H),6,50 - 6,55 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,80-8,00(3H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (Μ + H).
Composto 1j-3-44-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 223</formula>
O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-44) foi sintetizado empre-gando-se o composto 5t-0-41 e 4-metilresorcinol sob as mesmas condiçõescomo no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.
O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazol-ilóxi)-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-0-44) foi sintetizado sobas mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-44 é empregadoem vez do composto 4a-0-4.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-44 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,17 (3H,dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 4,03 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,95 (1H, brs).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 507 (Μ + H).
Composto 1j-2a-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2a-4 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0(2H, m), 6,58 (1H, brs), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz),2,47 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (Μ + H).
Composto 1j-2b-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2b-4 é empregado em vez do composto 1h-2-16.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,72(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, J = 2,3,8.8 Hz), 7,01 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,58 (1H, brs), 4,39 (1H, m),4.09 (2H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 504,63 (Μ + H).
Composto 1j-5-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-5-4 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40(1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1H, m),6,97 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 5,88 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98(3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,07 (Μ + H).
Composto 1j-3a-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições
que no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-3a-4 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,74 (2H, m), 7,72 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (4H, m), 7,02 (1H, m), 6,99 (1H, m),6,62 (1H, bs), 4,44 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,01 (Μ + H).
Composto 1j-3b-4-2:
3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-3b-4 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40(1H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s),7,01 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 4,43 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76(3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 553,79 (M)1 555,78 (Μ + 2).
Composto 1j-1 a-4-2:
Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzo-piran-7-ila de ácido dimetiltiocarbâmico
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-1a-4 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,66 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,06(2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,40 (1H, m),4,07 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,45 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 480,09 (Μ + H).
Composto 1j-2a-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-2a-16 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0(2H, m), 6,58 (1H, brs), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz),2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (Μ + H).
Composto 1j-2b-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-2b-16 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,96(1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J =2,7, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, m), 5,47 (1H,m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 505,87 (M), 507,86 (M + 2).
Composto 1 j-5-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-5-16 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,94 (1H, m), 7,67 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m),6,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 5,47 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H,s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,91 (Μ + H).
Composto 1j-3a-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-Ílmetil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesqüe no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-3a-16 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73(3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz),7,33 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,48 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76(3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,73 (Μ + H).
Composto 1j-3b-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-3b-16 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,94 (1H, m), 7,70 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09(1H, m), 6,89 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz),2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 554,62 (M), 556,54 (M + 2).
Composto 1j-4-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-4-16) foi sintetizadosob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto1 h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empre-gado em vez do composto 4a-0-4, e que bromopirazina é empregado em vezde 2-bromopirimidina.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1h-4-16 é empregado em vez do composto 1h-2-16.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,01 (2H,s), 3,96 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,78 - 7,85 (2H,m), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz) 8,42 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + H).
Composto 1 j-6-16-2:
3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-6-16) foi sintetizado sob asmesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1 h-2-4(Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregadoem vez do composto 4a-0-4, e que 2-bromopiridina é empregado em vez de2-bromopirimidina.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-6-16 é empregado em vez do composto 1 h-2-16.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,09 (2H),20 6,75 (1H, brt, J = 5,3 Hz), 7,07-7,28 (4H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 - 7,95 (2H,m), 8,21 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (Μ + H).
Composto 1j-2-47-2:
3-(3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-hidróxi-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1h-2-47 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz),8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz),7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H),6,87 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 2,43 (d, 3H, J = 4,9 Hz).
ESIMS m/z: 455 (Μ + H).
Composto 1 j-2-51 -2:
3-(3-(Metilaminossulfonil)aminofenilamino)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 230</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-2, a não ser que ocomposto 1 h-2-51 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,42 (s, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz),7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J =4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 2H), 2,42 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 2,26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 454 (Μ + H).
Composto 1 j-1-59-2:
Éster de 3-(2-(metilaminossulfonil)aminobenzoilamino)-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 230</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -59 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,67 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,07 (d,1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,69 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 7,62 - 6,59(m, 2H), 7,34 (d, 1H. J = 2,3 Hz), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s,3H), 2,48 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (Μ + H).
Composto 1 j-20-1 -2:
4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 231</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1 h-20-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (1H, s), 7,93(1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,71 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,21- 7,16 (2H, m), 7,05 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H,s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,00 (M + 1).
Composto 1 j-30-1 -2:
Éster de 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido N-metil-N-2-hidroxietilcarbâmico
<formula>formula see original document page 231</formula>
Composto 1j-0-1-2 (7-hidróxi-4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condi-ções que no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser queo composto 4a-0-1 é empregado em vez do composto 1 h-1-5.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-31 -1 -2, a não ser que N-metil-N-2-hidroxietilamina é empregado em vez de N-metil-N-carba-moilmetilamina.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 7,83 (1H, d, J =8,77 Hz), 7,25 - 7,09 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,25 Hz), 4,06 (2H, s), 3,78(2H, t), 3,60 (2H, t), 3,22-3,10 (3H, bs), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 498,35 (M + Na).
Composto 1 j-31 -1-2:
Éster de 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido N-metil-N-carbamoilmetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 232</formula>
Composto 1j-0-1-2 (7-hidróxi-4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condi-ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser queo composto 4a-0-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
Logo, trietilamina (86 μΙ_, 0,62 mmol) e P-NO2PhCOCI (27 μΙ_,0,13 mmol) foram adicionados a uma solução de dimetilformamida (1 mL) docomposto 1 j-0-1 -2 (33,4 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente, e apósagitação durante 30 minutos, N-metil-N-carbamoilmetilamina (33 uL, 0,27mmol) foi também adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 minutos.
Água foi adicionada em seguida, e a camada orgânica foi extraída duas ve-zes com acetato de etila, e purificada através de cromatografia em sílica-gel(cloreto de metileno: metanol = 20: 1) para produzir o composto do título (18mg, 41%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4)d (ppm): 7,85 (1H, dd, J =8,39 Hz), 7,27 - 7,10 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,09 (1H, s), 4,06(3H, s), 3,30 - 3,21 (3H, bs), 2,50 (SH^s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 511,42 (M + 1).
Composto 1 j-1 -3-3:
Éster de 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 118
<formula>formula see original document page 233</formula>
Composto 1 h-1-3 (50 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em diclo-rometano (1 mL), e piridina (42 (L, 0,516 mmol) e cloreto de dimetilsulfamoíla(41 (L, 0,387 mmol) foram adicionados a este. A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 24 horas. O solvente na solução de reação foi desti-lado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna em gel de amino (diclorometano) para produzir ocomposto do título (50 mg, 79%) como um sólido branco.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,05 (3H, s),3,22 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,80 - 7,60 (5H, m), 7,68 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-3Na:
Sal de sódio de éster de 3-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 233</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1-3-3 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1.1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03 - 6,90 (3H, m),6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s),2,46 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1-3-3K:
Sal de potássio de éster de 3-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-1 Na, a não ser que ocomposto 1 j-1 -3-3 é empregado em vez do composto 1 j-1-5-1, e que KOH éempregado em vez de NaOH.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03 - 6,90 (3H, m),6,65 (1H1 d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s),2,46 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-2-4-3:
3-{2-Flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
Fórmula química 119
<formula>formula see original document page 234</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-2-4 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 2,69 (6H, s), 4,00 (2H,s), 6,88 - 6,97 (1H, m), 6,97 - 7,06 (1H, m), 7,24 - 7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,66 (1H, br.s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 485 (Μ + H).
Composto 1 j-1 b-1 -3:
3-{3-(Dimetiiaminossulfonil)aminobenzil}-7-isobutóxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 235</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-3, a não ser que ocomposto 1 h-1 b-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,98 - 2,10(1H, m), 2,41 (3H, s),2,61 (6H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,91(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 - 7,04 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,8,7,6 Hz), 7,75(1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 445 (Μ + H).
Composto 1 j-1 c-1-3:
3-{3-(Dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 235</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1h-1c-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H-RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,91 (2H,s), 4,28 - 4,33 (1H, m), 4,40 - 4,44 (1H, m), 4,67 - 4,71 (1H, m), 4,84 - 4,89(1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97 - 7,06 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J =8,0,7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 435 (Μ + H).
Composto 1 j-1 c-3-3:
3-{3-(Dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-OXO-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 235</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições
que no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-3, a não ser que ocomposto 1 h-1 c-3 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,91 (2H,s), 4,38 - 4,43 (1H, m), 4,40 - 4,45 (1H, m), 4,70 - 4,75 (1H, m), 4,87 - 4,92(1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,18(1H, dd, J = 7,9,7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, br.s).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 469 (Μ + H).
Éster de 3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 236</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-2-3, a não ser que ocomposto 1 h-1 d-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,92 - 2,04 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,80(6H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03 (2H, s), 6,37(1H, brs), 6,97-7,08 (3H, m), 7,12 - 7,16 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,4 Hz),7,61 (1H, d, J = 9,4 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + H).
Composto 1 j-11-3-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 236</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-11 -3 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,70 (1H, s), 7,58(1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,96, 0,60 Hz), 7,38 (1H, s),7,35 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,10 (1H, s), 7,02(2H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 6,43 (1H, s), 4,05 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 487,25 (M -1).
Composto 1 j-12-1 -3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 237</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-12-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,72 (2H, d, J = 4,58Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,59 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 6,87, 1,91 Hz),7,53 (2H, d, J = 5,72 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, d,8,39 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,43 (1H, s), 4,08 (2H, s), 2,82 (6H, s),2,52 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,42 (M + 1).
Composto 1 j-17-1-2:
4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 237</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-5-2, a não ser que ocomposto 1 h-17-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,53 (1H, s), 8,02(1 Η, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2Η, s), 7,92 (2H, d, J = 3,43 Hz), 7,17 (2H, t, J =8,01 Hz), 7,02 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,96 (2H, s), 2,50 (3H, s),2,42 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 463,98 (M + Na).
Composto 1j-18-1 -3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 238</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-18-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,91 (1H, s), 8,67(1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,55 (1H, s), 7,53(1H, dd, J = 6,10, 1,53 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,25, 0,90 Hz), 7,22 (1H, d, J =8,01 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,77, 1,91Hz), 6,40 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,44 (M + 1).
Composto 1h-19-3-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 238</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1h-19-3 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,71 (1H, s), 7,39(1H, td, J = 9,16, 1,14 Hz), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, t,J = 1,53 Hz), 7,04 - 6,96 (5H, m), 6,40 (1H, s), 4,06 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,82(6Η, s), 2,49 (3Η, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 511,03 (Μ -1).
Composto 1 h-21 -3-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-3, a não ser que ocomposto 1 h-21 -3 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,77 (2H, m), 7,44(2H, m), 7,26 (1H, t), 7,02 - 7,00 (3H, m), 6,76 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,81 (6H,s), 2,59 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 529,15 (Μ - H).
Composto 1j-22-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1h-22-1 é empregado em vez do composto 1 h-1-3.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,22 (1H, s), 8,00(1H, d, J = 7,63 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,62- 7,54 (4H, m), 7,22 (1H, t), 7,14 - 7,00 (2H, m), 6,48 (1H, bs), 3,95 (2H, s),2,81 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 513,14 (M + Na).
Composto 1 j-23-1 -3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 240</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1h-23-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,08 (2H, d, J = 8,77Hz), 7,73 (4H, d, J = 8,77 Hz), 7,56 (2H, m), 7,19 (3H, m), 6,48 (1H, bs), 4,15(2H, s), 2,81 (6H, s), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 489,07 (M -1).
Composto 1 j-1 e-1 -3:
Éster de 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido trifluorometanossulfônico
<formula>formula see original document page 240</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-1 e-1 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,63 (2H, d, J = 8,77Hz), 7,22 (2H, m), 7,09 (3H, m), 6,23 (1H, bs), 4,02 (2H, s), 2,72 (6H, s), 2,46(3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 519,14 (M -1).
Composto 1j-24-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 240</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11 -3, a não ser que ocomposto 1 j-1 e-1 -3 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido3-cianofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,91 (1H, t), 7,82(1H, d, J = 7,63 Hz), 7,78 - 7,65 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,46 (2H, m), 7,20 (1H,t), 7,06 (1H, s) 7,03 (2H, t), 6,29 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Composto 1j-25-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(2-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 241</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ocomposto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido2-metoxifenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,77Hz), 7,58 (2H, dd, J = 8,77 Hz), 7,51 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,18 (1H, s), 7,05(4H, m), 6,45 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,81 (6H, s), 2,49 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 479,37 (M + 1).
Composto 1 j-26-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 241</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-11-3, a não ser que ocomposto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido4-cianofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,80 - 7,70 (5H, m),7,72 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10 (1H, s) 7,03 (2H, m), 6,29 (1H, bs), 4,15 (2H,5 s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Composto 1j-27-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que ocomposto 1 j-1 e-1 -3 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácido4-metoxifenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,08 (1H, d, J = 8,01Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,41 - 7,32 (2H,m), 7,22 (1H, t), 7,10 - 6,99 (5H, m), 6,29 (1H, bs), 4,08 (2H, s), 3,84 (3H, s),2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Composto 1j-28-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-3, a não ser que ocomposto 1 h-28-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,61 (5H, m), 7,25(1H, t), 7,15 - 7,08 (3H, s, t), 6,82 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,39 (1H, bs), 4,04(2H, s), 3,02 (6H, s), 2,79 (6H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 492,32 (M + 1).
Composto 1 j-29-1-3:
4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 243</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que ocomposto 1 j-1 e-1 -1 é empregado em vez do composto 1g-1e-3, e que ácidobenzo[1,3]dioxol-4-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,63 (1H, d, J = 8,77Hz), 7,46 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,48(1H. S), 6,02 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,80 (6H, s), 2,47 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 491,34 (M -1).
Composto 1 j-1 -21 -2:
Éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 243</formula>
Cloreto de Sulfurila (66,5 μΙ_, 872 (mol) foi dissolvido em diclo-rometano (4 mL), e 2-cianoetilamina (57,2 pL, 776 pmol) e DMAP (94,7 mg,776 μmol) foram adicionados a este a -789C. A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente para produzir o cloreto de sulfamoíla correspondente. Ésterde 3-(3-aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácidodimetilcarbâmico (100 mg, 258,5 μηιοΙ), piridina (0,5 mL) e diclorometano (2mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada durantea noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à soluçãode reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois de lavar comsolução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, a camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foidestilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol: cloreto de metileno = 1:20) para produzir o composto do título (111 mg, 83%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,44 - 2,55 (2H, m), 3,04(3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15 - 3,30 (2H, m), 3,99 (2H, s), 6,92 - 7,15 (3H, m),7,20 (1H, s), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (Μ + H).
Composto 1j-1-21-2Na:
Sal de sódio de éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 244</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1 j-1 -21 -2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04 - 6,98 (3H, m),6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57 - 2,52(2H, m), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (Μ + 2H - Na).
Composto 1 j-1 -21-2K:
Sal de potássio de éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 245</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que ocomposto 1j-1-21-2 é empregado em vez do composto 1 j-1 -5-1, e que KOHé empregado em vez de NaOH.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04 - 6,98 (3H, m),6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57 - 2,52(-2H, m), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (Μ + 2H - K).
Composto 1 j-1-22-2:
Éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 121
<formula>formula see original document page 245</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -21 -2, a não ser que 2-aminoetanol é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,12 (2H, m)3,17 (3H, s), 3,52 (2H, br), 4,02 (2H, s), 6,92 - 7,05 (2H, m), 7,09 (1H, brs),7,19-7,30 (1H, m), 7,66 (1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 510 (Μ + H).
Composto 1 j-1-23-2:
Éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)suifamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 246</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2-metoxietilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3l 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s),3,15 - 3,25 (2H, s), 3,41 (3H, s), 3,45 - 3,55 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95 - 7,20(2H, m), 7,09 (1H, s), 7,19 - 7,30 (1H, m), 7,25 (1H1 s), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 524 (Μ + H).
Composto 1j-1-24-2:
Cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 246</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 1,2-etilenodiamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,05(3H, s), 3,14 - 3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,22 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32(1H,s), 7,93(1 H.s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 509 (M? Cl).
Composto 1 j-1 -25-2:
Éster de 3-(3-(N-(2,3-diidroxipropil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2,3-diidroxipropilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (3H, s),3,30 - 3,50 (2H, m), 3,52 - 3,70 (1H, m), 3,89 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,7Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H,s), 7,60 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 540 (Μ + H).
Composto 1j-1-26-2:
Éster de 6-cloro-4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniiamino)benzil]-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 1-metilpiperazina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,25 - 2,36 (4H, m), 2,43(3H, s), 3,05 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,20 - 3,30 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95 -7,08 (2H, m), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 549 (Μ + H).
Composto 1j-1-28-2:
cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)-metilsulfamoil)amino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 126
<formula>formula see original document page 248</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -21 -2, a não ser que 2-metilaminoetilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, brs), 3,00 (6H, s), 3,05 (3H,brs), 3,17 (3H, brs), 3,50 - 3,65 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,98 (2H, brs),6,70 - 7,60 (5H, m), 7,60 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 523 (M - Cl).
Composto 1 j-1-29-2:
Éster de 6-cloro-3-[3-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-ilsulfonilamino)benzil]-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 127
<formula>formula see original document page 248</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -21 -2, a não ser que iso-quinolina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,10 (3H, s),3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,92 - 7,27 (9H, m),7,56 (1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 582 (Μ + H).
Composto 1 j-1-30-2:
Éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6-çloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoFórmula química 128
<formula>formula see original document page 249</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que2,2,2-trifluoroetilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s),3,55 - 3,70 (2H, m), 4,02 (2H, s), 7,00 - 7,10 (3H, m), 7,20 - 7,30 (1H, m),7,62(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 548 (Μ + H).
Composto 1 j-1-32-2:
Éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 249</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -21 -2, a não ser que Ο-metilidroxilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s),3,76 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,00 - 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 496 (Μ + H).
Composto 1 j-1 -31 -2:
Éster de 3-[3-(2-acetilamino-etanossulfonilamino)benzil]-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 249</formula>Composto 1 h-1 -3 (5,8 g, 15 mmols), cloreto de 2-ftalimidoetanossulfonila (6,1 g) e trietilamina (10,4 mL) foram agitados duran-te a noite em diclorometano a temperatura ambiente. Água foi adicionada emseguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. Oextrato orgânico foi lavado com ácida clorídrico, água de bicarbonato de só-dio e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foiem seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir umcomposto (9,4 g).
Uma porção (5,0 g) do composto obtido e monoidrato de hidrazi-na (0,94 mL) foram agitados em um solvente de mistura de etanol/THF du-rante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à mis-tura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato or-gânico foi lavado com água de bicarbonato de sódio e salina saturada. Apóssecagem sobre sulfato de magnésio a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado atra-vés de cromatografia de coluna para produzir um composto (848 mg).
Uma porção (50,8 mg) do composto obtido, Cloreto de acetila(9,5 μΙ_) e trietilamina (28,5 μΙ_) foram agitados em cloreto de metileno a 0°Cdurante 2 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e aextração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado comágua de bicarbonato de sódio e salina saturada. Após secagem sobre sulfatode magnésio a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzirum produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia decoluna para produzir o composto do título (56 mg).
1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,88 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,04 (3H, s),3,10 - 3,30 (5H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,00 (2H, s), 6,95 - 8,00 (6H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 536 (Μ + H).
Composto 1 j-1-33-2:
Éster de 6-cloro-4-metil-2-oxo-3-[3-(2-oxo-oxazolidina-3-sulfonilamino) ben-zil]-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -2I-2, a não ser que oxa-zolidinona é empregado em vez de 2-cianoetilamina.
1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,25 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s),3,60 - 3,80 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,10 - 4,30 (2H, m), 6,95 - 7,10 (3H, m),7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,80 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 536 (Μ + H).
Composto 1 j-1 d-1-2:
Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 251</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1-3-2, a não ser que ocomposto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J =3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93(2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,13 - 7,23 (3H, m),7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (Μ + H).
Composto 1 j-1-72-2:
Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 252</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -72 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H,d, J = 7,1 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J =8,2 Hz), 9,53(1 H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (Μ + H).
Composto 10-2-4-2:
2-{2-Flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida
Fórmula química 130
<formula>formula see original document page 252</formula>
Etapa 1 (Preparação de solução de THF do composto 11-1):
2-propanol (130 μΙ_, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solução deCloreto de acetila de clorossulfonila (1180 μΙ_, 1,69 mmol) em THF (3 mL) aO9C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a O-C durante 20minutos. A mistura também foi agitada à temperatura ambiente durante 2horas para produzir uma solução de THF do composto 11-1 quantitativamente.
Etapa 2 (Síntese do composto 1 m-2-4):
Uma solução de THF do composto 11-1 obtida na etapa 1 (1,04mL, 0,585 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio auma solução do composto 1h-2-4 (214,4 mg, 0,568 mmol) e diisopropiletila-mina (228 pL, 1,306 mmol) em THF (8 mL). Após agitação a temperaturaambiente durante 40 minutos, uma solução de hidróxido de sódio (46,9 mg,2,346 mmols) em água (8 mL), e metanol (0,5 mL) foram adicionados, e amistura foi agitada durante 1 hora. Acetato de etila (40 mL) foi adicionado emseguida à solução de reação, e a solução foi lavada duas vezes com ácidoclorídrico a 1N (20 mL) e uma vez com salina saturada (30 mL). A camadaorgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi desti-lado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para produzir ocomposto 1 m-2-4 (65,9 mg, 23%) como um sólido amarelo-claro.1H RMN (270 MHzl DMSO-d6) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,00 (2H,s), 6,80 - 6,88 (1H, m), 6,95 - 7,04 (1H, m), 7,22 - 7,36 (3H, m), 7,38 (1H1 d, J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + H).
Etapa 3 (Síntese do composto 10-2-4-2):
N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada ao composto 1 m-2-4(32 mg, 0,064 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(14,5 mg, 0,076 mmol) e 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (12,4mg, 0,076 mmol). Uma solução de THF de metilamina a 2,0 M (96 pL, 0,192mmol) e diisopropiletilamina (22,3 pL, 0,128 mmol) foi adicionado a esta, e amistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio du-rante 19 horas. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado em seguida à soluçãode reação, e a solução foi lavada duas vezes com ácido clorídrico a 1N (20mL), três vezes com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada(20 mL) e também uma vez com salina saturada. A camada orgânica resul-tante foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 10: 1) e o composto dotítulo (9 mg, 28%) foi obtido como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,5 Hz),4,00 (2H, s), 6,95 - 7,11 (2H, m), 7,25 - 7,30 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,9Hz), 8,15 - 8,23 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,71 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 513 (Μ + H).
Composto 10-1-3-1:
Éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -3 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2, eque amônia seja empregada em vez de metilamina na etapa 3.1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H,s), 3,86 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,03 - 7,08 (2H, m),7,21 (1H, m), 7,34 (1H, br), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, br), 8,02 (1H, s), 9,78 (1H,br).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 508 (Μ + H).
Composto 10-1-8-1:
Éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -8 é empregado em vez do composto 1h-2-4, e que amôniaseja empregada em vez de metilamina.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,09 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,43-6,69 (1H, m), 6,76 - 7,31 (4H,m), 7,74(1 H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (Μ + H).
Composto 10-1-3-2:
Éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 132
<formula>formula see original document page 255</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -3 é empregado em vez do composto 1 h-2-4 na etapa 2.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, d, J = 5,4 Hz),2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz),7.03 - 7,09 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J =5.4 Hz), 9,78(1 H, br).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 522 (Μ + H).
Composto 10-1-8-2:
Éster de 4,6-dimetil-3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 255</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -8 é empregado em vez do composto 1 h-2-4.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H,s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 -7,12 (2Η, m), 7,17 - 7,27 (2Η, m), 7,75 (1Η, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (Μ + H).
Composto 10-1-40-2:
Éster de 6-etinil-4-metil-3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1-40 é empregado em vez do composto 1 h-2-4.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,17 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H,s), 3,88 (2H, s), 3,96 (2H, s), 4,43 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,05 -7,13 (2H, m), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,77 (1H, s).
Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 512 (Μ + H).
Composto 10-1-1-3:
Éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -1 é empregado em vez do composto 1 h-2-4, e que dimetila-mina é empregado em vez de metilamina.
1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,94 (6H, s),3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,00 - 7,25 (5H, m), 7,83(1H, d, J = 7,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (Μ + H).Composto 10-1-3-3:
Éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
Fórmula química 133
<formula>formula see original document page 257</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -3 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2, eque dimetilamina é empregado em vez de metilamina na etapa 3.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H,s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,85 (1H, br).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 537 (Μ + H).
Composto 10-3-1-1:
2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1 -benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-2-4, e que amôniaseja empregada em vez de metilamina.
1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s),6,90 - 7,65 (9H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (Μ + H).
Composto 1o-3-1-2:
N-metil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamidaO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-1 é empregado em vez do composto 1 h-2-4.1H-RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,76 - 2,78 (1H, m), 3,88(2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 - 7,65 (9H, m).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (Μ + H).
Composto 1o-3-4-2:
2-{2-Flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-4 é empregado em vez do composto 1 h-2-4 na etapa 2.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz),3,97 (2H, s), 3,99 (2H, s), 6,92 - 7,07 (2H, m), 7,28 - 7,39 (4H, m), 7,50 (1H,d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,6 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 518 (Μ + H).
Composto 10-3-1-3:
N,N-Dimetil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 10-2-4-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-1 é empregado em vez do composto 1 h-2-4, e que dimetila-mina é empregado em vez de metilamina.1H-RMN (CDCI3l 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3Η, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s),3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 - 7,65 (9H, m).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 514 (Μ + H).Composto 1 j-1 -6-4:
Éster de 3-(3-metanossulfonilamíno-benzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
I que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -6 é empregado em vez do composto 1 h-2-16, e que cloretode ácido metanossulfônico é empregado em vez de cloreto de N-metilsulfamoíla.
1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,89 (6H,s), 3,04 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m),7,18 - 7,28 (2H, m), 7,75 (1H, s), 9,63 (1H, brs).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 445 (Μ + H).
Éster de 3-(2-metanossulfonilaminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-2-16-2, a não ser que ocomposto 1 h-1-10 é empregado em vez do composto 1 h-2-16, e que cloretode ácido metanossulfônico é empregado em vez de cloreto de N-metilsulfamoíla.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,73 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,1Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7,Composto 1 j-1 -10-4:
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições6,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07(s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 432 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-4CONH2:
Éster de 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3-(metanossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 260</formula>
Et3N (13 μL, 0,093 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,6 μL,0,050 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de 3-(3-aminobenzil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dímetilcarbâmi-co (20 mg, 0,047 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL), e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi destilado atra-vés de concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título(5,0 mg, 22%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6 + CD3OD (1:4)) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s,1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,86 (s,3H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
ESIMS m/z: 508 (Μ + H).
Composto 1j-1-3-4CONMe2:
Éster de 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3-(metanossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-4CONH2, a não serque o composto 7d-1-3CONMe2 é empregado em vez do composto 7d-1-3CONH2.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,40 (s, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,07 -7,00 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s,3H), 2,95 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
ESIMS m/z: 536 (Μ + H).
(Processos Gerais 2 e 3)
A seguir, exemplos de fabricação associados com os processosgerais 2 e 3 anteriormente mencionados serão explicados.
O composto 2a-1:
2-Flúor-1 -metil-3-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 261</formula>
Fluoreto de césio (97,5 g, 642 mmols) foi adicionado sob atmos-fera de nitrogênio a uma solução de 2-cloro-1-metil-3-nitrobenzeno (73,4 g,428 mmols) em DMSO (185 mL), e a mistura foi agitada a 140-C durante 10horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em ácido clorídrico a0,5N e extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato orgânico foi lava-do com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um produtobruto foi obtido através de concentração a vácuo, e em seguida purificadoatravés de destilação de pressão reduzida (ponto de ebulição: 118 -C a122-C/15 mm Hg) para produzir o composto do título (54,4 g, 82%) como umóleo amarelo.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 7,96 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,34 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
HPLC Rt = 2,03 minutos.
Condições de HPLC:
Coluna: Combi ODS (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, Wako Pure Chermi-cal Industries), COSMOSIL (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, Nacalai Tes-que), Intersil C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, GL Sciences), ou Sun-Fire C18 (ODS, 5 μιτι, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, Waters);Fase móvel: Água (A) contendo ácido trifluoroacético a 0,05%, e acetonitrila(B) contendo ácido trifluoroacético a 0,05%;
Método de Eluição: eluição gradiente de solvente gradativa (composição desolvente foi alterada de 10% de B a 95% de B em 3,5 minutos, em seguidaalterada para 10% de B em 1 minuto, e mantida a 10% de B durante 0,5 mi-nuto);
Taxa de fluxo: 4,0 mL/min.Composto 1a-1:
1-Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno
Fórmula química 136
<formula>formula see original document page 262</formula>
Peróxido de benzoíla (10,7 g, 44 mmols) foi adicionado sob re-fluxo sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 2-flúor-1 -metil-3-nitrobenzeno (composto 2a-1) (68,2 g, 440 mmols) e N-bromossucinimida(95,0 g, 528 mmols) em tetracloreto de carbono (1500 mL), e a mistura foiagitada sob refluxo durante 5 horas. Impurezas foram em seguida removidasatravés de filtragem, e um produto bruto foi obtido através de concentração avácuo. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia de coluna (he-xano), e o composto do título (68,7 g, 65%) foi obtido como um óleo amareloa marrom claro.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97(dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz1 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz,2H).
HPLC Rt = 2,25 min.
As condições de HPLC foram as mesma como aquelas para o exemplo defabricação para o composto 2a-1.
Composto 3a-1:Éster de metila de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóicoFórmula química 137
Ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL) foi adicionado a uma solu-ção de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (10,0 g, 49,6 mmols) em metanol (80mL), e a mistura foi agitada durante a noite sob refluxo. Após remoção demetanol através de concentração a vácuo, água foi adicionada, e extraçãofoi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado em série comágua, carbonato de hidrogênio de sódio saturado e salina saturada, e seca-i do sobre sulfato de magnésio. O composto do título (10,6 g, 99%) foi obtidoatravés de concentração a vácuo como um sólido branco.1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,95 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,98 (s,3H).
HPLC Rt= 11,88 min.Condições de HPLC:Coluna: YMC-ODS A (150 χ 6,0 mm);Eluente: 0 - 20 minutos, MeCN/H20 = 10/90 a 100/0 (gradiente),20- 30 minutos, MeCN/H20 = 100/0 (isocrático);Taxa de fluxo: 1 mL/min.
O composto 2b-1:Éster de metila de ácido 2-flúor-3-nitrobenzóico
Fórmula química 138
<formula>formula see original document page 263</formula>
Fluoreto de césio (11,2 g) foi adicionado a uma solução de ésterde metila de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (10,6 g, 49,0 mmols) em DMSO(49 mL), e a mistura foi agitada a 140SC durante 40 minutos. A mistura dereação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. Oextrato orgânico foi lavado em série com água e salina saturada, e secadosobre sulfato de magnésio. o composto do título (9,23 g, 95%) foi obtido emseguida através de concentração a vácuo como um sólido amarelo-claro.1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,24 - 8,11 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 3,98 (s, 3H).
HPLC Rt= 14,62 min.
Condições de HPLC foram as mesmas como aquela para o exemplo de fa-bricação para o composto 3a-1.
Composto 2c-1:
(2-Flúor-3-nitrofenil)metanol
<formula>formula see original document page 264</formula>
DIBAL (115,7 mL, 1,0 M em tolueno) foi adicionado a -78-C auma solução de éster de metila de ácido 2-flúor-3-nitrobenzóico (composto2b-1) (9,22 g, 46,3 mmols) em tolueno (92 mL), e a mistura de reação foiagitada a -78-C durante 30 minutos e a 0-C durante 30 minutos. A soluçãode reação resultante foi resfriada novamente a -78-C, e metanol, solução desal de Rochelle aquosa saturado e acetato de etila foram adicionados a esta.
A mistura de reação foi agitada em seguida à temperatura ambiente durante1 hora, e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O compos-to do título (7,52 g, 95%) foi obtido em seguida através de concentração avácuo como um óleo marrom.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,95 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,87 (s,2H).
HPLC Rt = 7,52 min.
Condições de HPLC foram as mesmas como aquelas para o exemplo defabricação para o composto 3a-1.
O composto 2c-2:
álcool de 4-flúor-3-nitrobenzila
<formula>formula see original document page 264</formula>Boroidreto de sódio (1,36 g, 35,95 mmols) foi adicionado a umasolução de 4-flúor-3-nitrobenzaldeído (2,0 g, 11,83 mmols) em metanol (15mL) e água (3,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante3 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foirealizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina satu-rada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sobpressão reduzida para produzir o composto do título (2,10 g, 95%) como umóleo vermelho claro.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,64 (m,1H), 7,28 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,76 (s, 2H).
Composto 1a-1:
1 -Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma solução de tribrometo de fósforo (4,8 mL) em dietiléter ani-droso (100 mL) foi adicionada a O2C a uma solução de (2-flúor-3-nitrofenil)metanol (composto 2c-1) (7,52 g, 46,3 mmols) em dietiléter anidro-so (130 mL), e a mistura foi agitada a 30 minutos a O9C. A mistura de reaçãofoi em seguida despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. Oextrato orgânico foi lavado em série com solução de carbonato de hidrogêniode sódio saturada, água e salina saturada, e secado sobre sulfato de mag-nésio. O composto do título (7,10 g, 70%) foi obtido em seguida como umóleo marrom.
1H RMN (DMSO) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5,1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H).HPLC Rt = 2,25 min.
Condições de HPLC foram as mesmas como aquelas para o e-xemplo de fabricação para o composto 2a-1.
Composto 1a-2:
2-Bromometil-4-flúor-3-nitrobenzeno<formula>formula see original document page 266</formula>
Tribrometo de fósforo (1,13 mL) foi adicionado a uma solução deálcool de 4-flúor-3-nitrobenzila (2,1 g, 11,23 mmols) em éter de dietila (40mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foiadicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada comacetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com solução de carbonato dehidrogênio de sódio saturada e salina saturada. Depois de secar sobre sulfa-to de magnésio e concentrar sob pressão reduzida, o resíduo resultante foipurificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto dotítulo (2,50 mg, 95%) como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,10 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m,1H), 7,29 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,49 (s, 2H).
Composto 2c-73:
(5-Nitro-tiofen-2-il)metanol
<formula>formula see original document page 266</formula>
NaBH4 (248 mg, 6,55 mmols) foi adicionado lentamente a umasolução de (5-nitrotiofen-2-il)aldeído (1,03 g, 6,55 mmols) em metanol (10mL) enquanto resfriando em gelo. A temperatura foi elevada para a tempera-tura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. Uma solução de HCIa 1N (20 mL) foi adicionada em seguida a esta, e extração foi realizada duasvezes com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi em seguida puri-ficada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:1) para produzir o composto do título (917 mg, 88%).1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,82 (1H, d, J = 3,82Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,88 (2H, s), 2,21 (1H, s).
Composto 1a-73:
Éster de (5-nitro-tiofen-2-il)metanol de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 266</formula>Cloreto de Metileno (8,5 mL), trietilamina (0,90 mL, 6,42 mmols)e cloreto de ácido metanossulfônico (0,43 mL, 5,61 mmols) foram misturadoscom composto 2c-73 (851 mg, 5,35 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a0°C durante 1 hora, e água (10 mL) foi adicionada esta. A camada orgânicafoi extraída com cloreto de metileno (10 mL), e o solvente foi destilado paraproduzir o composto do título (1,25 g, 98,5%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,84 (1H, d, J = 4,20Hz), 7,13 (1H, d, J = 4,20 Hz), 5,36 (2H, s), 3,06 (3H, s).
(Processo Geral 4)
A seguir, exemplos de fabricação associados com o processogeral 4 anteriormente mencionado serão explicados.
Composto 4a-0-4:
2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-hidróxi-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 267</formula>
Diidrato de cloreto de estanho (II) (561 mg, 2,49 mmols) foi adi-cionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução do material de partida1e-0-4 (150 mg, 0,46 mmol) em acetato de etila (4 mL), e aquecido sob re-fluxo durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturadafoi adicionada em seguida à solução de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada e secadasobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica-gel (diclorometano: metanol = 30: 1 a 10: 1) para produzir o com-posto do título (91,8 mg, 88%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,06 (2H,br.s), 6,20 (1H, ddd, J = 7,6, 1,5 Hz, JHF = 7,6 Hz), 6,59 (1H, ddd, J = 8,2,1,5 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,67 - 6,75 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz),7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,47 (1H, br.s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 300 (Μ + H).Composto 4a-0-5:
2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-7-hidróxi-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1e-0-5 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,32 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,20 (1H,dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,58 - 6,87 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 11,0 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 318 (Μ + H).
Composto 4a-0-1:
2-Oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metii-7-hidróxi-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,75 (2H,s), 4,96 (1H, brs), 6,32 - 6,43 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, dd,J = 2,4, 8,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 2,1, 7,3, 7,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 282 (Μ + H).
Composto 4a-0-3:
2-Oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-cloro-7-hidróxi-1-benzopiranoFórmula química 144
<formula>formula see original document page 268</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1 e-0-3 é empregado em vez do composto 1 e-0-4.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,79 (2H,s), 4,93 (1H, brs), 6,29 - 6,43 (3H, m), 6,82 - 6,93 (2H, m), 7,79 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 316 (Μ + H).
Composto 4a-0-6:
3-(2-metil-3-aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 269</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1 e-0-6 é empregado em vez do composto 1 e-0-4.
1H RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 - 6,68 (2H, m), 6,48 (1H, d, J =7,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,77 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,07(3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 295,95 (Μ + H).
Composto 4a-0-45:
3-(2-Aminobenzíl)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 269</formula>
Pd/C a 10% (15 mg, 20 peso/ em peso) foi adicionado a umasolução de metanol (1 mL) do composto 1e-0-45 (75 mg, 2,4 mmols), e amistura foi agitada durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio molecular a 1atmosfera. O Pd/C foi removido através de filtragem, e o filtrado foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 10: 1)para produzir o composto do título (25 mg, 37%).
1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,73 (1H, d,J = 1,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, t, 7,6Ηz), 5,00 (2Η, s), 3,65 (2Η, s), 2,36 (3Η, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,84 (Μ + Η).
Composto 4a-0-46:
3-(4-Aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 270</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque ho exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1e-0-46 é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,68 (1H, d,J = 2,3 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,84 (2H, s), 3,72 (2H, s), 2,37 (3H, s).EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,65 (Μ + H).
Composto 4a-0-51:
3-(3-Aminofenilamino)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 270</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 4a-0-51 é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,9Hz), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,80 - 6,73 (m, 3H), 5,98 -5,88 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,05 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H).
ESIMS m/z: 283 (Μ + H).
Composto 4a-0-73:
3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma mistura do composto 1e-0-73 (30 mg, 0,095 mmol) comácido acético (0,15 mL) foi combinada em seguida com uma mistura de dii-drato de cloreto de estanho (II) (129 mg, 0,57 mmol) e ácido clorídrico con-centrado (0,25 mL) a temperatura ambiente, e a mistura obtida foi agitadadurante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante10 minutos, e em seguida uma solução de NaHCO4 saturada foi adicionadapara ajustar o pH da mistura de reação para 10. A camada orgânica foi ex-traída duas vezes com um solvente misto de cloreto de metileno e metanol(5: 1) (20 mL). Ela foi em seguida purificada através de cromatografia emsílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:3) para produzir o composto do título(5 mg, 18%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,36 (1H, s),7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,77, 2,30 Hz), 6,69 (1H, d, J =2,30 Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,17 (2H, s),3,82 (2H, s), 2,40 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 288,03 (M + 1).
Composto 1 h-2-4:
4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 271</formula>
hidreto de sódio a 60% (11,5 mg, 0,28 mmol) foi adicionado sobatmosfera de nitrogênio a uma solução do material de partida 4a-0-4 (90,6mg, 0,30 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora. 2-Bromopirimidina (48 mg, 0,30 mmol)foi adicionado em seguida a esta, e a mistura foi agitada a 100QC durante 5horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e asolução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio, água esalina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani-droso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa-no: metanol = 1: 0 a 40: 1) para produzir o composto do título (60,5 mg,56%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H,br.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF = 7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2,1,7 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8,2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (Μ + H).
Composto 1 h-3-4:
4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 272</formula>
(Esquema de síntese 2)
O material de partida 4a-0-4 (5,0 g, 16,9 mmols) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (75 mL), e 2-bromotiazol (6,0 mL, 67,6 mmols) ecarbonato de césio (11,0 g, 33,8 mmols) foi adicionado a este. A mistura foiagitada a 10O-C durante 19 horas. Acetato de etila foi adicionado em segui-da à solução de reação, e a solução foi lavada com água e salina saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o sol-vente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol =50: 1) para produzir o composto do título (2,4 g, 38%) como um pó amarelo-claro.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H,ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34 - 7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 383 (Μ + H).
(Processo Geral 5)
A seguir, exemplos de fabricação associados com o processogeral 5 anteriormente mencionado serão explicados.
Composto 5b-0-13:
2-(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-metilpiridina
<formula>formula see original document page 273</formula>
2-amino-6-metilpiridina (15 g, 138,7 mmols) e Boc2O (41,4 mL,180,3 mmols) foram agitados durante a noite a 609C, e 100 mL de THF fo-1 ram adicionados em seguida a esta a temperatura ambiente. A solução dereação foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de Boc2O (95,6mL, 416,1 mmols) e DMAP (59,3 g, 485,5 mmols), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado emseguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de cloretode amônio, solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o sol-vente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto- do título (34,8 g, 82%) como um sólido branco.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,31 - 1,39 (18H, m), 2,42 (3H, s), 7,14(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,6 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 309 (Μ + H).
Composto 5c-0-13:
2-(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-(bromometil)piridina
<formula>formula see original document page 273</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, 6-(di-t-butoxicarbonil)amino-2-metilpiridina (composto 5b-0-13) (6,0 g, 19,5 mmols), N-bromossucinimida(4,5 g, 25,3 mmols) e peróxido de benzoíla (675 mg, 1,95 mmol) foram agi-tados a 809C durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada em seguida, eo solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o com-posto do título (4,34 g).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,31 - 1,39 (18H, m), 4,51 (2H, s), 7,20(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 388 (Μ + H).
Composto 5t-0-10:
Éster de etila de ácido 2-(2-(di-terc-butiloxicarbonil)aminopiridin-4-ilmetil)-3-oxobutírico
<formula>formula see original document page 274</formula>
Acetoacetato de etila (109,6 μL 0,86 mmol) foi dissolvido emTHF (2,0 mL), e 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-4-(bromometil)piridina (que ti-nha sido obtido pelo método descrito em Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 2004, 14, 2227-2231) e NaH (39,0 mg, 0,97 mmol) foi adicionado aesta. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Águafoi adicionada em seguida à solução de reação, e a solução foi extraída comacetato de etila. Depois de lavar com solução de carbonato de hidrogênio desódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gelpara produzir o composto do título (206,2 mg, 83%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31 - 1,39(18H, m), 2,23 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 8,1Hz), 4,10 - 4,22 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1H, brs), 8,37 (1H, d,J = 5,4 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (Μ + H).
Composto 5t-0-13:
Éster de etila de ácido 2-(2-(di-terc-butiloxicarbonil)aminoDiridin-6-ilmetil)-3-oxobutírico
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto do titulo foi obtido as mesmas condicoes comono exemplo de fabricação para o composto 5t-0-10, a não ser que o compos-to 5c-0-13 é empregado em vez de 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-4-(bromometil)piridina.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31 - 1,39(18H, m), 3,20 - 3,44 (2H, m), 4,11 - 4,28 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,10(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63(1H, dd, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (Μ + H).
Composto 5d-0-12:
3-(2-AminoDiridin-4-ilmetil)-6-cloro-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto 5t-0-10 (180,9 mg, 414 pmols) e 4-clororessorcinol(71,9 mg, 497,3 (mol) foram agitados em ácido sulfúrico concentrado (66,3μL, 1,24 mmol) à temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila foiadicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com so-lução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada or-gânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi desti-lado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 5: 1)para produzir o composto do título (28,0 mg).1H RMN (CD3OD1 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3Η, s), 3,87 (2Η, s), 6,41 (1H,brs), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,4Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 317 (Μ + H).
Composto 5d-0-10:
3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 276</formula>
O composto do título foi obtido do composto 5t-0-10 e ressorci-nol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o com-posto 5d-0-12.
1H RMN (300 MHz) (DMSOd6) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,76 (2H,brs), 6,20 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 5,34 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 6,82(1H, dd, J = 2,67, 8,77 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,75 (1 Hi d, J = 5,34Hz), 10,46(1 H, brs).
Massa (Micromass, Quattromicro) (ESI+) m/z: 282,87 (Μ + H).
Composto 5d-0-11:
3-(2-Aminopiridin-4-ilmetin-6-flúor-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 276</formula>
O composto do título foi obtido do composto 5t-0-10 e 4-fluororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 5d-0-12.
1H RMN (300 MHz) (DMSOd6) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,74 (2H,brs), 6,19 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 5,72 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,64(1H, d, J = 11,83 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 11,02 (1H, brs).
Composto 5d-0-13:
3-(2-Aminopiridin-6-ilmetin-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranoFórmula química 154
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e ressorci-nol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o com-posto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 - 5,85(2H, m), 6,10 - 6,20 (2H, m), 6,70 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23(1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 283 (Μ + H).
Composto 5d-0-14:
3-(2-AminoDÍridin-6-ilmetil)-6-flúor-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e 4-fluororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,78 (2H,brs), 6,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 11,9 Hz), 11,0 (1H, brs).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 301 (Μ + H).
Composto 5d-0-15:
3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-6-cloro-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 277</formula>
O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e 4-clororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricaçãopara o composto 5d-0-12.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,80 (2H,brs), 6,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H,t, J = 7,6 Hz), 7,78(1 H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 317 (Μ + H).
Composto 5d-0-16:
O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-16a e ressorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabrica-ção para o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,37 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,16 (2H,brs), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85(1H,s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 301 (Μ + H).
Composto 5d-0-17:
3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se composto5t-0-16a e 4-fluororessorsinol sob as mesmas condições como no exemplode fabricação para o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,10 (2H,br), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,65(1 H, d, J = 12 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 319 (Μ + H).
Composto 5d-0-18:
3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto5t-0-16a e 4-clororessorsinol sob as mesmas condições como no exemplode fabricação para o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,36 (1H,dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 335 (Μ + H).
Composto 5d-0-19:
3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto5t-0-16a e 4-metilressorsinol sob as mesmas condições como no exemplode fabricação para o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,85 (2H,s), 6,09 (2H, brs), 6,21 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,71 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56(1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 315 (Μ + H).
Composto 5d-0-19Me:
3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-7-hidróxi-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto5t-0-16Meb e 4-metilressorsinol sob as mesmas condições como no exem-plo de fabricação para o composto 5d-0-12.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,06 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,20 (3H, s),2,79 (2Η, brq, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,20 (1H, t, J = 5,1 Hz),6,75 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,50 (1H, s).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 329 (Μ + H).
Composto 5d-0-4S1:
3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-mercaDto-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 280</formula>
152 mg (1,21 mmol) de 3-hidróxi-benzenotiol e 153 mg (0,60mmol) de éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-aminobenzil)-3-oxobutanóicoforam adicionados a ácido polifosfórico (6 g), e a mistura foi agitada e aque-cida a 70°C durante 2,5 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura dereação, e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido obtido foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 50: 1a 20: 1) para produzir 12 mg (1%) do composto 5d-0-4S1 como um pó ama-relo-claro.
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 316 (Μ + H).
Composto 5d-7-4S2:
3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-metilóxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se éster de etilade ácido 3-metilóxi-benzenotiol e 2-(2-flúor-3-aminobenzil)-3-oxobutanóicosob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto5d-0-4S1.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 3,88 (3H, s),4,12 (2H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 8,1, 1,3 Hz, JHF = 8,1 Hz), 6,61 (1H, ddd, J =8,2, 1,4 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,77 (1H1 dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz).ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 330 (Μ + H).
Composto 5d-0-4S2:3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
<formula>formula see original document page 281</formula>
13,5 mg (0,041 mmol) do composto 5d-7-4S2 foram dissolvidosem diclorometano (1 mL), e 410 pL (0,41 mmol) de uma solução de dicloro-metano de tribrometo foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosferade nitrogênio durante 18 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura dereação, e o sólido precipitado foi filtrado para produzir 7,6 mg (59%) do com-posto 5d-0-4S2 como um pó branco.
1H-RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,61 (2H,brs), 6,07 (1H, ddd, J = 7,2, 1,1 Hz, JHF = 7,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 8,2,1,2 Hz1 JHF = 8,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 6,80 - 6,62 (2H, m),7,91 (1H, d, J = 9,7 Hz).
ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 316 (Μ + H).
O composto 5c-0-53:
N-(3-Mercaptofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 281</formula>
3-Aminotiofenol (1,0 g, 7,99 mmois), anidrido acético (0,83 mL) etrietilamina (1,7 mL) foram dissolvidos em cloreto de metileno, e a solução foiagitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ela foi em seguida purifi-cada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3: 1)para produzir o composto do título (1,16 g, 87%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,18 (1H11, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J =7,6 Hz), 6,75 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 3,72 (2H, bs), 2,40 (3H,s).
EM (ESI+) m/z: 167,91 (Μ + H).
O composto 5t-0-53:Éster de etila de ácido 2-(3-acetoamino-tiofenóxi)-3-oxobutírico
<formula>formula see original document page 282</formula>
O composto õc-0-53 (600 mg, 3,59 mmols) e éster de etila deácido 2-cloro-3-oxobutírico (0,50 mL) foram dissolvidos em cloreto de metile-no (6 mL), e trietilamina (0,52 mL) foi adicionada lentamente gota a gota a0°C. A mistura foi elevada para à temperatura ambiente e foi agitada durantea noite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel(hexano: acetato de etila = 5: 1) para produzir o composto do título (181 mg,17%).
1H-RMN (300 MHz1CDCI3) δ (ppm): 11,8 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,01 (1H, m),6,87 (2H, m), 4,1 (3H, m), 2,27 (6H, s), 1,18 (3H, m).EM (ESI+) m/z: 294,99 (M).
Composto 5d-0-53:
3-(3-amino-tiofenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 282</formula>
O composto 5t-0-53 (163 mg, 0,552 mmol) e resorcinol (61 mg)foram misturados com 70% de ácido sulfúrico (0,5 mL) enquanto esfriandoem gelo, e a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e foi agitadadurante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e o sólidoobtido foi filtrado para produzir o composto do título (149 mg, 90%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,7 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz),6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,37 (3H, m), 5,59 (2H, bs), 2,66 (3H, s).EM (ESI+) m/z: 300,08 (Μ + H).
O composto 5t-0-52:
Éster de etila de ácido 2-(3-acetoaminofenóxi)-3-oxobutírico
<formula>formula see original document page 282</formula>Uma solução de 3-acetilaminofenol (1 g, 6,61 mmols) em tetrai-drofurano (3,3 mL) foi adicionada a uma mistura de NaH (264 mg) com te-traidrofurano (2,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora, e tetrametilenodiamina (1,0 mL) e éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxobutírico (1,0 mL) foi adicionado em seguida. A mistura foi aqueci-da sob refluxo durante 8 horas, e purificada através de cromatografia emsílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 50: 1) para produzir o composto dotítulo (210 mg, 11%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,34 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,21 (2H, m),7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 5,09 (1H, s), 4,29 (2H,q, J-7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz).EM (ESI+) m/z: 280,05 (Μ + H).
Composto 5d-0-52P:
3-(3-Acetilamino-fenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto5t-0-52 e resorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabrica-ção para o composto 5d-0-53.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,5 (1H, s), 9,91 (1H, s), 7,66 (1H,d, J = 8,8 Hz), 7,23 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J =2,3 Hz), 6,66 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,99 (3H, s).EM (ESI+) m/z: 326,02 (Μ + H).
Composto 5d-0-52:
3-(3-Aminofenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto5t-0-52 e resorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabrica-ção para o composto 5d-0-53.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 7,61 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H,m), 6,74 (1 Η, m), 6,21 (1Η, J = 8,4 Ηζ), 6,08 (2Η, m), 5,12 (2Η, bs), 2,26 (3Η,s).
EM (ESI+) m/z: 283,97 (Μ + Η).
O composto 5t-0-74:
Éster de etila de ácido 2-(2-acetilamino-tiazol-4-ilmetil)-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 2-acetilamino-4-clorometil-tiazol é empregado em vez de 1 -bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), CDCI3) δ (ppm): 9,42 (1H, s), 9,60 (1H, s), 4,21- 4,14 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, q), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H,S), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Composto 5d-0-74P:
3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o com-posto 5d-0-12. Ele foi isolado através de cromatografia em sílica-gel comouma fração separada do composto 5d-0-74.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) δ (ppm): 11,97 (1H, s), 10,42 (1H, s),7,42 (1H, d, J = 8,4), 6,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,72 (1H, s), 6,70 (1H, d,J = 2,7 Hz), 3,90 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Composto 5d-0-74:
3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 284</formula>O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o com-posto 5d-0-12. Ele foi isolado através de cromatografia em sílica-gel comouma fração separada do composto 5d-0-74P.
1H-RMN (Bruker (ARX-300), CDCI3) δ (ppm): 10,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,81 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz),6,04 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,38 (3H, s).
(Processo Geral 6)
A seguir, exemplos de fabricação associados com o processogeral 6 anteriormente mencionado serão explicados.Composto 6b-1 -4:
Éster de 4-bromometil-3-(2-flúor-3-nitrobenziD-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 285</formula>
THF (0,9 mL) foi adicionado a éster 3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1g-1 -4) (47,6 mg), e a suspensão de resultante foi agitada a -78QC durante 20minutos para produzir uma solução marrom escura. Esta solução foi adicio-nada a 0-C a uma solução de N-bromossuccinimida (28 mg) em THF (0,8mL) (que foi preparada com antecedência em um recipiente separado), e amistura foi agitada a 0-C durante 40 minutos. Esta solução de reação foidespejada em ácido clorídrico a 1N (0,119 mL) diluída com água gelada (20mL), e em seguida extraída com acetato de etila. O líquido de extração decamada orgânico foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromato-grafia em sílica-gel de camada fina (hexano: acetato de etila = 1:1) paraproduzir o composto do título (24,3 mg).
1H RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s),4,62 (2Η, s), 7,11 - 7,35 (3Η, m), 7,62 - 7,76 (1Η, m), 7,65 (1H1 ddd, J = 9,0,8,2, 1,8 Hz), 7,71 (1 Η, d, J = 9,5 Hz), 7,92 (1 Η, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (Μ + 2H).
Composto 6b-1 -1:
Éster 4-bromometil-3-(3-nitrobenzin-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácidodimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que ocomposto 1 g-1 -1é empregado em vez do composto 1 g-1 -4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (2H,s), 5,07 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 -8,13 (1H, m), 8,22 (1H, t, J = 1,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (M + acetonitrilo), 504 (M + acetonitrila+ 2H).
Composto 6b-1 -2:
Éster 4-bromometil-6-flúor-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que ocomposto 1 g-1 -2 é empregado em vez do composto 1 g-1 -4.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,18 (2H, s),4,50 (2Η, s), 7,45 - 7,55 (2Η, m), 7,66 (1 Η, d, J = 8,1 Hz), 8,05 - 8,20 (2Η,m).
Um dos picos de próton do anel benzeno foi sobreposto com opico de CDCI3.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (Μ + 2H).
Composto 6b-1 -3:
Éster de 6-cloro-4-bromometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 287</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que ocomposto 1 g-1 -3 é empregado em vez do composto 1g-1-4.
1H RMN (DMSOd6, 270 MHz) δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,50 (s, 1H),5,11 (S, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 497 (Μ + H).
Composto 6b-2-4:
4-Bromometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-7-(Dirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 287</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que ocomposto 1 g-2-4 é empregado em vez do composto 1 g-1 -4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,05 - 8,00(m, 2H), 7,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H),5,03 (S, 2Η), 4,16 (s, 2Η).
ESIMS m/z: 486 (Μ + Η).
Composto 6c-1-4:
Éster de 4-fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 288</formula>
Acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado a éster de 4-bromometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico(composto 6b-1 -4) (24,0 mg), e fluoreto de potássio (3,1 mg) e 18-coroa-6(13,2 mg) foram adicionados à suspensão resultante, enquanto agitando atemperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60SC durante 4 horas, fluoretode potássio (3,1 mg) e 18-coroa-6 (13,2 mg) foram em seguida adicionadosà solução de reação, e a mistura foi também agitada a 60SC durante 1,5 ho-ra. Esta solução de reação foi despejada em ácido clorídrico a 1N (0,110mL) diluída com água gelada (20 mL), e em seguida extraída com acetato deetila. O líquido de extração da camada orgânica resultante, foi lavado comsalina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resul-tante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina(hexano: acetato de etila = 1:1) para produzir o composto do título (14,7 mg).
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,17 (2H, s),5,75 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,11 - 7,20 (2H, m), 7,22 (1H, td, J = 8,2, 1,3 Hz),7,70 (1H, td, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,92 (1H, ddd, J=8,2, 6,8, 1,4 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (Μ + H).
Composto 6c-1-1:Éster de 4-fluorometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácidodimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 289</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que ocomposto 6b-1-1 é empregado em vez do composto 6b-1-4.1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,07 (2H,brs), 5,88 (2H, d, J = 46,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J =8,1, 1,8 Hz), 8,02-8,12(1 H, m), 8,15(1 H, t, J = 1,8 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 401 (Μ + H).
Composto 6c-1 -2:
Éster de 6-flúor-4-fluorometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 289</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que ocomposto 6b-1-2 é empregado em vez do composto 6b-1-4.
1H RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,21 (2H, brs),5,65 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,45 - 7,65 (3H, m), 8,05 - 8,18 (2H, m).
Um dos picos de próton do anel benzeno foi sobreposto com opico de CDCI3.
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (Μ + H).Composto 6c-1-3:Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-nitrobenzin-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que ocomposto 6b-1-3 é empregado em vez do composto 6b-1-4.1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,09 (s + d, 2H), 7,72(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,95 (d, J = 46,0 Hz,2H), 4,22 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 435 (Μ + H).
Composto 6c-2-4:
4-Fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzin-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 6c-1 -4, a não ser que ocomposto 6b-2-4 é empregado em vez do composto 6b-1-4.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02 - 7,96(m, 2H), 7,62 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H),5,91 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H).
ESIMS m/z: 426 (Μ + H).
Composto 6a-3-4-1P:
3-(2-Flúor-3-(n-fenila-met-(ZVilideno1-amino)-benzila-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi-2-οχο-2Η-1 -benzopiranoFórmula química 167
<formula>formula see original document page 291</formula>
Metanol (4,0 mL) foi adicionado a 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto th-3-4) (200 mg),e benzaldeído (0,053 mL) foi adicionado à suspensão resultante enquantoagitando a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida sob refluxo du-rante 3 horas. A solução de reação foi em seguida resfriada para a tempera-tura ambiente, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (gel de amino)(diclorometano) para produzir o composto do título (233 mg).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,04 (2H, s), 6,92 - 7,20 (3H, m),7,31 - 7,40 (4H, m), 7,45 - 7,60 (4H, m), 7,91 - 8,00 (3H, m), 8,66 (1H, s).
O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.
Composto 6b-3-4-1P:
4-Bromometil-3-(2-flúor-3-{ffenil-met-(Z)-ilidenol-amino)-benzil)-7-aiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 291</formula>
THF (4,5 mL) foi adicionado a 3-(2-flúor-3-{[1-fenila-met-(Z)-ilideno]-amino}-benzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano(composto 6a-3-4-1 P) (226 mg), e a solução misturada foi agitada a -78ÕCdurante 20 minutos, e também agitada a OqC durante 1 hora para produziruma solução marrom escura. Esta solução foi adicionada mais de 10 minu-tos a uma solução de N-bromossuccinimida (178 mg) em THF (3,0 mL) (quetinha sido preparada com antecedência em um recipiente separado), e amistura foi também agitada a OqC durante 1 hora. A solução de reação foiadicionada à água (5 mL) para completar a reação, e a solução foi extraídacom acetato de etila. O líquido de extração de camada orgânico resultantefoi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidroso. O solvente foi destilado em seguida sob pressão re-duzida, e um resíduo (320 mg) contendo o composto do título foi obtido.
Um pico do grupo bromometila foi observado em torno de δ 4,9(ppm) em 1H RMN (270 MHz, CD3OD).
Composto 6c-3-4-1 P:
4-Fluorometil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 292</formula>
THF (5,0 mL) foi adicionado ao resíduo (315 mg) contendo 4-bromometil-3-(2-flúor-3-{[1-fenil-met-(Z)-ilideno]-amino}-benzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 6b-3-4-1P) obtido na reação prévia.Fluoreto de potássio (84,0 mg) e 18-coroa-6 (381 mg) foi adicionado à sus-pensão resultante enquanto agitada à temperatura ambiente, e a suspensãofoi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Depois de resfriar para a tempe-ratura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados a esta, e a mistu-ra foi extraída. O líquido de extração da camada orgânico resultante foi lava-do com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, acetatode etila (3,0 mL) e ácido clorídrico a 1N (3,0 mL) foi adicionado ao resíduoresultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minu-tos. Acetato de etila e carbonato de hidrogênio de sódio saturado foram emseguida adicionados, e a mistura foi extraída. O líquido da extração da ca-mada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e a camada orgâ-nica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destiladosob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4: 1 a 1: 1) para produziruma mistura (20,6 mg) contendo o composto do título.
Um pico do grupo fluorometila foi observado em torno de δ 5,5 (ppm) em 1HRMN (270 MHz, CDCI3).
(Processo Geral 7)
A seguir, exemplos de fabricação associados com o processogeral 7 anteriormente mencionado serão explicados.
Composto 7C-1-30H:
Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzin-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 293</formula>
LiHMDS (57,5 mL, 1,0 M em THF) foi adicionado sob atmosferade nitrogênio a -78-C a uma suspensão de éster de 6-cloro-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila ácido dimetilcarbâmico (composto1 g-1 -3) (20,0 g, 48,0 mmols) em THF anidroso (250 mL), e a mistura de rea-ção foi agitada a -78-C durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. Pa-raformaldeído (2,88 g, 96,0 mmols) foi em seguida adicionado, e a misturafoi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foiem seguida despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila.
O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato demagnésio. Um sólido bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e foilavado com acetato de etila para produzir o composto do título (18,5 g, 86%)como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,10 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H),4,16 (s, 2H), 3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).ESIMS m/z: 447 (Μ + H).
Composto 7d-1-30H:
Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietilV3-(3-aminobenzin-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 294</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 7c-1-30H é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 (t, J =8,0 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz1 1H), 3,87 (s, 2H),3,60 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 417 (Μ + H).
Composto 7c-1-1 OH:
Éster de 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzil)-2-ox~ '-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 294</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 7c-1-30H, a não ser que ocomposto 1 g-1 -1 é empregado em vez do composto 1 g-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,06 (dd,1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t,1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 4,91(t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,95(s, 3H).
ESIMS m/z: 413 (M + H).
Composto 7d-1-1 OH:
Éster de 4-(2-hidroxietin-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmicoO composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1-5, a não ser que ocomposto 7c-1 -1OH é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 - 7,00 (m,3H), 6,70 - 6,42 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,20 - 3,10(s+t, 5H), 3,03 (s, 3H).
ESIMS m/z: 383 (Μ + H).
Composto 7f-1-3CO:
Éster de 6-cloro-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-4-(2-oxopropin-2H-1 -benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 295</formula>
LiHMDS (11,5 mL, 1,0 M em THF) foi adicionado sob atmosferade nitrogênio a -78SC a uma suspensão de éster de 6-cloro-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (compos-to 1 g-1 -3) (4,0 g, 9,60 mmols) em THF anidroso (100 mL), e a mistura foiagitada a -78ÕC durante 30 minutos e a O-C durante 30 minutos. Cloreto deacetila (1,36 mL, 19,2 mmols) foi adicionado em seguida esta, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi emseguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgâ-nico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Umsólido bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e purificado atravésde cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:3) para produzir ocomposto do título (1,28 g, 29%) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,4 Hz1 1H),7,92 (s, 1 Η), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H),4,44 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).ESIMS m/z: 459 (Μ + H).
Composto 7g-1-3CO:
Éster de 6-cloro-3-(3-aminobenzin-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que ocomposto 7f-1 -3CO é empregado em vez do composto 1 g-1 -5.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,88 (t, J =8,1 Hz, 1H), 6,37 - 6,32 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,10(S, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
ESIMS m/z: 429 (Μ + H).
Composto 7c-1-3MeOH:
Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxipropin-3-(3-nitrobenzin-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 296</formula>
Boroidreto de sódio (49 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a umasolução de Éster de 6-cloro-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico (composto 7f-1-3CO) (300mg, 0,65 mmol) em THF anidroso (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 0-C du-rante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e ex-traída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina satura-da e secado sobre sulfato de magnésio, e o composto do título (280 mg,93%) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 - 8,05 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 4,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,8 Hz,1H), 4,11 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95(s, 3H), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 461 (Μ + H).
Composto 7f-1-1COOH:
Ácido (3-(3-nitrobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético
<formula>formula see original document page 297</formula>
O composto éster de 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 7c-1-10H) foi sinte-tizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o com-posto 7c-1-30H, a não ser que o composto 1 g-1 -1 é empregado em vez docomposto 1g-1-3.
Reagente de Jones (3,2 mL, 2,67 M, 8,58 mmols) foi adicionadoa 0-C a uma solução do composto 7c-1-10H (1,18 g, 2,86 mmols) em ace-tona (25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 mi-nutos. 2-propanol foi adicionado lentamente à mistura de reação até que acor vermelha desaparecesse, e ela foi despejada em seguida em água eextraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água e se-cado sobre sulfato de magnésio. O composto do título (865 mg, 71%) foi ob-tido através de concentração a vácuo como um pó amarelo-claro.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H),7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,26 (d, J = 2,1 Hz1 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,29 (s,2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
ESIMS m/z: 427 (Μ + H).
Composto 7f-1 -3COOH:
Ácido (3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)acético
<formula>formula see original document page 298</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 7Í-1-1COOH, a não ser queo composto 7c-1-30H é empregado em vez do composto 7c-1-10H.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,4 Hz),8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (s, 1H),4,14 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).ESIMS m/z: 461 (Μ + H).
Composto 7f-1 -1 COOMe:
Éster de metila ácido (3-(3-nitrobenziO-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)acético
<formula>formula see original document page 298</formula>
Diazometano de trimetilsilila (0,82 mL, 2,0 M em hexano) foi adi-cionado a uma solução de ácido {3-(3-nitrobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético (composto 7M-1COOH) (350 mg, 0,82mmol) em metanol (5,0 mL)/diclorometano (8,0 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 10 minutos. Ácido acético (2,0 mL) foi adicio-nado à mistura de reação, e o composto do título (338 mg, 94%) foi obtidoatravés de concentração a vácuo como um pó amarelo-claro.1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H),7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,50 (s, 3H),3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
ESIMS m/z: 441 (Μ + H).
Composto 7M-3CONH2:
Éster de 3-(3-nitrobenzil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 299</formula>
HODhbt (78 mg, 0,50 mmol) e WSC (91 mg, 0,50 mmol) foi adi-cionado a uma solução do composto 7f-1-3COOH (185 mg, 0,40 mmol) emDMF (4,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 ho-ras. NH3 (0,33 M em THF, 6,1 mL, 2,00 mmols) foi adicionado gota a gota àmistura de reação, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambientedurante um dia e uma noite. Água foi adicionada em seguida à mistura dereação, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foilavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em se-guida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título(170 mg, 93%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,19 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (s,1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),4,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 460 (Μ + H).
Composto 7g-1-3CONH2:
Éster de 3-(3-aminobenzilM-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 300</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 7M-3CONH2 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (s,1H), 7,25 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s,2H), 3,83 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).ESIMS m/z: 430 (Μ + H).
Composto 7 g-1-3CONMe2:
Éster de 3-(3-aminobenzih-4-dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 300</formula>
O composto éster de 3-(3-nitrobenzil)-4-dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 7f-1-3CONMe2) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo defabricação para o composto 7M-3CONH2, a não ser que dimetilamina éempregado em vez de amônio.
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 7f-1 -3CONMe2 é empregado em vez do composto 1 e-0-4.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,88 (m,1H), 6,37 - 6,33 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 6H),2,95 (S, 3H), 2,81 (s, 3H).
ESIMS m/z: 458 (Μ + H).composto 7c-1 -30Me:
Éster 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila deácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 301</formula>
Carbonato de potássio (279 mg, 2,01 mmols) foi adicionado auma solução de éster de 6-cloro-4-bromometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 6b-1-3) (500 mg, 1,01mmol) em THF (7,5 mL)/metanol (5,0 mL), e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despeja-da em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavadocom salina saturado e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi des-tilado através de concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna para produzir o compostodo título (40 mg, 10%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz),7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (s, 1H),4,71 (S, 2H), 4,13 (S, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).ESIMS m/z: 447 (Μ + H).
Composto 7d-1-30Me:
Éster de 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 301</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 7c-1-30Me é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,90 (t, 1H,J = 8,0 Hz), 6,38 - 6,34 (m, 3Η), 4,98 (s, 2Η), 4,71 (s, 2Η), 3,90 (s, 2Η), 3,37(s, 3Η), 3,10 (s,3H), 2,95 (s,3H).
(Processo Geral 8)
A seguir, exemplos de fabricação associados com o processogeral 8 anteriormente mencionado serão explicados.
O composto 8c-1:
(2-Cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 302</formula>
2-Cloro-3-fluoropiridina (1,51 mL, 14,9 mmols) foi adicionado sobatmosfera de nitrogênio a -78-C a uma mistura de diisopropilamida de Iftio a2,0 M (em THF) (7,44 mL, 14,9 mmols) e THF (24 mL), e a mistura foi agita-da a 0-C durante 2 horas. DMF (11,4 mL, 149 mmols) foi adicionado à mistu-ra, e a mistura obtida foi agitada a 0-C durante 2 horas adicionais. Boroidre-to de sódio (731 mg, 19,3 mmols) foi adicionado em seguida a esta, e a mis-tura foi agitada a 0-C durante 1 hora. Água foi adicionada em seguida à so-lução de reação que foi em seguida extraída com acetato de etila. A soluçãofoi lavada com HCIa 1N, solução de carbonato de hidrogênio de sódio e sali-na saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio ani-droso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produziro composto do título (1,4 g, 58%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1H, t,J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 4,6 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 162 (Μ + H).
O composto 8c-2:
4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3-fluoropiridina
<formula>formula see original document page 302</formula>
Uma mistura de (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol (200 mg,1,24 mmol), imidazol (253 mg, 3,72 mmols) e terc-butildimetilclorosilano (373mg, 2,48 mmols) em DMF foi agitado a temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Cloreto de metileno foi adicionado em seguida à solução de reação, e asolução foi lavada com salina saturada. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica-gel para produzir o composto do título (319 mg, 93%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,12 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,87 (2H,s), 7,51 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 276 (Μ + H).
O composto 8c-3:Benzidrilideno-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-2-il]-amina
<formula>formula see original document page 303</formula>
Uma mistura de 4-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3-fluoropiridina (30 mg, 108 μηηοΙ), imina de benzofenona (14 μΙ_, 84 μηιοΙ),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,7 mg, 8,4 Mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (15,7 mg, 25,3 Mmol) e terc-butóxido de sódio(10,4 mg, 108 Mmol) em tolueno (0,5mL) foi agitada durante a noite a 60 eC.Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a soluçãofoi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina satura-da. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e osolvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica-do através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o compos-to do título (27 mg, 60%).
1H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 0,00 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,60 (2H, s),5,42 (1H, s), 7,00 - 7,80 (11H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 421 (Μ + H).
O composto 8c-4:[2-(Benzidrilideno-amino)-3-fluoropiridin-4-il]-metanol
<formula>formula see original document page 304</formula>
Uma mistura de benzidrilideno-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-2-il]-amina (14 mg, 32 pmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1mol/L em THF) (65 μL, 65 μπιοΙ) em THF (0,5 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos/Acetato de etila foi adicionado em seguida àsolução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hi-drogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica-gel para produzir o composto do título.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,47 (1H, t,J = 5,6 Hz), 7,04 - 7,20 (3H, m), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,45 - 7,75 (5H, m), 8,04(1H, d, J = 5,0 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 307 (Μ + H).
Composto 5t-0-16a:
Éster de etila de ácido 2-[2-(benzidrilideno-amino)-3-fluoropiridin-4-ilmetil]-3-oxobutanóico
<formula>formula see original document page 304</formula>
Uma mistura de [2-(benzidrilideno-amino)-3-fluoropiridin-4-il]-metanol (composto 8c-4) (5 g, 16,3 mmols), cloreto de metanossulfonila(1,52 mL, 19,6 mmols) e terc-butóxido de lítio (em THF) (18 mL, 18 mmols)em THF (40 mL) foi agitada a OqC durante 1 hora. A mistura foi adicionada auma solução de éster de etila de ácido acetoacético (4,16 mL, 32,7 mmols),terc-butóxido de lítio (em THF) (19,6 mL, 19,6 mmols) e Nal (2,5 g, 16,3mmols) em THF (18 mL). A solução foi agitada a 50 sC durante 3 horas, Li-OH a 0,2N (em água) e acetato de etila foram adicionado a esta, e a soluçãofoi lavada com LiOH a 0,2N (em água) e salina saturada. Depois de secarsobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado sob pressãoreduzida para produzir o composto do título (6,98 g, quant.).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s),2,90 - 3,05 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91(1H, dd, J = 4,3 Hz), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,30 - 7,75 (8H, m), 7,93 (1H, d, J =4,3 Hz).
ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (Μ + H).
Composto 5t-0-16Meb:
Ester de stila de acido 2-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-3-oxopentanoico
<formula>formula see original document page 305</formula>
O composto do título foi sintetizado, por meio de preparação dereação sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para ocomposto 5t-0-16a, a não ser que acetato de etilpropionila é empregado emvez de éster de etila de ácido acetoacético, e em seguida realizando despro-teção empregando HCI a 3N.
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,50 - 2,61 (2H, m), 2,94 - 3,02 (2H, m), 3,98 - 4,12 (3H, m), 6,10(2H, s), 6,39 (1H11, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz).ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 269 (Μ + H).
Composto 5d-0-Me:
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que aceto-acetato de 2-metila de etila é empregado em vez do composto 1 c-2.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,36 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,7Hz), 6,79 (dd, 1 Η, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,68 (d, 1Η, J = 2,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,05(s, 3H).
ESIMS m/z: 191 (Μ+ Η).
Composto 1h-3-Me:
3.4-Dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 306</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser que 7-hidróxi-3,4-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-Me) é emprega-do em vez do composto 1 e-0-3.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ: 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,5Hz), 7,36 - 7,32 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).ESIMS m/z: 274 (Μ + H).
Composto 1h-3-CH2Br:
3-Bromometil-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 306</formula>
N-Bromossucinimida (1,17 g, 6,59 mmols) e AIBN (45 mg, 0,27mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-Me (1,50 g, 5,49mmols) em tetracloreto de carbono (80 mL), e a mistura foi agitada a 75°Cdurante 2 horas. O solvente foi destilado através de concentração sob pres-são reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografiade coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) para produzir o composto do título(1,25 g, 65%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H,J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
ESIMS m/z: 354 (Μ + H).
Composto 1h-3-57P:
N-(2-(4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilmetóxflfeniDacetamida
<formula>formula see original document page 307</formula>
o-Acetamidofenol ( 118 mg, 0,78 mmol) e carbonato de potassio(118 mg, 0,85 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) em THF (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 40°Cdurante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água, eextração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado comsalina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concen-trado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) para produzir o composto do título (100 mg, 33%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7,97 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,9, 2,5Hz), 7,37 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,95 (t,1H, J = 7,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).ESIMS m/z: 423 (Μ + H).
Composto 1 h-3-57:
3-(2-Aminofenoximetil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 307</formula>
Ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a uma solução docomposto 1h-3-57P (85 mg, 0,20 mmol) em etanol (3,0 mL), THF (3,0 mL) eágua (0,5 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 3 horas. A mistura dereação foi neutralizada em seguida com solução de carbonato de hidrogêniode sódio saturada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi la-vado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em segui-da concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O re-síduo foi purificado através de LCMS preparativa para produzir o compostodo título (30 mg, 39%) como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,52 (m,1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,71(s, 2H), 2,55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 381 (Μ + H).
Composto 1 j-3-57-2:
3-(2-(Metilaminossulfonil)aminophenoximetil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 308</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-57 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz),7,53 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,10 (m,2H), 6,94 (td, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (d, 3H, J =4,9 Hz).
ESIMS m/z: 474 (Μ + H).
Composto 1 h-3-58P:
N-(3-((4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilmetil)amino)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
m-Acetilaminoanilina (118 mg, 0,78 mmol) e carbonato de potás-sio (118 mg, 0,85 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) em THF (5,0 mL), e a mistura foi agitada a75°C durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada emágua, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foilavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em se-guida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila:hexano = 1:2) para produzir o composto do título (110 mg, 37%) como umsólido branco.
1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz),7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 4,9Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 2,51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 422 (Μ + H).
Composto 1h-3-58:
3-((3-Aminofenilamino)metil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxiV2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 309</formula>
Ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado a uma solu-ção do composto 1h-3-58P (92 mg, 0,218 mmol) em etanol (4,0 mL), THF(4,0 mL) e água (1,0 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 2 horas. Amistura de reação foi neutralizada em seguida com solução de carbonato dehidrogênio de sódio saturada e extraída com acetato de etila. O extrato or-gânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, eem seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produtobruto. O resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para produzir ocomposto do título (38 mg, 46%) como um sólido amarelo-çlaro.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H,J = 2,6 Hz), 7,38 - 7,34 (m, 3H), 6,73 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,88 - 5,84 (m, 3H),5,29 (t, 1H1 J = 5,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 2,50 (s, 3H).ESIMS m/z: 380 (Μ + H).
Composto 1 j-3-58-2:
3-((3-(Metilaminossulfonil)aminofenilamino)metin-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-ΟΧΟ-2Η-1 -benzopirano
<formula>formula see original document page 309</formula><formula>formula see original document page 310</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1 h-3-58 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 7,11 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 6,98 (5,1H, J = 7,9 Hz), 6,48 - 6,42 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,71 (d, 1H, J =4,5 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,45 (d, 3H, J = 4,8 Hz).ESIMS m/z: 473 (Μ + H).
Composto 1 e-O-NAc:
N-(7-Hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-iDacetamida
<formula>formula see original document page 310</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que ésterde etila de ácido 2-acetilamino-3-oxobutírico (que é conhecido na literatura)é empregado em vez do composto 1c-2.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,63 (d,1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,21(s, 3H), 2,03 (s, 3H).ESIMS m/z: 234 (Μ + H).
Composto 1 e-0-NH2:
Cloreto de 7-hidróxi-4-mètil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilamônio
<formula>formula see original document page 310</formula>
Uma solução de cloridrato de isopropanol a 5 a 6N (3,0 mL) foiadicionada a uma solução do composto Ie-O-NAc (600 mg, 2,57 mmols) emTHF (6,0 mL) e água (0,6 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante um diae uma noite. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambientee concentrada sob pressão reduzida a 1/3 de volume. O sólido precipitadofoi filtrado para produzir o composto do título (510 mg, 87%) como um sólidolaranja fraco.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (dd,1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,69 (brs, 3H), 2,19 (s, 3H).
ESIMS m/z: 192 (M -HCI + H).
Composto 1e-0-60:
N-(7-Hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ih-2-nitrobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 311</formula>
Piridina (0,18 mL, 2,20 mmols) e cloreto de o-nitrobenzenossulfonila (487 mg, 2,20 mmols) foi adicionado a uma soluçãodo composto 1e-0-NH2 (250 mg, 1,10 mmol) em THF (5,0 mL), e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Água foi a-dicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com aceta-to de etila, e o extrato orgânico foi lavado com água e salina saturada. Apóssecagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão redu-zida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através decromatografia de coluna para produzir o composto do título (268 mg, 65%)como um sólido amarelo.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,04 (m,1H), 7,94 - 7,83 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,38 (s, 3H).ESIMS m/z: 377 (Μ + H).
Composto 1g-1-60:
Éster de 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico<formula>formula see original document page 312</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1 -5, a não ser que ocomposto 1e-0-60 é empregado em vez do composto 1e-0-5.1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 -7,80 (m, 4H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).ESIMS m/z: 448 (Μ + H).
Composto 1h-1-60:
Éster de 3-(2-aminobenzenossulfonilaminoV4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 312</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que ocomposto 1 g-1-60 é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H,J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,515 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).ESIMS m/z: 418 (M + H).
Composto 1j-1-60-2:
Éster de 3-(2-(metilaminossulfonil)aminobenzenossulfonilamino)-4-metil-2-OXO-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 312</formula>
o composto do titulo foi sintetizado sob as mesmas condicoesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -5-2, a não ser que ocomposto 1h-1-60 é empregado em vez do composto 1 h-1 -5.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,79 (m,2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60 - 6,55 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,08(m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 511 (Μ + H).
Composto 5d-0-C02H:
Ácido 7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiranil-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 313</formula>
Piridina (0,1 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N (20 mL) foram adicionados a 7-hidróxi-4-metil-3-carbonitrilo-2-oxo-2H-1-benzopirano (1,0 g, 4,97 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente durante um dia e uma noite. Água e uma solução aquosa de ácidoclorídrico foram adicionadas à mistura de reação (para pH 2), e o precipitadodepositado foi filtrado. Ele foi lavado em seguida com metanol para produziro composto do título (577 mg, 53%).
1H RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 10,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).ESIMS m/z: 221 (Μ + H).
Composto 5d-0-56P:
(3-Acetilaminofeninamida de ácido 7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 313</formula>
HOBt (221 mg, 1,64 mmol) e WSC (313 mg, 1,64 mmol) foi adi-cionado a uma solução do composto 5d-0-C02H (300 mg, 1,36 mmol) emDMF (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30minutos. 3-Aminoacetamida (225 mg, 1,50 mmol) foi adicionado em seguidaà mistura de reação, e ele foi agitado a temperatura ambiente durante 1,5horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foirealizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina satu-rada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sobpressão reduzida para produzir o composto do título (217 mg, 45%) comoum sólido amarelo-claro.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,99 (s,1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8Hz), 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 353 (Μ + H).
Composto 5d-0-56:
(3-AminofeniOamida de ácido 7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 314</formula>
Ácido sulfúrico concentrado (0,3 mL) foi adicionado a uma sus-pensão do composto 5d-0-56P (200 mg, 0,57 mmol) em etanol (5,0 mL),THF (3,0 mL) e água (0,5 mL), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 4horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, foi adicionada solu-ção de carbonato de hidrogênio de sódio saturada, e extração foi realizadacom diclorometano. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de magnésioe em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o compostodo título (143 mg, 81%) como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,70 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,72 (d,1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,4,2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 5,8Hz), 5,13 (brs, 2H), 2,38 (s, 3H).ESIMS m/z: 311 (Μ + H).
Composto 1h-1-56:
3-(3-Aminofenilcarbamoin-4-metil-2-oxo-2H-1-benzoDiran-7-ila de ácido di-metilcarbâmico
<formula>formula see original document page 314</formula><formula>formula see original document page 315</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-1-5, a não ser que ocomposto 5d-0-56 é empregado em vez do composto 1e-0-5.
1H RMN (270 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,24 m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 5,6, 1,3 Hz), 3,15 (s,3H), 3,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).ESIMS m/z: 382 (Μ + H).
Composto 1 j-1-56-2:
Éster de 3-(3-(metilaminossulfoninaminofenilcarbamoil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico
<formula>formula see original document page 315</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que ocomposto 1 h-1 -56 é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,92 (d,1H, J = 8,6 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 6,97(d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 2,45(s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (Μ + H).
Ácido 2-hidróxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)benzóico
<formula>formula see original document page 315</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ácido2,4-diidroxibenzóico é empregado em vez do composto 1e-0-4.1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,85 (d, 1H,J = 8,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6. 77 (dd, 1H, J= 8,6, 2,3 Hz).
ESIMS m/z: 233 (Μ + H).
3-Aminoetil-2-flúor-fenilamina
<formula>formula see original document page 316</formula>
Uma solução de hexametiltetramina (595 mg, 4,24 mmols) emclorofórmio (4,0 mL) foi aquecida sob refluxo, e uma solução de N-(3-bromometil-2-fluorofenil)acetamida (950 mg, 3,86 mmols) em clorofórmio(8,0 mL) foi adicionada em seguida a esta durante um período de 40 minu-tos. A mistura de reação também foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, edepois de retornar para a temperatura ambiente, o precipita branco foi filtra-do e lavado com clorofórmio. Metanol (24 mL) e ácido clorídrico concentrado(3,0 mL) foram adicionados ao precipitado branco, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 30 horas. Depois de resfriar a 0°C, a misturade reação foi feita alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a6N (16,5 mL). Ela foi extraída em seguida com diclorometano, e o extratoorgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio,e novamente lavado com salina saturada. Após secagem sobre sulfato demagnésio o extrato secado foi concentrado sob pressão reduzida para pro-duzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatogra-fia de coluna para produzir o composto do título (337 mg, 48%) como umsólido marrom.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,79 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52 - 6,67(m, 2H), 4,98 (s, 2H).ESIMS m/z: 141 (M + H).
Composto 1h-1-73:3-(3-Amino-2-flúorobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)benzor[e][1.3]oxazina-2.4-diona
<formula>formula see original document page 317</formula>
Trietilamina (0,180 mL, 1,29 mmol) foi adicionado a uma misturade ácido 2-hidróxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)benzóico (100 mg, 0,431 mmol) e cloro-fórmio (5,0 mL) à temperatura ambiente. A solução marrom escura foi resfri-ada a 4°C, e cloroformiato de metila (0,073 mL, 0,945 mmol) foram adiciona-dos em seguida a este. A solução púrpura clara resultante foi agitada à tem-peratura ambiente durante 2,5 horas e concentrada sob pressão reduzida.Ela foi em seguida re-dissolvida em clorofórmio (5,0 mL), e uma solução detrietilamina (0,120 mL, 0,861 mmol) e 3-aminoetil-2-flúor-fenilamina (60. 0mg, 0,428 mmol) em clorofórmio (1,0 mL) foi adicionado a esta. A misturaobtida foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. Água foi adicio-nada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetatode etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobresulfato de magnésio, e em seguida novamente lavado com salina saturada.Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressãoreduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado atra-vés de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (25,8 mg,16%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,72 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H1 J = 2,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7. 35 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,15 (s,2H), 5,06 (s, 2H).
ESIMS m/z: 381 (Μ + H).
Composto 1j-1-73-2:
3-(3-(Metilaminossulfonin-2-fluorobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-benzo[e][1,3]oxazina-2.4-diona
<formula>formula see original document page 317</formula>O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que 3-(3-amino-2-fluorobénzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-benzo[e][1,3]oxazina-2,4-diona(composto 1 h-1 -73) é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,44 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 4,8 Hz),8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz),7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (brq, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J =7,9 Hz), 5,11 (S, 2H).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.ESIMS m/z: 474 (Μ + H).
2-(3-Metil-benzorb1tiofen-6-ilóxi)pirimidina
<formula>formula see original document page 318</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que 4-ácido hidroxiftálico é empregado em vez do composto 1 e-0-4.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,64 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 7,85 (d, 1H,J = 2,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, TH1 J = 1,1 Hz), 7,27 (t, 1H1 J =4,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 2,42 (s, 3H).ESIMS m/z: 243 (Μ + H).
Composto 1g-2-74:
2-(2-(2-Flúor-3-nitrobenzin-3-metil-benzofbltiofen-6-ilóxi)pirimidina
<formula>formula see original document page 318</formula>
1-Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno (120 mg, 0,513 mmol) ecloreto de zinco (71 mg, 0,520 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-metil-benzo[b]tiofen-6-ilóxi)pirimidina (114 mg, 0,470 mmol) em diclorometa-no (1,0 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 17,5 horas. Depoisde retornar para a temperatura ambiente, 1 -bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno (120 mg, 0,513 mmol) e cloreto de zinco (71 mg, 0,520 mmol)foram adicionado a esta, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 23 ho-ras. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida,e purificada através de cromatografia de coluna para produzir o composto dotítulo (67,5 mg, 36%) como um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,63 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (m,1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 7,41 (m 1H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 8,5, 2,1 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (Μ + H).
Composto 1h-2-74:
2-Flúor-3-(3-metil-6-(Dirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-fenilamina
<formula>formula see original document page 319</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 h-1 -5, a não ser que 2-(2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3-metil-benzo[b]tiofen-6-ilóxi)pirimidina (composto 1g-2-74) é empregado em vez do composto 1 e-1 -5.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m,2H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,79 (t, 1H, J =7,9 Hz), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).ESIMS m/z: 366 (Μ + H).
Composto 1j-2-74-2:
[2-Flúor-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)fenil]-
<formula>formula see original document page 319</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 g-2-4, a não ser que ácido4-hidroxiftálico é empregado em vez do composto 1e-0-4.
1H RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H,J = 8,3 Hz), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz).ESIMS m/z: 261 (Μ + H).
Ácido 4-(pirimidin-2-ilóxi)ftálico
<formula>formula see original document page 320</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que 2-flúor-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-fenilamina (com-posto 1 h-2-74) é empregado em vez do composto 1h-1-3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz),7,72 (m, 2H), 7,33 (td, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,00 - 7,15(m, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.ESIMS m/z: 459 (Μ + H).
Composto 1h-2-75:
2-(3-Amino-2-fluorobenzil)-5-(Dirimidin-2-ilóxi)-isoindole-1.3-diona
<formula>formula see original document page 320</formula>
3-Aminometil-2-flúor-fenilamina (50,8 mg, 0,362 mmol) e imida-zol (26,0 mg, 0,382 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-(pirimidin-2-ilóxi)ftálico (94,1 mg, 0,362 mmol) em DMF (2,0 mL), e a misturafoi agitada em uma Microonda a 300W, 150°C durante 5 minutos. Água foiadicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com ace-tato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com salina saturada. Após seca-gem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzidapara produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cro-matografia de coluna para produzir o composto do título (13,4 mg, 10%) co-mo um sólido branco.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,97 (d, 1H,J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7. 69 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,36 (t,1H, J = 4,8 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,17 (s,2H), 4,75 (s, 2H).
ESIMS m/z: 365 (Μ + H).
Composto 1j-2-75-2:
2-(3-(Metilaminossulfonih-2-fluorobenzil)-5-(pirimidin-2-ilóxi)-isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 321</formula>
O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiçõesque no exemplo de fabricação para o composto 1 j-1 -3-2, a não ser que 2-(3-amino-2-fluorobenzil)-5-(pirimidin-2-ilóxi)-isoindol-1,3-diona (composto 1h-2-75) é empregado em vez do composto 1 h-1 -3.
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H,J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7. 69 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,36 (m,2H), 7,24 (brq, IH1 J = 5,1 Hz), 7,09 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,17 (d, 1H, J =5,1 Hz).
ESIMS m/z: 458 (Μ + H).
Éster de etila de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoil)acético
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etanol foi adicionado a O0C a uma solução de cloreto de cloros-sulfonilacetila (1,0 g, 5,7 mmols) em éter (6 mL), a mistura foi agitada duran-te 2 horas, e o solvente foi destilado. N-(3-Aminofenil)acetamida (0,89 g),trietilamina (1,2 mL) e tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado a esta, e a mis-tura obtida foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Ela foi purifi-cado em seguida através de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 50:1) para produzir o composto do título (0,77 g, 46%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,49 (1H, bs), 7,44(1H, bs), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, bs), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94(1H, bs), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,32 (3H, t, J =7,2 Hz).
EM (ESI+) m/z: 301,11 (M + 1).
Composto 5d-0-61 P:
4-Metil-3-(3-(acetilamino)fenilaminossulfonil)-7-hidróxi-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 322</formula>
Éster de etila de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoi|)acético (280mg, 0,93 mmol), 2,4-diidroxibenzaldeído (516 mg) e piperidina (10 mg) foramadicionados a 9 mL de etanol, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante anoite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel(cloreto de metileno: metanol = 30: 1) para produzir o composto do título(304 mg, 87%).
1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,2 (1H, s), 10,4(1H, s), 9,89 (1H, bs), 8,71 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, bs),7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0Hz), 6,80 (1H1 d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 1,98 (3H, s).EM (ESI+) m/z: 374,80 (M + 1).
Composto 5d-0-61:4-Metil-3-(3-aminofenilaminossulfonil)-7-hidróxi-2-oxo-2H-1-benzopirano
<formula>formula see original document page 322</formula>
O composto do título foi obtido empregando-se o composto 5d-0-61P e 4 equivalentes de ácido metanossulfônico sob refluxo aquecido emum solvente misto de etanol/água.1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,2 (1H, bs),10,0 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H1 dd, J = 2,3, 8,0Hz), 6,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 6,36 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (2H, bs).
EM (ESI+) m/z: 332,92 (M + 1).
[Exemplos de teste]
(Exemplo de teste 1: Medição de atividade inibidora de proliferação celular)
As atividades inibidoras de proliferação celular dos compostos esais mostrados nas Tabelas 1 -1, 1 -2 e Tabela 2 foram medidas como segue,empregando-se a linhagem de células HCT116 de câncer de cólon humano(Coleção de Cultura do Tipo Americano, VA, E.U.A.). 2000 a 3000 célulaspor cavidade da linhagem de células HCT116 de câncer de cólon humanoforam colocadas em uma placa de cultura de 96 cavidades, uma concentra-ção predeterminada (0,00038 μΜ, 0,00076 μΜ, 0,0015 μΜ, 0,0031 μΜ,0,0061 μΜ, 0,012 μΜ, 0,024 μΜ, 0,049 μΜ, 0,098 μΜ, 0,195 μΜ, 0,39 μΜ,0,78 μΜ, 1,56 μΜ, 3,13 μΜ, 6,25 μΜ, 12,5 μΜ, 25 μΜ ou 50 μΜ) da substân-cia de teste foi adicionada a estas, e a mistura foi em seguida incubada a37SC em ambiente de CO2 a 5% durante 4 dias. No dia 4 da incubação, asolução do Kit-8 de Contagem de Células (Laboratórios Dojindo) foi adicio-nada, a absorvência (comprimento de onda de medição: 450 nm; compri-mento de onda de referência: 615 nm) foi medida seguindo-se o protocoloanexado ao kit, e a concentração inibidora de 50% da proliferação (IC50) foicalculada. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1-1,1-2 e Tabela 2.
(Exemplo de teste 2: Cálculo do valor da AUC)
Os valores da AUC (área sob a curva do tempo de concentraçãosangüínea) dos compostos e sais apresentados na Tabela 2 (somente ocomposto 1 j-2-16-2 é sal de Na; os outros estão na forma livre) foram calcu-lados administrando-se a substância de teste a um animal e medindo-se asua concentração em plasma. No que refere-se aos animais, camundongosBALB/c (nu/nu) (4 a 6 semanas de idade) obtidos de Japan Charles RiverLaboratories foram empregados depois de um período de domesticação deuma semana. No que refere-se às substâncias de teste diferentes do Comp.1, 5 mg/mL da solução de substância foram administrados a 0,2 mL/10 g depeso corporal (dose da substância de teste: 100 mg/kg de peso corporal). Noque refere-se ao Comp. 1,10 mg/mL da solução de substância foram admi-nistrados a 0,2 mL/10 g de peso corporal (dose da substância de teste: 200mg/kg de peso corporal). A administração da solução de substância a umcamundongo foi executada forçadamente empregando-se um tubo de ali-mentação oral. O sangue foi coletado da cavidade ocular 15 minutos, 2 ho-ras, 7 horas e 24 horas depois da administração da solução de substância,empregando-se um tubo hematócrito tratado com heparina. Paraoxona (con-centração final: 1 mM) foi adicionada ao sangue coletado como um estabili-/ zador, a mistura foi centrifugada a 10000 rpm durante 3 minutos, e o plasmafoi separado. O plasma foi armazenado em um congelador ajustado para -802C até o momento da medição. A medição foi executada como segue. 100μL de água destilada à qual a substância padrão interna (um homólogo es-trutural, concentração ajustada adequadamente dependendo do compostoempregado) tinha sido adicionada foram adicionados à 5 μΙ_ do plasma, eem seguida, uma amostra para medição foi preparada por meio de processode extração de fase sólida empregando-se uma Placa de Eluição μ OasisHLB (Waters), e foi analisada por LC/EM/EM. A concentração de plasma foicalculada empregando-se uma curva de calibração preparada com base narelação da substância padrão para substância padrão interna em plasma decontrole de camundongos. A AUC foi calculada a partir dos dados de con-centração plasmática do fármaco pelo método trapezoidal que usa MicrosoftExcel 2003 (Microsoft). Os resultados são apresentados na Tabela 2.
Compostos ou sais de acordo com a presente invenção são a-presentados nas Tabelas 1-1, 1-2 e Tabela 2 abaixo empregando númeroscompostos como empregados nesta especificação. "Comp. 1" denota umcomposto do exemplo número 20-44 descrito na Publicação InternacionalWO 2002/008217, isto é, um composto representado pela fórmula (A) abai-xo. "Comp. 2" denota um composto do exemplo 2 descrito na PublicaçãoInternacional WO 2002/008217, isto é, um composto representado pela fór-mula (B) abaixo (éster de 2-oxo-2H-3-benzil-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico).
Fórmula química 177
<formula>formula see original document page 325</formula>
Fórmula química 178
<formula>formula see original document page 325</formula>
[Tabela 1]
<table>table see original document page 325</column></row><table>Tabela 1-2
<table>table see original document page 326</column></row><table>
[Tabela 2]
<table>table see original document page 326</column></row><table>
(*) sal de Na foi empregadoComo observado nas Tabelas 1 -1, 1 -2 e Tabela 2, o compostoou sal de acordo com a presente invenção apresentou um valor de IC50 a-centuadamente menor do que os compostos convencionais, ou apresentouum valor de IC50 suficientemente pequeno, e um valor de AUC maior do queos compostos convencionais. Isto sugere que o composto ou sal de acordocom a presente invenção tem atividade antitumor acentuadamente alta com-parado à compostos convencionais, ou que tem atividade antitumor suficien-temente alta que é equivalente à dos compostos convencionais, e apresentaexposição sistêmica mais alta do que compostos convencionais.
A partir dos Exemplos de teste 1 e 2, foi revelado que o compos-to ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente in-venção é eficaz como um agente terapêutico para distúrbios proliferativoscelulares, particularmente cânceres.
Aplicabilidade industrial
O composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, composi-ção farmacêutica, e agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celularde acordo com a presente invenção podem ser empregados para tratamentode distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres.

Claims (13)

1. Composto representado pela fórmula geral (11) abaixo ou umsal farmaceuticamente aceitável deste:<formula>formula see original document page 328</formula>em que:G1, G2, G3 e G8 são cada qual independentemente -N=, -CR1=ou -C(-G9-X)=;um dentre G1, G2, G3 e G8 é -C(-G9-X)=;X é um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcio-nalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halo-gênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano e -NR56R57), um grupo arila, umgrupo heterocíclico, R31CS-, R31CO-, R33R34NCS-, R33R34NC=NH-,R3R4NCO- ou R33R34NCO2-;G9 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre, -(CR35R3V (onde I representa um número inteiro de 1 a 3) ou -NR37-;Anel G6 é um grupo arila divalente ou um grupo heterocíclicodivalente,A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou umgrupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:<formula>formula see original document page 328</formula><formula>formula see original document page 329</formula>G4 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -NR38- ou -CR40R41-;G5 são dois átomos de hidrogênio, ou um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre ou =Chfe;G7 é um átomo de oxigênio, -CR42R43-, -CR42R43-O-, -O-CR42R43-, -CONR44-, -NR44CO-, -NR45-, -NR45CR42R43-, -CR42R43NR45-,-S(=0)n-, -NR44S(=0)n-, -S(=0)nNR44- (onde η representa um número in-teiro de O a 2), -N=CR42-, -CR42=N-, -CR42=CR43-, -CsC-, -NR44-O-, -O-NR44-, -C(=0)-0- ou -0-C(=0)-;R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupociano, um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo Ci-6 alquila pode opcionalmenteser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, umgrupo hidróxi e -NR46R47), um grupo C2-? alquenila, um grupo carbamoíla ouum grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2.7 alquinila pode opcionalmente sersubstituído com um grupo C1-4 acila);quando G2 ou G3 é -CR1=, G8 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-,R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G8 é -CR1=, G3 é -C(-G9-X)=, e Xé R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; quando G1 ou G8 é -CR1=,Q2 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ou R33R34NCS-; ouquando G2 é -CR1=, G1 é -C(-G9-X)=, e X é R3R4NCO-, R33R34NC=NH- ouR33R34NCS-, R1 pode formar uma ligação única ou -CH2- junto com R4 ouR34;R2 é um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, -NR48R49 ou umgrupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substi-tuído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hi-dróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo formila, -CO2R50 e -CO2NR51R52);R3, R4, R6, R7, R9, R10, R31, R46 e R47 são cada qual independen-temente um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo C3-e ciclo-alquila ou um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcional-mente ser substituído com um grupo selecionado de um grupo ciano, umátomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, -NR13R14, -CONR28R29 e um grupo arila);R33 e R34 são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo arila;a combinação de R3 e R4, combinação de R6 e R7, combinaçãode R9 e R10, combinação de R33 e R34, e combinação de R46 e R47 podemformar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas,um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo denitrogênio (onde o grupo heterocíclico pode opcionalmente ser fundido comum anel benzeno);um grupo R35 e um grupo R36 são cada qual independentementeum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila;R45 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou -S(=0)mNR54R55 (onde m representa um número inteiro de 0 a 2);R13, R14, R56 e R57 são cada qual independentemente um átomode hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -COR32 ou -CO2R32; eR5, R8, R28, R29, R32, R37, R38, R40, R411 R42, R43, R44, R48- R49.R50, R51, R52, R54 e R55 são cada qual independentemente um átomo de hi-drogênio ou um grupo C1-6 alquila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acor-do com a reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmulageral (11) é um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo:<formula>formula see original document page 330</formula>em que:X é um grupo heteroarila ou R3R4NCO-;Y1 e Y2 são cada qual independentemente -N= ou -CR11=;Y3 e Y4 podem ser iguais ou diferentes, e são cada qual -CR12=;A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou umgrupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:Fórmula química 2<formula>formula see original document page 331</formula>Fórmula química 3<formula>formula see original document page 331</formula>R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupociano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoílaou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmenteser substituído com um grupo C1-4 acila);R2 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com umátomo de halogênio;R3, R4, R61 R71 R9 e R10 são cada qual independentemente umátomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-e cicloalquila ou umgrupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substi-tuído com um grupo selecionado de um grupo ciano, um átomo de halogê-nio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi e -NR13R14);a combinação de R3 e R4, combinação de R6 e R7, e combinaçãode R9 e R10 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualelas estão ligadas, um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo me-nos um átomo de nitrogênio;R5, R8, R13 e R14 são cada qual independentemente um átomode hidrogênio ou um grupo Cv6 alquila;R11 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um gru-po C1-4 alquila, um grupo C1-4 acila, um grupo C1-4 acilóxi ou -NR15R16;R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou umgrupo C1-6 alquila; eR15 e R16 são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio ou um grupo C1-4 acila.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com a reivindicação 2, em que R1 é um átomo de hidrogênio, um á-tomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com a reivindicação 2 ou 3, em que R5 ou R8 é um átomo de hidro-gênio.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que R3, R4, R6, R7,R9 e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou umgrupo C1-6 alquila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que X é um grupotiazol-2-ila, um grupo pirimidin-2-ila, um grupo 2-piridila ou R3R4NCO- (ondeR3 e R4 têm as mesmas definições que acima).
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com a reivindicação 6, em que ambos os R3 e R4 são um grupo metila.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, em que R2 é um grupoC1-6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de flúor.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com a reivindicação 8, em que R2 é -CH3, -CH2F ou -CH2CH3.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste deacordo com a reivindicação 2, o qual é selecionado de:éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-- 2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-- 2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2-oxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2-óxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2-oxo-- 2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-- 2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,- 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-- 2H-1-benzopirano,- 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-- 2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-- 1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 6-flúor-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 6-flúor-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 6-iodo-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmicoéster de 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-- 2-oxo-2H-1 - benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-- 2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-- 6-flúor-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}- - 6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-- 2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-- 6-flúor-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-- 6-cloro-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminossulfonil) amino-benzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirano,éster de 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-- 2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,- 3-{2-flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilade ácido dimetilcarbâmico,cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-- 7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-- 4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,- 2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-- 3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,- 2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tíazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,- 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(isopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzii}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,- 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,-3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-- 7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano,-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, e-3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil--7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1 -benzopirano.
11. Composição farmacêutica compreendendo o composto ousal farmaceuticamente aceitável deste como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, como um ingrediente ativo.
12. Agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celularcompreendendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 como um ingredienteativo.
13. Agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celularde acordo com a reivindicação 12, em que o distúrbio proliferativo celular écâncer.
BRPI0708038A 2006-02-09 2007-02-09 derivado de cumarina, composição farmacêutica e agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular BRPI0708038B8 (pt)

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