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CN102827124B - 香豆素类衍生物及其药物组合物及用途 - Google Patents

香豆素类衍生物及其药物组合物及用途 Download PDF

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CN102827124B CN201210201758.2A CN201210201758A CN102827124B CN 102827124 B CN102827124 B CN 102827124B CN 201210201758 A CN201210201758 A CN 201210201758A CN 102827124 B CN102827124 B CN 102827124B
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Abstract

本发明涉及如下通式(Ⅰ)所示的香豆素类衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物；其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4分别如本文所定义。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及所述化合物治疗肿瘤和/或炎症的应用。

Description

香豆素类衍生物及其药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途，更特别地，本发明涉及一种具有抗肿瘤活性及抗炎活性的香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途。
背景技术
香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，通常依据其苯并α吡喃酮环上取代基的不同分为简单，呋喃，吡喃和其他香豆素类化合物4种。香豆素类化合物具有抗肿瘤，抗HIV，抗氧化，抗菌，抗心律失常，抗骨质疏松，镇痛，平喘，抗凝血等多种生物活性（非专利文献1,2）。香豆素的抗肿瘤作用一直是研究的热点。近几年，不同来源香豆素的抗肿瘤作用已经通过多种细胞模型研究逐步深入到分子机制上，主要是通过作用于细胞周期，诱导细胞凋亡，多种信号途径等抑制肿瘤细胞的增殖（非专利文献2）。
简单香豆素类是只在香豆素苯环一侧C-6，C-7或C-8位有取代基，且C-7位总为含氧基。已报道的蛇床子素（非专利文献3,4）对肺腺癌细胞MK-1，A549，人宫颈癌传代细胞B16F10，肝癌细胞Bel-7402均有明显的抑制活性。秦皮乙素（非专利文献5,6）被报道通过诱导G1期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL-60的增殖。
呋喃香豆素类是香豆素类成分7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成呋喃环，同时降解失去了3个碳原子。已报道的补骨脂素（非专利文献7）对乳腺癌细胞MCF-7有很好的剂量依赖性抑制作用，前胡素，哥伦比亚内酯等（非专利文献8-10）对人胃癌细胞株BGC细胞，人白血病细胞株HL-60细胞，人表皮癌细胞系A-432细胞株等有不同程度的抑制作用。
与呋喃香豆素相似，苯环一测7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成吡喃环，即属吡喃香豆素类。此类中的白花前胡丙素（Pra-C）被报道可促使白血病HL-60肿瘤细胞凋亡（非专利文献11,12）。
在α吡喃酮环上有取代基的香豆素类，香豆素二聚体，三聚体类等其他香豆素类化合物亦表现出很好的抗肿瘤活性，如茵陈素被报道通过抑制DNA合成从而抑制肺癌细胞的增殖（非专利文献13）。
除去以上介绍的天然香豆素类化合物群，由化学合成得到的新型化合物群亦有广泛的报道。例如，报告了仅在香豆素骨架的7位上具有烷氧基的化合物（非专利文献14）；在香豆素的7位和8位具有取代基并在4位上有甲基取代的化合物（非专利文献15）；在香豆素骨架的4位上具有芳基烷基，在3位和7位上均具有取代基的化合物（专利文献1）；在香豆素骨架的4位上具有苯基，并且在3位上具有苯氧基的化合物（专利文献2）；在香豆素骨架的5,6,7位上具有烷氧基的化合物（非专利文献16）；在香豆素骨架的4,5,6,7,8位上均具有取代基的化合物（非专利文献17）。
以上介绍了很多具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物，但是具有临床应用价值的实用性香豆素类抗肿瘤化合物还没有出现，所以研究与开发高活性的实用型香豆素类抗肿瘤化合物具有重要意义。
专利文献1:国际公开2000/039120.
专利文献2:国际公开2004/069820.
非专利文献1：Hao Guang,Wang Zhenguo,Fu Wenyan,Yang Ying.China Journal ofChinese Materia Medica,2008,33(18):2016.
非专利文献2：Wu longhuo,Xu ruian.Herald of Medicine,2010,29(4):498.
非专利文献3：Fijioka T,Furumi K,Fujii H,et al.Chem Pharm Bull,1999,47(1):96.
非专利文献4：周俊,沈秀,吴小霞,等.癌变.畸变.突变,2002,14(4):231.
非专利文献5：Chu C Y，Tsai Y Y，Wang C J,et al.Euro J Pharmacol,2001,416(1):25.
非专利文献6：Wang C J,Chu C Y，et al.Cancer Lett,2002,183(2):163.
非专利文献7：Zhao Y Y，Cai Y.中华中医药杂志,2006,21(6):370.
非专利文献8：杨秀伟,徐波,吴军,等.中国现代中药,2006,8(10):8.
非专利文献9：杨秀伟,徐波,冉福香,等.中国现代中药,2006,8(11):7.
非专利文献10：杨秀伟,徐波,冉福香,等.中国现代中药,2006,8(12):9.
非专利文献11：Fong W F,Zhang J X,Wu J Y，et al.Plant Med,2004,70(6):489.
非专利文献12：Wu J Y，Fong W F,Zhang J X,et al.Eur J Pharmacol,2003,473(1):9.
非专利文献13：蒋幼凡,白冰,沈庆果.中国药业,2002,11(8):30.
非专利文献14：Baba M,Jin Y，Mizuno A,Suzuki H,Okada Y，Takasuka N,Tokuda H,Nishino H,Okuyama T.Biol Pharm Bull.2002,25,244.
非专利文献15：Mazzei M,Miele M,Nieddu E,Barbieri F,Bruzzo C,Alama A.Eur JMed Chem.2001,36,915.
非专利文献16：Riveiro M E,Shaya C,Monczor F,Fernandez N,Baldi A,De Kimpe N,Rossi J,Debenedetti S,Davio C.Cancer Letters.2004,210,179.
非专利文献17：Kimura S,Ito C,Jyoko N,Segawa H,Kuroda J,Okada M,Adachi S,Nakahata T,Yuasa T,Filho V C,Furukawa H,Maekawa T.Int J Cancer 2005,113,158。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤及抗炎活性的新型香豆素衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物、包含该衍生物的药物组合物，及其应用。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下列通式(Ⅰ)表示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物：
其中，X选自任选地被C1-6烷基或卤素取代的杂芳基和R5R6NCO-，
Y1、Y2和Y3分别独立地选自-N=和-CR7=；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自任选地被羟基取代的C1-6烷基；
R3和R4、R5、R6分别独立地选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环基、-COR8、-NHCOR8、-CONR9R10，其中所述杂环基任选地被OH或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代：卤素、OH、COOH、NH2、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10和-CONR9R10R11R12NCO-；或者
R3和R4的组合，R5和R6的组合，R9和R10的组合，R11和R12的组合可以与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有至少1个氮原子的4-6元杂环基；或者
-NR3R4共同形成被二(C1-6烷基)氨基取代的亚烷基氨基；
R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；或者R5和R6的组合与相连的氮原子一起形成至少含有1个氮原子的4-6元杂环基；
R7选自H、OH、卤素、C1-6烷基；
各R8独立地选自C1-6烷基和杂环基；
各R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
X为任选地被C1-6烷基或卤素取代的嘧啶-2-基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为-CR7=；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自H、C1-6烷基、-CONR9R10；
R7选自H、卤素；
R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
X选自R5R6NCO-，其中R5和R6均为C1-6烷基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为-CR7=；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自任选地被羟基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、-COR8、-NHCOR8、-CONR9R10，其中所述杂环基任选地被OH或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代：卤素、OH、COOH、NH2、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10和-CONR9R10；或者
R3和R4的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有至少1个氮原子的4-6元杂环基；
R7选自H、OH、卤素；
各R8独立地选自C1-6烷基和杂环基；
各R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
根据本发明的另一实施方式，通式(Ⅰ)化合物选自如下之一的化合物：
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-二甲基氨基羰基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-异丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(异丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7基酯，
嘧啶-2-基2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基醚，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟丙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(乙氧基羰基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(二甲基氨基乙基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基亚烷基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-二甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-苯氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基羰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-丙酰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氯-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
N-甲基-N-乙基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
吗啉甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
哌啶甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
N-甲基-N-苯基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二异丙基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氯-6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,4-二氟-3-甲氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-羟基-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对氯嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌嗪基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-羟乙基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吗啉基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基哌嗪基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(N-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吡啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氮杂环丁烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-(羟乙基氨基)磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基)(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(4-羟基环己烷基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(2,3-二羟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(羟甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(1-氨基羰基-2-羟乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯。
根据本发明的另一方面，药物组合物包含通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体。根据本发明的再一方面，本发明提供了通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗细胞增殖性疾病或炎症类疾病。
根据本发明的另一方面，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造治疗细胞增殖性疾病和炎症类疾病的药物中的应用。
本发明中的细胞增殖性疾病为本领域通常所指的疾病，其可选自肿瘤，尤其选自癌症。所述的癌症包括但不限于肝癌、胃癌、食道癌、血癌(白血病)、肺癌、喉癌、子宫癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、神经癌、肾癌、淋巴癌(包括淋巴细胞瘤)、阴茎癌、卵巢癌、肛管癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌和黑色素瘤。
在本发明的几个实施方式中，所述癌症为黑色素瘤，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌或者肺癌。
术语定义：
“烷基”作为基团或是其他基团的一部分，例如卤素取代的烷基，羟基取代的烷基或烷氧基，可以是直链的或是支链的。C1-6烷基表示1到6个碳的烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基；烷氧基包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基，环丙氧基等。
“芳基”是指包含六到十个碳原子的单环或稠合的芳环。芳基的实例包括苯基和萘基，其中优选苯基。
“杂芳基”是指任何稠合或非稠合的芳环系统，其中至少一个环是含有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子的五到八元环，优选至少一个杂原子选自氮。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，吲哚基等。
“环烷基”是指包含指定数目的碳原子的饱和的或部分不饱和的单环，稠环或桥环。例如C3-8环烷基是指三到八个碳的环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“杂环基”是指本发明中所定义的环烷基，其中一个或多个环上的碳原子被氧，氮，-NR-，硫，羰基，-S(O)-或–S(O)2等基团取代。例如，杂环基可以为包含1至3个选自氮、氧、硫的3至8元环体系。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，硫代吗啉基等。
“亚烷基氨基”是指具有-N=C-R结构的基团，其中R为上文所定义的烷基。
“药学上可接受的载体”是本领域通常所指的用于制药领域的惰性的载体、辅料、赋形剂或稀释剂。其包括但不限于：淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖，硬脂酸镁，甘露醇，纤维素、水、醇/水混合物、磷酸盐缓冲液（0.01-0.1M,或更优选0.05M）和0.9%盐水，丙二醇、聚乙二醇、植物油，白蛋白，明胶、去垢剂（例如吐温20，吐温80等）、增溶剂（例如，甘油，聚乙二醇等）、抗氧化剂、防腐剂，脂肪酸、蜡、填充剂或者张力修饰剂、用于共价连接或与金属离子络合的聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶剂、脂质体、微乳剂、多层囊泡、或者球形体剂。
“溶剂化物”为药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物，其包括但不限于：水化物、醇化物和醚化物。本发明的上述通式(Ⅰ)化合物的溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物，其包括但不限于乙醇和水所成的溶剂化物。
“药学上可接受的盐”，是指本发明的通式（I）化合物的可药用盐。这些盐的例子包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱成的盐如纳盐、钾盐等，以及与有机碱例如2-氨基乙醇，精氨酸，赖氨酸，三羟甲基氨基甲烷等形成的盐。
施用和药物组合物
通常，本发明化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服给药，直肠给药，局部给药，以及其他非胃肠道施用（例如，皮下，肌肉，静脉等）。例如，适合口服给药的剂型包括，胶囊，片剂，颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，纤维素，葡萄糖，蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水，生理盐水，葡萄糖水溶液，乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症，治疗的个体，病症的起因，药物的靶点以及给药方式等因素决定。通常，一般经胃肠道外给药的剂量是1-200mg/kg。口服给药的剂型可以含有1-1000mg/kg本发明的化合物。
由上述通式(Ⅰ)所代表的本发明化合物可以根据如下操作，其类似操作，或文献中描述的其他操作或其类似操作来制备。
本发明化合物的制备
合成程序
通式(Ⅰ)化合物合成方法按照下列方案及实施例所示制备：
方案一
方案一中的化合物2h和合成通法，在方案一中的路线图中详细描述，
1.其中单双氟取代或无取代的3-(氯磺酰基)苯甲酸起始原料2a与环丙胺反应生成磺酰胺中间体2b，使用的碱可以选用三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)等，反应温度为0至70摄氏度，反应溶剂可以选用四氢呋喃(THF),二氯甲烷(DCM)等,例如，间苯甲酸磺酰氯与甲胺，以三乙胺为碱，四氢呋喃为溶剂，室温搅拌3小时得到相对应的产物。
2.磺酰胺苯甲酸中间体2b在还原剂的作用下被还原成相应的醇2c,还原剂可选用硼氢化钠(NaBH4)/三氟化硼,硼氢化钠(NaBH4)/碘（I2），乙硼烷(B2H6)等，反应溶剂可选用四氢呋喃,反应温度为0摄氏度至室温。
3.醇中间体2c与溴化试剂反应生成相应的溴代化合物中间体2d，溶剂选用四氢呋喃，溴代试剂可选用三溴化磷(PCl3)，硫酸/溴化氢（H2SO4/HBr），反应温度0摄氏度至室温，反应时间为2-5小时。
4.乙酰乙酸乙酯在零下10至0摄氏度下先被氢化钠去质子化，随后在低温下与溴化物中间体2d反应得到中间体2e，溶剂选用四氢呋喃。
5.中间体2e与取代或未取代的间苯二酚在强酸脱水条件下反应生成香豆素类化合物中间体2f，反应温度为零下10摄氏度至室温，反应宜使用浓硫酸，反应时间为4至15小时。
6.中间体2f与N,N-二甲基甲酰氯或其他酰氯在碱性条件下反应生成化合物中间体2g，碱可选用碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃，二氯甲烷，四氯化碳等，反应温度为零下10摄氏度至室温，反应时间为1至5小时。
7.中间体2g与卤代烃在碱性条件下反应生成最终产物2h，碱可选用碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，乙腈等，反应温度为-10至100摄氏度，反应时间为1至5小时。
方案二
方案二中的化合物1i和合成通法，在方案二中的路线图中详细描述，
1.其中起始原料1a经还原反应生成中间体1b，使用硼氢化钠和三氟化硼二甲醚的四氢呋喃溶液等，反应温度为0摄氏度至室温，反应溶剂可以选用四氢呋喃(THF)，室温搅拌3小时得到相对应的产物。
2.中间体1b与溴化剂三溴化磷制备相应的溴化物1c，反应溶剂可选用二氯甲烷,反应温度为0摄氏度至室温。
3.乙酰乙酸乙酯在零下10至0摄氏度下先被氢化钠去质子化，随后在低温下与溴化物中间体1c反应得到中间体1d，溶剂选用四氢呋喃。
4.中间体1d与取代或未取代的间苯二酚在强酸脱水条件下反应生成香豆素类化合物中间体1e，反应温度为零下10摄氏度至室温，反应宜使用浓硫酸，反应时间为4至15小时。
5.中间体1e与酰氯或卤代物在碱性条件下反应生成中间体1f，碱可选用碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃，二氯甲烷，四氯化碳等，反应温度为零下10摄氏度至室温，反应时间为1至15小时。
6.中间体1f在氯化铵和锌粉条件下反应生成中间体1g，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃，甲醇，乙醇和水等，反应温度为70摄氏度至80摄氏度，反应时间为2至15小时。
7.中间体1g在亚硝酸钠和酸条件下发生重氮化反应，再和饱和二氧化硫的氯化亚铜醋酸溶液反应生成中间体1h，溶剂可选用盐酸(HCl)，醋酸(HAc)和水等，反应温度为零下10摄氏度至室温，反应时间为2至5小时。
8.中间体1h在碱性条件下与胺取代物反应生成最终化合物1i，碱可选用碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃，二氯甲烷等，反应温度为0摄氏度至室温，反应时间为1至15小时。
具体实施方式
制备实施例
下文所描述的实验，合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
本发明中实验所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由标准方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：
1)温度的单位是摄氏度（℃）；室温的定义是18-25℃；
2)有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干（例如：15mmHg,30℃）；
3)柱层析分离时使用硅胶作为载体，TLC表示硅胶薄层板；
4)通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；
5)最终产品的鉴定由核磁共振（Bruker AVANCE 300，300MHz）和LC-MS（Brukeresquine 6000，Agilent 1200series）；
实施例1：二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（3-N,N-二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基）-4- 甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（标题化合物2.8）的合成
标题化合物2.8的合成根据方案一中描述的程序制备。
3-(N-环丙基氨基磺酰基)苯甲酸(2.2):
将环丙胺(0.26g，4.53mmol)和三乙胺(1.38g，13.6mmol)溶于四氢呋喃（15ml），在0°C条件下向该溶液滴加3-(氯磺酰基)苯甲酸(1g，4.53mmol，标题化合物2.1)的四氢呋喃溶液（5mL）。滴加完成后，升温到室温，并在室温条件下搅拌3h。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入30mL的饱和食盐水中，然后用1N的盐酸溶液处理至PH=3.用乙酸乙酯（20mL×2）萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得浅白色固体(标题化合物2.2，0.6g，55%)。
3-(羟甲基)-N-环丙基苯磺酰胺(2.3)：
将硼氢化钠(0.19g，4.97mmol)溶于四氢呋喃（5ml），在0°C条件下向该溶液滴加3-(N-环丙基氨基磺酰基)苯甲酸(0.6g，2.49mmol，标题化合物2.2)的四氢呋喃溶液（5mL）并在0°C条件下搅拌0.5h，然后在0°C条件下向该溶液滴加三氟化硼二甲醚溶液（0.57g，4.97mmol）。滴加完成后，升温到室温并在室温条件下搅拌过夜。TLC和MS检测反应完毕后，将反应液用1N的盐酸溶液（3ml）淬灭，用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。有机层依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得无色油状物(标题化合物2.3，0.4g，71%)。
3-(溴甲基)-N-环丙基苯磺酰胺(2.4)：
将3-(羟甲基)-N-环丙基苯磺酰胺(0.75g,2.49mmol，标题化合物2.3)溶于四氢呋喃（20ml），在0°C条件下向该溶液滴加三溴化磷(0.89g，3.3mmol)。滴加完成后，升温到室温，并在室温条件下搅拌3h。TLC和MS检测反应完毕后，反应液用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得黄色油状物(标题化合物2.4，0.87g，91%)。
2-（3-环丙基氨基磺酰基苄基）-3-丁酮酸乙酯（2.5）：
称取氢化钠（NaH，0.45g，60%wt，11.4mmol）溶于30ml四氢呋喃中，冰盐浴降温至0°C。在0°C下向此溶液中滴入乙酰乙酸乙酯(1.18g，9.10mmol)，保持0°C搅拌1h。然后在0°C条件下向该溶液中滴加3-(溴甲基)-N-环丙基苯磺酰胺(2.2g，7.58mmol，标题化合物2.4)的四氢呋喃溶液（20ml），滴加完毕后，升温到室温并搅拌过夜。TLC和MS检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵溶液（10ml）淬灭，用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。有机层依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱色谱纯化（正己烷：乙酸乙酯=10:1~3:1）得无色油状物(标题化合物2.5，1.3g，51%)。
3-（3-氨基磺酰基苄基）-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃（2.6）：
称取2-（3-环丙基氨基磺酰基苄基）-3-丁酮酸乙酯（0.5g，1.47mmol，标题化合物2.5）和4-氯间二苯酚（0.21g，1.47mmol）置于四氯化碳（1ml）中，0°C以下滴加浓硫酸（0.43g，4.4mmol）。滴加完毕后，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕后，倒入冰水中析出白色固体、抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得白色固体（标题化合物2.6，0.5623g，41%）。
1H NMR(300Hz,DMSO)δ(ppm):11.326(s,1H),7.832(s,1H),7.637(s,2H),7.481-7.459(m,2H),7.327(s,2H),6.909(s,1H),4.01(s,2H),2.51-2.42(m,3H).
MS(ESI,m/z):[M+H]+：380.
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（3-氨基磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯 （2.7）：
称取3-（3-氨基磺酰基苄基）-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃（200mg，0.53mmol，标题化合物2.6）和碳酸钾（364mg，2.6mmol）置于四氢呋喃(10ml)中，冰浴下向此溶液中滴加N,N-二甲基甲酰氯（57mg，0.583mmol）。滴加完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水（20ml）中、用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压蒸除溶剂得粗品、重结晶得白色固体（标题化合物2.7，0.14g，58%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(s,1H),7.766(s,1H),7.684(s,1H),7.27(m,1H),4.744(s,2H),4.116(s,2H),3.178(s,3H),3.052(s,3H),2.465(s,3H).
MS(ESI,m/z):[M+H]+：451
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（3-N,N-二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯 -1-苯并吡喃-7-基酯（2.8）：
称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（3-氨基磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（50mg，0.12mmol，标题化合物2.7）、N,N-二甲基-2-氯乙胺（17.3mg，0.12mmol）和碳酸钾（50mg，0.36mmol）置于乙腈(3ml)中，将所得的混合物室温下搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液滤出、经P-HPLC纯化得白色固体（标题化合物2.8，15mg，23%）。
1H-NMR(300MHz,MeOH-d4)δ:7.98(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.36(s,1H),4.17(s,2H),3.32(s,3H),3.13(s,3H),3.18-3.10(m,2H),3.04(s,3H),2.91(s,6H),2.58-2.56(m,2H).
MS(ESI,m/z):[M+H]+：522.2
实施例2：二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-（哌啶基乙基）氨基磺酰基苄基）-4- 甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（标题化合物13）的合成
标题化合物13的合成根据方案二中描述的程序制备。
4-氟-3-硝基苯甲醇(2):
将硼氢化钠(22.6g,590mmol)溶于700ml四氢呋喃，冰盐浴降温至0°C。在0°C下向此溶液中分批加入4-氟-3-硝基苯甲酸(100g，540mmol，标题化合物1)，保持0°C搅拌1h。再在0°C向以上溶液中滴入三氟化硼二甲醚的四氢呋喃溶液(54.2mL，590mmol)，滴加完毕后，于室温反应3h。TLC检测反应，反应完毕后，冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得白色固体(标题化合物2，90g，97.4%)。
4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯(3)：
将4-氟-3-硝基苯甲醇(50g,290mmol,标题化合物2)溶于500ml二氯甲烷中，冰盐浴降温至0°C。在0°C下向此溶液中逐滴滴入三溴化磷(27.5mL，290mmol)，于室温反应2h。TLC检测反应，反应完毕后，冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得黄色固体，经重结晶纯化（正己烷：乙酸乙酯=1:1），得白色固体（标题化合物3，54g，79.9%）。
2-(3-硝基-4-氟苄基)-3-丁酮酸乙酯-（5）：
称取氢化钠（NaH，13.8g，345mmol）溶于400ml四氢呋喃中，冰盐浴降温至0°C。在0°C下向此溶液中滴入乙酰乙酸乙酯(32.0mL，250mmol，标题化合物4)，保持0°C搅拌1h。再在0°C向以上溶液中滴入4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯(54g，230mmol，标题化合物3)的100ml四氢呋喃溶液，滴加完毕后，于室温搅拌过夜。TLC检测反应，反应完毕后，冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂的粗品，经硅胶柱层析纯化（正己烷：乙酸乙酯=10:1~5:1），得黄色油状物（标题化合物5，36g，55.4%）。
3-（4-氟-3-硝基苄基）-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-2-苯并吡喃（7）：
称取2-(3-硝基-4-氟苄基)-3-丁酮酸乙酯（36g，127mmol，标题化合物5）和4-氯间二苯酚（18.4g，127mmol，标题化合物6）至于冰盐浴中，0°C以下滴加浓硫酸（20.3ml），滴加完毕后，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应，反应完毕后，倒入冰水中，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体（标题化合物7,29g，65.9%）。
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-硝基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（9）：
称取3-（4-氟-3-硝基苄基）-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-2-苯并吡喃（29g，83.7mmol，标题化合物7）溶于200ml四氢呋喃和50ml水中，冰盐浴下降温至-10°C。向此溶液中分批加入碳酸钾（57.8g，418.5mmol），加入完毕后，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应，反应完毕后，倒入冰水中，析出白色固体，抽滤，干燥，得粗品，经重结晶纯化（乙醇），得白色固体（标题化合物9,30g，82.6%）。
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-氨基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（10）：
称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-硝基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（30g，78.3mmol，标题化合物9）溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,200ml)中，冰盐浴下降温至-10°C。向此溶液中分别加入氯化铵（21.7g，391.5mmol）和锌粉（10.2g，156.6mmol），加入完毕后，加热回流反应过夜。TLC检测反应，反应完毕后，过滤除去白色固体。将滤液倒入冰水中，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体（标题化合物10,40g，>100%）。
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-氯磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯 （11）：
在反应瓶1，称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-氨基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（20g，54.0mmol，标题化合物10）溶于100mL盐酸和50mL醋酸中，冰盐浴下降温至-10°C。向此溶液中逐滴加入亚硝酸钠（3.72g，54.0mmol）的水溶液，加入完毕后，保持-10°C搅拌1h。在另一三颈瓶2中，称取氯化亚铜（1.34g，13.5mmol）溶于100mL醋酸中，室温通入二氧化硫气体至溶液饱和，将反应冷却至0°C，将冷却的反应瓶1的溶液逐滴加入到反应瓶2中，滴加完毕继续室温反应2h。TLC检测反应，反应完毕后，将滤液倒入冰水中，析出黄色固体，抽滤得粗品，经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷），得白色固体（标题化合物11，5g，20.7%）。
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-（哌啶基乙基）氨基磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯 -1-苯并吡喃-7-基酯（13）：
称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-氯磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（400mg，0.84mmol，标题化合物11）溶于10ml四氢呋喃中，向此溶液中加入碳酸钾（347.8g，2.52mmol），冰盐浴下降温0°C，逐滴加入1-哌啶乙胺（126mg，1.68mmol，标题化合物12）,加入完毕后，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应，反应完毕后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,除去溶剂得粗品，经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=1:0~10:1）得白色固体（标题化合物13,100mg，20.6%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75-7.78(m,1H),7.69(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.26-7.27(m,1H),7.09-7.15(t,1H,J=8.7Hz),4.07-4.15(m,2H),3.19(s,3H),3.06(s,3H),2.98-3.02(m,2H),2.47(s,3H),2.37-2.40(m,2H),2.25(s,4H),1.50-1.57(m,4H),1.41-1.42(m,2H).
ESIMS m/z:580.3(M+H).
实施例3：二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-(2-羟乙基)-6-氯-1- 苯并吡喃-7-基酯的合成
称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-（4-氟-3-氨基磺酰基苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯（468mg，1mmol），溶于四氢呋喃(THF,120ml)中，氮气保护下降温至-78°C。向此溶液中滴加入六甲基二硅基氨基锂（1mol/L,3.2ml，3.2mmol），加入完毕后，保持-78°C以下搅拌一小时。将多聚甲醛（30mg,1mmol）溶入四氢呋喃（THF，3ml）,滴加到低温反应液中，滴加完毕后，逐渐升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应，反应完毕后，向反应液中加入20mLH20，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。除去溶剂的粗品，经硅胶柱层析，得白色固体（56mg，11.2%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.08(1H,s),7.64(3H,s),7.51(2H),7.32(1H,t,J=8.4Hz),5.76(1H,s),4.92(1H,t,J=6.0Hz),4.05(2H,s),3.62(2H,q,J=Hz),3.10(5H,m),2.95(3H,s).
MS(ESI,m/z):[M+H]+：499.1
制备得到的化合物：
下列表一所列化合物利用类似起始原料通过类似于上文所述方法而制备：
表一
上述表一中编号018,025,027,036,037,039,044,045,053的化合物通过方案一制备而成，编号112化合物通过方案二及实施例3方法制备而成，其余化合物通过方案二制备而成。
效果实施例
针对本发明涉及化合物的检测实验
1.肿瘤细胞生长抑制实验
材料与方法
本发明肿瘤细胞生长抑制实验所需材料如下表二所示，其中的细胞来源均为CAS（中科院上海细胞库），且通过CCK-8检测试剂(DojinDo,CK04-20)检测细胞生长。
表二
细胞接种：用0.25%胰酶消化对数生长期的细胞。用含10%FBS的RPMI1640培养基配成单细胞悬液。Invitrogen Countess进行细胞计数。按上表细胞名称及接种数/孔/100uL接种于96孔板。空白对照组加入100uL培养基。将培养板放于培养箱内，37℃，5%CO2培养过夜。
药物处理：每个待测样品从10uM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试。用培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度的2倍。取出细胞培养板，加入含2倍待测药物终浓度的培养基，100uL/孔。将96孔板放回培养箱，37℃，5%CO2作用72小时。对照组加入不含药物的培养基。
显色及IC50的计算：72小时作用完毕后，自培养箱内取出96孔板，弃去孔内培养基，加入含10%CCK-8的新鲜培养基，100uL/孔。加完后，将96孔板放回培养箱内，继续培养1-4h，直至呈现明显的橙红色。450nm测定光吸收，使吸光值在1-1.8之间。细胞生长率=（给药组OD值-空白对照OD值）/（对照组OD值-空白对照组OD值）×100%。用origin8进行logistic拟合，计算对应样品的IC50值，IC50越低说明药物对细胞的生长抑制越明显。
表一中的部分化合物对于黑色素瘤细胞A375的抑制能力参照表三A：
表三A活性IC 50
  化合物编号   活性   化合物编号   活性   化合物编号   活性   化合物编号   活性
  001   ***   002   **   003   ***   004   ***
  005   **   006   ***   007   *   008   **
  009   *   010   ***   011   ***   012   *
  013   ***   014   ***   015   **   016   ****
  017   *   018   **   019   **   020   *
  021   *   022   **   023   *   024   **
  025   *   026   ***   027   **   028   **
  029   **   030   **   031   *   032   *
  033   ***   034   ***   035   **   036   **
  037   **   038   **   039   ***   040   *
  041   **   042   **   043   **   044   *
  045   **   046   **   047   **   048   **
  049   *   054   *   051   ***   052   ***
  053   ***   058   *   055   **   056   ***
  057   **   062   **   059   *   060   ***
  061   **   066   ***   063   ***   064   **
  065   ***   070   **   071   **   068   **
  069   **   074   *   075   *   072   *
  073   *   078   *   079   *   076   *
  077   *   082   ***   083   **   080   *
  081   *   090   ***   091   ***   084   *
  085   **   112   **   099   **   092   ***
  093   **   106   **   099   **   104   **
*表示IC50>1μM
**表示IC50=0.1μM～1μM
***表示IC50=0.01μM～0.1μM
****表示IC50<0.01μM
上述体外检测实验数据表明，本发明的式（I）上述化合物具有抑制A375肿瘤细胞生长的活性，其中的一些化合物显示很强的活性。
表一中的部分化合物对于结肠癌细胞Colo-205的抑制能力参照表三B：
表三B活性IC 50
  化合物编号   活性   化合物编号   活性   化合物编号   活性   化合物编号   活性
  114   *   115   **   116   *   117   *
  118   *   119   **   122   **   123   *
  124   *   125   **   126   *   127   **
  128   **   129   **   130   **   131   *
  132   **   133   **  134   **   135   **
  136   **   137   **  138   **
*表示IC50>1μM
**表示IC50=0.1μM～1μM
上述体外检测实验数据表明，本发明的式（I）上述化合物具有抑制Colo-205肿瘤细胞生长的活性。
以表一中的部分化合物为例检测本发明的化合物对多种肿瘤细胞的抑制能力（参照表四）：
表四：活性IC 50
*表示IC50>1μM
**表示IC50=0.1μM～1μM
***表示IC50=0.01μM～0.1μM
上述体外检测实验数据表明，本发明的式（I）代表化合物对表四中的多种肿瘤细胞生长都有抑制作用。
以表一中的部分化合物为例测试本发明的化合物对于正常细胞的抑制能力（参照表五）：
表五
上述体外检测实验数据表明，本发明的式（I）代表化合物对正常细胞Hs27无明显抑制作用，具有良好的安全性。
2.本发明的化合物在肝微粒体中的稳定性研究方法(化合物体外代谢稳定性的测定方 法)
待测本发明的化合物溶解在乙腈或乙腈-水(1/1，V/V)中，制成浓度为1mM的储备液。2μl储备液加入离心管中，然后加入148μl磷酸缓冲液（50mM，pH 7.4）和10μl肝微粒体（蛋白浓度为20mg/ml）悬液，混匀后于37℃水浴中预孵3分钟，然后加入40μl NADPH发生体系（含有NADP+：6.5mM，葡萄糖-6-磷酸酯：16.5mM,MgCl2：16.5mM，葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶：2U/ml）启动反应，于37℃水浴中孵育0.5小时后加入400μl乙腈终止反应，斡旋震荡3分钟，离心（13000rpm）5分钟，取上清液用HPLC检测剩余药物浓度Cr。
平行制备的0分钟反应样品：混合体系于37℃预孵3分钟取出后，加入400μl乙腈，然后加入40μl NADPH发生体系。斡旋震荡3分钟后，离心5分钟，取上清液用HPLC检测药物浓度C0。
药物在孵育体系中的剩余百分比按照下式计算：
药物剩余(%)=Cr÷C0×100%
以表一中的部分化合物为例测试本发明化合物的肝微粒体稳定性（参照表六）：
表六
表六检测实验数据表明，本发明的式（I）代表化合物在肝微粒体环境下比较稳定。
3.化合物在大鼠体内的药物代谢动力学研究
雄性SD大鼠买入后，在本实验室适应性饲养7天。8只SD大鼠随机分为2组，每组4只，一组用于灌胃给药，另一组用于尾静脉注射给药。灌胃给药组的大鼠，给药前需过夜禁食。大鼠给药后，采用眼眶静脉丛采血的方法在以下时间点采集血样：0min (给药前)，5min，15min，30min，1h，2h，3h，5h，7.5h，24h。每个采血时间点采血量约为300ul。采集的血样在4°C以12000rpm的转速离心5min，然后采集上层血浆样品，并于-20°C冰箱中保存待测。实验操作总结见下表七：
表七
使用本实验室的LC-MS/MS检测血浆中的化合物浓度。使用本实验室的药代动力学专业软件WinNonlin计算药代动力学参数。
以表一中化合物053为例进行了生物利用度研究，按上述方法测定该化合物的生物利用度为98%，表明该化合物有很好的口服生物利用度。
4.动物肿瘤生长抑制实验
将单层培养的细胞（来源见表二）消化脱壁后稀释为一定浓度的细胞悬液，用1ml注射器移植于裸鼠右侧躯干皮下。待肿瘤体积长至500-600mm3后，将瘤取出后，切开，选出生长良好而无变性坏死、呈谈红色、鱼肉状的瘤组织，切成小块(约5×5×5mm)；在裸鼠动物背部外侧剪开-个小口，用12G接种针将瘤块送入切口内皮下。瘤块传2-3代后，可用于抗肿瘤药物的药效学评价。待荷瘤小鼠肿瘤体积长至100-150mm3，将肿瘤生长较好的动物进行随机分组，并开始给药，给药方案见下表八。分组后肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2-3次，每次测量同时还需称鼠重。肿瘤体积计算公式为：TV（mm3）=长径(a)×短径(b)2/2。一般在末次给药24至48小时后结束实验，并计算各组肿瘤生长抑制率，计算公式为TGI＝(TVctrl-TVtre)/TVctrl×100%.
表八
  裸鼠数量   测定药物   剂量   给药体积   给药途径   给药周期
  8   053   100mg/kg   10ul/g   p.o.   Bidx14
以表一中化合物053为例，进行了动物肿瘤生长抑制实验的研究，按上述表八的方法测定的TGI为：A375,77%;MDA-MB-231,65.6%;Bx-PC-3,75%，实验中未见明显的动物体重降低现象，表明该化合物有很好的体内抗肿瘤药效，同时具备良好的安全性。
5.体外抗炎活性实验
1.实验材料
1.1.细胞系
RAW264.7(鼠巨噬细胞;ATCC No.TIB-71)购于北京协和医科大学
1.2.培养基
DMEM（Gibco#11995)添加10%胎牛血清(FBS,Gibco#)
1.3.试剂
LPS(Sigma,#L6529-1MG);鼠TNF-αELISA试剂盒(DKW12-2720-096)
1.4.设备
细胞计数仪(invitrogen,C10227);酶标仪（Tecan IF200）
2.实验方法
2.1.细胞接种
以3×105个/100μl/孔的密度接种RAW264.7细胞于96孔板，37℃培养约6小时。
2.2.药物预处理：终浓度从50μM开始，用细胞培养基5倍梯度稀释，设置6个浓度点，双复孔，预处理2小时。
2.3.LPS刺激：加终浓度为30ng/ml的LPS，刺激细胞约16小时。
2.4.TNF-α检测
LPS刺激16小时后,3,000rpm离心10min收集培养液上清并稀释约100倍，用小鼠;TNF-αELISA试剂盒检测TNF-α水平。
2.5.结果分析
Excel 2007，OriginPro 8.0.
3.ELISA使用
3.1.使用前，将所有试剂充分混匀，避免产生泡沫。
3.2.根据实验孔（空白和标准品）数量，确定所需的板条数目。样品（含标准品）和空白都应做复孔。
3.3.加样：100ul/孔加入稀释后的TNF-α标准品至标准品孔，100ul/孔加入样品至样品孔，设置空白孔。
3.4.加检测抗体：50ul/孔加入稀释后的生物素化的抗体。混匀后，盖上封板膜，37℃温育90min。
3.5.洗板：扣去孔内液体，300ul/孔加入1×洗涤缓冲液；停留1min后弃去孔内液体。重复4次，在滤纸上扣干。
3.6.加酶：100ul/孔加入稀释后的链霉亲和素-HRP。盖上封板膜，37℃温育30min。
3.7.洗板：扣去孔内液体，300ul/孔加入1×洗涤缓冲液；停留1min后弃去孔内液体。重复4次，在滤纸上扣干。
3.8.显色：100ul/孔加入TMB，37℃避光温育20min，加终止液，10分钟内测定450nm吸光值。
4.参考文献
Funakoshi,T.,et al.(2012)A novel NF-kappaB inhibitor,dehydroxymethylepoxyquinomicin,ameliorates inflammatory colonic injury in mice,JCrohns Colitis,6,215-225.
Sae-Wong,C.,et al.(2011)Suppressive effects of methoxyflavonoids isolated fromKaempferia parviflora on inducible nitric oxide synthase(iNOS)expression in RAW 264.7cells,J Ethnopharmacol,136,488-495.
Sun,B.W.,et al.(2010)[Inhibitive effect of exogenous carbon monoxide-releasingmolecules 2 on the activation of Janus kinase/signal transducer and activator of transcriptionpathway in sepsis],Zhonghua Shao Shang Za Zhi,26,100-103.
Yu,T.,et al.(2012)The ability of an ethanol extract of Cinnamomum cassia to inhibitSrc and spleen tyrosine kinase activity contributes to its anti-inflammatory action,JEthnopharmacol,139,566-573.
以表一中化合物053为例，进行了上述体外抗炎活性抑制实验的研究，其EC50为：86nM，表明该化合物有很好的体外抗炎活性。
本领域技术人员应当意识到在不脱离本发明所附的权利要求所揭示的本发明的范围和精神的情况下所作的更动与润饰，均属本发明的权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种由下列通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学可接受的盐：
其中，X选自任选地被C1-6烷基或卤素取代的杂芳基和R5R6NCO-；
Y1、Y2和Y3分别独立地选自-N＝和-CR7＝；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自任选地被羟基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环基、-COR8、-NHCOR8、-CONR9R10，其中所述杂环基任选地被OH或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代：卤素、OH、COOH、NH2、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10和-CONR9R10；或者
R3和R4的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基；或者
-NR3R4共同形成被二(C1-6烷基)氨基取代的亚烷基氨基；
R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；或者R5和R6的组合与相连的氮原子一起形成至少含有1个氮原子的4-6元杂环基；
R7选自H、OH、卤素、C1-6烷基；
各R8独立地选自C1-6烷基和杂环基；
各R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X为任选地被C1-6烷基或卤素取代的嘧啶-2-基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为-CR7＝；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自H、C1-6烷基、-CONR9R10；
R7选自H、卤素；
R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X选自R5R6NCO-，其中R5和R6均为C1-6烷基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为-CR7＝；
R1选自H、卤素、C1-6烷基；
R2选自任选地被羟基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自H、OH、NH2、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、-COR8、-NHCOR8、-CONR9R10，其中所述杂环基任选地被OH或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代：卤素、OH、COOH、NH2、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10和-CONR9R10；或者
R3和R4的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有至少1个氮原子的4-6元杂环基；
R7选自H、OH、卤素；
各R8独立地选自C1-6烷基和杂环基；
各R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C1-6烷基取代的至少含有1个氮原子的4-6元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下之一：
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-二甲基氨基羰基)(甲基)氨基磺酰基)苄基-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-异丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(异丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7基酯，
嘧啶-2-基2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基醚，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟丙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(乙氧基羰基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(6-氟-3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(二甲基氨基乙基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3,3,3-三氟丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基亚烷基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N,N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,6-二氟-3-二甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-苯氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基羰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-丙酰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氯-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
N-甲基-N-乙基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
吗啉甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
哌啶甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
N-甲基-N-苯基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二异丙基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氯-6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2,4-二氟-3-甲氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-羟基-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-二甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对氯嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌嗪基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-羟乙基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吗啉基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基哌嗪基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(N-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吡啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氮杂环丁烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-(羟乙基氨基)磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基)(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(4-羟基环己烷基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(2,3-二羟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(羟甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(1-氨基羰基-2-羟乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯。
5.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含权利要求书1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体。
6.权利要求书1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗细胞增殖性疾病或炎症疾病的药物组合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述细胞增殖性疾病选自癌症。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述癌症选自黑色素瘤，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和肺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107823200A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 三峡大学 香豆素衍生物作为klk7的抑制剂在制药上的应用
WO2020035058A1 (zh) * 2018-08-17 2020-02-20 江苏新元素医药科技有限公司 治疗肝病的药物化合物及其应用
DE102019005196A1 (de) * 2019-07-25 2021-01-28 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Herstellung eines Cumarin-caged Forskolinderivats, Forskolinderivat und Verwendung des Forskolinderivats
WO2023143206A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 南京明德新药研发有限公司 香豆素类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384577A (zh) * 2006-02-09 2009-03-11 中外制药株式会社 具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4890723B2 (ja) * 2000-07-21 2012-03-07 中外製薬株式会社 ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
KR101511396B1 (ko) * 2007-07-20 2015-04-13 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ｐ27 단백질 유도제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384577A (zh) * 2006-02-09 2009-03-11 中外制药株式会社 具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery and structure–activity relationship of coumarin derivatives as TNF-α inhibitors;Jie-Fei Cheng et al.;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20041231;第14卷;2411–2415 *
Identification of coumarin derivatives as a novel class of allosteric MEK1 inhibitors;Shulin Han et al.;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20050930;第15卷;5467–5473 *

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