[go: up one dir, main page]

CZ448999A3 - 5-substituované 1,2,4-thiadiazolylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice - Google Patents

5-substituované 1,2,4-thiadiazolylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ448999A3
CZ448999A3 CZ19994489A CZ448999A CZ448999A3 CZ 448999 A3 CZ448999 A3 CZ 448999A3 CZ 19994489 A CZ19994489 A CZ 19994489A CZ 448999 A CZ448999 A CZ 448999A CZ 448999 A3 CZ448999 A3 CZ 448999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19994489A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296266B6 (cs
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc André Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ448999A3 publication Critical patent/CZ448999A3/cs
Publication of CZ296266B6 publication Critical patent/CZ296266B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky:
Tento vynález se týká 5-substituovaných-l,2,4-thiadiazolylových derivátů působících jako inhibitory angiogenese, a jejich přípravy; dále se týká prostředků, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky:
Angiogenese, tedy tvorba nových cév endoteliálními buňkami, hraje důležitou roli v řadě fyziologických a patofyziologických procesů. Vývoj vaskulárního přívodu je podstatný pro růst, dozrávání a udržování normální tkáně. Rovněž je požadován pro hojení zranění. Angiogenese je rozhodující pro růst pevných tumorů a metastáz a je obsažena v řadě jiných patologických stavů, jako je neovaskulární glaukoma, diabetická retinopatie (onemocnění sítnice) , lupénka a revmatoidní artritida. Tyto patologické stavy jsou charakterizovány nárůstem angionese, během níž se normálně klidné endoteliální buňky aktivují, štěpí extracelulární bariery matrice, proliferují a migrují za tvorby nových cév. Ke kontrole těchto na angiogenesi závislých chorob jsou sloučeniny s inhibičními vlastnostmi proti angiogenesi velice užitečné.
Ve stavu techniky je popsána řada sloučenin inhibujících angiogenesi, také nazývaných angiostatika, angio-inhibitory nebo angiogenní antagonisty. Například hydrokortison je • · • · velmi dobře známý inhibitor angiogenese (Folkman a kol., Science 230:1375, 1985 A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or heparin fragment; Folkman a kol., Science 221:719, 1983, Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or heparin fragment in the presence of cortison) .
EP-0 398 427, zveřejněný 22. listopadu 1990, popisuje antirinovirální pyridazinamy, a v EP-0 435 381, zveřejněném 3. července 1991, jsou popsány pyridazinaminy, které mají antipicornavirové účinky, EP-0 429 344, zveřejněný 29. května 1991, popisuje aminopyridazinové deriváty jako cholinergické agonisty.
Podstata vynálezu:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin známých ze stavu techniky tím, že jsou neměnné substituované thiadiazolylovou polovinou, a zejména tou skutečností, že neočekávaně mají tyto sloučeniny vlastnosti inhibující angiogenesi.
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I)
N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde:
X je CH nebo N;
R1 je vodík, Cx-galkyl, Cx.galkyloxyskupina, Cx.galkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di (Cx.galkyl) aminoskupina,
Ar1 , Ar1 -NH-, C3.6cykloalkyl, hydroxymethyl nebo
benzyloxymethyl;
R2 je vodík, C^galkyl, aminoskupina, aminokarbonyl, mono- nebo di (Cj.galkyl) aminoskupina, C>6alkyloxykarbonyl, C^galkylkarbonylaminoskupina, hydroxyskupina nebo Ci-galkyloxyskupina;
R3 , R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci.galkylu, C^alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C^alkyloxyCů-galkylu, C^galkylthioskupiny, C^galkyloxykarbonylu nebo Hetl;
—?A^) je Ar2 , Ar2CH2- nebo Het2;
Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, C>6alkylu, C^galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Ar2 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, C^galkylu, C^galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku C1_4alkylem; a
Het2 je monocyklický heterocyklus vybraný z furanylu, thiofuranylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu nebo pyrazinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, C^alkylu, C^galkyl-oxyskupiny, nitroskupiny nebo trifluormethylu.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C1_4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín C^alkyl znamená, že zahrnuje C1.4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné.
Příklady části jsou
CH,-
Kdekoliv radikál vzorce uvedeného radikálu přednostně vázána piperidinylové části, pokud X je CH, části, pokud X je dusík.
Ar2CH2~, je CH2- část na atom dusíku nebo piperazinylové
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adíčních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Sloučeniny vzorce (I), které mají zásadité vlastnosti, mohou být konvertovány na své farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zpracováním uvedené bázické formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny například zahrnují anorganické kyseliny jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, • · · · • · · · · · ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyselé adiční soli také zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit. Příklady těchto forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), jak se zde používá, definuje všechny možné sloučeniny složené ze stejných atomů vázaných stejnými sekvencemi vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou vzájemně zaměnitelné, a které mohou sloučeniny vzorce (I) vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky isomerních forem, které uvedená sloučenina může tvořit.
Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), jak v čisté formě nebo ve směsi s ostatními, jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín sloučeniny vzorce (I), znamená to, že také zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a všechny stereoisomerní formy.
• ·
Skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) X je N;
b) R1 je vodík, C^alkyl, aminoskupina nebo di (Cx.6alkyl) aminoskupina;
c) R2 je vodík;
c) R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci.galkylu, C^galkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny nebo Cý.galkyloxykarbonylu.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde X je N; R1 je vodík, C1.4alkyl nebo di (C1_4alkyl) aminoskupina; R2 je vodík; R3, R4 , a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C1_4alkylu, C1_4alkyloxyskupiny nebo trifluormethylu; a dvojvazný radikál je Ar2CH2- nebo Het2 kde Ar2 je fenyl, nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Cj.galkylu, C^galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny; a Het2 je thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde X je N, R1 je methyl, R2 je vodík, R3 a R4 jsou vodík a R5 je trifluormethyl.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin jsou ty výhodné sloučeniny, kde R5 je trifluormethyl umístěný na 3-pozici.
Nejvýhodnější jsou :
1-/4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl7-4-/3-(trifluormethyl)fenyl/pyperazin a
1-/5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl/4-/3-(trifluormethyl)fenyl/pyperazin a
jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, stereoisomerní formy, nebo N-oxidové formy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (III).
V uvedených a následujících reakčních schématech W označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupina chloru, bromu nebo jodu; nebo také může být v některých případech W sulfonyloxyskupina, jako methansu1fonyloxyskupína, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Uvedené reakce se provádějí postupy známými ze stavu techniky, jako je například míchání obou reaktantů dohromady v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylisobutylketon nebo podobné, přednostně za přítomnosti báze jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo triethylamin. Reakce se může běžně provádět při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.
Sloučeniny vzorce (I), kde R1 je CH3, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a), mohou být rovněž připraveny zpracováním meziproduktu vzorce (IV) s hydroxyamino-O-sulfonovou kyselinou v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, za přítomnosti báze, jako je pyridin.
• ·
H3C—N (IV)
Sloučeniny vzorce (I)mohou být dále připraveny konvertováním sloučenin vzorce (I) vzájemně transformačními reakcemi známými ze stavu techniky.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například některé meziprodukty vzorce (II), jako 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-1,2,4-thiadiazol, byly popsány Yang-i Lin a kol.
J.Org. Chem.,45(19), str. 3750-3753 (1980), a některé meziprodukty vzorce (III) jsou komerčně dostupné, jako • · · · • ·
• · · ·
l-/*3- (trifluormethyl) fenyJ^/piperazin.
Meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny reakci sloučenin vzorce (V), kde W je příslušná odstupující skupina, jak je definována výše, s meziproduktem vzorce (VI), popřípadě přidaného jako kyselá adiční sůl.
W-£a)“CH3 (V)
NH . 11
SOC12 + R— C—NH2 (VI) (Π)
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí postupem podle schématu I.
Schéma I
Ve schématu I reaguje meziprodukt vzorce (VII), kde W1 je příslušná odstupující skupina, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina, a Z je kyanoskupina nebo aminokarbonyl, s meziproduktem vzorce (III) za reakčních podmínek známých ze stavu techniky, jako bylo popsáno výše pro syntézu sloučenin vzorce (I). Získané meziprodukty vzorce (VIII) jsou zpracovány s Lawessonovým činidlem ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen nebo pyridin, nebo jsou zpracovány s H2S ve • · • · * · · · · · ······ · · · • · ·· vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti triethylaminu. Postupně jsou meziprodukty vzorce (IX) zpracovány s N,N-dimethylacetamid-dimethylacetalem v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například toluen nebo dichlormethan, přičemž se získají meziprodukty vzorce (IV).
Sloučeniny vzorce (I) a některé z meziproduktů mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center, a jsou přítomny v R nebo S konfiguraci. Například R1 , R 2 , R3, R4 , nebo R5 mohou být C^alkyl, který má stereogenní centrum.
Sloučeniny vzorce (I), jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které mohou být navzájem oděleny použitím následujících ze stavu techniky známých resolučních postupů. Racemické sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí reakcemi s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerních solí jsou postupně oddělovány například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery se z nich uvolní alkálií. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalinovou chromatografií využívající chirální stacionární fázi. Vhodnými chirálními stacionárními fázemi jsou například polysacharidy, konkrétně celulóza nebo deriváty amylosy. Komerčně dostupnými chirálními stacionárními fázemi’na bázi polysacharidů jsou Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+), a OT(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenou polysacharidovou chirální stacionární fází jsou hexan a podobné, modifikované alkoholem, jako je ethanol, isopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky • · * · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ···♦··· • » ·· ·· · ·’ isomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecifíčky. Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoisomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiomerně čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce (I) mají výhodné farmakologické vlastnosti v tom, že inhibují angiogenesi, jak in vivo tak in vitro.
Vzhledem ke své farmakologické aktivitě jsou sloučeniny vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, stereochemicky isomerní formy, nebo jejich N-oxidové formy, inhibitory angiogenese. Inhibitory angiogenese jsou tedy vhodné pro kontrolu nebo léčení nemocí závislých na angiogenesi, jako jsou např. oční neovaskulární choroby, neovaskulární glaukoma, diabetická retinopatie, retrolentální fibroplasie, hemangiomy, angiofibromy, lupénka, osteoartritida a revmatoidní artritida. Inhibitory angiogenese jsou rovněž vhodné pro kontrolu růstu pevných tumorů, jako např. prsu, prostaty, melanomu, ledvinových, tlustého střeva, cervikálního karcinomu a podobných; a metastáz.
Předložený vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce (I) pro použití jako léčivo, stejně jako použití předložených sloučenin vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení chorob závislých na angiogenesi.
Z hlediska použitelnosti předmětných sloučenin při léčení nebo prevenci chorob spojených s angiogenesi poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I),
N-oxidové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Z hlediska svých výhodných farmakologických vlastností mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro podávání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě zásadité nebo kyselé adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukozového roztoku. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a /nebo mají napomáhat při přípravě
• · * • · · • · · • · · · • · · · požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé adiční soli sloučenin vzorce (I) díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bázické formě.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelných, tak i žvýkacích), kapslí nebo želatinových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojící prostředky (např. předgelovatělý kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulósa); plniva (jako laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); mazadla (jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegrační látky (jako bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný); zvlhčovadla (jako laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy velmi dobře známými ze stavu techniky.
• 9 • · 9 9
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci před použitím s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy, výhodně s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako suspendačními činidly (jako je sorbitolový sirup, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydrogenované jedlé oleje); emulgačními látkami (jako je lecitin nebo arabská guma); nevodnými nosiči (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervačními látkami (jako methyl- nebo propyl-p-hyčroxybenzoaty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují přednostně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamat sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monnelin, steviosid nebo cukralosa (4,1',6'-trichlor-4,1'-6'-trideoxygalaktosacharosa), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin a popřípadě objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktosa, sacharosa, maltosa, isomalt, glukosa, hydrogenovaný glukosový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzivní sladidla se běžně používají v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může být koncentrace v rozmezí od 0,04 % do 0,1 (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem finální formulace, a přednostně je asi 0,06 % v prostředcích s nízkými dávkami a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemové sladidlo je účinné použít ve větších množstvích ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35 %, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které umí maskovat • · • · · · · · ·· · · · · · ···« • · · · · ······· ·· · hořké složky chuti v prostředcích s nízkými dávkami, jsou přednostně ovocné příchutě jako je třešeň, maliny, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinace dvou příchutí může poskytnout velmi dobré výsledky. V prostředcích s vysokými koncentracemi mohou být vyžadovány takové příchutě, jako je karamelově-čokoládová příchuť, svěží peprmintová příchuť, příchuť Fantasy a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každá příchuť může být ve finálním výrobku přítomna v koncentraci v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.) Výhodně jsou použity kombinace uvedených silných příchutí. Přednostně se používá příchuť , která neprochází za kyselých podmínek pro prostředek žádnými změnami nebo ztrátou chuti a barvy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny tedy mohou být například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontovýměnnými pryskyřicemi, nebo jako těžko rozpustné deriváty, například jako těžko rozpustná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, většinou intravenozní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenozní infuzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, tedy jako ampule, nebo jako vícedávkové zásobníky, s přidanou konzervační látkou. Prostředky také mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo ve vodných nosičích, a mohou obsahovat látky pomocné látky, jako jsou izotonizující, suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Obdobně může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci před použitím s vhodným nosičem, např. sterilní vodou prostou pyrogenu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo klystýry proti zácpě, např. obsahují běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu použity například jako kapalné spreje, jako prášek, nebo ve formě kapek.
Odborník znalý stavu techniky může snadno určit účinné množství z výsledků testů uvedených dále. Obecně se předpokládá, že účinné množství může být od 0,001 mg/kg na 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat přes den požadovanou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více sub-dávek ve vhodných intervalech. Uvedené sub-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní.
Příklady provedení vynálezu
Dále užívaný termín DMF znamená N,N-dimethylformamid, DCM znamená dichlormethan, DIPE znamená diisopropylether a THF znamená tetrahydrofuran.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.1
a) Směs 2-chlor-4-methylpyrimidinylu (0,07 mol) • · • · · · · · * ······· · · · v thionylchloridu (100 ml) byla míchána a refluxována po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán 2-chlor-4-^clichlor (chlorthio)methyl/pyrimidin (meziprodukt 1).
b) 1-Imino-ethanamin-hydrochlorid (1:1) (0,08 mol) byl přidán při 0 °C do míchané směsi meziproduktu 1 (0,07 mol) v DCM (300 ml). Hydroxid sodný (50%, 20 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C. Směs byla míchána při 5 °C po 1 hodinu. Byla přidána voda (300 ml) a DCM (300 ml). Směs byla rozdělena na vrstvy. Vodná vrstva byla promyta dvakrát DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: DCM). Dvě čisté frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla byla odpařena, bylo získáno 3,5 g
2-chlor-4- (3-methyl-l, 2,4-^--thiadiazol-5-yl) pyrimidinu (meziprodukt 2).
Příklad A.2
a) Směs 6-chlor-3-pyridinkarboxamidu (0,11 mol),
1-/3-(trifluormethyl)fenyl/piperazinu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (0,22 mol) v DMF (300 ml) byla míchána při 120 °C přes noc. Směs byla nalita do ledové vody (600 ml) a míchána po 1 hodinu. Sraženina byla zfiltrována a sušena. Část této frakce (4 g) byla odebrána v DCM a vodném roztoku NaHCO3. Směs byla rozdělena na vrstvy. Vodná vrstva byla třikrát extrahována DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na malý objem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 3,2 g 6-^4-/*3- (trifluormethyl) fenyl^-l-piperazinylý-S-pyridinkarboxamidu (meziprodukt 3).
b) Směs meziproduktu 3 (0,013 mol) a Lawessonova reakčního činidla (0,007 mol) v toluenu (130 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena. Byla přidána • · voda (100 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována třikrát toluenem a jednou DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 7,3 g
6-/4-/λ3- (trifluormethyl) fenyl/-l-piperazinyl/-3-pyridinkarbothiamidu (meziprodukt 4).
Příklad A.3
Směs meziproduktu 4 (0,013 mol) a 1,1-dimethoxy-N,N-dimethyl-ethanaminu (0,021 mol) byla ponechána stát přes noc a potom byla použita bez další purifikace. Byl získán
Ν-/Ϊ-(dimethylamino)ethyliden?-6-^4-^3-(trifluormethyl)fenyl?-l-piperazinyl7-3-pyridinkarbothiamids (meziprodukt 5) .
Tabulka 1.1 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny podle příkladu 5.
Tabulka 1.1
Mezipr. č. Př. č. ch3 CHj-Ň ch3~ y-θ— Fyzikální data
5 A.3 ch3 ch3-n S -
6 A.3 ch3 ch3-ň )=N N=\ λΛ /> S y—N h.t. 156°C
7 A.3 CHj ch3-n -
8 A.3 ch3 ch3-ň CH3 -
Mezipr. č. Př. č. ch3 CH,-Ň CH3 s Fyzikální data
9 «» A.3 CH3 CHi-Ň ch3 hA « S y-N -
10 A.3 ch3 ch3-ň ch2- -
B. Příprava finálních sloučenin
Přiklad B.l
Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l,2,4-thiadiazolu (0,012 mol), 1-/3-(trifluormethyl)fenyl/-piperazinu (0,014 mol) a uhličitanu sodného (0,024 mol) v DMF (10 ml) byla míchána při 140 °C po 24 hodin, potom při 150 °C po 24 hodiny, ochlazena, nalita do ledové (200 ml) a míchána. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v DCM, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 2,5 g (52 %) 1-^4-(3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) fenyl/-4-^ (trifluormethyl)fenyl/piperazinu (sloučenina 2).
Příklad B.2
Směs hydroxylamino-O-sulfonové kyseliny (0,011 mol) v methanolu (15 ml) byla přidána najednou do směsi meziproduktu 5 (0,01 mol) a pyridinu (0,02 mol) v ethanolu (40 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM, promyt vodou a vodným 0,lN roztokem NaOH, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v methanolu, odfiltrován a sušen. Zbytek byl odebrán v acetonitrilu (100 ml). Směs byla míchána a ponechána ve varu, dokud nebyla zcela rozpuštěna, a • · potom byla ponechána vykrystalizovat. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,4 g (35 %)
1-/5- (3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) -2-pyridiny 1/-4-/^3- (trifluormethyl)fenyl/piperazinu (sloučenina 8).
Tabulka F.l uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů, a tabulka F.2 uvádí seznam jak experimentálních (sloupec označený exp.) tak teoretických (sloupec označený teor.) hodnot elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin, připravených ve
Tabulka F.l:
vyse uvedene experimentální časti.
cf3
Sl. č. Př. č. JV©- ' .............'71 Fyzikální d
1 B.l K,-S N-N ¥. HJCHj^N s 184.8°C
2 B.l N'S\ ji fí— CH<^N OJ -
3 B.2 -
4 B.2 .HC1 (1:1)
5 B.2 cha'X5 ch2- •HC1 (1:1)
6 B.2 N'SV /“H_ -
7 B.2 CHj^N /—n -
8 B.l CHj-^N n—·\ -
• ·
Tabulka F.2:
1 ~ Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
2 59.39 59.31 4.73 4.68 13.85 13.88
3 59.39 59.32 4.73 4.67 13.85 13.92
5 55.44 55.29 4.87 4.96 12.32 12.39
6 56.29 55.30 ' 4.47 4.33 17.27 17.06
7 56.29 56.24 4.47 4.45 17.27 17.43
8 53.19 52.21 4.22 4.07 20.68 20.33
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Účinnost inhibice angiogenese byla měřena in vitro použitím aortálního kruhového modelu angiogenese krys, jak popsali Nicosia, R.F. a Ottinetti v Laboratory Investigation, sv.63, str.115, 1990. Schopnost sloučenin inhibovat tvorbu mikrožilek byla porovnávána s kontrolními kroužky ošetřenými vehikulem. Kvantita (plocha mikrožilek) v kultuře po uplynutí osmi dnů byla stanovena použitím obrazového analytického systému, sestávajícího ze světelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, jak popsali Nissanov, J. Tuman, R.W., Gruver, L.M., a Fortunato, J.M. v Laboratory Investigation, sv. 73 (*5), str. 734, 1995. Sloučeniny byly testovány pro stanovení inhibiční schopnosti v mnoha koncentracích (IC50's) . Sloučeniny 1,2 a 6 mají hodnotu IC50 nižší než 100 nM.
• · φι/ /t<391 • · · · · · · • · « ♦ · · ·· · · · · * · '. ♦ • · ··· ··*«··· · ···· ·· < · V · · «· · · ·· · · » · ·

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I),
    N-oxidové formy, její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde:
    X je CH nebo N;
    R1 je vodík, C-galkyl, C^alkyloxyskupina, C^alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di (C>6alkyl)aminoskupina, Ar1 , Ar1 -NH-, C3_6cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl;
    R2 je vodík, C^galkyl, aminoskupina, aminokarbonyl, mononebo di (Cx_6alkyl)aminoskupina, C^alkyloxykarbonyl, C^galkylkarbonylaminoskupina, hydroxyskupina nebo C^galkyloxyskupina;
    R3 ,R4a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Cx_6alkylu, C^alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, C^galkyloxyC^galkylu, Cx.galkylthioskupiny, C^galkyloxykarbonylu nebo Hetl;
    —( A )— je Ar2 , Ar2CH2- nebo Het2;
    Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, Cx.6alkylu, C^alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Ar2 je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý nezávisle vybrán z halogenu, C^alkylu,
    C^galkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny • · • · · · · • · · ♦ * · ····· · · ·· nebo nitroskupiny;
    Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z oxazolylu, isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku C1_4alkylem; a
    Het2 je monocyklický heterocyklus vybraný z furanylu, thiofuranylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu nebo pyrazinylu; a každý monocyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Cý.galkylu, C^galkyl-oxyskupiny, nitroskupiny nebo trifluormethylu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je N; R1 je vodík, Ci.galkyl, aminoskupina nebo di (Cý.galkyl) aminoskupina; R2 je vodík; R3, RJ a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Cj.galkylu, C^galkyloxyskupiny, trif luormethylu, nitroskupiny nebo CL-galkyloxykarbonylu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X je N; R1 je vodík, C1.4alkyl nebo di (C1.4alkyl) aminoskupina; R2 je vodík; R3, R4 , a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C1.4alkylu, C1.4alkyloxyskupiny nebo trif luormethylu; a dvojvazný radikál
    -(A^—_ je Ar2, Ar2CH2- nebo Het2 , kde Ar2 je fenyl, a Het2 je thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde X je N, R1 je methyl, R2 je vodík, R3 a R4 jsou vodík a R5 je trifluormethyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    1-^4-(3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl)feny1^-4-/3-(trifluormethyl )fenyl/piperazin ; nebo • · • · · · · • · · · · · ······ ·· ·
    1-^5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl74-^3-(trifluormethyl)feny1^pyperazin;
    jejich stereoisomerní forma nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
  6. 6. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5.
  7. 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 6 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné nosiče a sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 se dokonale promísí.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí závislých na angiogenesi.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že
    a) meziprodukt vzorce (II) reaguje s meziproduktem vzorce (III) v reakčně inertním rozpouštědle a , popřípadě, za přítomnosti vhodné báze;
    (ΠΙ) • · • · • · • · · · · · · • · » · · « · · • · ···· ··· • ··· ···*·«· · · • · · * ·· · ··· • · · · ·· · · · · »
    b) meziprodukt vzorce (IV) se zpracuje s kyselinou hydroxylamino-O-sulfonovou v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze, čímž se získají sloučeniny vzorce (I-a), definované jako sloučeniny (I), kde R1 je methyl;
    kde ve R3 , R4 , výše uvedených schématech jsou R5 adefinovány v nároku 1, odstupující skupina;
    radikály X, R1 , R2 , a W je příslušná
    c) nebo jsou sloučeniny vzorce (I) navzájem konvertovány ze stavu techniky známými transformačními reakcemi; nebo, pokud je to vhodné; je sloučenina vzorce (I) konvertována na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, nebo obráceně, kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce (I) se konvertuje na formu volné báze s alkalickou sloučeninou; a, pokud je to vhodné, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy.
  11. 11. Sloučenina vzorce (IV), její kyselá adiční sůl, N-oxidová isomerní forma, kde X,R2, R3, R4 , jsou definovány v nároku 1.
    forma nebo stereochemicky R5 a dvojvazný radikál-^A^ • v * * * · • · • · • · • · · · ·
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (IV) podle nároku 10 vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt vzorce (IX) se zpracuje s N,N-dimethylacetamid dimethylacetalem v reakčně inertním rozpouštědle, za získání sloučeniny vzorce (IV);
    (K)
    b) nebo jsou sloučeniny vzorce (IV) konvertovány ze stavu techniky známými transformačními reakcemi; nebo, pokud je to vhodné; je sloučenina vzorce (IV) konvertována na kyselou adični sůl, nebo obráceně, kyselá adični sůl sloučeniny vzorce (IV) se konvertuje na formu volné báze s alkalickou sloučeninou; a, pokud je to vhodné, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy.
CZ0448999A 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ296266B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ448999A3 true CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
CZ296266B6 CZ296266B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=8228478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0448999A CZ296266B6 (cs) 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0993452B1 (cs)
JP (1) JP2002505680A (cs)
CN (1) CN1084740C (cs)
AT (1) ATE372328T1 (cs)
AU (1) AU731712B2 (cs)
BR (1) BR9810314A (cs)
CA (1) CA2294581C (cs)
CZ (1) CZ296266B6 (cs)
DE (1) DE69838385T2 (cs)
EE (1) EE04746B1 (cs)
ES (1) ES2293687T3 (cs)
HU (1) HU224812B1 (cs)
ID (1) ID24231A (cs)
IL (2) IL149830A (cs)
MY (1) MY118312A (cs)
NZ (1) NZ501694A (cs)
PL (1) PL193438B1 (cs)
RU (1) RU2199538C2 (cs)
SK (1) SK284112B6 (cs)
TR (1) TR199903082T2 (cs)
WO (1) WO1998058919A1 (cs)
ZA (1) ZA985465B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7319107B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
RS51530B (sr) * 2001-11-08 2011-06-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Novi 1,2,4-tiadiazolijum derivati kao modulatori melanokortinskog receptora
RU2358717C2 (ru) * 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2006088837A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
WO2008093674A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害活性を有する新規チアジアゾール誘導体
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
PT4077307T (pt) 2019-12-18 2025-06-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Antagonistas do recetor de subtipo 2 da melanocortina (mc2r) à base de piperidina gem-dissubstituída e suas utilizações
US12466829B2 (en) 2019-12-23 2025-11-11 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US504889A (en) * 1893-09-12 Knife
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
ZA914888B (en) * 1990-06-27 1992-04-29 Sankyo Co Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives having antiallergic activity,their preparation and their use
DK60493D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
ZA97288B (en) * 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
TR199903082T2 (xx) 2000-07-21
ID24231A (id) 2000-07-13
MY118312A (en) 2004-09-30
EE04746B1 (et) 2006-12-15
SK284112B6 (sk) 2004-09-08
IL133653A0 (en) 2001-04-30
ATE372328T1 (de) 2007-09-15
BR9810314A (pt) 2000-09-05
JP2002505680A (ja) 2002-02-19
DE69838385T2 (de) 2008-05-29
EE9900582A (et) 2000-08-15
AU731712B2 (en) 2001-04-05
IL149830A (en) 2005-12-18
WO1998058919A1 (en) 1998-12-30
EP0993452A1 (en) 2000-04-19
NZ501694A (en) 2000-10-27
EP0993452B1 (en) 2007-09-05
IL149830A0 (en) 2002-11-10
CN1084740C (zh) 2002-05-15
CA2294581A1 (en) 1998-12-30
RU2199538C2 (ru) 2003-02-27
ES2293687T3 (es) 2008-03-16
DE69838385D1 (de) 2007-10-18
HU224812B1 (en) 2006-02-28
CA2294581C (en) 2007-04-03
IL133653A (en) 2003-01-12
SK175999A3 (en) 2000-12-11
PL337649A1 (en) 2000-08-28
CN1261358A (zh) 2000-07-26
PL193438B1 (pl) 2007-02-28
HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
CZ296266B6 (cs) 2006-02-15
ZA985465B (en) 1999-12-23
AU8630998A (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2334518T3 (es) Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
CZ448999A3 (cs) 5-substituované 1,2,4-thiadiazolylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice
EP4622713A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
JP2019516677A (ja) アクアポリンを調節するための化合物
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
CN118339149A (zh) 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
JP2757353B2 (ja) インダン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0661273A1 (en) Indane derivative and processes for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080622