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BRPI0706537A2 - azaindóis úteis como inibidores de janus cinases - Google Patents

azaindóis úteis como inibidores de janus cinases Download PDF

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BRPI0706537A2
BRPI0706537A2 BRPI0706537-0A BRPI0706537A BRPI0706537A2 BR PI0706537 A2 BRPI0706537 A2 BR PI0706537A2 BR PI0706537 A BRPI0706537 A BR PI0706537A BR PI0706537 A2 BRPI0706537 A2 BR PI0706537A2
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BR
Brazil
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compound
Prior art date
Application number
BRPI0706537-0A
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Inventor
Luc Farmer
Gabriel Martinez-Botella
Albert Pierce
Francesco Salituro
Jian Wang
Marion Wannamker
Tiansheng Wang
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38197739&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0706537(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Abstract

AZAINDÈIS úTEIS COMO INIBIDORES DE JANUSCINASES. A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de proteína cinases, particularmente cinases da família JAK. A invenção também provê com posições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo ditos compostos e métodos de uso das composições no tratamento de várias doenças, condições, ou distúrbios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZAINDÓISÚTEIS COMO INIBIDORES DE JANUS CINASES".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos úteis como inibi-dores de Janus cinases (JAK). A invenção também provê composições far-maceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos e métodos dainvenção para usar as composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As Janus cinases (JAK) são uma família de tirosinas cinases queconsiste em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs desempenham um papelcrítico na sinalização de citocina. Os substratos a jusante da família JAK decinases incluem as proteínas do transdutor de sinal e do ativador de trans-crição (STAT). A sinalização de JAK/STAT tem sido implicada na mediaçãode muitas respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doençasauto-imunes tais como rejeição a transplante, artrite reumatóide, escleroselateral amiotrófica e esclerose múltipla, como também em malignidades sóli-das e hematológicas tais como Ieucemias e linfomas. A JAK2 está tambémsendo implicada em distúrbios mieloproliferativos, que incluem policitemiavera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática crônica, metaplasiamielóide com mielofibrose, leucemia mielóide crônica, leucemia mielomono-cítica crônica, leucemia eosinofílica crônica, síndrome hipereosinofílica edoença sistemática da célula da mama.
Por conseguinte, existe uma grande necessidade de desenvol-ver compostos úteis como inibidores de proteínas cinases. Em particular,será desejável desenvolver compostos que sejam úteis como inibidores decinases da família de JAK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto que os compostos desta invenção, e ascomposições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes comoinibidores de proteínas cinases, particularmente das cinases da família deJAK. Esses compostos têm a fórmula geral I:<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que X11-R11 R2 e R3são como definido aqui a seguir.
Esses compostos, e as composições farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos, são úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma vari-edade de distúrbios, incluindo distúrbios proliferativos, distúrbios cardíacos,distúrbios neurodegenerativos, distúrbios auto-imunes, condições associa-das com transplante de órgão, distúrbios inflamatórios, ou distúrbios imuno-logicamente mediados em um paciente.
Os compostos e composiçãos providos por essa invenção sãotambém úteis para o estudo de cinases JAK em fenômenos biológicos e pa-tológicos; o estudo das vias de transdução de sinal intracelular mediadas portais cinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de cinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições e Termoinoloqia Geral
Como usado aqui, as definições a seguir serão adequadas, amenos que seja de outra maneira indicado. Para as finalidades desta inven-ção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Peri-ódica dos Elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry and Physics,75ê Edição, 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânicaestão descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell1 University ScienceBooks, Sausalito: 1999, e "March1S Advanced Organic Chemistry", 5th Ed.,Smith1 M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, cujosconteúdos inteiros estão no presente incorporados por referência.
Como descrito aqui a seguir, os compostos da invenção podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes, como estãoilustrados de um modo geral acima, ou como exemplificado pelas classes,subclasses, e espécies em particular da invenção. Será apreciado que a fra-se "opcionalmente substituído" seja usada intercambialmente com a frase"substituído ou insubstituído." Em geral, o termo "substituído", quer precedi-do pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de um oumais radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de umsubtituinte especificado. A menos que de outra maneira indicado, um grupoopcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substi-tuível do grupo. Quando mais de uma posição em uma dada estrutura podeser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo espe-cificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição.
Como descrito aqui a seguir, quando o termo "opcionalmentesubstituído" precede uma lista, o dito termo refere-se a todos os grupossubstituíveis subseqüentes naquela lista. Se um radical ou estrutura desubstituinte não é identificado ou definido como "opcionalmente substituído",o radical ou estrutura do substituinte é insubstituído. Por exemplo, se X éhalogênio; Ci-3alquila ou fenila opcionalmente substituída; X pode ser alquilaopcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída. Da mesmaforma, se o termo "opcionalmente substituído" segue uma lista, o dito termotambém refere-se a todos os grupos substituíveis na lista anterior a menosque seja de. outra maneira indicado. Por exemplo: se X é halogênio, Ci-3alquila ou fenila em que X é opcionalmente substituído por Jx, então ambasCi-3alquila e fenila podem ser opcionalmente substituídas por Jx. Como estáclaro para o versado na técnica, grupos tais como H, halogênio, NO2, CN1NH2, OH, ou OCF3 não deverão ser incluídos porque eles não são grupossubstituíveis.
Combinações de substituintes prefiguradas por esta invençãosão preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos está-veis ou quimicamente exeqüíveis. O termo "estável", como usado aqui a se-guir, refere-se aos compostos que não são substancialmente alteradosquando submetidos à condições para levar em conta sua produção, detec-ção, e, preferivelmente sua recuperação, purificação e uso para uma oumais das finalidades descritas aqui a seguir. Em algumas modalidades, umcomposto estável ou composto quimicamente exeqüível é um que não ésubstancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40°C oumenos, na ausência de umidade ou outras reações quimicamente reativas,por pelo menos uma semana.
O termo "aiifático" ou "grupo alifático", como usado aqui a seguir,significa um hidrocarboneto substituído ou insubstituído de cadeia linear (istoé, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturado ou que con-tém uma ou mais unidades de insaturação. A menos que seja de outra ma-neira especificado, grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáti-co. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-10 átomos decarbono alifático. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 -8átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáti-cos contêm 1 -6 átomos de carbono alifático, e em ainda outras modalidades,os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifático. Grupos alifáti-cos apropriados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila, alqueni-Ia ou alquinila substituídos ou insubstituídos, lineares ou ramificados. Exem-plos adicionais de grupos alifáticos incluem metila, etila, propila, butila, iso-propila, isobutila, vinila, e sec-butila.
O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um hidrocarboneto que é completamente saturado ou que contém uma_ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem umúnico ponto de ligação para o resto da molécula, e em que qualquer anelindividual no dito sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. A menos queseja de outra maneira especificado, o termo "cicloalifático" refere-se a umhidrocarboneto C3-Ce monocíclico ou hidrocarboneto Ce-Ci2 bicíclico. Gruposcicloalifáticos apropriados incluem, mas não estão limitados a, cicloalquila,cicloalquenila, e cicloalquinila. Exemplos adicionais de grupos alifáticos in-cluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloe-xenila, cicloeptila e cicloeptenila.
O termo "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" como u-sado aqui a seguir refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, outricíclico em que um ou mais membros do anel são um heteroátomo inde-pendentemente selecionado e que é completamente saturado ou que con-tém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, quetem um único ponto de ligação para o resto da molécula. Em algumas moda-lidades, o grupo de "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" tem três acatorze membros de anel em que um ou mais membros do anel é um hete-roátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio oufósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limita-dos aos monociclos a seguir: 2-tetrahidrofuranila, 3-tetrahidrofuranila, 2-tetrahidrotiofenila, 3-tetrahidrotiofenila, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino,2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetraidropiperazinila, 2-tetraidropiperazinila, 3-tetraidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1-pirazolinila,3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5-imidazolidinila; e os bici-clos a seguir: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2-ona, in-dolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzotiolano, benzoditia-no, e 1,3-diidro-imidazol-2-ona.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxo-fre, nitrogênio, fósforo ou silicone incluindo qualquer forma oxidizada de ni-trogênio, enxofre, fósforo ou silicone, a forma quaternizada de qualquer ni-trogênio básico, ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, porexemplo N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ouNR+ (como em pirrolidinila N-substituída).
O termo "não saturado", como usado aqui a seguir, significa queuma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porçãomaior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", se refere a sistemasde anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico carbocíclico que têm um total deseis a quatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema éaromático, em que cada anel no sistema contém um anel de 3 a 7 membrosno anel e um ponto único de ligação ao resto da molécula. O termo "arila"pode ser usado intercambiavelmente com o termo "anel arila". Os exemplosde anéis arila incluiriam fenila, naftila, e antraceno.
O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma por-ção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", se refere a siste-mas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico que têm um total de cinco aquatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aro-mático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos,em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel e que tem umponto único de ligação ao resto da molécula. O termo "heteroarila" pode serusado intercambiavelmente com o termo "anel heteroarila" ou o termo "hete-roaromático".
Outros exemplos de anéis heteroarila incluem os seguintes mo-nociclos: 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila,5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, e os outros biciclos:benzimidazolila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila),purinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), eisoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou A-isoquinolinila).
Em algumas modalidades, um grupo arila (incluindo aralquila,aralcóxi, ariloxialquila e os similares) ou heteroarila (incluindo heteroaralquilae heteroarilalcóxi e os similares) pode conter um ou mais substituintes. Ossubstituintes adequados sobre o átomo de carbono não saturado de um gru-po arila ou heteroarila são selecionados dentre aqueles listados nas defini-ções de R2 e R4 abaixo. Outros substituintes adequados incluem: halogênio;-R0; -0R°; -SR°; 1,2-metilenodióxi; 1,2-etilenodióxi; fenila (F) opcionalmentesubstituída com R0; -O(F) opcionalmente substituído com R0; -(CH2)i-2(F),opcionalmente substituído com R0; -CH=CH(F), opcionalmente substituídocom R0; -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(ORc) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R°)2; ou -(CH2)0-2NHC(O)R°; em que ca-da ocorrência independente de R0 é selecionada dentre hidrogênio, opcio-nalmente substituído C1-6 alifático, um anel heteroarila ou heterocíclico nãosubstituído de 5 a 6 membros, fenila, -O(F), ou -CH2(F), ou, duas ocorrên-cias independentes de R0, sobre o mesmo substituinte ou substituintes dife-rentes, tomados junto com o(s) átomo(s) ao qual cada grupo R0 está ligado,formam um anel heterociclila, arila, ou heteroarila de 5 a 8 membros ou umanel cicloalquila de 3 a 8 membros, em que o dito anel heteroarila ou hetero-ciclila tem 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre ni-trogênio, oxigênio, ou enxofre. Os substituintes opcionais sobre o grupo alifá-tico de R0 são selecionados dentre NH2, NH(Ci-4alifático), N(Ci.4alifático)2,halogênio, C^alifátiço, OH1 OÍC^alifático), NO2, CN, CO2H, C02(Ci.4alifático), 0(haloCi-4 alifático), ou haloCi-4alifático, em que cada um dentreos grupos Ci-4 alifáticos de R0 antecedentes é não substituído.
Em algumas modalidades, um grupo alifático ou heteroalifático,ou um anel heterocíclico não aromático podem conter um ou mais substituin-tes. Os substituintes adequados sobre o carbono saturado de um grupo alifá-tico ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não aromático são sele-cionados dentre aqueles listados acima para o carbono não saturado de umgrupo arila ou heteroarila e adicionalmente incluem o seguinte: =0, =S,=NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC02(alquila), =NNHS02(alquila), ou=NR*, onde cada R* é independentemente selecionado dentre hidrogênio ouum Ci-6 alifático opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais sobreo grupo alifático de R* são selecionados dentre NH2, NH(Ci-4 alifático), N(Ci-4alifático)2, halogênio, Ci-4 alifático, OH, 0(Ci-4 alifático), NO2, CN, CO2H1C02(Ci-4 alifático), 0(halo Cm alifático), ou haló(Ci-4 alifático), em que cadaum dentre os grupos C1-4 alifáticos de R* antecedentes é não substituído.
Em algumas modalidades, os substituintes opcionais sobre onitrogênio de um anel heterocíclico não aromático incluem -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R4)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, ou -NR+SO2R+; em que R+ é hidrogênio, umC1-6 alifático opcionalmente substituído, uma fenila opcionalmente substituí-da, -O(F) opcionalmente substituído, -CH2(F) opcionalmente substituído, -(CH2)1^(F) opcionalmente substituído; -CH=CH(F) opcionalmente substituí-do; ou um anel heteroarila ou heterocíclico não substituído de 5 a 6 mem-bros que tem um a quatro heteroátomos independentemente selecionadosdentre' oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, ou, duas ocorrências independentesde R+, sobre o mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomados juntocom o átomo(s) ao qual cada grupo R+ está ligado, formam um anel hetero-ciclila, arila, ou heteroarila de 5 a 8 membros ou um anel cicloalquila de 3 a 8membros, em que o dito anel heteroarila ou heterociclila tem 1 a 3 heteroá-tomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou en-xofre. Os substituintes opcionais sobre o grupo alifático ou o anel fenila deR+ são selecionados dentre NH2, NH(Ci-4 alifático), N(Ci-4 alifático)2, halogê-nio, Ci.4 alifático, OH, 0(Ci-4 alifático), NO2, CN, CO2H, C02(Ci-4 alifático),0(halo C1.4 alifático), ou halo(.Ci-4 alifático), em que cada um dentre os gru-pos Ci-4 alifáticos de R+ antecedentes é não substituído.
Como detalhado acima, em algumas modalidades, duas ocor-rências independentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável definida demodo similar aqui a seguir) podem ser tomadas junto com o átomo(s) aoqual cada variável está ligada para formar um anel heterociclila, arila, ou he-teroarila de 5 a 8 membros ou um anel cicloalquila de 3 a 8 membros. Osanéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independen-tes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável definida de modo similar aqui aseguir) são tomadas junto com o átomo(s) ao qual cada variável está ligadaincluem, ma não estão limitados ao seguinte: a) duas ocorrências indepen-dentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável definida de modo similar a-qui a seguir) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas junto comaquele átomo para formar um anel, por exemplo, N(R0)2, onde ambas as o-corrências de R0 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio para formarum grupo piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrên-cias independentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável definida de mo-do similar aqui a seguir) que são ligadas a átomos diferentes e são tomadasjunto com ambos daqueles átomos para formar um anel, por exemplo, ondeum grupo fenila é substituído com duas ocorrências de OR ^^^^estas duas ocorrências de R0 são tomadas junto com os átomos de oxigênioaos quais eles estão ligados para formar um anel contendo oxigênio fundidode 6 membros ^^^^. Será apreciado o fato de que uma variedadede outros anéis pode ser formada quando duas ocorrências independentesde R0 (ou R+, ou qualquer outra variável definida de modo similar aqui a se-guir) são tomadas junto com o átomo(s) ao qual cada variável está ligada eque os exemplos detalhados acima não pretendem ser para limitação.
Em algumas modalidades, uma cadeia alquila ou alifática podeser opcionalmente interrompida com um outro átomo ou grupo. Isto significaque uma unidade metileno da cadeia alquila ou alifática é opcionalmentesubstituída com o dito outro átomo ou grupo. Os exemplos de tais átomos ougrupos incluiriam, mas não estão limitados a, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-,-C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-,--Cf=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -S0-, ou -SO2-, em que R édefinido aqui a seguir. A menos que especificado de outro modo, as substitu-ições opcionais formam um composto estável quimicamente. As interrupçõesopcionais podem ocorrer ambas dentro da cadeia e em cada extremidade dacadeia; isto é, ambos no ponto de ligação e/ou também na extremidade ter-minal. Duas substituições opcionais podem também estar adjacentes umaem relação a outra dentro de uma cadeia desde que isso resulte em umcomposto quimicamente estável. A menos que de outro modo especificado,se a substituição ou interrupção ocorrer em uma extremidade terminal, o á-tomo de substituição é ligado a um H na extremidade terminal. Por exemplo,se -CH2CH2CH3 for opcionalmente interrompido com -O-, o composto resul-tante poderia ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, ou -CH2CH2OH.
Como descrito aqui a seguir, uma ligação retirada de um substi-tuinte até o centro de um anel dentro de um sistema de anel múltiplo (comomostrado abaixo), representa a substituição do substituinte em qualquer po-sição substituível em qualquer um dos anéis dentro do sistema de anel múl-tiplo. Por exemplo, a figura a representa a substituição possível em qualqueruma das posições mostradas na figura b.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Isto também se aplica aos sistemas de anel múltiplo fundidosaos sistemas de anel opcional (o que seria representado por linhas pontilha-das). Por exemplo, na figura c, X é um substituinte opcional tanto para o anelA quanto para o anel B.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Se, no entanto, dois anéis em um sistema de anel múltiplo, cadaum, tiverem substituintes diferentes retirados do centro de cada anel, então,a menos que especificado de outro modo, cada substituinte apenas repre-senta a substituição sobre o anel ao qual ele está ligado. Por exemplo, nafigura d, I é opcionalmente um substituinte para o anel A apenas, e X é umsubstituinte opcional para o anel B apenas.
<formula>formula see original document page 11</formula>
A menos que determinado de outro modo, as estruturas descri-tas aqui a seguir também pretendem significar todas as formas isoméricas(por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou confor-macionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações ReS para cadacentro assimétrico, os isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e os isômerosconformacionais (Z) e (E). Portanto, os isômeros estereoquímicos únicosassim como as misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas(ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo dainvenção.
A menos que determinado de outro modo, todas as formas tau-toméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.Adicionalmente, a menos que determinado de outro modo, as estruturasdescritas aqui a seguir também pretendem incluir os compostos que diferemapenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente.Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas, exceto pelasubstituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um car-bono por um carbono enriquecido 13C- ou 14C, estão dentro do escopo destainvenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíti-cas ou sondas em ensaios biológicos.
Descrição de Compostos da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R3 é H, Cl ou F;
X1 é N ou CR4;
R2 é H, F1 R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR',CON(R1)2, ou CN;
R4 é H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR',CON(R1)2, ou CN;
ou R2 e R4, tomados juntos, formam um anel arila ou heteroarila
de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com 1 a 4 ocorrências de R10;
R1 é um C1-3 alifático opcionalmente substituído com 1 a 4 ocor-rências de R5;
Cada R5 é independentemente selecionado dentre halogênio,CF3l OCH3, OH1 SH1 NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN ou Ci-2 alifático não substi-tuído, ou dois grupos R5, junto com o carbono ao qual eles são ligados, for-mam um anel ciclopropila ou C=O;
Cada R10 é independentemente selecionado dentre halogênio,OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN ou Ci-2alifático não substituído;
<formula>formula see original document page 13</formula>
R" é H ou é a -C1-2 alifático opcionalmente substituído com 1 a 3ocorrências de R11;
Cada R11 é independentemente selecionado dentre halogênio,OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 ou não substituídoC1-2 alifático, ou dois grupos R11 , junto com o carbono ao qual eles são liga-dos, formam um anel ciclopropila ou C=O;
R6 é um C1-4 alifático opcionalmente substituído com 1-5 ocor-rências de R12;
Cada R12 é independentemente selecionado dentre halogênio,OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN ou C1^alifdtico não substituído,ou dois grupos R12, junto com o carbono ao qual eles são ligados, formamum anel ciclopropila;
O anel A é um anel contendo nitrogênio saturado de 4-8 mem-bros compreendendo até dois heteroátomos adicionais selecionado dentreΝ, O ou S e opcionalmente substituído com 1-4 ocorrências de R13;
Cada R13 é independentemente selecionado dentre halogênio,R', NH2, NHR', N(R1)2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH,COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH2, CONHR', CON(R1)2, NHC(O)R' ouNR1C(O)R'; ou qualquer um dos dois grupos R13 , sobre o mesmo substituin-te ou substituintes diferentes, junto com o átomo(s) ao qual cada grupo R13 éligado, formam um anel de 3-7 membros saturado, não saturado, ou parci-almente saturado carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituídocom 1 -3 ocorrências de R5;
R8 é C1-4 alifático opcionalmente substituído com 1-5 ocorrênciasde R12;
R9 é C1-2 alquila; ou
R8 e R9 são tomados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído com 1-5ocorrências de R12;
R14 é H ou Cu2 alquila não substituída;
R15 é H ou Cp2 alquila não substituída; e
R7 é um C2-3 alifático ou cicloalifático opcionalmente substituídocom até 6 ocorrências de F.
Em uma modalidade, um composto da invenção tem uma dasfórmulas I-A ou l-B:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em uma modalidade, R3 é H ou Cl. Em uma outra modalidade,R3 é Cl. Em uma modalidade adicional, R3 é H.
Em uma modalidade, R2 é H, F, R1, OH ou OR'. Em uma modali-dade adicional, R2 é H ou F.
Em uma modalidade, o composto é de fórmula I-A e R4 é H, F,R1, OH ou OR'. Em uma outra modalidade, R4 é H ou F. Em ainda uma outramodalidade, R4 é F e R2 é H. Em ainda uma outra modalidade, R2 é F e R4 éH. Em uma outra modalidade, R2 e R4 são ambos H. Em uma outra modali-dade, R3 é Cl. Em uma modalidade alternativa, R3 é H.
Em uma outra modalidade, o composto é de fórmula I-A e R2 eR4 são tomados juntos para formar um anel arila de 6 membros. Em umaoutra modalidade, R3 é Cl. Em uma modalidade alternativa, R3 é H.Em uma outra modalidade, R7 é CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2,CH2CH2F, CH2CH2CH3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F ou CH2CH2CHF2. Emuma outra modalidade, R7 é CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 ou CH2CH2CF3.Em ainda uma outra modalidade, R7 é CH2CF3,
Em uma outra modalidade, R" é H ou CH3. Em uma outra moda-lidade, R" é H.
Em uma outra modalidade, R14 é H. Em uma outra modalidade,R15, se presente, é H. Em uma outra modalidade, R15 é ausente.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto defórmula II:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X1A é N, CH ou CF e R1A é
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma outra modalidade, R7 é CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3ou CH2CH2CF3. Em uma outra modalidade, R é CH2CF3.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto defórmula III:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X1A é N, CH ou CF e R1A é<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, R7 é CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3ou CH2CH2CF3. Em uma outra modalidade, R7 é CH2CF3.
Em uma outra modalidade de qualquer uma das fórmulas I, Il ouIII, R6 é selecionado dentre:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, R6 é selecionado dentre:<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma outra modalidade, R6 é selecionado dentre:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma outra modalidade de qualquer uma das fórmulas I, Il ouIII, O anel A é
<formula>formula see original document page 17</formula>
e R13' é H ou R13.
Em uma outra modalidade, o anel A é
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma outra modalidade, o anel A é /Em uma modalidade, cada R13 é independentemente seleciona-do dentre halogênio, R1, NH2, NHR', N(R1)2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3,COOR', COOH, COR', OC(O)R' ou NHC(O)R'; ou quaisquer dois grupos R13sobre o mesmo substituinte ou substituintes diferentes, junto com o áto-mo(s) ao qual cada grupo R13 é ligado, formam um anel de 3-7 membrossaturado, não saturado, ou parcialmente saturado carbocíclico ou heterocí-clico opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R5.
Em uma outra modalidade desta invenção, R13 é ausente. Emuma outra modalidade, o anel A é substituído com uma ocorrência de R13.
Em uma outra modalidade, a uma ocorrência de R13 é OH, CH3, F1 OR' ouNHR'. Em uma outra modalidade, R' é C1^ alquila ou C2.3 alquenila. Em umaoutra modalidade, R13 é OH.
Em uma outra modalidade de qualquer uma das fórmulas I, Il ouIII, R8 e R9 são tomados juntos para formar um anel selecionado dentre:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que um ou mais átomos de carbono em um do dito anel são opcional-mente independentemente substituído por Ν, O ou S.
Em uma outra modalidade de quaisquer das fórmulas I, Il ou III,R8 e R9 são:
<formula>formula see original document page 18</formula>Em uma outra modalidade, R8 e R9 são
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma outra modalidade, R8 e R9 são
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma outra modalidade, R8 e R9 são
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto defórmulas I, IA, IB, Il ou III, em que o dito composto inibe uma JAK cinasecom Κ, inferior (isto é, é mais potente) aos ditos compostos inibe uma oumais cinases selecionadas dentre Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src,CDK2, Flt-3 ou c-Kit. Em uma outra modalidade, a invenção provê um com-posto de fórmulas I, IA, IB, Il ou III, em que o dito composto inibe JAK3 comum Κ, inferior ao dito composto inibe uma ou mais cinases selecionadas den-tre JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src1 CDK2, Flt-3 ou c-Kit.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto dequalquer uma das fórmulas I, IA, IB, Il ou III, em que o dito composto inibeJAK3 com a Ki de menos do que 0,1 μΜ. Em uma outra modalidade, a in-venção provê a composto de qualquer das fórmulas I, IA, IB, II ou III, em queo dito composto inibe JAK3 com um Ki de menos do que 0,01 μΜ. Em umaoutra modalidade, a invenção provê um composto de qualquer uma das fór-mulas I, IA, IB, II ou III, em que o dito composto inibe JAK3 com um Kj demenos do que 0,01 μΜ e inibe Aurora-2 com um K1 que é pelo menos 5-vezes maior do que Kj de JAK3. Em uma outra modalidade, a invenção pro-vê um composto de qualquer das fórmulas I, IA, IB, II ou III, em que o ditocomposto inibe JAK3 com um Ki de menos do que 0,01 μΜ e inibe Aurora-2com um K, que é pelo menos 10 vezes maior do que o K, de JAK3.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto defórmulas I, IA, IB, II ou III, em que o dito composto inibe JAK3 em um ensaiocelular com um IC50 de menos do que 5 μΜ. Em uma outra modalidade, odito composto inibe JAK3 em um ensaio celular com um IC50 de menos doque 1 μΜ.
Em uma outra modalidade, o dito composto inibe JAK3 em umensaio celular com um IC50 que é pelo menos 5 vezes menor do que o ditocomposto inibe uma ou mais cinases selecionadas dentre JAK2, Aurora-1,Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 ou c-Kit em um ensaio celular. Em uma outra mo-dalidade, a invenção prove um composto de fórmulas I, IA, IB, Il ou III, emque o dito composto inibe JAK3 em um ensaio celular com um IC50 de me-nos do que 5 μΜ, em que o IC50 de JAK2 é pelo menos 5 vezes maior doque o IC50 de JAK3. Em uma outra modalidade, o dito composto inibe JAK3em um ensaio celular com um IC50 de menos do que 1 μΜ, em que a IC50 deJAK2 é pelo menos 5 vezes maior do que a IC50 de JAK3. Em uma outramodalidade, o dito composto inibe JAK3 em um ensaio celular com uma IC50de menos do que 5 μΜ, em que a IC50 de JAK2 é pelo menos 10 vezes mai-or do que a IC50 de JAK3. Em uma outra modalidade, o dito composto inibeJAK3 em um ensaio celular com uma IC50 de menos do que 1 μΜ, em que aIC50 de JAK2 é pelo menos 10 vezes maior do que a IC50 de JAK3. Em umaoutra modalidade, a invenção provê um composto de fórmulas I, IA, IB, Il ouIII, em que o dito composto inibe JAK3 em um ensaio celular com uma IC50de menos do que 1 μΜ, em que a IC50 de JAK2 é pelo menos 5 vezes maiordo que a IC50 de JAK3, e em que o dito composto inibe JAK3 com um Kj demenos do que 0,01 μΜ e inibe Aurora-2 com um Ki que é pelo menos 5 ve-zes maior do que o K, de JAK3. Em uma outra modalidade, o dito compostoinibe JAK3 em um ensaio celular com um IC50 de menos do que 1 μΜ, emque a IC50 de JAK2 é pelo menos 10 vezes maior do que a IC50 de JAK3, eem que o dito composto inibe JAK3 com um Ki de menos do que 0,01 μΜ einibe Aurora-2 com um Ki que é pelo menos 10 vezes maior do que o Ki deJAK3.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto databela 1, Tabela 2 ou Tabela 3:Tabela 1
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>Usos. Formulações é Administração
Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Em uma outra modalidade, a invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmulas I, IA, IB, II ou III.
Ainda em uma outra modalidade, a composição adicionalmentecompreendendo um agente terapêutico selecionado dentre um agente qui-mioterapêutico ou antiproliferativo, um agente antiinflamatório, um agenteimunomodulador ou agente imunossupressor, um fator neurotrófico, um a-gente para o tratamento de doença cardiovascular, um agente para o trata-mento de distúrbios do osso destrutivos, um agente para o tratamento dedoença do fígado, um agente antiviral, um agente para o tratamento de dis-túrbios sangüíneos, um agente para o tratamento de diabetes, ou um agentepara o tratamento de distúrbios de imunodeficiência.
De acordo com uma outra modalidade, a invenção provê umacomposição compreendendo um composto desta invenção ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamenteaceitável, adjuvante, ou veículo. A quantidade de composto nas composi-ções desta invenção é tal que seja eficaz para inibir mensuravelmente a pro-teína cinase, particularmente uma família cinase JAK, em uma amostra bio-lógica ou em um paciente. Preferivelmente, a composição desta invenção éformulada para administração a um paciente em necessidade de tal compo-sição. Mais preferivelmente, a composição desta invenção é formulada paraadministração oral a um paciente.
O termo "paciente", como usado aqui a seguir, significa um ani-mal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
Conseqüentemente, em um outro aspecto da presente invenção,as composições farmaceuticamente aceitáveis são providas, em que estascomposições compreendem quaisquer dos compostos como descrito aqui aseguir, e opcionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente acei-tável, adjuvante ou veículo. Em certas modalidades, estas composições op-cionalmente ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.Será também apreciado o fato de que certos compostos da pre-sente invenção podem existir na forma livre para o tratamento, ou onde a-propriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Deacordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitávelinclui, mas não está limitado a, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis,sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro produto de adição ouderivado que mediante a administração a um paciente em necessidade domesmo seja capaz de prover, direta ou indiretamente, um composto comodescrito de outro modo aqui a seguir, ou um metabolito ou resíduo do mes-mo. Como usado aqui à seguir, o termo "metabolito inibidoramente ativo ouresíduo do mesmo" significa que um metabolito ou resíduo do mesmo étambém um inibidor de uma família cinase JAK.
Como usado aqui a seguir, o termo "sal farmaceuticamente acei-tável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médi-co conhecido, adequados para o uso em contato com os tecidos de sereshumanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, respostaalérgica e os similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na téc-nica. Por exemplo, S. M. Berge et ai, descrevem os sais farmaceuticamenteaceitáveis em detalhe em J. Farmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incor-porada aqui a seguir por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e basesorgânicos e inorgânicos adequados. Os exemplos de sais de adição de áci-do não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo aminoformado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido fosfórico, ácido enxofréico e ácido perclórico ou com ácido orgânicostais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pelo uso de outros métodosusados na técnica tais como a troca de íons. Outros sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem o adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfo-nato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citra-to, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, for-miato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato,heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato,lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfo-nato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato,pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e os similares. Os saisderivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino-terroso, sais de amônio e N+(Ci-4alquila)4. Esta invenção também prevê aquaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio dos com-postos descritos aqui a seguir. Água ou produtos solúveis em água ou dis-persáveis podem ser obtidos por tal quaternização. Os sais alcalinos ou demetais alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio,magnésio e os similares. Ainda sais farmaceuticamente aceitáveis incluem,quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de a-mina formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato,sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
Como descrito acima, as composições farmaceuticamente acei-táveis da presente invenção adicionalmente compreendem um veículo far-maceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo, que, como usado aqui aseguir, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líqui-do, dispersão ou auxiliares de suspensão, agentes tensoativos, agentes iso-tonicos, agentes de espessamento e emulsificação, conservantes, aglutinan-tes sólidos, lubrificantes e os similares, como adequado à forma de dosagemparticular desejada. Remington1S Farmaceutical Sciences, Sixteenth Edition,E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veí-culos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveise técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto à medida quequalquer meio veículo convencional seja incompatível com os compostos dainvenção, tais como pela produção de qualquer efeito biológico indesejadoou de outro modo interagindo de uma maneira danosa com qualquer outrocomponente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é con-templado como estando dentro do escopo desta invenção.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, trocadoresde íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais comoalbumina sérica humana, albumina de soro humano, substâncias tampãotais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturasde glicerídeo parciais de ácido graxos vegetais, água, sais ou eletrólitos, taiscomo sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfatode potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato demagnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco depolietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares, como a lactose, glicose e sa-carose; amidos tais como o amido de milho e de fécula de batata; celulose eseus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e ace-tato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, taiscomo a manteiga de cacau e ceras supositórios; óleos tais como óleo deamendoim, óleo de caroço de algodão; açafroa; óleo de gergelim; azeite;óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como um propileno glicol ou polieti-leno glicol; ésteres tais como oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; agentesde tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio;ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução deRinger; álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrifi-cantes não tóxicos compatíveis, tais como lauril sulfato de sódio e magnésio,bem como colorir agentes, libertando agentes, agentes de revestimento, a-doçantes, flavorizantes e perfumes, agentes conservantes e antioxidantestambém podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamen-to do formulados.
O termo "inibir mensuravelmente", como usado aqui a seguirsignifica uma mudança mensurável na atividade cinase, particularmente aatividade da cinase JAK, entre uma amostra compreendendo um compostodesta invenção e uma JAK cinase e uma amostra equivalente compreen-dendo JAK cinase na ausência do dito composto.
As composições da presente invenção podem ser administradasoralmente, parenteralmente, por inalação por spray, topicamente, retalmen-te, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por um reservatório implanta-do. O termo "parenteral" como usado aqui a seguir inclui técnicas subcutâ-neas, intravenosa, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviais, intra-esternais, intratecais, intra-oculares, intra-hepáticas, intralesionais e de infu-são e injeção. Preferivelmente, as composições são administradas oralmen-te, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreisdas composições desta invenção podem ser uma suspensão aquosa ou ole-aginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técni-cas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou umectantes a-dequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode tam-bém ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou sol-vente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo como uma soluçãoem 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados estão a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto desódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são empregados conven-cionalmente como um solvente ou meio de suspensão.
Para este propósito, qualquer óleo fixo misturado pode ser em-pregado incluindo os mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos,tais como o ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na prepa-ração de injetáveis, como o são os óleos naturais farmaceuticamente aceitá-veis, tais como azeite de oliva ou óleo de mamona, especialmente nas suasversões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem con-ter também um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal comocarboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são comumenteusados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveisincluindo as emulsões e as suspensões. Outros tensoativos comumente u-sados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou In-tensificadores de biodisponibilidade os quais são comumente usados naprodução de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceutica-mente aceitáveis podem também ser usados para os propósitos da formulação.As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invençãopodem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oral-mente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos, sus-pensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para o uso oral, osveículos comumente usados incluem a Iactose e o amido de milho. Os agen-tes de lubrificação, tais como o estearato de magnésio, são também tipica-mente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, osdiluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspen-sões aquosas são necessárias para o uso oral, o ingrediente ativo é combi-nado com agentes de emulsão e suspensão. Se desejado, certos agentes deadoçamento, flavorização ou coloração podem também ser usados.
Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveisdesta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para aadministração retal. Estes podem ser preparados pela misturação do agentecom um excipiente de não irritação adequado que seja sólido a temperaturaambiente, mas líquido á temperatura retal e, portanto, que derreta no retopara liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera deabelha e polietileno glicóis.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invençãopodem também ser administradas topicamente, especialmente quando oalvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis à aplica-ção tópica, incluindo as doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal infe-rior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas paracada uma dessas áreas ou órgãos.
A aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizadaem uma formulação de supositório retal (vide acima) ou em uma formulaçãode enema adequada. Os emplastros topicamente transdérmicos podemtambém ser usados.
Para as aplicações tópicas, as composições farmaceuticamenteaceitáveis podem ser formuladas em um ungüento adequado contendo ocomponente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veí-culos para a administração tópica dos compostos desta invenção incluem,mas não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco,propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera de emulsi-ficação e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei-táveis podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendoos componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, mas não sãolimitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cerade ésteres de cetila, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico eágua.
Para o uso oftálmico, as composições farmaceuticamente acei-táveis podem ser formuladas, por exemplo, como suspensões micronizadasem solução salina estéril com pH ajustado, isotônica ou outra solução aquo-sa, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril com pHajustado isotônica ou outra solução aquosa, tanto como sem um conservan-te tal como cloreto de benzalcônio. Alternativamente, para os usos oftálmi-cos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladasem um ungüento tal como petrolato. As composições farmaceuticamenteaceitáveis desta invenção podem também ser administradas por aerossolnasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo comtécnicas bem-conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podemser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzí-lico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para inten-sificar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de dispersãoou solubilização convencionais.
Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente acei-táveis desta invenção são formuladas para a administração oral.
As formas de dosagem líquidas para a administração oral inclu-em, mas não são limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, mi-croemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Em adição aoscompostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentesinertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou ou-tros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcooletílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzíli-co, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformami-da, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, nós moída, milho,germe, oliva, mamona, e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dosmesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem tambémincluir adjuvantes tais como os agentes de umectação, agentes de emulsifi-cação e suspensão, agentes de adoçamento, flavorização e perfume.
As preparações injetáveis, por exemplo, as suspensões aquosasou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com atécnica conhecida usando os agentes de umectação e dispersão adequadose agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também seruma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou sol-vente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma soluçãoem 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados estão a água, a solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloretode sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados conven-cionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito,qualquer óleo fixo misturado pode ser empregado incluindo mono- ou diglice-rídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como o ácido oléico sãousados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo,por filtração através de um filtro de retenção de bactéria, ou pela incorpora-ção dos agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreisas quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meioinjetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente inven-ção, é freqüentemente desejável diminuir a absorção do composto das inje-ção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de umasuspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade emágua. A taxa de absorção do composto a seguir depende da sua taxa dedissolução que, por sua vez,pode depender do tamanho do cristal e da for-ma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma docomposto parenteralmente administrado é realizada pela dissolução ou sus-pensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósitos injetá-veis são feitas pela formação de matrizes de microcápsula do composto empolímeros biodegradáveis tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo darazão do composto em relação ao polímero e a natureza ao polímero parti-cular empregado, a razão do composto liberar a taxa de liberação de com-posto pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveisincluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de de-pósito são também preparadas pelo aprisionamento do composto em Iisos-somas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
As composições para a administração retal ou vaginal são prefe-rivelmente supositórios os quais são preparados pela mistura dos compostosdesta invenção com excipientes de não irritação adequados ou veículos taiscomo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório asquais são sólidas à temperatura ambiente mas líquidas na temperatura docorpo e, portanto, fundir na cavidade do reto ou vaginal e liberar o compostoativo.
As formas de dosagem sólidas para a administração oral inclu-em cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosa-gem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ouveículo farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato dedicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como os amidos, lactose, sacaro-se, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo,carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, eacácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes de desintegração taiscomo ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido al-gínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento dasolução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compos-tos de amônio quaternário, g) agentes de umectação tais como, por exem-plo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais comocaulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato decálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de só-dio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, aforma de dosagem pode também compreender os agentes de tamponamento.
As composições sólida de um tipo similar também podem serempregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias duras e molesusando tais excipientes como Iactose ou leite doce assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas decomprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadoscom revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros re-vestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elespodem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem também, serde uma composição que eles liberam o ingrediente ativo(s) apenas, ou pre-ferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, emuma maneira detalhada. Os exemplos de composições de incrustação quepodem ser usadas incluem as substâncias poliméricas e as ceras. As com-posições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas comocargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes comolactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso mole-cular e os similares.
Os compostos ativos podem também estar na forma microen-capsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas dedosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos po-dem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentosentéricos, revestimentos de controle da liberação, e outros revestimentosbem-conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas dedosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos umdiluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosa-gem podem também compreender, como é prática normal, substância adi-cionais outras que não os diluentes inertes, por exemplo, os lubrificantespara formação de comprimidos e outros auxiliares de formação de compri-midos tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. Nocaso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podemtambém compreender os agentes de tamponamento. Eles podem opcional-mente conter agentes de opacificação e podem também ser de uma compo-sição que eles liberam o ingrediente ativo(s) apenas, ou preferencialmente,em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira atra-sada. Os exemplos de composições de incrustação que podem ser usadasincluem as substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para a administração tópica ou trans-dérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes,loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componenteativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamenteaceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões como pode serexigido. A formulação oftálmica, os colírios para os ouvidos, e os colírios pa-ra os olhos são também contemplados como estando dentro do escopo des-ta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de em-plastros transdérmicos, os quais têm a vantagem adicionada de prover adistribuição controlada de um composto ao corpo. Tais formas dosagem po-dem ser feitas pela dissolução ou dispensa do composto no meio apropria-do. Os intensificadores de absorção podem também ser usados para au-mentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pro-vendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto emuma matriz de polímero ou gel.
Os compostos da invenção são preferivelmente formulados emuma forma unitária de dosagem para facilitar a administração e a uniformi-dade da dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como usadaaqui a seguir se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apro-priada para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o usodiário total dos compostos e composições da presente invenção serão deci-didos pelo médico que está atendendo dentro do escopo do julgamento mé-dico conhecido. O nível de dose eficaz específico para qualquer pacienteparticular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo odistúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do compostoespecífico empregado; a composição específica empregada; a idade, o pesocorporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administra-ção, a via de administração, e a taxa de excreção do composto específicoempregado, e a duração do tratamento, os fármacos usados em combinaçãoou em coincidência com o composto específico empregado, e fatores simila-res bem-conhecidos nas técnicas médicas.
A quantidade dos compostos da presente invenção que podemser combinados com os materiais veículo para produzir uma composição emuma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado,do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições de-vem ser formuladas de modo que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg depeso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que estárecebendo estas composições.
Dependendo da condição particular, ou da doença, a ser tratadaou prevenida, agentes terapêuticos adicionais, os quais são normalmenteadministrados para tratar ou prevenir aquela condição, podem também estarpresentes nas composições desta invenção. Como usado aqui a seguir, osagentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados paratratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como"apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada".
Por exemplo, agentes quimioterápicos ou outros agentes anti-proliferativos podem ser combinados com os compostos dessa invenção pa-ra tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes quimioterápi-cos conhecidos incluem, mas não se limitam a, Gleevec®, adriamicina, de-xametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluoruracila, topotecana, taxol, inter-feronas, e derivados da platina.
Outros exemplos de agentes inibidores dessa invenção quetambém podem ser combinados incluem, sem limitação: tratamentos para omal de Alzheimer, tais como Aricept® e Excelon®; tratamentos para a mal deParkinson, tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol,bromocriptina, pergolida, trihexefendil, e amantadina; agentes para o trata-mento da Esclerose Múltipla (MS), tais como beta interferona (por exemplo,Avonex® e Rebif®), Copaxone®, e mitoxantrona; tratamentos para a asma,tais como salbutamol e Singulair®; agentes para o tratamento da esquizofre-nia, tais como ziprexa, risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes antiinfla-matórios, tais como corticosteróides, bloqueadores do TNF , IL-1 RA, azatio-prina, ciclofosfamida, e sulfassalazina; agentes imunomoduladores e imu-nossupressores, tais como ciclòsporina, tacrolimo, rapamicina, micofenolatomofetil, interferonas, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, e sulfassa-lazina; fatores neurotrópicos, tais como inibidores da acetilcolinesterase ,inibidores da ΜΑΟ, interferonas, anticonvulsivantes, bloqueadores dos ca-nais de íons, riluzol, e agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratamentode doença cardiovascular, bloqueadoresa dos canais de cálcio e estatinas;agentes para o tratamento de doença hepática, tais como corticosteróides,colestiramina, interferonas, e agentes antivirais; agentes para o tratamentode distúrbios hematológicos, tais como corticosteróides, agentes antileucê-micos, e fatores de crescimento; e agentes para o tratamento de distúrbiosda imunodeficiência, tais como gamaglobulina.
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas com-posições dessa invenção não será mais do que a quantidade que normal-mente seria administrada em uma composição compreendendo esse agenteterapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de a-gente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas irávariar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente emuma composição compreendendo esse agente como o único agente tera-peuticamente ativo.
Usos dos compostos e das Composições
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibir aatividade da JAK cinase em um paciente, compreendendo a administração adito paciente de um composto ou composição da invenção.
Em outra modalidade, a invenção compreende um método detratar ou de diminuir a gravidade de uma condição ou doença mediada porJAK em um paciente. O termo "doença mediada por JAK", como é utilizadoaqui, significa qualquer doença ou outra condição deletéria em é sabido queuma cinase da família JAK1 em particular JAK2 ou JAK3, desempenha umpapel. Em uma modalidade adicional, a invenção compreende um métodode tratar a doença mediada por JAK3. Essas condições incluem, sem limita-ção, respostas imunes tais como reações alérgicas ou de hipersensibilidadede tipo I, asma, doenças auto-imunes, tais como rejeição de transplante, do-ença de enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose lateral a-miotrófica, esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos, tais como es-clerose lateral amiotrófica familiar (FALS), bem como neoplasias malignassólidas e hematológicas, tais como Ieucemias e linfomas.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratarou de diminuir a gravidade de uma doença ou condição selecionada a partirde um distúrbio proliferativo, um distúrbio cardíaco, um distúrbio neurodege-nerativo, um distúrbio auto-imune, uma condição associada a transplante deórgão, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imune ou um distúrbio imuno-Iogicamente mediado, compreendendo a administração a dito paciente deum composto ou composição da invenção.
Em uma modalidade adicional, o método compreende a etapaadicional de administração a dito paciente de um agente terapêutico adicio-nal selecionado a partir de um agente quimioterápico ou antiproliferativo, umagente antiinflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor,um fator neurotrópico, um agente para o tratamento de doença cardiovascu-lar, um agente para tratamento do diabetes, ou um agente para tratamentode distúrbios de imunodeficiência, em que dito agente terapêutico adicional éapropriado para a doença que está sendo tratada e dito agente terapêuticoadicional é administrado juntamente com a dita composição na forma de do-sagem única ou separadamente a partir da dita composição como parte deuma forma de doses múltiplas.
Em uma modalidade, a doença ou distúrbio consiste em reaçõesalérgicas ou de hipersensibilidade de tipo I, asma, diabetes, mal de Alzhei-mer, doença de Huntington, mal de Parkinson, demência associada à AIDS,esclerose lateral amiotrófica (ALS, doença de Lou Gehrig), esclerose múlti-pla (MS), esquizofrenia, hipertrofia dos cardiomiócitos, reperfusão/isquemia,acidente vascular cerebral, alopecia, rejeição de transplante, doença de en-xerto versus hospedeiro, artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica eesclerose múltipla, e neoplasias malignas sólidas e hematológicas, tais comoIeucemias e linfomas. Em uma modalidade adicional, a dita doença or dis-túrbio é asma. Em outra modalidade, a dita doença ou distúrbio consiste emrejeição de transplante. Em outra modalidade, a dita doença ou distúrbio é aartrite reumatóide.
Em outra modalidade, um composto ou uma composição dessainvenção podem ser utilizados para tratar um distúrbio mieloproliferativo. Emuma modalidade, o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera, tromboci-temia essencial, ou mielofibrose idiopática crônica. Em outra modalidade, odistúrbio mieloproliferativo é metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemiamielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia eosino-fílica crônica, síndrome hipereosinofílica, doença sistêmica dos mastócitos,CML atípica ou leucemia mielomonocítica juvenil.
Em outra modalidade, a invenção provê o uso de um compostode fórmula I, IA, IB, Il ou Ill para tratar a doença mediada por JAK. Em umamodalidade adicional, a invenção provê o uso do dito composto para tratarqualquer uma das doenças discutidas acima. Em outra modalidade, a inven-ção provê o uso de um composto de fórmula I, IA, IB, Il ou Ill para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento da doença mediada por JAK. Emuma modalidade adicional, a invenção provê o uso do dito composto para afabricação de um medicamento para o de tratamento qualquer uma das do-enças discutidas acima.
Em outra modalidade, a invenção provê um método de inibir aatividade da JAK cinase em uma amostra biológica, compreendendo o con-tato de dita amostra biológica com um composto ou uma composição da in-venção.
O termo "amostra biológica", como é utilizado aqui, significa umaamostra ex vivo, e inclui, sem limitação, culturas de células or extratos dasmesmas; amostras de tecidos ou órgãos ou extratos das mesmas; materialbiopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva,urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros líquidos corporais ou extratos dosmesmos.
A inibição da atividade da cinase, particularmente a atividade daJAK cinase, em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósi-tos conhecidos daqueles versados na técnica. Exemplos desses propósitosincluem, mas não se limitam a, transfusão de sangue, transplante de órgãos,armazenamento de amostras biológicas e ensaios biológicos.
Em certas modalidades da presente invenção, uma "quantidadeeficaz" do composto ou da composição farmaceuticamente aceitável é aquantidade eficaz para o tratamento or a diminuição da gravidade de um oumais dos distúrbios acima mencionados. Os compostos e as composições,de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradosutilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para otratamento ou a diminuição da gravidade do distúrbio ou da doença. A quan-tidade exata necessária irá variar de sujeito para sujeito, dependendo daespécie, da idade e da condição geral do sujeito, da gravidade da infecção,do agente particular, de seu modo de administração, e similares.
Em uma modalidade alternativa, os métodos dessa invençãocompreendem a etapa adicional de administrar separadamente a dito paci-ente um agente terapêutico adicional. Quando esses agentes terapêuticosadicionais são administrados separadamente, eles podem ser administradosao paciente antes, seqüencialmente ou após a administração das composi-ções dessa invenção.
Os compostos dessa invenção ou as composições farmacêuti-cas dos mesmos também podem ser utilizados para revestir um dispositivomédico implantável, como próteses, valvas artificiais, enxertos vasculares,stents e cateteres. Os stents vasculares, por exemplo, têm sido utilizadospara superar a reestenose(novo estreitamento da parede do vaso após le-são). Todavia, os pacientes que utilizam stents ou outros dispositivos implan-táveis correm risco de formação de coágulos ou de ativação das plaquetas.Esses efeitos indesejáveis podem ser prevenidos ou mitigados através dopré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamenteaceitável compreendendo um composto dessa invenção.
Os revestimentos apropriados e a preparação geral de dispositi-vos implantáveis revestidos estão descritos nas Patentes U.S. 6.099.562;5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais polimé-ricos biocompatíveis, tais como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano,policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno devinila , e misturas dos mesmos. Os revestimentos opcionalmente podem serrevestidos adicionalmente por um revestimento de topo de fluórossilicone,polissaccarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mes-mos para conferir características de liberação controlada na composição. Osdispositivos implantáveis revestidos com um composto dessa invenção sãooutra modalidade da presente invenção. Os compostos também podem serrevestidos nos dispositivos médicos implantáveis, tais como esferas, ou co-formulados com um polímero ou outra molécula, para fornecer um "fármacode depósito", permitindo, assim, que o fármaco seja liberado no decorrer deum período mais longo de tempo do que a administração de uma soluçãoaquosa do fármaco.
Metodologia para a Síntese e a Caracterização dos Compostos
Os compostos dessa invenção podem ser preparados em geralpor métodos conhecidos daqueles versados na técnica para compostos aná-logos ou por aqueles métodos descritos nos Exemplos abaixo. Vide, por e-xemplo, os exemplos descritos em WO 2005/095400, que aqui está incorpo-rado por referência em sua inteireza.
Todas as referências fornecidas nos Exemplos estão aqui incor-poradas por referência. Como são utilizadas aqui, todas as abreviaturas,símbolos e convenções são consistentes com aqueles utilizados na literaturacientífica contemporânea. Vide, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACSStyle Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.:American Chemical Society, 1997, aqui incorporado em sua integralidadepor referência.EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparação de compostos da invençãoEsquema de Síntese Geral
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1
A uma solução agitada de Boc-valine (1; Ri é Me; 3,8 g, 0,02mol), EDC (4,63 g, 0,024 mol), HOBt (4,0 g, 0,026 mol), DIEA (10,5 mL, 0,06mol) em 100 mL de DCM, adiciona-se trifluoroetilamina HCI (2,92 g, 0,022mol). A mistura da reação é agitada durante 16 horas. É concentrada atésecagem e redissolvida em EtOAc, lavada sucessivamente com 0,5N de H-Cl, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica ésecada (Na2S04) e concentrada in vácuo para produzir 5,4 g (98%) de 2 naforma de um sólido branco.
Etapa 2
O composto 2 (5,32 g, 0,0197 mol) é desprotegido com com umamistura 1:1 de DCM/TFA a temperatura ambiente durante 45 minutos. Aconcentração até secagem produz o intermediário amina que é utilizado dire-tamente na etapa seguinte. Uma mistura de 5-flúor-2,4-dicloropirimidina (3;R é F; 3,28 g, 0,0197 mol), o sal TFA de amina bruto (5,25 g, 0,0197 mol) eDIEA (10,27 mL, 0,059 mol) são agitados em isopropanol a temperatura am-biente durante 16 horas. A mistura da reação é concentrada in vácuo e re-dissolvida em EtOAc1 lavada sucessivamente com 0,5N de HCI, solução a-quosa saturada de NaHC03 e salmoura. A camada orgânica é secada(Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir um óleo bruto que é subme-tido a cromatografia (50% de EtOAc / 50% de hexanos) para produzir ocomposto 4 desejado.
Etapa 3
Uma mistura de 5 (30 mg, 0,075 mmol; preparada de acordocom WO 2005/095400), 4 (23 mg, 0,075 mmol), Pd (Ph3P)4 (9 mg, 0,0078mmol) e carbonato de sódio 2M (115 uL, 0,23 mmol) em 1 mL de DME ésubmetida a microondas a 50°C durante 10 minutos. A mistura da reação éfiltrada através de um envoltório curto de sílica-gel com 30% de EtOAc-70%de hexanos como eluente para fornecer, após concentração até secagem, ointermediário bruto que é utilizado diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto é dissolvido em 1 mL de metanol seco eforam adicionados 200 uL de metóoxido de sódio em metanol a 25%. A mis-tura da reação é agitada a 60°C durante 1 hora e interrompida com 6N deHCI (154 uL). A mistura é secada sob um fluxo de nitrogênio e purificada porHPLC de fase reversa (10-60 de MeCN/ água p/0,5% de TFA) para fornecero material desejado da fórmula 6a.
Os compostos das fórmulas 6b e 6c podem ser preparados demaneira análoga utilizando os reagentes de partida apropriados. Por exem-plo, um composto de fórmula 6b pode ser geralmente formado ao substituir ocomposto 1 por 2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato deíerc-butila, enquanto um composto da fórmula 6c pode ser geralmente for-mado ao substituir o composto 1 por 2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila.
Exemplo 2: Resultados Analíticos
As Tabelas 4, 5 e 6 abaixo descrevem dados 1H-RMN (RMN)exemplares e dados de espectrometria de massa de cromatogtafia líauida,relatados na forma de massa mais próton (M+H), como é determinado porelectrospray, e tempo de retenção (RT) para certos compostos da presenteinvenção, em que os números dos compostos nas Tabelas 4, 5 e 6 corres-pondem aos compostos descritos nas Tabelas 1, 2 e 3, respectivamente (ascélulas vazias indicam que o teste não foi efetuado):
Tabela 4
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo 3: Ensaio de inibicão de JAK3
Os compostos foram submetidos a triagem pela sua capacidadede inibir JAK3 utilizando o ensaio apresentado abaixo. As reações foram efe-tuadas em um tampão de cinase contendo 100 mM de HEPES (pH 7,4), 1mM de DTT1 10 mM de MgCI2,25 mM de NaCI, e 0,01% de BSA. As concen-trações de substratos no ensaio foram de 5 μΜ de ATP (200 uCi/pmol deATP) and 1 μΜ de poli(Glu)4Tyr. As reações foram efetuadas a 25°C e 1 nMde JAK3.
A cada uma das cavidades de uma placa de policarbonato de 96cavidades, foi adicionado 1,5 μΙ de um inibidor de JAK3 candidato, juntamen-te com 50 μΙ de tampão de cinase contendo 2 μΜ de poli(Glu)4Tyr e 10 μΜde ATP. Isso foi então misturado, e 50 μΙ de tampão de cinase contendo 2nM de enzima JAK3 foram adicionados para iniciar a reação. Depois de 20minutos a temperatura ambiente (25°C), a reação foi interrompida com 50 μΙde 20% de ácido tricloroacético (TCA) que também continha 0,4 mM de ATP.Todos os conteúdos de cada cavidade foram em seguida transferidos parauma placa de filtro de fibra de vidro de 96 cavidades utilizando um TomTekCell Harvester. Após lavagem, 60 μΙ de líquido de cintilação foram adiciona-dos e a incorporação de 33P foi detectada em um Perkin Elmer TopCount.
Exemplo 4: Ensaio de Inibicão de JAK2
Os ensaios foram como descrito acima no Exemplo 3 exceto quea enzima JAK-2 foi utilizada, a concentração final de poli(Glu)4Tyr foi de 15μΜ, e a concentração final de ATP foi de 12 μΜ.
Foi constatado que todos os compostos representados nas Ta-belas 1, 2 e 3 inibem JAK3 com uma Ki de menos de 0,1 μΜ, exceto para oscompostos 22, 35, 56, 68, 177, 223, 310, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 326,336, 337, 338, 339, 340, 351, 356, 367, 369, 370, 388, e 390. Todos oscompostos das Tabela 1, 2 e 3 inibiram JAK3 com uma Ki de menos de 2,0μΜ exceto os compostos 68 e 319. Foi constatado que todos os compostosdas Tabelas 1, 2 e 3 inibem a JAK2 com uma Ki de menos de 0,5 μΜ, exce-to os compostos 9, 22, 35, 56, 57, 68, 310, 317, 38, 319, 320, 321, 336, 338,339, 340, 348, 351, 356, 367 e 372. Todos os compostos das Tabelas 1, 2 e3 inibiram a JAK2 com uma Ki de menos de 5,0 μΜ, exceto compostos 68,318 e 319.Exemplo 5: Ensaio de Inibicão Celular de JAK3
Células A5E de clone HT-2 (ATCC Cat. Ns CRL-1841) sofreramcrescimento e foram mantidas a 37°C em uma incubadora umidificada emmeio de cultura celular (RPMI 1640 suplementado com 2 mM de L-glutaminaajustado para conter 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, 4,5 g/L de glicose, 10mM de HEPES, 1,0 mM de pirUvato de sódio, 0,05 mM de 2-mercaptoetanol,10% de soro bovino feral, e 10% por volume de fator T-STIM murino [FisherScientific Cat Ng CB40115] com Con A). No dia do experimento, as célulasHT-2 foram lavadas, ressuspensas em uma densidade de 5 χ 106 células porml em meio de cultura celular fresco sem T-STIM e incubadas durante 4 ho-ras sem T-STIM. Depois de quatro horas, 50 μΙ (0,25 χ 106 de células) dascélulas ressuspensas foram adicionados a cada cavidade de uma placa de96 cavidades. Foram efetuadas diluições seriadas dos compostos em DMSOe, a seguir, adicionadas a RPMI. Foram adicionados 100 μΙ dos compostosdiluídos a cada uma das cavidades, e ás placas foram incubadas durante 1hora a 37°C. Foram adicionados 50 μΙ de interleucina-2 murina recombinante(rmlL-2) em 40 ng/ml (R & D systems Inc. Cat Ne 402-ML), e as placas foramincubadas durante 15 minutos a 37°C.
As placas foram em seguida centrifugadas durante 5 minutos a1000 rpm, o sobrenadante foi aspirado, e 50 μΙ de 3,7% de formaldeído emsolução salina tamponada com fosfato (PBS) foram adicionados a cada ca-vidade. As placas foram incubadas durante 5 minutos a temperatura ambien-te em uma batedeira de placas. As placas foram novamente centrifugadas a1000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante foi aspirado, 50 μΙ de 90% demetanol foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi incubada sobregelo durante 30 minutos. O sobrenadante foi aspirado e a placa foi lavadacom PBS. Foram adicionados 25 μΙ por cavidade de anticorpo conjugadocom Phospho STAT-5 (Y694) PE (anticorpo PS-5 PE; Becton-Dickinson Cat.Ne 61256) diluído a 1:10 às placas, e estas placas foram incubadas durante45 minutos a temperatura ambiente em uma batedeira de placas. Foram adi-cionados 100 μΙ de PBS e as placas foram centrifugadas. O sobrenadante foiaspirado e as células foram ressuspensas em 100 μΙ de PBS. A seguir, foifeita a leitura da placa em um leitor FACS de 96 cavidades (Guava PCÁ-96).
Foi constatado que os compostos da invenção inibem a JAK3nesse ensaio.
Exemplo 6: Ensaio de inibicão celular de JAK2
Células TF-1 (ATCC Cat. Ns CRL-2003) sofreram crescimento eforam mantidas a 37°C em uma incubadora umidificada em meio de culturacelular (RPMI 1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina ajustado paraconter 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, 4,5 g/L de glicose, 10 mM de HE-PES, 1,0 mM de piruvato de sódio, 10% de soro bovino fetal e fator de esti-mulação de colônias de granulócitos-macrófagos humano recombinante[rhGMCSF, R&D Systems Inc. Cat. N9 215-GM]). No dia do experimento, ascélulas TF-1 foram lavadas, ressuspensas em uma densidade de 5 χ 106células por ml em meio de cultura celular fresco sem rhGMCSF e incubadasdurante 4 horas sem rhGMCSF. Depois de quatro horas, 50 μl (0,25 χ 106células) das células ressuspensas foram adicionados a cada cavidade deuma placa de 96 cavidades. Foram efetuadas diluições seriadas dos com-postos em DMSO e, a seguir, adicionadas a RPMI. Foram adicionados 100μl dos compostos diluídos a cada uma das cavidades, e as placas foram in-cubadas durantel hora a 37°C. Foram adicionados 50 μΙ de rhGMCSF a10ng/ml, e as placas foram incubadas durante 15 minutos a 37°C. As placasforam então processadas para análise FACS, como foi descrito de mododetalhado acima no Exemplo 5. Foi constatado que os compostos da inven-ção inibem a JAK2 nesse ensaio celular.
Ao mesmo tempo que descreveu-se um certo número de modalidades dessa invenção, torna-se evidente que nossos exemplos básicospodem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizem os com-postos e os métodos dessa invenção. Por conseguinte, percebeu-se que oobjetivo dessa invenção é ser definido pelas reivindicações anexadas, maisdo que pelas modalidades específicas que foram representadas através doexemplo acima.

Claims (50)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 118</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R3 é H, Cl ou F;X1 é N ou CR4;R2 é H, F, R', OH1 OR', COR', COOH1 COOR11 CONH2, CONHR',CON(R1)2, ou CN;R4 é H, F, R1, OH, OR1, COR1, COOH, COOR1, CONH2, CONHR',CON(R1)2, ou CN;ou R2 e R4, em conjunto, formam um anel arila ou heteroarila de5-7 elementos opcionalmente substituído com 1-4 ocorrências de R10;R1 é um C1-3 alifático opcionalmente substituído com 1-4 ocorrên-cias de R5;cada R5 é independentemte selecionado a partir de halogênio,CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN ou Ci-2 alifático não substi-tuído, ou dois grupos R5 , juntamente com o carbono ao qual estão ligados,formam um anel ciclopropila ou C=O;cada R10 é independentemte selecionado a partir de halogênio,OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN ou C^alifático não substituído;<formula>formula see original document page 118</formula>R" é H ou é um -C1-2 alifático opcionalmente substituído com 1-3ocorrências de R11;cada R11 é independentemte selecionado a partir de halogênio,OCH3, OH1 SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R15)2 ou Ci-2 alifático nãosubstituído, ou dois grupos R11, juntamente com o carbono ao qual estãoligados, formam um anel ciclopropila ou C=O;R6 é um C1.4 alifático opcionalmente substituído com 1-5 ocor-rências de R12;cada R12 é independentemte selecionado a partir de halogênio,OCH3, OH, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN ou Ci-2alifático não substituído,ou dois grupos R121 juntamente com o carbono ão qual estão ligados, for-mam um anel ciclopropila;O anel A é um anel contendo nitrogênio saturado de 4-8 elemen-tos compreendendo até dois heteroátomos adicionais selecionados a partirde Ν, O ou S e opcionalmente substituído com 1-4 ocorrências de R13;cada R13 é independentemte selecionado a partir de halogênio,R', NH2, NHR', N(R1)2, SH1 SR', OH, OR', NO2, CN1 CF3, COOR1, COOH,COR1, OC(O)R1 ou NHC(O)R'; ou qualquer um de dois grupos R13 , no mes-mo substituinte ou em substituintes diferentes, juntamente com o(s) átomo(s)aos quais cada grupo R13 está ligado, formam um anel carbocíclico ou hete-rocíclico saturado, não saturado ou parcialmente saturado de 3-7 elementosopcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de R5;R8 é C1-4 alifático opcionalmente substituído com 1 -5 ocorrênciasde R12;R9 é C1-2 alquila; ouR8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel carbocí-clico ou heterocíclico saturado de 3-7 elementos opcionalmente substituídocom 1-5 ocorrências de R12;R14 é H ou Ci-2 alquila não substituída;R15 é H ou Ci-2 alquila não substituída; eR7 é um C2.3 alifático ou cicloalifático opcionalmente substituídocom até 6 ocorrências de F.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto tem a fórmula l-A:
3. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, emque R3 é H ou Cl.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é Cl.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R2 é H, F, R', OH ou OR1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R2 é H ou F.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o composto é da fórmula I-A e R4 é H1 F1 R1, OH ou OR', ou R2 eR4 são tomados em conjunto para formar um anel arila de 6 elementos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R4 é H ou F.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que se R4for F, logo R2 é H e se R2 for F, então R4 é H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 e R4são ambos H.
12. Composto de acordo com uma das reivindicações 10 ou 11,em que R3 é Cl.
13. Composto de acordo com uma das reivindicações 10 ou 11,em que R3 é H.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-13, em que R7 é CH2CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CH3,CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F ou CH2CH2CHF2,
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R7 éCH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 OU CH2CH2CF3,
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R7 éCH2CF3,
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-16, em que R" é H ou CH3,
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R" é H.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-18, em que R14 é H.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-19, em que R15 é H.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula Il ou III:<formula>formula see original document page 121</formula>em que X1A é N, CH ou CF e R1A é<formula>formula see original document page 121</formula>
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R7 éCH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3 ou CH2CH2CF3,
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R7 éCH2CF3,
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 -23, em que R6 é selecionado a partir de<formula>formula see original document page 121</formula><formula>formula see original document page 122</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R6selecionado a partir de<formula>formula see original document page 122</formula>ou -
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que Rselecionado a partir de<formula>formula see original document page 123</formula>
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicação 1-23, em que o Anel A é<formula>formula see original document page 123</formula>R13' é H ou R13·
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que o AnelA é<formula>formula see original document page 123</formula>
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Anel Aé<formula>formula see original document page 123</formula>
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que R13está ausente.
31. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que o AnelA é substituído com uma occurrence de R13,
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que R13 éOH, CH3, F, OR' ou NHR'.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R1 éC1-2 alquila ou C2-3 alquenila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R13 éOH.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-23, em que R8 e R9 são tomados em conjunto para formar um anel sele-cionado a partir de<formula>formula see original document page 124</formula>em que um ou mais átomos de carbono no dito anel são opcionalmente eindependentemente substituídos por Ν, O ou S.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1-23, em que R8 e R9 são<formula>formula see original document page 124</formula>
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que R8 e R9sao<formula>formula see original document page 124</formula>ou
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R8 e R9sao<formula>formula see original document page 125</formula>
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 21-38, em que X1A é CH ou CF.
40. Composto selecionado a partir da Tabela 1, Tabela 2 ou Ta-bela 3.
41. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1-40 e um transportador,adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41, compreen-dendo adicionalmente um agente terapêutico selecionado a partir de um a-gente quimioterápico ou antiprolifetaivo, um agente antiinflamatório, um a-gente imunomodulador ou imunossupressor , um fator neurotrópico, um a-gente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamentode distúrbios ósseos destrutivos, um agente para tratamento de doença he-pática, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios hemato-lógicos, um agente para tratamento do diabetes, ou um agente para trata-mento de distúrbios de imunodeficiência.
43. Método de inibir a atividade da JAK cinase em uma amostrabiológica, compreendendo o contato da dita amostra biológica com um com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-40 ou com umacomposição como definida em uma das reivindicações 41 ou 42.
44. Método de inibir a atividade da JAK cinase em um paciente,compreendendo a administração a dito paciente de um composto como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1-40 ou com uma composiçãocomo definida em uma das Reivindicações 41 ou 42.
45. Método de tratar ou de diminuir a gravidade de uma doençaou condição selecionados a partir de um distúrbio proliferativo, um distúrbiocardíaco, um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio auto-imune, umacondição associada a transplante de órgãos, um distúrbio inflamatório, ouum distúrbio imunologicamente mediado em um paciente, compreendendo aetapa de administração a dito paciente de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1-40 ou com uma composição compreen-dendo o dito composto.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, compreendendo aetapa adicional da administração a dito paciente de um agente terapêuticoadicional selecionado a partir de um agente quimioterápico ou antiproliferati-vo, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulador ou imunossu-pressor, um fator neurotrópico, um agente para tratamento de doença cardi-ovascular, um agente para tratamento do diabetes, ou um agente para tra-tamento de distúrbios de imunodeficiência, em que o dito agente terapêuticoadicional é apropriado para a doença que está sendo tratada.
47. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a doençaou o distúrbio são reações alérgicas ou de hipersensibilidade de tipo I, asma,diabetes, mal de Alzheimer, doença dè Huntington, mal de Parkinson1 de-mência associada à AIDS, esclerose lateral amiotrófica (AML, doença deLou Gehrig), esclerose múltipla (MS), esquizofrenia, hipertrofia dos cardio-miócitos, reperfusão/isquemia, acidente vascular cerebral, alopecia, rejeiçãode transplante, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite reumatóide,uma neoplasia maligna sólida, uma neoplasia hematológica, uma leucemia,um linfoma e um distúrbio mieloproliferativo.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a dita do-ença ou distúrbio é asma.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, em que a dita do-ença ou distúrbio é uma rejeição de transplante.
50. Método according a reivindicação 47, em que a dita doençaor distúrbio é artrite reumatóide.
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