BRPI0611688A2 - derivados azolopiridina-2-ona como inibidores de lipase e fosfolipase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS AZOLOPIRIDINA-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE. A presente invenção refere-se a derivados de azolopiridina-2-ona da fórmula (1) com os significados indicados na descrição, os seus sais farmaceuticamente usáveis, e ao seu uso como substância medicinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSAZOLOPIRIDINA-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE".

A presente invenção refere-se a derivados de azolopiridin-2-onada fórmula geral I, a seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a seu usocomo substâncias medicinais.

Compostos de estrutura similar são conhecidos da EP 1275653.No entanto, esses são usados como fungicidas.

Compostos tendo um efeito inibitório sobre Iipase sensível ahormônio são descritos na técnica anterior, por exemplo, no WO2004/035550, WO 2005/073199 ou WO 03/051842.

Compostos com um efeito inibitório sobre Iipase endotelial sãodescritos na técnica anterior, por exemplo, no WO 2004/094394, no WO2004/094393.

É um objetivo da presente invenção prover compostos que te-nham um efeito inibitório sobre Iipase endotelial ou Iipase sensível a hormônio.

A invenção refere-se a derivados de azolopiridin-2-ona da fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que os significados são:

X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde pelomenos um e no máximo dois =C(-R-)- é substituído por =N-;

Y -O- ou -S-;

R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amina, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilcarbonila, COOR3, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarila, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(Ci-C6)-alquilen0-CO-OH, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR6R7 ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;

R1 é (C4-Ci6)-alquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano,trifluorometila, trifluorometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;

R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênioque os porta um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos siste-mas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômi-cos da série -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=0)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -S0-, -SO2- possam ser adjacentes;

R3 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;

R4, R5 identicamente ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, C00R3, ciclopropila, ciclopropileno;

R6, R7 identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)-alquila, -(C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;

as formas tautoméricas dos compostos e os seus sais fisiologi-camente tolerados.

Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que

R1 é (C5-C16)-alquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amina, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (Ci-C6)-alcoxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano,trifluorometila, trifluorometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila.

Compostos particularmente preferidos da fórmula I são aquelesem que

X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um=C(-R-)- é substituído por =N-;

Y é -O-, -S-;

R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, hidróxi, trifluorometila, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR3, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila,(C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (CrC6)-alquilcarbonila, CO-NR6R7,0-C0-NR6R7, 0-C0-(Ci-C6)-alquileno-CO-0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-IC1-C6)-alquileno-CO-NR6R7 ou (Ci-Ce)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;

R1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, amina, (Ci-C6)-alquilamino, trifluorometila;

R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou

R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os portasão um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico, saturado ou um sis-tema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insatu-rado, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituí-dos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR4-, -CR4R5-,-(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S- possam não ser adjacentes;R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;

R4, R5 são identicamente ou diferentemente (CrC6)-alquila,halogênio, trifluorometila, COOR3, ciclopropila, ciclopropileno;

R6, R7 são identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo.

Compostos particularmente preferidos da fórmula I são tambémaqueles em que

X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N- onde pelomenos um =C(-R-)- é substituído por =N;

Y é -O- ou -S-;

R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, hidróxi, trifluorometila, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-

C8)-alquilaminocarbonila, COOR3, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila,(C6-C10)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (CrC6)-alquilcarbonila, CO-NR6R7,0-C0-NR6R7, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR6R7 ou não substituído ou mono- ou poli-F-substituído (CrC6)-alquilóxi;

R1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C2)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (C1-C2)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C2)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, amina, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;

R2 é hidrogênio; ou

R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os portasão um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico, saturado ou um sis-tema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insatu-rado, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituí-dos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR4-, -CR4R5-,-(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S- possam ser adjacentes;R3 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R4, R5 são identicamente ou diferentemente (Ci-C6)-alquila,halogênio, trifluorometila, COOR3, ciclopropila, ciclopropileno;

R6, R7 são identicamente ou diferentemente hidrogênio, (C-pC6)-alquila, -(C6-Cio)-arila, (C3-Ci2)-CicIoaIquiIa, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila.

Em uma outra concretização particularmente preferida dos com-postos da fórmula I,

R6, R7 são identicamente ou diferentemente hidrogênio,(Ci-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila.

Compostos preferidos da fórmula I são também aqueles em queX na posição 5, 6 e 7 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-na posição 4 é =N-.

Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que

X onde apropriado na posição 4 ou 7 é =C(-R)- com R = hidro-gênio, na posição 5 ou 6 é =C(-R)- com R não sendo hidrogênio.

Compostos particularmente muito preferidos da fórmula I sãoaqueles em que

Y é -O-, -S-;

R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, (CrC3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, ondebenzila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substituído por halogê-nio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi ou trifluorometila;

R2 é hidrogênio; ou

R1 é R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta for-mam um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico, saturado, cujosmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por um oudois átomos ou grupos atômicos da série -CHR4-, -NR6-, em que R4 e comodefinido acima, e R6 é (Ci-C6)-alquila ou ciclopropila.

Em uma concretização dos compostos da fórmula I,

X é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde um=C(-R-)- é substituído por =N-;Em uma concretização dos compostos da fórmula I,

Y é -O-.

Em uma outra concretização dos compostos da fórmula I,

Y é -S-.

Em uma concretização particular dos compostos da fórmula I,R2 é hidrogênio.

Outros compostos muito particularmente preferidos da fórmula Isão aqueles em que

Y é -O-;

Ré identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, hi-dróxi ou (Ci-C6)-alquila;

R1 é (C7-Ci2)-alquiia, benzila, (CrC3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C3)-alquileno-(C4-C-i2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, ondebenzila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substituído por halogê-nio, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-C3)-alcóxi ou trifluorometila;

R2 é hidrogênio.

Outros compostos muito particularmente preferidos da fórmula Isão também aqueles em que

Y é -O-;

Ré identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio ou(C1-C6)-alquila;

R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, -CH2-(C5-Ci2)-IieteroanIa, -CH2-(C4-Ci2)-cicloalquila, (Ce-CuJ-biciclo, onde benzila, heteroarila, cicloalquilaou biciclo pode estar substituído por halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alcóxiou trifluorometila;

R2 é hidrogênio.

Outros compostos muito particularmente preferidos da fórmula Isão também aqueles em que

Y é -O-;

Ré identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio ou(C1-C6)-alquila;

R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, -CH2-(C4-Ci2)-cicloexila, indanila,tetraidronaftila, onde benzila, cicloexila, indanila ou tetraidronaftila pode estarsubstituída por (Ci-C6)-alquila;

R2 é hidrogênio.

A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seussais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e a seus diaste-reômeros e suas misturas.

Os radicais de alquila e alquileno nos substituintes R1 R1, R2,R3, R4, R5, R6 e R7 podem ser de cadeia reta ou ramificada. Halogênio éflúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro. Os radicais de alquilae alquileno podem estar substituídos uma ou mais vezes por grupos ade-quados

Arila significa um sistema de anel mono-ou bicíclico carbocíclicoaromático que compreende de 6 a 10 átomos no anel ou nos anéis.

Os radicais de arila podem estar substituídos uma ou mais vezespor grupos adequados.

Heteroarila é um sistema de anel mono- ou bicíclico aromáticotendo de 5 a 12 membros de anel, em que pelo menos um átomo no sistemade anel é um heteroátomo da série Ν, O e S.

"Anéis de heteroarila " ou "radicais de heteroarila " adequadossão, por exemplo,

benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila,benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila,quinolinila, furila, furazanila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirrolila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiofenila.

Radicais de heteroarila preferidos são tiofenila, pirazolila e piridi-la. Os anéis de heteroarila ou radicais de heteroarila podem estar substituí-dos uma ou mais vezes por grupos adequados.

Um radical de cicloalquila é um sistema de anel que compreendeum ou mais anéis e que está em forma saturada ou parcialmente satura-da(com uma ou duas ligações duplas) e que é composto exclusivamente deátomos de carbono.

Os radicais de cicloalquila podem estar substituídos uma oumais vezes por grupos adequados.

Biciclo significa sistemas de anel bicíclico que estão em formasaturada ou parcialmente insaturada e que, além de carbono, pode tambémcompreender um ou mais heteroátomos tal como, por exemplo, nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Esta definição também inclui sistemas de anel quecompreendem um núcleo de benzeno fundido. Exemplos que podem sermencionados são o radical de tetraidronaftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanil-ou indan-1-on-ila. Radicais bicíclicos preferidos são aqueles da fórmula IcIc q ^ , com q =1 ou 2. Os radicais bicíclicos podemestar substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são, uma vez que sua solubi-lidade em água é maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos,particularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem terum cátion ou ânion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável adequados dos compostos da invenção sãosais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidofosfórico, metafosfórico nítrico e de sulfúrico, e de ácido inorgânicos tais co-mo, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, eta-nossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico,maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico.Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio,sais de metal-alcalino (tais como sais de sódio e de potássio) e sais de metalalcalino-terroso (tais como sais de magnésio e de cálcio) e sais de trometa-mol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etile-nodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoroacetato do mesmo modo dentro da da estrutura da inven-ção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais far-maceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas,por exemplo in vitro.

O termo "derivados fisiologicamente funcional" usado aqui refe-re-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da in-venção da fórmula I, por exemplo, um éster, o qual na administração a umanimal tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta-mente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um seu metabólitoativo.

Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção como, por exemplo, descritos em H.Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizadas in vivo para formar um composto da invenção. Essespró-fármacos podem eles próprios serem ativos ou não.

Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo como formas poliformas amorfas e cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção dentro da es-trutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.

Todas as referências a "composto(s) da fórmula I" aqui em se-guida referem-se a composto(s) da fórmula I como descritos acima, e seussais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descritos aqui.Uso

Os compostos da invenção da fórmula geral I têm um efeito sur-preendentemente inibitório sobre Iipase sensível a hormônio, HSL, uma en-zima aloestérica em adipócitos que é inibida por insulina e é responsávelpela decomposição química de gorduras em células de gordura e assim paraa transferência de constituintes de gordura para dentro da corrente sangüí-nea. Inibição desta enzima é, portanto, equivalente a um efeito semelhante ainsulina dos compostos da invenção, finalmente levando a uma redução deácidos graxos livres no sangue e de glicose no sangue. Eles podem, portan-to, ser empregados para desarrumações metabólicas tais como, por exem-plo, para diabetes mellitus não dependente de insulina, para síndrome diabé-tica e para dano pancreático direto.Os compostos da invenção da fórmula geral I, especialmenteaqueles em que R2 é hidrogênio, podem ter um efeito inibitório sobre Iipaseendotelial (EL). O substrato preferido para EL e HDL, que tem uma atividadeantiateroesclerótica. Uma redução no nível de HDL leva a progressão deatroesclerose e suas seqüelas tais como doença de coração da coronária ealém do mais desenvolvimento da síndrome metabólica e suas seqüelas di-abetes. Uma inibição de EL assim em geral levaria a prevenção de distúrbiosateroescleróticos e indiretamente reduzem a probabilidade de pessoas comum risco aumentado para diabetes que se tornam doentes.

Verificou-se ulteriormente que o efeito inibitório dos compostosda invenção da fórmula geral I é seletivo em relação a outras lipases.

Os compostos da invenção da fórmula I podem também ter umefeito inibitório sobre Iipase de triglicerídeo.

Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de

1 - Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utili-zação de glicose

2- Distúrbios da sensiblidade a insulina de mio-, adipo- e hepa-tócitos (resistência a insulina) - síndrome metabólica

3- Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluindoa prevenção das seqüelas associadas com a mesma.

Aspectos particulares neste ligação são- hiperglicemia

- melhoramento na resistência a insulina

- melhoramento em tolerância a glicose

- proteção das células beta pancreáticas

- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares

4. Dislipidemias e as suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-roesclerose, doenças de coração na coronária, distúrbios cerebrovascularetc., especialmente aquelas (mas não restritas às mesmas) que são caracte-rizadas por um ou mais dos seguintes fatores:

- altas concentrações de triglicerídeo no plasma- baixas concentrações de lipoproteína apoA

- altas concentrações de colesterol LDL

- pequenas partículas de colesterol de LDL densas

5. Várias outras condições que podem ser associadas à síndro-me metabólica, tais como:

- obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central

- tromboses, estágios hipercoaguláveis e protombóticos (arteriale venoso)

- pressão alta de sangue

- falha de coração tal como, por exemplo, (mas não restrito àmesma), após infarto de miocárdio, doença de coração hipertensiva ou car-diomiopatia

6. Outros distúrbios ou condições em que reações inflamatóriasou diferenciação celular podem, por exemplo, estar envolvidas são:

- ateroesclerose tal como, por exemplo, (mas restrita à mesma),esclerose da coronária incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio, aci-dente vascular cerebral

- reoculasão ou restenose vascular

- doenças de intestino inflamatório crônicas tais como, por e-xemplo, doença de Crohn's e colite ulcerativa

- pancreatite

- outros estados inflamatórios

- retinopatia

- tumores de célula adiposa

- carcinomas de célula adiposa tal como, por exemplo, lipossarcoma

- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo, (masnão restritos aos mesmos), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado,do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões,dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.

- linfomas e distúrbios mieloproliferativas agudos crônicos

- angiogênese- distúrbios neurodegenerativas

- doença de Alzheimer

- esclerose múltipla

- doença de Parkinson's

- dermatoses eritemato-escamasas tal como, por exemplo, psoríase

- acne vulgaris

- outros distúrbios de pele e condições patológicas que são mo-dulads por PPAR

- aczemas e neurodermatite

- dermatite tal como, por exemplo, fotodermatite ou dermatiteseborréica

- ceratite e ceratose tais como, por exemplo, ceratoses seborréi-cas, certaoses senis, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratoseflicularis

- quelóides e profilaxia de quelóide

- verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminata

- infecções de papiloma viral humana (HPV), tal como, por e-xemplo, papilomata venéreo, verrugas virais tal como, por exemplo, mollus-cum contagiosum, Ieucoplaquia

- dermatose papular tal como, por exemplo, líquen plano

- câncer de pele tais como, por exemplo, carcinoma de célulabasal, melanomas ou Iinfomas de célula T cutânea

- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-xemplo, ceratoderma, epidermal naevi

- geladuras

- pressão alta de sangue

- síndrome X

- síndrome de ovário policístico (PCOS)

- asma

- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticas inflamatóriastal como, por exemplo, artrite reumatóide- vasculite

- emaciação (caquexia)

- gota

- síndrome de reperfusão/isquemia

- síndrome de esforço respiratório aguda

Formulações

A quantidade de um composto da invenção necessário para al-cançar e efeito biológico desejado depende de numerosos fatores, por e-xemplo, o composto específico escolhido, do uso pretendido, do modo deadministração e da condição clínica do paciente. A dose diária está em geralna faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e porquilograma de peso de corpo, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intra-venosa pode estar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que podeadequadamente ser administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilo-grama e por minuto. Soluções de infusão adequadas para estas finalidadespodem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg,por mililitro. Doses únicos podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g doingrediente ativo. Assim, ampolas para as injeções podem conter, por exem-plo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser admi-nistradas oralmente, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, po-dem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg.Para a terapia das condições acima mencionadas, os compostos da fórmulaI podem ser usados como o próprio composto, mas eles estão de preferên-cia na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. Oveículo deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de que seja compatívelcom os outros ingredientes da composição e não seja nocivo para a saúdedo paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é depreferência formulado com o composto como uma dose única, por exemplo,como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingre-diente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem do mesmomodo estar presentes, incluindo outros compostos da invenção. As composi-ções farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodosfarmacêuticos conhecidos, que essencialmente consistem em misturaçãodos ingredientes com excipientes e/ou veículos farmacologicamente aceitá-veis.

Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) eparenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa, embora a maior parte dos modos adequados de administração depen-da em cada caso individual da natureza e da severidade da condição a sertratada e da natureza do composto da fórmula I usada em cada caso. For-mulações revestidas e formulações de liberação lenta também dentro daestrutura da invenção. Preferência é dada a formulações resistentes a sulcogástrico e a ácido. Revestimentos adequados resistentes a sulco gástricocompreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metacrilato de metila.

Preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãooral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo,cápsulas, cachetes, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada um dosquais contém uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pósou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não a-quoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Essascomposições podem, como já mencionadas, ser preparadas por qualquermétodo farmacêutico que inclui uma etapa em que o ingrediente ativo e oveículo (que podem consistir em um ou mais ingredientes adicionais) sãopostos em contato. As composições são em geral produzidas por misturaçãouniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo sólido finamentedividido e/ou líquido, depois das quais o produto é modelado se necessário.Assim, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressão oumoldagem de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um oumais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidospor formação de comprimido do composto em forma de escoamento livretais como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriados misturadoscom um aglutinante, agente de deslizamento, diulente inerte e/ou um oumais agentes de dispersão/tensoativo em uma máquina adequada. Compri-midos modelados podem ser produzidos por moldagem do composto, queestá em forma de pó e é umidecido com um diluente líquido inerte, em umamáquina adequada.

Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis que con-têm um composto da fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o compostoem uma base inerte tais como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoparenteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis deum composto da fórmula I, que são de preferência isotônicas com o sanguedo receptor pretendido. Essas preparações são de preferência administradasintravenosamente, embora a administração possa também ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Essas preparações podemde preferência ser produzidas por misturação do composto com água e pro-dução da solução estéril e isotônica resultante com sangue. Composiçõesinjetáveis da invenção em geral contêm de 0,1 a 5% em peso do compostoativo.

Composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoretal são de preferência na forma de supositórios de dose única. Essas po-dem ser produzidas por misturação de um composto da fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, emodelagem da mistura resultante.

Composições farmacêuticas adequadas para o uso tópico sobrea pele estão de preferência na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray,aerossol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais substâncias. Oingrediente ativo está em geral presente em uma concentração de desde 0,1a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.Administração transdérmica é também possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para os usos transdérmicos podem estar na formade emplastos únicos que são adequados para contato próximo de longa du-ração com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêmo ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropri-ada, é dissolvida e/ou é dispersada em um adesivo ou é dispersada em umpolímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequado é cerca de 1% a35%, de preferência cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é parao ingrediente ativo ser liberado por eIetrotransporte ou iontoforese comodescrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Os compostos da fórmula I com R2 sendo hidrogênio são dife-renciados pelos efeitos favoráveis em desordens do metabolismo lipídico.Eles influenciam beneficamente a razão HDL e LDL e aumenta, em particu-lar, o nível de HDL e são útei na prevenção e tratamento de dislepidemias esíndrome metabólica e suas seqüelas diversas como aterosclerose, doençacoronária, insuficiência cardíaca, obesidade e diabetes.

Os compostos da fórmula I com R1 e R2, que formam um siste-ma de anel, são distingüidos por efeitos favoráveis nos distúrbios metabóli-cos. Eles beneficamente influenciam Iipfdio e metabolismo de açúcar, emparticular eles diminuem o nível de triglicerídeo e são adequados para a pre-venção e tratamento de diabetes de tipo Il e arterioesclerose e as suas se-qüelas adversas.

Combinações com outros medicamentos

Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas que têm, por exemplo, efeitos favoráveis sobre distúrbios e distúr-bios metabólicos freqüentemente associados com os mesmos. Exemplos detais medicamenteos são

1- medicamentos que diminuem glicose no sangue, antidiabéticos,

2- ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemia

3- medicamentos antiateroescleróticasA- agentes antiobesidade

5- ingredientes ativos antiinflamatórios

6- ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos

7- ingredientes ativos antitrombóticos

8- ingredientes ativos para o tratamento de pressão alta de sangue

9- ingredientes ativos para o tratamento de falha de coração e

10- ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associados a diabetes.

Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular em um aperfeiçoamento sinérgico no efeito. A admi-nistração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer ou por adminis-tração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produ-tos de combinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos estãopresentes em uma preparação farmacêutica.

Exemplos que podem ser mencionados são:

Antidiabéticos

Antidiabéticos adequados são revelados, por exemplo, na RoteListe 2001, capítulo 12 ou no USP Dictionary of USAN and International DrugNames, US Pharmacopeia1 Rockville 2003. Antidiabéticos incluem todas asinsulinas e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus® (videwww.lantus.com) ou Apidra®, e outras insulinas de ação rápida (vide a pa-tente U.S. no. 6.221.633), moduladores de receptor de GLP-1 como descri-tos no WO 01/04146 ou então, por exemplo, aqueles revelados noWO 98/08871 da Novo Nordisk A/S. Os ingredientes ativos hipoglicêmicosoralmente eficazes incluem, de preferência, as sulfoniluréias que agem so-bre o canal de potássio dependente de ATP das células beta (por exemplo,WO 97/26265 e WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, antagonistas deglucagon, agonistas de GLP-1 oral, inibidores de DPP-IV, sensibilizadoresde insulina, por exemplo, moduladores de PPAR e PXR e ingredientes ativostais como, por exemplo, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidoresde enzimas de fígado que estão envolvidos na estimulação de gluconeogê-nese e/ou glicogenólise, moduladores de captação de glicose tais como, porexemplo, inibidores de glicosidase, composições que alteram metabolismode lipídio e levam a uma mudança na composição de lipídio no sangue,compostos que reduzem ingestão de alimento ou captação de alimento.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com insulina.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com substâncias que influenciam produ-ção de glicose hepática tais como, por exemplo, inibidores de fosforilase deglicogênio (vide: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO03/084922, WO 03/104188).

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o canal depotássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, sul-foniluréias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida)ou glinidas (por exemplo, repaglinida).

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com um agonista de PPARgama ou tiazolidinadionatais como, por exemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os com-postos revelados no WO 97/41097 de Dr. ReddytS Research Foundation, emparticular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com um inibidor de DPPIV como descrito, por exem-plo, nos W098/19998, W099/61431, W099/67278, W099/67279,W001/72290, WO 02/38541, W003/040174, em particular P 93/01 (cloretode 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamônio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidina-2-(S)-carbonitrila), TS021 ((2S,4S)-4-fluoro-1 -[[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilamonobenzenossulfonato).

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com compostos com um efeito inibitório sobre SGLT-1 e/ou 2, como revelados diretamente ou indiretamente, por exemplo, no WO2004/007517, WO 2004/052902, WO 2004/052903 e WO 2005/121161.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, por e-xemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencio-nados, por exemplo, em combinação com a sulfoniluréia e metformina, umasulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilu-réia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Moduladores de lipídio

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de redutase de HMG-CoA tais como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, ivastatina,itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de absorção de ácidobiliar (vide, por exemplo, a patente U.S. no. 245.744, a patente U.S. no.6.221.897, a patente U.S. no. 6.277.831, a EP 0683 773, a EP 0683 774).

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar poli-mérico tais como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ressorção de coleste-rol como descrito, por exemplo, no WO 0250027, ou ezetimiba, tiquesida,pamaquesida.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide,por exemplo, a patente U.S. no 342.512).Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com agentes de aumento de volume, de preferênciaagentes de aumento de volume insolúveis (vide, por exemplo, ca-rob/Caromax® (Zunft H J; e outros, preparação de polpa de Carob para otratamento de hipercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPI (Set-Out 2001),18(5), 230-6)). Caromax é um produto contendo carob da Nutrinova, Nutriti-on Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926Frankfurt/Main). Combinação com Caromax® é possível em uma prepara-ção por administração separada de compostos da fórmula I e Caromax®.

Caromax® pode nesta ligação também ser administrada na forma dos pro-dutos alimentícios tais como, por exemplo, em produtos de padaria ou barrasmuesli.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um fibrato tais como, por exemplo,fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, bezafibrato.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo,CP-529, 414 (torcetrapib).

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ACAT.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de MTP tal como, porexemplo, implitapida.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de Iipase de lipoproteína.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de Iiase de citrato deATP.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de sintetase de esqualeno.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína (a).

Agentes antiobesidades

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de Iipase tal como, porexemplo, orlistat.

Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é fenfluraminaou dexfenfluramina.

Em uma outra concretização, o outro ingrediente ativo é sibutramina.

Em uma outra concretização, os compostos da fórmula I sãoadministrados em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaina-amfetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, e outros, M.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY1 por exemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1 -sulfônico; cloridrato (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexin (por exemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia; cloridrato (SB-334867-A)),agonistas de H3 de sal de ácido oxálico de (3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas deTNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRFBP (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonists de β3 (porexemplo, 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol; cloridrato (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormô-nio de estimulação de melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal deácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexil-etil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibido-res de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostosnoradrenérgico e serotoninérico mistos (por exemplo, WO 00/71549), ago-nistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazinaoxálico (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina,hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humano),compostos de liberação de hormônio de crescimento de éster de butila deterciário de ácido (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (vide, porexemplo, EP 0 462 884), não acoplagem de 2 ou 3 moduladores de proteína,agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, MatthewC.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Agonistas de Leptina co-mo uma abordagem potencial do tratamento de obesidade. Drugs of the Fu-ture (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina),inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), moduladores dePPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR ou agonistas deTR-β.

Em uma outra concretizaçãot, o outro ingrediente ativo é um an-tagonista de receptor 1 de canabinóide (tal como, por exemplo, rimonabant,SR147778 ou aqueles como são descritos nos, por exemplo, EP 0656354,WO 00/15609, WO 02/076949, W02005080345, WO 2005080328, WO2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO2003/027069, US6,509,367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO2004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856, WO2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO2004/099157, US2004/0266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO2004/000817, WO 2005/000820, US2005/0009870, WO 2005/00974, WO2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO 2005/007111,WO 2005/007628, US2005/0054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456,WO 2005/063761 -62, WO 2005/061509, WO 2005/077897).

Em uma concretização da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina.

Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é dexamfetami-na, amfetamina, mazindol ou fentermina.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com medicamentos tendo efeitos sobre a circulaçãoda coronária e o sistema vascular, tais como, por exemplo, inibidores deACE (por exemplo, ramipril), medicamentos que agem sobre o sistema deangiotensina-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com medicamentos tendo um efeito antiinflamatório.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis-trados em combinação com medicamentos que são empregados para tera-pia de câncer e prevenção de câncer.

Será apreciado que muita combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcio-nalmente um ou mais substâncias farmacologicamente ativas é consideradacom caindo dentro da proteção conferida pela presente invenção.

A atividade dos compostos da invenção da fórmula I foi testadanos seguintes sistemas de ensaio de enzima:

1. Ensaio de inibição de HSL

1.1. Preparação do HSL parcialmente purificado:

Células de gordura de rato isoladas são obtidas a partir de tecidoadiposo epididimal oriundo de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g)por tratamento com colagenase de acordo com métodos publicados (por e-xemplo, S. Nilsson e outros, Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407;G. Fredrikson e outros, J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist eoutros, J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). As células de gordura oriundasde 10 ratos são lavadas três vezes por flotação com 50 ml de tampão dehomogeneização (25 ml de Tris/HCI, pH 7,4, sacarose a 0,25 M, ETDA a 1mM, DTT a 1 mM, 10μg/ml de leupeptina, 10μg/ml de antipaína, 20 μg/mlpepstatina) cada vez e finalmente colocadas em 10 ml de tampão de homo-geneização. As células de gordura são homogeneizadas em homogeneiza-dor de Teflon em vidro (Braun-MeIsungen) por 10 pancadas a 1500 rpm e15°C. O homegenato é centrifugado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min,4°C). O sobrenadante entre a camada de gordura no topo e o pélete é re-movido e então a centrifugação é repetida. O sobrenadante que resulta apartir do mesmo é centrifugado novamente (tubos Sorvall SM24, 20 000 rpm,45 min, 4°C). O sobrenadante é removido, e 1 g de heparina-Sepharose(Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x com Tris/HCI a 25 mM, pH 7,4, NaCIa 150 mM) é adicionado. Depois da incubação a 4°C por 60 min (agitação aintervalos de 15 min), a mistura é centrifugada (tubos Sorvall SM24,3000 rpm, 10 min, 4°C). O sobrenadante é ajustado para pH 5,2 por adiçãode ácido acético glacial e é incubado a 4°C por 30 min. Os precipitados sãocoletados por centrifugação (Sorvall SS34, 12 000 rpm, 10 min, 4°C) e sãosuspensos em 2,5 ml de Tris/HCI a 20 mM, pH 7,0, EDTA a 1 mM, NaCI a65 mM, 13% de sacarose, DTT a 1 mM, 10μg/ml de Ieupepti-na/pepstatina/antipaína. A suspensão é dialisada contra Tris/HCI a 25 mM,pH 7,4, 50% de glicerol, DTT a 1 mM, 10μg/ml de leupeptina, pepstatina,antipaína a 4°C de um dia para o outro e então é carregada sobre uma colu-na de hidroxiapatita (0,1 g por 1 ml de suspensão, é equilibrado com fosfatode potássio a 10 mM, pH 7,0, 30% de glicerol, DTT a 1 mM). A coluna é la-vada com quatro volumes de tampão de equilibração a uma taxa de fluxo de20 a 30 ml/h. O HSL é eluído com um volume de tampão de equilibraçãocontendo fosfato de potássio a 0,5 M e então é dialisado (vide acima) e éconcentrado de 5- a 10 vezes por ultrafiltração (Filtrador Amicon Diaflo PM10) a 4°C. O HSL parcialmente purificado pode ser armazenado a -70°C por4 a 6 semanas.

1.2 Ensaio de atividade de HSL:Para preparar o substrato, 25-50 μΟϊ de [3H]trioleoilglicerol (emtolueno), 6,8 μm de trioleoilglicerol não marcado e 0,6 mg de fosfolipí-dios (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 w/v) são misturados, são secos comN2 e então são colocados em 2 ml de KPi a 0,1 M (pH 7,0) por tratamentocom ultrassom (Branson 250, microtip, ajuste 1-2, 2 χ 1 min com um interva-lor de 1 min). Depois da adição de 1 ml de KPi e tratamento com ultrassomrenovado (4 χ 30 sec sobre gelo com intervalos de 30 seg), 1 ml de 20% deBSA (em KPi) é adicionado (concentração final de trioleoilglicerol a 1,7 mM).Para a reação, 100 μΙ de solução de substrato são pipetados em 100 μΙ desolução de HSL (HSL preparado como acima, diluído em KPi a 20 mM,pH 7,0, EDTA a 1 mM, DTT a 1 mM, 0,02% de BSA, 20 μg/ml de pepstatina,10μg/ml de leupeptina) e são incubados a 37°C por 30 min. Adição de3.25 ml de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 ml de K2CO3 a0,1 M, ácido bórico a 0,1 M (pH 10,5) é seguido por misturação completa efinalmente centrifugação (800 χ g, 20 min). Depois da fase de separação, umequivalente da fase superior (1 ml) é removido e a radioatividade é determi-nada por medição de cintilação líquida.

1.3 Avaliação do efeito inibitório de HSL:

Substâncias são normalmente testadas em quatro misturas in-dependentes. A inibição da atividade enzimática de HSL por uma substânciade teste é determinada por comparação com uma reação de controle nãoinibida. A IC5o é calculada a partir de um diagrama de inibição com pelo me-nos 10 concentrações da substância de teste. A embalagem de softwareGRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT é usada para analisar os dados.

2. Ensaio de inibição de EL:

2.1. Preparação de EL

EL é liberado como uma proteína secretória em alta concentra-ção em meio de cultura de célula (meio condicionado) por linhas de célulasrecombinantes (CO, HEK293). Isto é empregado como solução de enzimadepois da concentração.

2.2. Ensaio de atividade de EL

O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sr7-glicero-3-fosfocolina,(fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimá-tica de Iipase endotelial e o efeito de inibidores. Hidrólise da ligação de ésterde A1 deste fosfolipídio pela enzima libera o corante fluorescente Bodipi quepode ser detectado depois da separação por cromatografia de camada finasobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou diretamente no recipi-ente de reação por medição da fluorescência.

A solução de substrato é preparada por colocação de 100 pg de1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina(Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) em393 μΙ de clorofórmio e então transferência de 157 μΙ para dentro de um re-cipiente de reação fresco. Depois da evaporação do solvente, a mistura delipfdio é dissolvida em 4 ml de TRIS-HCI a 200 mM, cloreto de sódio a 150mM, pH = 7,4, por sonicação duas vezes. A reação enzimática subseqüenteocorre a 37°C por 60 minutos. Para esta finalidade, 45 μΙ da solução desubstrato são incubados com 1 μΙ de inibidor de concentração apropriada(dissolvido em DMSO, solução de DMSO pura é usada como controle) e 5 μΙde solução de enzima (meio condicionado). Então 3 μΙ da mistura de ensaiosão carregados sobre uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck), e o coran-te fluorescente liberado é separado para detecção com um eluente (éter dedietila:benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Depois da evaporação doeluente, a placa é lida em um scanner de fluorescência. Uma liberação au-mentada do corante fluorescente na reação não inibida deve ser observadacomo uma medida da atividade enzimática.

2.3. Avaliação do efeito inibitório de EL:

A atividade enzimática é reduzida como uma função da concen-tração de inibidor usada, e a concentração de inibidor em que uma atividadeenzimática semi máxima é observada é chamada IC50.

2.4. Outro ensaio de inibição de EL:

O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sr?-glicero-3-fosfocolina,(fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimá-tica de Iipase endotelial e o efeito de inibidores. Hidrólise da ligação de ésterde A1 deste fosfolipídio pela enzima libera o corante fluorescente Bodipi quepode ser detectado depois da separação por cromatografia de camada finasobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou diretamente no recipi-ente de reação por medição da fluorescência.

A solução de substrato é preparada por dissolução de 100 pg de1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes) em 100 μΙ de DMSOe colocação em 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) em 393 μΙ de clorofórmio quecompreende 20 mg/ml DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina).39,3 μl desta mistura de lipídio são transferidos para dentro de um recipientede reação fresca, e o solvente é separado por evaporação. A mistura de lipí-dio é dissolvida em 4 ml de TRIS-HCI a 200 mM, cloreto de sódio a 150 mM,pH = 7,4, por sonicação duas vezes. A reação enzimática subseqüente ocor-re a 37°C por 90 minutos. Para esta finalidade, 20 μΙ da solução de substratosão incubados com 2 μΙ de inibidor de concentração apropriada (dissolvidoem 10% de DMSO, usando-se solução de DMSO com concentração de 10%para o controle) e 2 μΙ de solução de enzima (meio condicionado). Os 4 μΙ damistura de ensaio são carregados sobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60,Merck), e o corante fluorescente liberado é separado para detecção com umeluente (éter de dietila:benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Depoisda evaporação do eluente, a placa é lida é um scanner de fluorescência.

Uma liberação aumentada do corante fluorescente na reação não inibidadeve ser observada como uma medida da atividade enzimática.

Neste ensaio, os composto dos exemplos mostraram os seguin-tes valores de IC50:

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>

Processos de preparação

Os compostos da invenção da fórmula geral I são preparadospor métodos conhecidos per se, por exemplo, por acilação de derivados deazolopiridin-2-ona substituídos ou não substituídos Il com cloretos de car-bamoíla Ill (método A), ou em dois estágios por reação de derivados de azo-lopiridin-2-ona Il com fosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato detriclorometila, carbonato de ditriclorometila ou cloroformato de 4-nitrofenila eoutra reação dos derivados de ácido de azolopiridin-2-onacarboxílico resul-tantes com aminas IV (método B). Para os compostos em que R2 é hidrogê-nio, os derivados de azolopiridin-2-ona Il podem também ser reagidos comos isocianatos apropriados V RI-N=C=O.

<formula>formula see original document page 29</formula>

<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma vez que ácidos são usualmente liberados nessas reações,é aconselhável adicionar bases tal cornos piridina, trietilamina, solução dehidróxido de sódio ou carbonato de metal alcalino para expedição. As rea-ções podem ser realizadas em amplas faixas de temperatura. Provou-se u-sualmente ser vantajoso operar a desde O0C até o ponto de ebulição do sol-vente usado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metileno,THF1 DMF, toluene, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter de dietila oupiridina. Se condições anidras forem usadas, bases fortes tal como hidretode lítio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em solventes apróticostal como THF ou DMF também provaram se adequados.

Os derivados de azolopiridin-2-ona ou derivados aza-substituídos correspondentes empregados como compostos de partida Ilestão comercialmente diponíveis ou podem ser preparados por processosconhecidos da literatura (por exemplo, C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J.Bonnet, G. Guillaumet J. Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D.Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W.J. Ross,J. Chem. Soe. 1968, 172-185).

Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invençãose, no entanto, retringi-los.

Exemplos

Exemplo 1:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-(2-metilbenzil)carboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramdissolvidos em 5 ml de THF. Adição de 129,8 mg (0,882 mmol) de isocianatode 2-metilbenzila foi seguida por agitação a 70°C por 5 h, adição uma veznovamente da mesma quantidade de isocianato de 2-metil-benzila, e agita-ção a 70°C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada porHPLC preparativo (PR18, acetonitrila/água 0,1% de TFA). Rendimento: 55mg (26%), Μ+Η+: 284,1.

Exemplo 2:

6-Bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-(2-metilbenzil)carboxamida

100 mg (0,465 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-onaforam reagidos em analogia ao Exemplo 1 com 102,7 mg (0,698 mmol) deisocianato de 2-metil-benzila em THF a 70°C. Rendimento: 13 mg (8%),M+H+: 362,05.

Exemplo 3

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-hexilcarboxamida

100 mg (0,74 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplol com 102,8 mg (0,809 mmol) de 1-isocianatoexano em dioxano a 80°C. Rendimento: 77 mg (40%), M+H+:264,12.

Exemplo 4:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-(3-metilbenzil)carboxamida200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo l com 324,3 mg (2,2 mmols) de 1-isocianatometil-3-metilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 322 mg(77%), M+H+: 284,1.

Exemplo5:

2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-(3,4-dimetilbenzil)carboxamida

200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 284 mg (1,76 mmol) de isocianatode 3,4-dimetilbenzila em dioxano a 80°C. Rendimento: 110 mg (25%),M+H+: 298,1.

Exemplo 6:

3-(4-Metilpiperidina-1-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona, 235 mg(1,45 mmol) de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila e 101 μΙ (2,18 mmo-ls) de trietilamina foram agitados em 5 ml de piridina a temperatura ambientepor 3 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido emágua e foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada efoi purificada por HPLC preparativo (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA).Rendimento: 6 mg (3%), M+H+: 262,12.Exemplo 7:

6-Bromo-3-(4-metilpiperidina-1-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona

100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-onaforam reagidos em analogia ao Exemplo 6 com 150 mg (0,93 mmol) de clo-reto de 4-metilpiperidin-1-carbonila. Rendimento: 78 mg (50%), M+H+:340,09.

Exemplo 8:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-fenetilcarboxamida

300 mg (2,2 mmols) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foram re-agidos em analogia ao Exemplo 1 com 389 mg (2,6 mmol) de (2-isocianatoetil)benzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 436 mg (70%),M+H+: 284,07.

Exemplo 9:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-heptilcarboxamida

200 mg (1,47 mmoles) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 207 mg (1,47 mmol) de 1-isocianatoeptano em dioxano a 80°C. Rendimento: 416 mg (10%), M+H+:278,15.

Exemplo 10:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-benzilcarboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 117 mg (0,88 mmol) de isociana-tometilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 30 mg (15%), M+H+:270,11.

Exemplo 11:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-butilcarboxamida

300 mg (2,2 mmols) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foram re-agidos em analogia ao Exemplo 1 com 262 mg (2,6 mmols) de 1-isocianatobutano em dioxano a 80°C. Rendimento: 91 mg (18%), M+H+: 236,15.

Exemplo 12:

6-Bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-benzilcarboxamida

100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-onaforam reagidos em analogia ao Exemplo 1 com 74,3 mg (0,56 mmol) de iso-cianatometilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 10 mg (6%), M+H+:348,10.

Exemplo 13:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)carboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 127 mg (0,735 mmol) de 1-isocianato-1,2,3,4-tetraidronaftaleno em dioxano a 80°C. Rendimento: 29 mg(13%), M+H+: 310,10.

Exemplo 14:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-(R)-indan-1-il)carboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 140 mg (0,88 mmol) de (R)-1-isocianatoindano em dioxano a 60°C. Rendimento: 22 mg (10%), M+H+:296,14.

Exemplo 15:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-(S)-indan-1-il)carboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 140 mg (0,88 mmol) de (S)-1-isocianatoindano em dioxano a 60°C. Rendimento: 8 mg (40%), M+H+:296,14.

Exemplo 16:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-dodecilcarboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 155,3 mg (0,735 mmol) de 1-isocianatododecano em dioxano a 80°C. Rendimento: 33 mg (13%), M+H+:348,25.

Exemplo 17:

5-Metil-2-oxo-oxazolo[4,5-b]pindina-3-(2-metilbenzil)carboxamida150 mg (1 mmol) de 5-metil-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 176 mg (1,2 mmols) de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno e 100 μΙ de piridina em tolueno a 115°C.Rendimento: 3 mg (1%), M+H+: 298,13.

Exemplo 18:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-cicloexilmetilcarboxamida

100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 102 mg (0,735 mmol) de isociana-tometilcicloexano em dioxano a 80°C. Rendimento: 43 mg (21%), M+H+:276,13.

Exemplo 19:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-octilcarboxamida

200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 273,7 mg (1,76 mmol) de 1-isocianatooctano em dioxano a 80°C. Rendimento: 40 mg (9%), M+H+:292,10.

Exemplo 20:

2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridina-3-nonilcarboxamida200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 298,4 mg (1,76 mmol) de 1-isocianatononano em dioxano a 80°C. Rendimento: 40 mg (9%), M+H+:306,20.

Claims (19)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 35</formula>em que os significados são:X identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, onde pelomenos um e no máximo dois =C(-R-)-é substituído =N-;Y -O- ou -S-;R identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila, (Ci-C3) alquilóxi-(Ci-C3) alquileno, hidróxi, (CrC6) alquilmercap-to, amina, (CrC6) alquilamino, di-(C2-C12) alquilamino, (CrC6) alquilcarboni-la, C00R3, trifluorometila, (CrC6) alquilsulfonila, (CrC6) alquilsulfinila, ami-nossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2) heteroarila, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-(C1-C6) alquileno-CO-0-(CrC6) alquila, O-CO-(CrC6) alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6) alquileno-CO-NR6R7 ou (CrC6)alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R1 é (C4-Ci6) alquila, (CrC4) alquileno-(C6-C10) arila, (C1-C4)alquileno-(C5-C12) heteroarila, (CrC4) alquileno-(C3-C-i2) cicloalquila, (C6-C14)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C3) alquilóxi, hi-dróxi, (C1-C6) alquilmercapto, amina, (C1-C6) alquilamino, di-(C2-C12) alqui-lamino, mono-(CrC6) alquilaminocarbonila, di-(C2-C8) alquilaminocarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluo-rometilóxi, (C1-C6) alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila; ouR1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que osporta um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, sturado ou parci-almente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico satu-rado ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas deanel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasérie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, coma condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -S0-, -SO2- não pos-sam ser adjacentes;R3 é hidrogênio, (Ci-C6) alquila, benzila;R4, R5 identicamente ou diferentemente (Ci-C6) alquila, halogê-nio, trifluorometila, C00R3, ciclopropila, ciclopropileno;R6, R7 identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrC6) al-quila, -(C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2) heteroarila, (C3-Ci2) cicloalquila, (CrC4) alqui-leno-(C6-Ci0) arila, (CrC4) alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4) alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4) biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os seus sais fisiologi-camente tolerados.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueX é identicamente ou diferentemente =C(-R)- ou =N-, é substituído =N-;Y é -O-, -S-;R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6) alquila, hidróxi, trifluorometila, mono-(CrC6) alquilaminocarbonila, di-(C2-C8) alquilaminocarbonila, COOR3, (CrC6) alquilsulfonila, aminossulfonila,(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2) heteroarila, (CrC6) alquilcarbonila, 0-C0-NR6R7, O-CO-(CrC6) alquileno-CO-O-(Ci-Ce) alquila, O-CO-(CrC6) alquileno-CO-NR6R7 ou (CrC6) alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R1 é (C6-Ci2) alquila, (C1-C2) alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC2) alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC2) alquileno-(C4-Ci2) cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode estar substitu-ído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6) alquila, (CrC3) alquilóxi, hi-dróxi, amina, (CrC6) alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os por-ta são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico, saturado ou umsistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente satu-rado, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituí-dos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR4-, -CR4R5-,-(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S- não possam ser adjacentes;R3 é hidrogênio, (CrC6) alquila, benzila;R4, R5 são identicamente ou diferentemente (CrC6) alquila, ha-logênio, trifluorometila, COOR3, ciclopropila, ciclopropileno;R6, R7 são identicamente ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)alquila, (C6-Ci0)-arila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4) alquileno-(C6-Ci0)-arila.

3. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em queX nas posições 5, 6 e 7 é identicamente ou diferentemente =C(-R)-, na posição 4 é =N-.

4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1, 2ou 3, em queX onde apropriado na posição 4 ou 7 é =C(-R)- com R = hidro-gênio, na posição 5 ou 6 é =C(-R-)- com R não sendo hidrogênio.

5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 4, em queY é -O-, -S-;R1 é (C6-Ci2) alquila, benzila, (C-i) alquileno-(C5-Ci2) heteroarila,(Ci) alquileno-(C4-Ci2) cicloalquila, (C8-Ci4) biciclo, onde benzila, heteroarila,cicloalquila ou biciclo pode estar substituído por halogênio, (CrC6) alquila,(C1-C3) alquilóxi ou trifluorometila;R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os portasão um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico, saturado, cujosmembros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídos por umadois átomos ou grupos atômicos da série -CHR4-, -NR6 em que R4 é comodefinido acima, e R6 é (CrC6) alquila ou ciclopropila.

6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 5, em queY é -O-;R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio ou(C1-C6) alquila;R1 é (C6-Ci2) alquila, benzila, -CH2-alquileno-(C5-Ci2) heteroari-la, -CH2-(C4-Ci2) cicloalquila, (C8-Cm) biciclo, onde benzila, heteroarila, ci-cloalquila ou biciclo pode estar substituído por halogênio, (CrC6) alquila,(CrC3) alquilóxi ou trifluorometila;R2 é hidrogênio.

7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 6, em queY é -O-;R é identicamente ou diferentemente hidrogênio, halogênio ou(C1-C6) alquila;R1 é (C6-Ci2) alquila, benzila, -CH2-(C4-C12) cicloexila, indanila,tetraidronaftila, onde benzila, cicloexila, indanila ou tetraidronaftila pode estarsubstituída por (CrC6) alquila;R2 é hidrogênio.

8. Medicamento compreendendo um ou mais compostos da fór-mula I como definido nas reivindicações de 1 a 7.

9. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindica-ções de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios e distúrbios de utilização de glicose e metabolismode ácido gaxo.

10. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios em que resistência a insulina está envolvida.

11. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de diabetes melitus e as seqüelas associadas com a mesma.

12. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de dislipidemias e as suas seqüelas.

13. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de condições associadas à síndrome metabólica.

14. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de condições associadas a nível de HDL reduzido.

15. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios ateroesclerótica.

16. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 7, em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativopara a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedistúrbios em que resistência à insulina está envolvida.

17. Processo para a produção de um medicamento compreen-dendo um ou mais dos compostos da fórmula I como definido nas reivindica-ções de 1 a 7, que compreende a misturação do último com um veículo far-maceuticamente adequado e conversão desta mistura em uma forma ade-quada para a administração.

18. Processo para a preparação dos compostos da fórmula Icomo definido nas reivindicações de 1 a 7, que compreende derivados deazolopiridin-2-ona da fórmula Ila) sendo acilados com cloretos de carbamoíla da fórmula III; oub) em dois estágios sendo reagidos primeiramente com fosgênioou equivalentes tal como clorocarbonato triclorometila, carbonato de ditriclo-rometila ou cloroformato de 4-nitrofenila e uma segunda etapa com aminasda fórmula IV,<formula>formula see original document page 39</formula>em que os substituintes têm os significados indicados acima.<formula>formula see original document page 40</formula>

19. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Icom R2 hidrogênio como definido nas reivindicações de 1 a 7, que compre-ende reação de derivados de azolopiridin-2-ona da fórmula Il com isociana-tos da fórmula V: O=C=N-RI.<formula>formula see original document page 40</formula>