BRPI0611099A2 - polimorfos de éster etìlico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamin o]-metil}-1- metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-p ropiÈnico, composição farmacêutica, processo de preparação dos ditos compostos e o uso dos mesmos - Google Patents
polimorfos de éster etìlico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamin o]-metil}-1- metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-p ropiÈnico, composição farmacêutica, processo de preparação dos ditos compostos e o uso dos mesmos Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se aos novos polimorfos da substância ativa éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1H-benzimidazol-5-.carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico, sua preparação e sua utilização como medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIMORFOS DE ESTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-[(2-{[4-(HEXILOXICARBONILAMI-NO-IMINO-METIL)-FENILAMINO]-METIL}-1-METIL 1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONIL)-PIRIDIN-2-IL-AMINO]-PROPIÔNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS DITOS COMPOSTOS E O USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a novos polimorfos da substância ativa éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenila-mino]-metil}-1-metil-1 H-benzimidazol-5-carbonico, processos para a sua produção e seu uso como medicamentos. Essa substância ativa com a fórmula química
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já é conhecida da WO 98/37075, na qual são publicados compostos com um efeito inibidor de trombina e prolongador do tempo de trombina, pelo nome /V-(2-piridil)-/V-(2-piridil)-/\/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[/V-[4-(/V-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]benzimidazol-5-il-carboxílico. No caso do composto da fórmula I trata-se de um pró-fármaco duplo do composto
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isto é, o composto da fórmula I é transformado somente no corpo para um composto propriamente eficaz, a saber, no composto da fórmula II. O campo de indicação principal do composto da fórmula I química é a profilaxia pós-operatória de tromboses venosas profundas e a profilaxia de ataques de a -poplexia.
O objetivo da invenção é disponibilizar novos polimorfos do composto da fórmula I com características vantajosas para a aplicação farmacêutica.
As propriedades farmacologicamente vantajosas mencionadas acima dos heterociclos bicíclicos dissubstituídos publicados na técnica, representam a condição básica para uma utilização eficaz dos compostos co-mo medicamentos. Além da própria eficácia para a indicação desejada, uma substância ativa ainda precisa satisfazer outras exigências, para poder ser utilizada como medicamento. Esses parâmetros estão ligados em grande parte com a qualidade físico-química da substância ativa.
Sem restrição aos mesmos, os exemplos desses parâmetros são a estabilidade de ação da substância de partida sob diferentes condições ambientais, a estabilidade no decorrer da produção da formulação farmacêutica, bem como a estabilidade nas composições finais do medicamento. Conseqüentemente, a substância ativa medicamentosa utilizada para a fabricação das composições de medicamentos deveria apresentar uma alta estabilidade, que também precisa ser assegurada sob diversas condições ambientais. Isso é obrigatoriamente necessário, para evitar que sejam utilizadas composições de medicamentos, nas quais além da substância ativa efetiva estejam contidos, por exemplo, produtos de degradação dos mesmos. Em um tal caso, um teor de substância ativa encontrado em formulações farmacêuticas pode ser menor do que o especificado.
A absorção de umidade reduz o teor de substância ativa medicamentosa devido ao aumento de peso provocado pela absorção de água. Medicamentos com tendência à absorção de umidade precisam ser protegidos contra umidade durante o armazenamento, por exemplo, através da adição de agentes de secagem apropriados ou através do armazenamento do medicamento em um ambiente protegido contra umidade. Além disso, a absorção de umidade pode diminuir o teor de substância ativa medicamentosa durante a fabricação, quando o medicamento é exposto no meio ambiente sem qualquer proteção contra umidade. Preferentemente1 portanto, uma substância ativa medicamentosa deveria ser higroscópica somente em pequena extensão.
Visto que a modificação cristalina de uma substância ativa é significativa para o teor de substância ativa reproduzível de uma forma de administração, há a necessidade, de esclarecer da melhor maneira possível o polimorfismo eventualmente existente de uma substância ativa presente em forma cristalina. Conquanto ocorram diversas modificações polimorfas deuma substância ativa, deveria ser assegurado, que a modificação cristalina da substância não se altera na preparação posterior do medicamento. Do contrário, isso poderia influenciar desvantajosamente a eficácia reproduzível do medicamento.
Um outro critério, o qual, conforme a escolha da formulação ou conforme a escolha do processo de fabricação da formulação, tem talvez um significado destacado, é a solubilidade da substância ativa. Por exemplo, preparando-se soluções de medicamentos (por exemplo, para infusões), então a solubilidade satisfatória da substância ativa é imprescindível em solventes fisiologicamente toleráveis. Uma solubilidade satisfatória da substância ativa tem grande importância também para medicamentos a serem aplicados por via oral.
O objeto da presente invenção baseia-se em disponibilizar uma substância ativa medicamentosa, que é caracterizada não somente por uma alta eficácia farmacológica, mas sim, além disso, satisfaz as exigências físi-co-químicas mencionadas acima da melhor maneira possível.
Surpreendentemente, verificou-se agora, que os polimorfos do composto da fórmula (I) (Dabigatran etexilate) de acordo com a invenção, satisfazem essa exigência e apresentam propriedades vantajosas.
Por conseguinte, o objeto da invenção são os polimorfos do és-
ter etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 /-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com as designações forma anidra I, forma anidra Il e tetrahidrato. Um outro objeto da invenção são composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos polimorfos mencionados acima, bem como processos para a fabricação de medicamentos, os quais são apropriados para a profilaxia de tromboses ve-nosas e ataque de apoplexia e que contêm os polimorfos de acordo com a invenção.
Um primeiro objeto da presente invenção são, portanto, as três formas polimorfas da substância ativa éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico mencionadas acima,preferentemente em forma cristalina, caracterizadas por pontos de fusão de Tpf = 135 + 3°C (forma I anidra), Tpf= 150 ± 3°C (forma Il anidra) ou Tpf= 90 ± 5°C (tetrahidrato) (determinado através de DSC; avaliação através do pico máximo; taxa de aquecimento: 10°C/min). O diagrama DSC da forma anidra I destaca-se pelo fato, de serem observados quatro outros sinais fracamente endotérmicos a aproximadamente 53, 75, 98 e 118°C. Esses sinais são atribuídos às passagens de fases sólida-sólida inteiramente reversíveis, isto é, na faixa de temperatura entre 53 - 75, 75 - 98, 98 - 118 e 118 - 135°C existem quatro outras fases de alta temperatura da forma I anidra.
Um outro objeto da invenção são os processos para a preparação seletiva das três formas polimorfas, bem como as modificações obtení-veis por esses processos.
De acordo com a invenção, obtêm-se a forma anidra I de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico,
a) dissolvendo-se a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com refluxo em éster etílico de ácido acético,
b) resfriando-se a solução a uma temperatura de cerca de 30°C até 35°C e agitando-se por mais 60 minutos nesta temperatura,
c) resfriando-se a cerca de 15°C até 20°C e agitando-se por mais cerca de 60 minutos nesta temperatura,
d) aspirando-se os cristais precipitados, lavando-se com éster etílico de ácido acético e
e) secando-se o produto obtido dessa maneira a 40 até 50°C na estufa de secagem de ar circulante.
De acordo com a invenção, obtém-se a forma anidra Il do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 /-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico,
a) adicionando-se a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com pouco éster etíli-co de ácido acético,
b) aquecendo-se a suspensão obtida dessa maneira a uma temperatura de cerca de 80°C, formando-se uma solução límpida,
c) aquece-se a solução por cerca de uma hora ao refluxo,
d) filtrando-se os cristais precipitados e
e) secando-se o produto obtido dessa maneira ao ar.
De acordo com a invenção, obtêm-se o tetrahidrato do éster etí-Iico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 /-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico,
a) dissolvendo-se a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexi-loxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com extração por agitação a uma temperatura de cerca de 60°C em acetona/água (80 : 20),
b) resfriando-se a solução a uma temperatura de cerca de 30°C e filtrando-se em um recipiente fechável,
c) resfriando-se o recipiente fechado com a solução a uma temperatura de cerca de -9°C e deixando-se por cerca de 30 minutos nesta temperatura,
d) acrescentando-se uma mistura de acetona e água (80 : 20) pré-resfriada a -9°C e extraindo-se a mistura por agitação,
e) aspirando-se os cristais precipitados e lavando-se com uma mistura de acetona e água (80 : 20) resfriada a -9°C e
f) secando-se o produto obtido dessa maneira ao ar à temperatura ambiente.
As formas cristalinas de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxi-carbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico de acordo com a invenção, foram detalhadamente examinadas por meio de difração de pó de raios X. Os diagramas obtidos estão representados nas figuras 1 a 3.
As seguintes tabelas 1 a 3 mostram os dados obtidos nessa análise:Tabela 1: Reflexos do pó de raios X (até 30°C 2Θ) e intensidades (normalizadas) de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)propiônico (forma anidra I)
<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table>
Tabela 2: Reflexos do pó de raios X (até 30°C 2Θ) e intensidades (normalizadas) de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 H-benzimidazol propiônico (forma anidra II)
<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Tabela 3: Reflexos do pó de raios X (até 30°C 2Θ) e intensidades (normali-zadas) de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 H-benzimidazo propiônico (tetrahidrato)
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>
Nas tabela 1 a 3 acima, o valor "2 Θ[0]" representa o ângulo de difração em graus e o valor "d [À]" as determinadas distâncias em Á entre os planos da grade.
Os diagramas de pó de raios X foram registrados no âmbito da presente invenção por meio de um difractômetro STOE STADI P, equipado com um detetor de posição sensível (OED) e um ânodo de cobre como fonte de raios X e um monocromador primário (radiação CuKai, λ = 1,54056 À, 40 kV, 40 mÁ).
Descrição resumida das figuras
As figuras 1 a 3 mostram os difractogramas de pó de raios X das três formas cristalinas de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilami-no-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico.
As figuras 4-6 mostram a termoanálise (DSC/TG) para as três formas cristalinas de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico.
Exemplos
Os pontos de fusão foram determinados por meio de DSC, para esse fim, foi utilizado um aparelho da firma Mettler-Toledo (tipo DSC 821). Como temperatura de fusão foi utilizada a temperatura de pico do pico de fusão correspondente do diagrama DSC. A precisão dos pontos de fusão indicados importa em cerca de + 3°C, no tetrahidrato em + 5°C, pois o tetra-hidrato, ao fundir, cede a água de cristalização incluída na grade do cristal e com isso, resulta um sinal endotérmico intensamente difundido.
O composto de partida éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico pode ser preparado, por exemplo, tal como descrito no pedido de patente internacional WO 98/37075, exemplo 113.Exemplo 1
Éster etílico de ácido 3-[(2-([4-amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino1-metilH -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1-propiônico (forma anidra I)
1500 g (2,389 rnols) de base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico (preparada tal como descrito na WO 98/37075) são dissolvidos ao refluxo em 12 litros de éster etílico de ácido acético. A solução é resfriada a 30-35°C. Após poucos minutos, o produto começou a cristalizar. Foi agitado ainda por 60 minutos a 30-35°C e por mais 60 minutos a 15-20°C, depois o precipitado foi aspirado, lavado com 3 litros de éster etílico de ácido acético e secado a 40-50°C na estufa de secagem de ar circulante.
Rendimento: 88,5% da teoria.
Exemplo 2
Éster etílico de ácido 3-[(2-(f4-amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino1-metilH -metil-1 /-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1-propiônico (forma anidra II)
2,0 g de base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-hexiloxicarbo-nilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico (preparada tal como descrito na WO 98/37075) são adicionados com 10 ml de éster etílico de ácido acético. A suspensão daí resultante foi aquecida a 80°C (a substância se dissolve) e fervida ao refluxo por 1 hora. Depois de cerca de 30 minutos ao refluxo, a forma Il começa a cristalizar. Em seguida, a substância obtida foi filtrada e secada ao ar. Rendimento: 85% da teoria.
Exemplo 3
Tetrahidrato do éster etílico de ácido 3-f(2-(f4-amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino1-metil)-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-ami-nol-propiônico
0,5 g de base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-hexiloxicarbonila-mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico (preparada tal como descrito na WO 98/37075) são dissolvidos em 5 ml de uma mistura de acetona/água = 80 : 20 a 60°C com extração por agitação. A solução foi resfriada a cerca de 30°C e filtrada através de um filtro, por exemplo, através de um filtro Sartorius Minisart SRP 15 em um frasco de vidro de 10 ml e o frasco foi fechado. Em seguida, a solução foi resfriada em uma mistura de gelo/etanol para cerca de -9°C. A substância começo a cristalizar por si só. Após cerca de 30 minutos no banho de gelo, foram acrescentados cerca de 3 ml da mistura de acetona/água (80 : 20) resfriada a -9°C, a mistura foi extraída por agitação e em seguida, aspirada através de um filtro, por exemplo, um filtro redondo Schleicher & Schüll número 595. Foi enxaguado com mais cerca de 5 ml de mistura de acetona/água (80 : 20) resfriada a -9°C. A substância filtrada foi raspada pelo filtro redondo para uma cápsula de cristalização e secada ao ar à temperatura ambiente.
Rendimento: 97% da teoria.
Exemplo 4
Ampola seca com 75 mg de substância ativa para cada 10 ml Composição:
substância ativa 75,0 mg
manitol 50,0 mg
água para fins de injeção ad 10,0 ml Preparação:
A substância ativa e o manitol são dissolvidos em água. Após envasar, é liofilizado. A dissolução para a solução pronta para o uso é efetuada com água para fins de injeção.
Exemplo 5
Ampola seca com 35 mg de substância ativa para cada 2 ml Composição:
substância ativa 35,0 mg
manitol 100,0 mg
água para fins de injeção ad 2,0 ml Preparação:A substância ativa e o manitol são dissolvidos em água. Após envasar, é liofilizado. A dissolução para a solução pronta para o uso é efetuada com água para fins de injeção. Exemplo 6
Comprimido com 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) Iactose 98,0 mg
(3) amido de milho 50,0 mg
(4) polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) estearato de magnésio 2.0 mg
215,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é misturado ao granulado seco. Dessa mistura são prensados comprimidos biplanos com faceta bilateral e entalhe parcial monolateral. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo 7
Comprimido com 350 mg de substância ativa
Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) Iactose 136,0 mg
(3) amido de milho 80,0 mg
(4) polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) estearato de magnésio 4.0 mg
600,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução a-quosa de (4). (5) é misturado ao granulado seco. Dessa mistura são prensados comprimidos biplanos com faceta bilateral e entalhe parcial monolateral. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. Exemplo 8Cápsulas com 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) amido de milho seco 58,0 mg
(3) Iactose pulverizada 50,0 mg
(4) estearato de magnésio 2.0 mg
160,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura de (2) e (4) sob intensa mistura. Em uma máguina para encher cápsulas, essa mistura em pó é envasada em supositórios de gelatina dura do tamanho 3.
Exemplo 9
Cápsulas com 350 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) amido de milho seco 46,0 mg
(3) Iactose pulverizada 30,0 mg
(4) estearato de magnésio 4,0 mg
430,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura de (2) e (4) sob intensa mistura. Em uma máquina para encher cápsulas, essa mistura em pó é envasada em supositórios de gelatina dura do tamanho 0.
Exemplo 10
Supositórios com 100 mg de substância ativa 1 supositório contém:
substância ativa 100,0 mg
polietilenoglicol (peso molecular 1500) 600,0 mg
polietilenoglicol (peso molecular 6000) 460,0 mg
monoestearato de polietilenossorbitano 840,0 mg
2.000,0 mgExemplo 11
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Exemplo 12
<table>table see original document page 16</column></row><table>
A fabricação e formação dos péletes de acordo com o exemplo 11 e 12 é detalhadamente descrita na WO 03/074056.
Claims (13)
1. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 H-teno]-propiônico em forma cristalina, caracterizado pelo fato de que possui um ponto de fusão de Tpf = 135 + 39C (forma anidra I) (determinado através de DSC; avaliação através do pico máximo; taxa de aquecimento: 10eC/ min).
2. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-iminome-til)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-ilamino]-propiônico em forma cristalina, caracterizado pelo fato de que possui um ponto de fusão de Tpf = 150 + 3QC (forma anidra II) (determinado através de DSC; avaliação através do pico máximo; taxa de aquecimento: 109C/min).
3. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-ilamino]-propiônico - tetrahidrato em forma cristalina, caracterizado pelo fato de que possui um ponto de fusão de Tpf = 90 + 5eC com entrega simultânea da água de cristalização incluída na grade do cristal (tetrahidrato) (determinado através de DSC; avaliação através do pico máximo; taxa de aquecimento: 10sC/min).
4. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento com um efeito prolongador do tempo de trombina.
5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a profilaxia de tromboses venosas e ataque de apoplexia.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, além de eventualmente um ou mais excipientes e/ou diluentes inertes.
7. Processo para a fabricação de um medicamento como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, é incorporado por processo não químico em um ou mais excipientes e/ou diluentes inertes.
8. Processo para a preparação da forma anidra I de éster etílicode ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-}til-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico, caracterizado pelo fato de que compreendea) dissolver a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico ao refluxo em éster etílico de ácido acético,b) resfriar a solução a uma temperatura de cerca de 300C até 35-C e agitar por mais 60 minutos nessa temperatura,c) resfriar a cerca de 159C até 20eC e agitar por mais cerca de 60 minutos nessa temperatura,d) aspirar os cristais precipitados, lavar com éster etílico de ácido acético ee) secar o produto obtido dessa maneira a 40 até 509C na estufa de secagem de ar circulante.
9. Processo para a preparação da forma anidra II de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico, caracterizado pelo fato de que compreendea) adicionar a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4(hexiloxi-carbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com pouco éster etílico de ácido acético,b) aquecer a suspensão obtida dessa maneira a uma temperatura de cerca de 800C, formando-se uma solução límpida,c) aquecer a solução por cerca de uma hora ao refluxo, d) filtrar os cristais precipitados ee) secar o produto obtido dessa maneira ao ar.
10. Processo para a preparação do tetrahidrato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico, caracterizado pelo fato de que compreendea) dissolver a base do éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicar-bonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico com extração por agitação a uma temperatura de cerca de 60eC em acetona/água (80 : 20),b) resfriar a solução a uma temperatura de cerca de 305C e filtrar em um recipiente fechável, 5c) resfriar o recipiente fechado com a solução a uma temperatura de cerca de -9QC e deixar por cerca de 30 minutos nessa temperatura,d) acrescentar uma mistura de acetona e água (80 : 20) resfriada a -9QC e extrair a mistura por agitação,e) aspirar os cristais precipitados e lavar com uma mistura de acetona e água (80 : 20) resfriada a -99C ef) secar o produto obtido dessa maneira ao ar à temperatura ambiente.
11. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-ilamino]-propiônico, forma anidra I, caracterizado pelo fato de que é obtenível pelo processo como definido na reivindicação 8.
12. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-ilaminoj-propiônico, forma anidra II, caracterizado pelo fato de que é obtenível pelo processo como definido na reivindicação 9.
13. Éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1 H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-ilamino]-propiônico, tetrahidrato, caracterizado pelo fato de que é obtenível pelo processo como definido na reivindicação 10.
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