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BRPI0610934A2 - inibidores de adenilato ciclase solúvel - Google Patents

inibidores de adenilato ciclase solúvel Download PDF

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Publication number
BRPI0610934A2
BRPI0610934A2 BRPI0610934-9A BRPI0610934A BRPI0610934A2 BR PI0610934 A2 BRPI0610934 A2 BR PI0610934A2 BR PI0610934 A BRPI0610934 A BR PI0610934A BR PI0610934 A2 BRPI0610934 A2 BR PI0610934A2
Authority
BR
Brazil
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alkyl
acyl
aryl
identically
differently
Prior art date
Application number
BRPI0610934-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buchmann
Nguyen Duy
Martin Fritsch
Bernd Menzebach
Ulf Boemer
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of BRPI0610934A2 publication Critical patent/BRPI0610934A2/pt

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula geral I, a produção dos mesmos, e o uso dos mesmos como um produto medicinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE ADENILATO CICLASE SOLÚVEL".
A presente invenção refere-se a inibidores de adenilato ciclasesolúvel, produção destes e uso destes para a produção de um produto me-dicinal para contracepção.
Um grande número de métodos modernos de contracepção estánormalmente disponível para mulher, porém, muito poucos métodos estãodisponíveis para controle de fertilidade masculina (preservativo e esteriliza-ção). O desenvolvimento de novos meios seguros de controle de fertilidademasculina é urgentemente necessário. A infertilidade realizada por uma "pí-lula masculina" deve ser reversível e deve ser igualmente eficaz como osmétodos existentes disponíveis para mulher. A infertilidade deve ser desen-volvida relativamente rápida e deve persistir tanto tempo quanto possível.
Tal método de contracepção não deve ter nenhum efeito colateral, e as pre-parações podem ser não hormonais bem como hormonais. Um possívelponto de partida é a regulação da atividade de uma enzima que desempe-nha um importante papel na fertilização do ovo: adenilato ciclase solúvel(sAC). Esta enzima é principalmente expressa nas células-tronco testicula-res e está presente no esperma maduro.
Em 1999, os autores Levin e Buck sucederam em purificação eclonagem uma isoforma de sAC de testículos de rato (Proc. Natl. Acad. Sei.Estados Unidos 96 (1): 79-84).
A enzima de rato recombinante pode ser estimulada por bicar-bonato. Foi demonstrado, usando anticorpos, que o domínio catalístico daenzima é localizado em testículos, esperma, rins e no plexo coróide. Estasdescrições são com relação ao Pedido WO01/85753, que foi concedido noEstados Unidos (US6544768).
WO01/21829 (Conti e outros) reivindica seqüências de polinu-cleotídeo isoladas que codificam para a isoforma humana de sAC, polipepi-tídeos de sAC isolados e sistemas de teste, usando o que é possível paraidentificar substâncias que inibem a atividade de sAC. A possibilidade deusar estas substâncias para alcançar uma redução reversível na contagemde esperma móvel, e seu uso como um meio de controlar fertilidade de ho-mem, são descritos.
Os grupos de John Herr's demonstraram o isolamento e caracte-rização da isoforma humana de sAC de esperma. O WO 02/20745 reivindi-ca, em adição aos ácidos nucléicos que codificam para sAC, também siste-mas de teste para identificar substâncias que modulam a expressão ou aatividade de sAC humana. Tais compostos podem, por exemplo, seletiva-mente inibir a atividade de sAC, como uma conseqüência do que o espermaperderá a capacidade para fertilizar um ovo. Estes inibidores de sAC podemportanto servir como produtos medicinais para contracepção não hormonal.
Entretanto, os inibidores de sAC que já são conhecidos mostramproblemas específicos: estrogênios de catecol (T. Braun, Proc Soe Exp BiolMed 1990, 194(1): 58ff) e gossipol (KL Olgiati, Arch Biochem Biophys 1984,231(2): 411ff) são inerentemente tóxicos, visto que análogos de adenosinatêm unicamente uma ação inibidora muito fraca (MA Brown e ER Casulas, JAndrol 1984, 5:361 ff). Os inibidores de sAC humana recombinante descritospor Zippin e outros, são um pouco mais potentes (ic50 < 10 jj,M) (JH Zippin eoutros, J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff).
A fim de fornecer um meio para controle de fertilidade masculi-na, existe uma crescente demanda para susbstâncias que induzem rapida-mente à infertilidade, reversivelmente e de forma bem-sucedida.
Este problema é solucionado pela provisão dos compostos deFórmula geral I,
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde a seguinte notação é usada:
R1 um hidrogênio, halogênio, CF3, uma C3-C6-cicloalquila, queé opcionalmente multiplicada saturada e opcionalmente multiplicada substi-tuída, ou
o grupo d-Ce-alquila, Ci-C6-arila, CrC6-acila, halo-CrC6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, d-Ce-alquil-Ci-Ce-acila, Ci-C6-acil-Ci-C6-acila, CrC6-alquil-CrC6-arila, d-C6-aril-d-C6-alquila ou CF3,
em que Ci-C6-alquila, Ci-C6-arila, CrC6-acila, halo-Ci-C6-alquila,Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, d-C6-alquil-d-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila,CrC6-alquil-Ci-C6-arila ou d-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompido singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou
o grupo sulfonil-CrC6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R2 um halogênio, CF3, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcional-mente multiplicada saturada e opcionalmente multiplamente substituída, ou
o grupo d-C6-alquila, Ci-C6-ari|a, CrC6-acila, halo-CrC6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila, d-C6-alquil-d-C6-arila, d-C6-aril-d-C6-alquila ou CF3,
em que d-C6-alquila, CrC6-arila, d-C6-acila, halo-d-C6-alquila,Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, CrC6-alquil-Ci-C6-acila, CrC6-acil-Ci-C6-acila,d-C6-alquil-d-C6-arila ou Ci-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompido singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou
o grupo sulfonil-d-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R3 uma C6-d2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com d-C6-alquila ou d-C6-acila,
que pode opcionalmente ser substituída singularmente ou multi-plamente,
ou pode ser substituída com d-Cô-alcóxi, hidróxi, ciano, C02-(d-Ce-alquil), N-(d-C6-alquil)2, CO-NR4R5 ou com CF3,
uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com d-C6-alquila, d-C6-acila, d-C6-alcóxi, hidróxi, ciano, C02-(d-Ce-alquil), N-(d-C6-alquil)2> CO-NR4R5 ou com CF3 ou
uma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, CF3, hidróxi, ciano, C02-(d-C6-alquil), d-C6-alquila, d-C6-acila, N-(C1-C6-alquil)2, CO-NR4R5 ou d-Ce-alcóxi,
R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmen-te substituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente com CrCe-alquila, CrC6-acila, CrC6-alcóxi ou CF3)
uma C6-C12-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC6-alquila, CrC6-acila, Ci-C6-alcóxi, N-Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, CF3 ou ciano,ou
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C6-alquila, CrC6-acila, Ci-C6-alcóxi, N-CrC6-alquil-Ci-C6-alquila, CF3 ouciano, ou
uma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,
R5 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmen-te substituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente com CrCe-alquila, Ci-C6-acila, CrC6-alcóxi ou CF3,
uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, com CrC6-alquila, CrC6-acila, CrCe-alcóxi, N-CrCe-alquil-Ci-Ce-alquila, CF3 ou ci-ano, ou £.
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C6-alquila, CrC6-acila, Ci-C6-alcóxi, N-Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, CF3 ouciano, ou
uma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R4 e R5 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, que podeconter outros heteroátomos, e
X os grupos sulfonila, (CH2)n ou carbonila,
Y um -(CH2)n- ou grupo carbonila
Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre e
n 0-4,bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais, que supe-ram as desvantagens conhecidas e demonstram propriedades aperfeiçoa-das, isto é, demonstram boa eficácia, boa solubilidade e estabilidade.
Os compostos de acordo com a invenção inibem adenilato cicla-se solúvel e desse modo impedem a capacitação do esperma e assim for-necem controle de fertilidade masculina.
Alquila significa em cada caso um resíduo de alquila linear ouramificado, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila e hexila.
Alcóxi significa em cada caso um resíduo de alcóxi linear ou ra-mifcado, tal como metóxi-, etóxi-, n-propóxi-, isopropóxi-, n-butóxi-, sec-butóxi-, isobutóxi-, terc-butilóxi-, pentóxi-, isopentóxi- e hexóxi-.
Acila significa em cada caso um resíduo linear ou ramificado, talcomo formila, acetila, propionila, butiroíla, isobutiroíla, valeroíla e benzoíla.
Cicloalquila significa anéis de alquila monocíclicos tais como ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
Os resíduos de cicloalquila podem conter um ou mais heteroá-tomos, tais como oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio, em vez dos átomos decarbono. Tais heterocicloalquilas com 3 a 6 átomos de anel são preferidos.
Os sistemas de anel, em que opcionalmente uma ou mais ligações duplaspossíveis podem ser contidas no anel, significam por exemplo cicloalqueni-las tais como ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila,cicloexenila, cicloeptenila, onde o acoplamento pode tomar lugar junto naligação dupla e na ligação simples.
Halogênio significa em cada caso flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em cada caso o resíduo de arila compreende de 6 a 12 átomosde carbono e pode por exemplo ser benzocondensado. Os seguintes podemser mencionados como exemplos: fenila, tropila, ciclooctadienila, indenila,naftila, bifenila, florenila, antracenila etc.
Em cada caso o resíduo de heteroarila compreende átomos de 5a 16 anéis e podem conter um ou mais, heteroátomos idênticos ou diferen-tes, tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio no anel no lugar de carbono, epode ser mono-, bi- ou tricíclico e pode adicionalmente ser benzocondensa-do em cada caso.
Os seguintes podem ser mencionados como exemplos:
tienila, furanila, pirolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazoli-Ia, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, etc. e benzo derivados des-tes, por exemplo, benzofuranila, benzotienila, benzooxazolila, benzimidazoli-la, indazolila, indolila, isoindolila, etc; ou piridazinila, pirimidinila, pirazinila,triazinila, etc. e derivados de benzo destes, por exemplo, quinolila, isoquino-lila, etc; ou azozinila, indolizinila, purinila, etc. e benzo derivados destes; ouquinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila,naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxa-zinila, xantenila, oxepinila, etc
O resíduo de heteroarila pode ser benzocondensado em cadacaso. Por exemplo, os seguintes podem ser mencionados como heteroaro-máticos de 5 anéis: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol e benzoderivados destes e como derivados de piridina de 6 anéis heteroaromáticos,pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina e benzo.
Heteroátomos devem ser adotados para significar átomos deoxigênio, nitrogênio ou enxofre.
Se uma função de ácido está presente, os sais fisiologicamentecompatíveis de bases orgânicas e inorgânicas são adequados como sais,tais como sais facilmente solúveis e sais alcalinos-terrosos e N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etano-lamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroximetilaminometano, ami-nopropanodiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Se uma função básica é apresentada, os sais fisiologicamentecompatíeis de ácidos orgânicos e inorgânicos são adequados, tais comoácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartarico etc.
Compostos de Fórmula geral I em que os símbolos tendo os se-guintes significados são especialmente preferidos,R1 um hidrogênio, halogênio, CF3,uma C3-C6-cicloalquila, ou o grupo CrC6-alquila, CrC6-arila, d-C6-acila, halo-Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, d-C6-alquil-d-C6-acila, d-Ce-acil-CrCe-acila, d-C6-alquil-d-C6-arila, Ci-C6-aril-Ci-C6-alquila ou CF3>
em que Ci-C6-alquila, CrC6-arila, CrC6-acila, halo-CrC6-alquila,d-Ce-alquil-CrCe-alquila, d-C6-alquil-d-C6-acila, d-Ce-acil-d-Ce-acila,d-C6-alquil-d-C6-arila ou CrC6-aril-Ci-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompido singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou
o grupo sulfonil-Ci-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,
R2 um halogênio, CF3, uma C3-C6-cicloalquila,ou o grupo d-C6-alquila, d-C6-arila, d-C6-acila, halo-d-C6-alquila, CrC6-alquil-Ci-C6-alquila, d-C6-alquil-Ci-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila, d-C6-alquil-CrC6-arila, d-C6-aril-d-C6-alquila ou CF3,
em que d-C6-alquila, d-C6-arila, d-C6-acila, halo-d-C6-alquila,Ci-Ce-alquil-Ci-Ce-alquila, d-Ce-alquil-d-Ce-acila, d-Ce-acil-d-Ce-acila,CrC6-alquil-Ci-C6-arila ou d-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompida separadamente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou
o grupo sulfonil-d-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,
R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com d-C6-alquila, d-C3-acila, d-C3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2)C02-(d-C3-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3,
uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com d-C6-alquila, d-C3-acila, d-C3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(C1-C3-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3)
uma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, CF3, ciano, d-C3-alquila, d-C3-acila, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquil), CO-NR4R5 ou d-C3-alcóxi,R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi ou CF3,
uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ou ciano,ou
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,CrC3-alquila, CrC3-acila, d-C3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ouciano, ou
uma Ci-C6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R5 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmen-te substituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente com Ci-C3-alquila, d-C3-acila, CrC3-alcóxi ou CF3,
uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, Ci-C3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ou ciano,ou
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C3-alquila, Ci-C3-acila, CrC3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ouciano, ou
uma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,
R4 e R5 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, que podeconter outros heteroátomos, e
X os grupos sulfonila, (CH2)n ou carbonila,
Y um -(CH2)n- ou grupo carbonila,
Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre, e
n apresenta 0-2,
bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.Compostos de Fórmula geral I em que os símbolos tendo os se-guintes significados também são preferidos,
R1 um hidrogênio,
R2 uma C3-C6-cicloalquila, CVCe-alquila, CF3, ciano, bromo, ouo grupo -OCF3, -S02-CH3,
R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, CrC6-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(Ci-C3-alquil), CO-NR4R5 ou CF3,
uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com CrC6-alquila, Ci-C3-acila, Ci-C3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, COa-ÍCTCs-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3,
uma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, CF3, ciano, CrC3-alquila, CrC3-acila, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquil), CO-NR4R5 ou CrC3-alcóxi,
R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmen-te substituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente com Ci-C3-alquila, d-C3-acila, d-C3-alcóxi ou CF3,
uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ou ciano,ou
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,CrC3-alquila, Ci-C3-acila, CrQralcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ouciano, ou
uma Ci-C6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,
R5 um hidrogênio,
X um grupo sulfonila ou carbonila ou -(CH2)n,
Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre e
n 0-2
bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
Compostos de Fórmula geral I em que os símbolos tendo os se-guintes significados também são preferidos,
R1 um hidrogênio,
R2 um grupo C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-alquila, CF3) ciano,bromo, ou -OCF3, -S02-CH3 na posição para,
R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou duplamente, identicamente ou diferentemente por halogê-nio, Ci-C3-alquila, acetila, metóxi, etóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquil), CO-NHR5 ou CF3)
uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou duplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com CrC3-alquila, acetila, metóxi, etóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2,C02-(CrC3-alquil), CO-NHR5 ou com CF3,
uma C3-C6-cicloalquila,
R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com Ci-C3-alquila, Ci-C3-acila, d-C3-alcóxi ou CF3,
uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ou ciano,ou
uma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ouciano, ou
uma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,
R5 um hidrogênio,
X um grupo sulfonila ou carbonila ou -(CH2)n,Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,
Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre e
n 1-2
bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
Compostos de Fórmula geral I em que os símbolos tendo os se-guintes significados também são preferidos,
R1 um hidrogênio,
R2 uma butila terciaria, isopropila, isobutila, sec-butila, ciano,bromo, ou o grupo -0-CF3, -SO2-CH3 na posição para,
R3 o grupo
R4 um hidrogênio ou o grupo -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3,-(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-0-CH3, -(CH2)2-OH,-CHCH3-CH2-OH, -(CH2)3-C(CH3)2-CH2-OH, -CH2-CN,
<formula>formula see original document page 13</formula>
R5 um hidrogênio,
X uma sulfonila ou grupo carbonila ou -(CH2)n,
Y um -(CH2)n- ou grupo carbonila,
Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre e
n 3 1 -2
bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiomeros e sais.
Compostos de Fórmula geral I em que os símbolos tendo os se-guintes significados também são preferidos,
R1 um hidrogênio,
R2 um grupo butila terciária, isopropila, isobutila, sec-butila,ciano, bromo, ou -0-CF3, -S02-CH3 na posição para,
R3 o grupo
<formula>formula see original document page 13</formula>R4 hidrogênio ou o grupo, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2) 2-0-CH3)-CHCH3-CH2-OH„ -(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH, -CH2-CN,
R hidrogênio,
X um grupo sulfonila ou carbonila, ou -(CH2)n-
Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,
Z um nitrogênio,
A um oxigênio ou enxofre e
n 1 -2
bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
Os seguintes compostos de acordo com a presente invençãosão especialmente bastante preferidos:
(2-hidroxipropil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
(2-hidroximetil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
(tetraidropiran-4-il)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
(2-morfolin-4-il-etil)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico
- (tetraidropiran-4-il)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico
(2-morfolin-4-il-etil)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1 -benzofuran-2-carboxílico
(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfo-nilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Ciclopentil-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(4-piridil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fe-nil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(2 metóxi-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Cicloexil-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
- (2-propen-1-il)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(2-acetilamino-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfoni-lamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenil-sulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(2-hidroxipropil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilfenilsulfoni-lamino)-3-fenil-1 -benzofuran-2-carboxílico
(2-hidróxi-1-metiletil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenze-nossulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico.
Osxompostos de acordo com a invenção inibem adenilato cicla-se solúvel, e esta é também a base de sua ação por exemplo no controle defertilidade masculina.
Adenilatos ciclases são as moléculas efetoras para uma dastrilhas de transdução de sinal mais usadas, elas sintetizam o segundo mo-nofosfato de adenosina cíclica de molécula mensageira (cAMP) de trifosfatode adenosina (ATP) com divisão de pirofosfato (PP). cAMP mediante nume-rosas respostas celulares a um grande número de neurotransmissores ehormônios. Adenilato ciclase específico de esperma, solúvel (sAC, seqüên-cia de mRNA humana (GenBank) nm_018417, ADCY X de gene humano) éuma das dez adenilatos ciclases descritas no genoma humano. sAC exibialgumas propriedades específicas que distinguem-se dos outros adenilatosciclases. Ao contrário de todos os outros adenilatos ciclases, sAC é estimu-lado pela concentração de bicarbonato no meio circundante e não por prote-ínas G. sAC não possui quaisquer regiões de trans-membranas nesta se-qüência de ácido de amino, ele pode não ser inibido por forscolina, pode serestimulado muito mais fortemente por manganês do que por magnésio, eunicamente mostra homologias de seqüência frágil aos outros adenilatosciclases (< 26% identidade dos domínios catalísticos I e II de sAC com ou-tros adenilatos ciclases no nível de ácido de amino).
A atividade dependente de manganês específica de sAC foi pri-meiro descrita por T. Braun e outros, (1975, PNAS 73:1097ff) em testículo eesperma de rato. N. Okamura e outros, (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff)mostraram que a substância que estimula a atividade de sAC no fluído se-minal do varrão é bicarbonato. É também mostrado que atividade de AC quepode ser estimulada por bicarbonato pode apenas ser detectada em testícu-los e esperma de rato, porém não em outros tecidos. sAC foi purificado detestículo de rato e seqüenciado pela primeira vez pelo grupo de Buck e Le-vin (J. Buck e outros, 1999, PNAS 96:79ff, WO 01/85753). As propriedadesesperadas (por exemplo, capacidade para ser estimulada por bicarbonato emagnésio) foram confirmadas em proteína recombinantemente expressa (Y.Chen e outros, 2000, Science 289:625ff).
A expressão específica de testículo e específica de esperma dasenzimas pode ser concluída de dados na distribuição de mRNA de sAC eem atividade de sAC que pode ser estimulada por bicarbonato (ML Sinclair eoutros, 2000, Mol Reprod Develop 56:6ff; N Okamura e outros, 1985, J. Biol.Chem 260(17):9699ff; J. Buck e outros, 1999, PNAS 96:79ff). No testículo,mRNA de sAC é unicamente expresso nos estágios posteriores, dos game-tos desenvolvendo para esperma, porém não nas células somáticas (MLSinclair e outros, 2000, Mol Reprod Develop 56:6ff).
Existem diversas investigações farmacológicas na função desAC em esperma em mamíferos. Antes que o esperma possa penetrar azona pelucida do ovo e em seguida fundir-se com o oolema do ovo, o es-perma deve ser preparado para esta funcionalidade. Este processo, capaci-tação de esperma, foi cuidadosamente investigado. Um esperma capacitadoé caracterizado por um padrão alterado de movimento e pela capacidade derealizar o processo da reação de acrossoma (liberação de enzimas líticasque presumivelmente servem para penetração da zona pelucida pelo es-perma) quando adequadamente estimulado. A capacitação de esperma o-corre in vivo e in vitro e entre outras coisas independentemente de umaconcentração de bicarbonato aumentada no meio (PE Visconti & GS Kopf(1998), Biol Reprod 59:1 ff; E de Lamirande e outros, 1997, Mol Hum Reprod3(3):175ff). A capacitação de esperma pode também ser estimulada adicio-nando-se análogos de cAMP de passagem de membrana adequados, porexemplo, db-cAMP, e inibidor que previne sua degradação (por exemplo,IBMX). A dependência presumida da função do esperma do sAC foi confir-mada apenas e recentemente por um modelo de deleção genética, um as-sim chamado camundongo knock-out (G Esposito e outros, 2004, PNAS101(9):2993ff). Os camundongos machos sem o gene para sAC exibem es-permatogênese que prossegue normalmente, porém são inférteis. O esper-ma tem defeitos de motilidade e não são capazes de fertilizar um ovo. Osanimais não exibiram quaisquer outros defeitos ou laudos anormais, quecontradizem outras funções hipotetizadas de sAC (JH Zippin e outros, 2003,FASEB 17:82ff)).
sAC tem uma única seqüência e homologia unicamente frágil aoutros adenilatos ciclases somáticos. Ele é o adenilato ciclase unicamenteem esperma de mamífero e a atividade é essencial para motilidade de es-perma e capacitação. Os inibidores de sAC específicos de acordo apresen-tam uma importante possibilidade para controlar fertilidade masculina.
A presente invenção, portanto, refere-se a produtos medicinaisque contêm pelo menos um dos compostos como reivindicado de acordocom as reivindicações 1 a 3.
A presente invenção também refere-se ao uso dos compostoscomo reivindicado nas reivindicações 1 a 7.
Para uso dos compostos de acordo com a invenção como pro-dutos medicinais, eles são convertidos na forma de uma preparação farma-cêutica, que contém, em adição à substância ativa, farmaceutia, veículosinertes orgânicos ou inorgânicos que são adequados para aplicação entéricaou parenteral, por exemplo água, gelatina, goma-arábica, lactose, amido,estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno glicóis etc. Aspreparações farmacêuticas podem ser em forma sólida, por exemplo, comocomprimidos, drágeas, supositórios, ou cápsulas, ou em forma líquida, porexemplo como soluções, suspensões ou emulsões. Se necessário eles tam-bém contêm excipientes, tais como conservantes, estabilizantes, agentesumectantes ou emulsificantes; sais para alterar pressão osmótica ou tam-pões. Estas preparações farmacêuticas são também objetivos da presenteinvenção.
Soluções ou suspensões de injeção, especialmente soluçõesaquosas dos compostos ativos no óleo de rícino poliidroxietoxilado, são par-cialmente adequados para aplicações parenterais.
Excipientes de superfície ativa tais como sais de ácidos biliaresou fosfolipídeos animais ou vegetais, bem como misturas destas e liposso-mas ou seus contituíntes, podem também ser usados como sistemas veícu-los.
Em particular, comprimidos, drágeas ou cápsulas com talco e/ouveículos de hidrocarbono ou aglutinantes, por exemplo, lactose, amido demilho ou amido de batata, são adequados para aplicação oral. A aplicaçãopode também ser em forma líquida, por exemplo, como suco, ao qual umadoçante é adicionado se requerido. Os clatrados são também adequadospara aplicação oral destes compostos, e os seguintes podem ser menciona-dos como exemplo: os clatrados com alfa-, beta-, gama-ciclodextrina ou al-ternativamente beta-hidroxipropil-ciclodextrina.
A presente invenção também refere-se à aplicação enteral, pa-renteral e oral.
A dosagem das substâncias ativas pode variar dependendo darotina de administração, a idade e peso do paciente, a natureza e gravidadedas doenças a serem tratadas e fatores similares. A dose diária é de 0,5 a1000 mg, preferivelmente de 50 a 200 mg, e a dose pode ser uma dose úni-ca que deve ser administrada de uma vez, ou pode ser dividida em 2 oumais doses diárias.
Os compostos de acordo com a invenção de Fórmula geral Isão, entre outras coisas, inibidores excelentes de adenilato ciclase solúvel.Os inibidores de adenilato ciclase solúvel levam à depressão do sinal cAMP.O nível de cAMP é decisivo para controle dos processos que desepenhamum importante papel em proliferação celular, diferenciação de célula e apop-tose. As doenças, por exemplo câncer, em que a depressão do nível cAMPé decisiva, podem ser moduladas por inibidores de adenilato ciclase solúvel.Esta modulação pode ter efeitos profiláticos e terapêuticos para pacientessofrendo de tal doença. No presente momento, as doenças que são seme-lhantes ao câncer, associadas com proliferação celular aumentada, são tra-tadas por exemplo, por radioterapia e quimioterapia. Estes métodos sãonão-específicos e têm um alto potencial para efeitos colaterais. A condiçãode novas substâncias, que atuem diretamente em sítios de marcação parti-culares, é, portanto, vantajosa. A presente invenção refere-se a substânciasque modulam a produção de cAMP pela inibição de adenilato ciclase solú-vel. Por exemplo, proliferação de célula anormal pode ser reduzida ou pre-venida por regulação ou inibição de produção de cAMP. Adenilato ciclasesolúvel pode ser inibido pelo uso das substâncias de acordo com a inven-ção, com uma. redução conseqüente em proliferação celular. A presente in-venção refere-se aos produtos medicinais para o tratamento de doençasque contêm pelo menos um composto de acordo com a Fórmula geral I, eprodutos medicinais com veículos e excipientes adequados. As doenças sãocaracterizadas pelo fato de que, elas são causadas por distúrbios de meta-bolismo do segundo cAMP mensageiro.
A redução da concentração de cAMP por inibição de adenilatociclase solúvel pode fornecer um meio de modulação de capacitação de es-perma. A presente invenção refere-se ao uso das substâncias de acordocom a invenção para a redução e/ou inibição de fertilidade de gameto demacho, mediada pela redução ou inibição de atividade de adenilato ciclasesolúvel e de acordo com a capacitação de esperma.
A fertilização do ovo pode ser previnida administrando umaquantidade eficaz de uma substância que leva a inibição de produção decAMP. A presente invenção também se refere ao uso do composto de Fór-mula geral I para a produção de um produto medicinal para contracepçãonão hormonal.
Se a produção dos compostos de partida não é descrita, estessão conhecidos ou podem ser produzidos similarmente aos compostos oumétodos conhecidos descritos aqui. É também possível realizar as reaçõesdescritas aqui em reatores paralelos ou usando técnicas combinatórias.
As misturas de isômeros podem ser separadas nos enantiôme-ros ou isômeros E/Z por métodos usuais, por exemplo, cristalização, croma-tografia ou formação de sal.
Os sais são produzidos de maneira usual, adicionando a quanti-dade equivalente ou um excesso de uma base ou ácido, que está em solu-ção se necessário, a uma solução do composto de Fórmula I, separando oprecipitado ou processando a solução da maneira usual.Produção dos compostos de acordo com a invenção
Os seguintes exemplos explicam a produção dos compostos deFórmula geral I, de acordo coma invenção, sem limitar o escopo dos com-postos reivindicados destes exemplos.
Os compostos de Fórmula geral I, de acordo com a invençãopodem ser produzidos como descrito abaixo.Etapa 1: acoplamento de amida:
Dissolver um ácido carboxílico (1,0 equivalente) em N,N-dime-tilformamida (DMF) (10 ml/1 mmol), e adicionar N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol[4,5-t»]piridin-1-ilmetileno]-A/-metilmetanaminioexafluorofosfato-N-óxido(HATU) (1,1 equivalente) e a amina para acoplamento (1,0 equivalente). Emseguida adicionar etildiisopropilamina (1,1 equivalente) a 0°C e agitar a mis-tura durante 22 horas em temperatura ambiente. Em seguida água gelada àmistura (35 ml/1 mmol de ácido carboxílico), e agitar durante 30 minutos emtemperatura ambiente. Filtrar os cristais precipitados com sucção e secar emar. Usar o produto no seguinte estágio ou sem outra purificação ou cromato-graficamente purificado. Se nenhum cristal formar-se, após remover o extra-to de DMF da fase aquosa com acetato de etila ou diclorometano, combinaras fases orgânicas e secar sobre sulfato de sódio. Após remover o solvente,realizar a purificação cromatografica do resíduo.
Etapa 2: redução do grupo nitro:
Colocar o composto de nitro (1,0 equivalente) em metanol (10ml/1 mmol) e água (0,03 ml/1 mmol), adicionar formiato de amônia (5 equi-valentes) e quantidades catalísticas de paládio em carbono (10%) e aquecerdurante 3 horas a 90°C sob refluxo. Em seguida filtrar através de Celita comsucção e enxaguar com metanol em ebulição. Após remover o solvente, adi-cionar água ao resíduo (7 ml/1 mmol de amida) e filtrar os cristais precipita-dos com sucção. Se nenhum cristal formar-se, extrair a fase aquosa comacetato de etila ou diclorometano. Lavar as fases orgânicas combinadascom solução de cloreto de sódio saturado e secar sobre sulfato de sódio.Em seguida remover o solvente sob pressão reduzida.
Etapa 3: acoplamento com clretos de arilsulfonila:
Dissolver a amina resultante (1,0 equivalente) em DMF (10 ml/1mmol), adicionar, a 0°C, etildiisopropilamina (1,5 equivalente) e cloreto dearilsulfonila (1,0 equivalente) e agitar uma hora em temperatura ambiente.Remover o solvente sob pressão reduzida e purificar o resíduo cromatogra-ficamente. g.
Etapa 4: brominação:
Dissolver o composto para ser brominado (1,0 equivalente) emtetraidrofurano (5 ml/1 mmol) e adicionar N-bromossucinimida (1,0 equiva-lente). Após 30 minutos adicionar água, e 20 minutos depois filtrar os cristaisprecipitados com sucção. Se nenhum cristal formar-se, extrair a fase aquosacom acetato de etila e secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfatode sódio. Após remover o solvente, realizar a purificação cromatografica doresíduo.
Etapa 5: saponificação;
Adicionar 19 equivalentes de um 1M de solução de hidróxido desódio em etanol/água (1/1) aos compostos de éster (1,0 equivalente). Após6 horas em temperatura ambiente, remover o etanol sob pressão reduzida,diluir com com água e ajustar ao pH 2 com 10% de ácido sulfúrico aquoso.Em seguida filtrar os cristais precipitados com sucção.Etapa 6: acoplamento com ácidos arilborônicos:
Suspender o composto de bromo obtido após a Etapa 4 (1,0equivalente) com um ácido arilborônico (1,5 equivalente) em tolueno/etanol1:1 (40 ml/1 mmol de éster) e adicionar 1M de solução de carbonato de só-dio (2,5 equivalentes) e cloreto de lítio (2,8 equivalentes). Após adicionartetracis(trifenilfosfina)-paládio (0,08 equivalente), refluxar a mistura de rea-ção durante 8 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, diluir comacetato de etila (70 ml/1 mmol de éster) e, 10 minutos depois, filtrar atravésde Celite com sucção. Lavar o filtrado com carbonato de hidrogênio de sódiosaturado /solução de cloreto de sódio saturada e secar sobre sulfato de só-dio. Após remover o solvente, realizar a purificação cromatográfica do resíduo.
Exemplo 1: (2-hidroxipropil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenze-nossulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
De acordo com a Etapa 1 após reação de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico (155 mg,0,33 mmol) com 1-amino-2-propanol (0,027 ml_, 0,35 mmol) e purificação decromatográfica subseqüente (sílica-gel, diclorometano/metanol (0-10% demetanol)), o composto desejado é obtido em 17% de produção (29 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): ô 0,93 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 3,00-3,13 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,24-7,38 (m,6H), 7,43 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,70 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
O material de partida para o composto título acima é preparado como se-gue:
1 a) éster de etila de ácido 5-amino-1 -benzotiofeno-2-carboxílicoDe acordo com a Etapa 2, após reação de éster de etila de áci-do 5-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 19,9 mmoles) com formiato deamônia (6,28 g, 99,5 mmoles) na presença de paládio em carbono (500 mg),o composto desejado é obtido em 89% de produção (3,92 g).RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,25 (t, 3H), 4,30 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85(dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
1b) éster de etila de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilami-no)-1-benzotiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
De acordo com a Etapa 3, após reação de éster de etila de ácido 5-amino-1-benzotiofeno-2-carboxílico (3,92 g, 17,72 mmoles) de Exemplo1a) com cloreto de 4-terc-butilbenzenossulfonila (4,12 g, 17,72 mmoles) edisopropiletilamina (6,9 ml_, 26,9 mmoles) seguida por purificação cromato-gráfica (sílica-gel, hexano/acetato de etila (0-100% de acetato de etila)), ocomposto desejado é obtido em 72% de produção (5,34 g).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,20 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 4,30 (q,2H), 7,25 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,10(s, 1H), 10,45i(s, 1H).
1c) éster de etila de ácido de 3-bromo-5-(4-terc-butilbenze-nossulfonilamino)-1 -benzotiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
De acordo com a Etapa 4, após reação de éster de etila de áci-do 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-1 -benzotiofeno-2-carboxílico (5,34mg, 12,79 mmoles) de Exemplo 1b) com N-bromossucinamida (2,30 g,12,79 mmoles) seguida por purificação cromatográfica (sílica-gel, hexa-no/acetato de etila (0-70% de acetato de etila)), o composto desejado é ob-tido em 94% de produção (5.98 g).RMN (600 MHz, DMSO-d6): Ô 1,25 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 4,35 (q,2H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,10(s, 1H).
1d) éster de etila de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonila-mino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 24</formula>
De acordo com a Etapa 6, após reação de éster de etila de áci-do 3-bromo-5-(4-terc-butilbenzeno-sulfonilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxí-lico (496 mg, 1,0 mmol) de Exemplo 1c) com ácido fenilborônico (176 mg,1,44 mmol) seguida por purificação cromatográfica (sílica-gel, hexa-no/acetato de etila (0-100% de acetato de etila) e acetato de etila/metano!(0-15%)), o composto desejado é obtido em 61% de produção (300 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): ô 1,22 (t, 3H), 1,30 (s, 9H), 4,33 (q,2H), 6,90 (d, 2H), 7,30-7,32 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 8,02 (d,1H), 9,45 (s, 1H).
1e) Ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1-benzo-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 24</formula>
De acordo com a Etapa 5, após reação de éster de etila de áci-do 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico(1,24 g, 2,5 mmoles) de Exemplo 1d) com 1M de solução de idróxido de só-dio em etanol/água (2:1, 49 ml_), o composto desejado é obtido em produ-ção quantitativa (1,18 g).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): õ 1,30 (s, 9H), 6,92 (d, 2H), 7,30 -7,42 (m, 7H), 7,50 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Exemplo 2: (2-hidróxi-1-metiletil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenze-nossulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com a Etapa 1, após reação de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico (155 mg,0,33 mmol) com 2-amino-1-propanol (0,027 ml_, 0,35 mmol) seguida por pu-rificação cromatográfica (sílica-gel, diclorometano/metanol (0-10% de meta-nol)) e recristalização de acetato de etila/hexano, o composto desejado éobtido em 29% de produção (51 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): ô 1,03 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H); 4,65 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 6H),7,42 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
Exemplo 3: (tetraidropiran-4-il)amida ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
De acordo com a Etapa 1, após reação de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico (155 mg,0,33 mmol) com 4-aminotetraidropirano (22 mg, 0,35 mmol), o compostodesejado é obtido em 50% de produção (92 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,25 (s, 9H), 1,40-1,52 (m, 2H),1,62-1,70 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H e água), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,84 -3,93(m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,26-7,38 (m, 6H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,92 (d,1H), 8,55 (d, 1H),9t25(s, 1H).
Exemplo 4: (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenos-sulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com a Etapa 1, após reação de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico (155 mg,0,33 mmol) com N-(2-aminoetil)-morfolina (0,046 mL, 0,35 mmol) seguidapor purificação cromatográfica (sílica-gel, diclorometano/metanol (0-10% demetanol)) e recristalização de acetato de etila/hexano, o composto desejadoé obtido em 14% de produção (27 mg).
RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,26 (s, 9H), 2,25-2,38 (m, 6H), 3,20-3,30 (m,2H), 3,45-3,52 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 7,22-7,40 (m, 6H), 7,42-7,48 (m, 3H),7,92 (d, 1H), 8,65 (t, 1H), 9,32 (s, 1H).
Os seguintes compostos foram produzidos por analogia:
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplos biológicos:
Exemplo 1: ensaio de sAC
Em um sistema de tampão adequado, adenilato ciclase específi-co de esperma, solúvel, cataliza a conversão de trifosfato de adenosina(ATP) para monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) e pirofosfato. cAMPlivre gerado neste modo é em seguida usado em uma técnica de detecçãocompatível, em que a ligação de um anticorpo de anti-cAMP rolutado Eu[K]európio (anti-cAMP-Eu[K]-AB) a uma molécula aloficocinina 1 modificadarotulada com moléculas de cAMP (cAMP-XL665) é previnida. Na ausênciade cAMP exógeno, após excitação em 335 nm existe Fluorescence Reso-nance Energy Transfer (FRET) entre o anti-cAMP-Eu[K]-AB (FRET donor) ea molécula de CAMP-XL665 (aceitante FRET). Este processo é quantificado,resolvido com o tempo, na base da emissão do XL665 do aceitante FRET(665nm e 620nm). Uma diminuição em sinal (avaliada como Well Ratio; cal-culada da Fórmula: [(E665nm/E620nm) x 10000] ) pode ser atribuída à pre-sença de cAMP e por seguinte a atividade de sAC. Primeiro, 1,5 jlxI da subs-tância teste (em 30% DMSO) é colocada em cavidade de uma placa de tes-te de 384 cavidades (poliestireno; 384, NV), e nos controles de solvente uni-camente 30% de DMSO. Em seguida 10 |il de uma solução de enzima desAC diluída é aplicada (solução de matéria-prima de enzima em 300 mM deNaCI, 10% de glicerol; pH 7,6; intermediário de enzima e diluição final a)1:10 e b) 1:2000 em cada caso em: 1,0 mM de MnCI2; 0,2% de BSA; 50 mMde pH Tris 7,5 em H20). A reação de enzima é iniciada adicionando 5 jlxI dasolução de substrato ATP (200 uJvl de ATP em H20) e após incubação (25min em temperatura ambiente) interrompida adicionando 5 [ú da solução deinterrupção (200 y-M EDTA em PBS). Finalmente a reação inteira é ajustadaao volume total de 91,5 uL adicionando 70 uL PBS.
A seguir, 8 uL de solução de detecção 1 são colocados em umacavidade da placa de avaliação de 384 cavidades (placa de avaliação: poli-estireno; 384, SV - escuro; solução de detecção 1: 50 uL CAMP-XL665; 950uL de tampão reconstituído; 2200 jil de PBS; CAMP-XL665: preparado adi-cionando 5 ml de H20 ao produto liofilizado de acordo com as instruções emCis bio Kit: NQ 62AMPPEC; armazenagem: em alíquotas a -80°C). A seguir,3 uL dos 91,5 uL são adicionados à cavidade correspondente da placa de tes-te. Finalmente, 8 uJ de solução de detecção 2 são adicionados (solução dedetecção 2: 50 uL anti-cAMP-Eu[K]-AB; 950 uL de tampão recontituído; 2200uL de PBS; anti-cAMP-Eu[K]-AB: preparado de acordo com as instruções emCis bio Kit: Ne 62AMPPEC; armazenagem: em alíquotas a -80°C).
Após outra incubação durante 90 minutos em temperatura am-biente, o resultado de HTRF é avaliado ou no Packard Discovery ou com oinstrumento de avaliação RubiStar HTRF (atraso: 50 [is; tempo de integração: 400 |ís).Exemplo 2. Isolamento de esperma humano ejaculado e capacitação
2.1. Isolação do esperma
O esperma humano ejaculado é purificado em um sistema gra-diente de duas camadas baseado em partículas de sílica coloidal (nomecomercial: Percoll ou ISolate).
Por ejaculado, 2,5 ml de camada inferior preaquecida ("90% decamada inferior ISolate ", de Irvine) são colocados em um tubo centrífugo de15 ml (cônico, plástico) e são cuidadosamente revestidos com 2,5 ml decamada superior preaquecida ("50% de camada superior ISolate ", de Irvine)e mantidos a 37°C durante < 1 hora em um banho de água. O gradiente écuidadosamente revestido com 3 ml máximo de sêmen ejaculado (com res-peito ao cálculo de esperma, motilidade e liquefação) normal. A sedimenta-ção do esperma é realizada em 1000 x g durante 25 minutos em temperatu-ra ambiente. Usando um capilar de vidro, as duas camadas são removidaspor sucção imediatamente acima do pélete de esperma. Para decantaçãodos gradientes Isolate, os péletes de esperma, cada resuspensa em apro-ximadamente 200 são transferidas a um tubo de plástico de 15 ml com12 ml de meio mHTF (4 mM de NaHC03; 0,01% de BSA; 37°C) e os esper-mas são sendimentados a 1000 x g durante 20 minutos. O meio é removidopor sucção imediatamente acima do pélete e ajustado com meio mHTF (4mM de NaHC03; 0,01% de BSA; 37°C) a 1000 uf. O cálculo de esperma édeterminado em um contador Neubauer e para capacitação subseqüente éajustado se necessário a 4x106 de esperma/150 juJ com meio mHTF (4 mMde NaHC03; 0,01% de BSA; 37°C).
2.2. Capacitação
Se a influência de substâncias de teste na reação de acrossomadeve ser testada, o esperma pré-incubado com a substância teste. Esta pré-incubação (15 minutos em um gabinete de reação a 37°C) é necessária pa-ra permitir a penetração das substâncias de teste no esperma antes do iní-cio da capacitação, isto é, ao conseguir a pré-saturação dos sítios de ligaçãono esperma, especialmente no caso das substâncias que não passaram fa-cilmente através da membrana. É também necessário por causa do cresci-mento da concentração de BSA durante a capacitação devido à alta ligaçãode lipídeo do BSA podendo resultar em uma diminuição na concentraçãoeficaz da substância teste na amostra.
As sustâncias teste são dissolvidas em DMSO e diluídas commeio mHTF (4 mM de NaHC03; 0,01% de BSA; 37°C), de modo que na a-mostra de capacitação final de 400-uL a concentração de DMSO seja 0,5 %.Em cada caso 150 uL de suspensão de esperma é adicionada por pipeta a150 uL da solução controlada por temperatura acima mencionada de subs-tância teste, seguida por pré-incubação a 37°C durante 15 minutos. A capa-citação do esperma é iniciada adicionando-se 100 uL de meio mHTF (88 mMde NaHC03; 4% de BSA; 37°C). Na amostra de capacitação final de 400-uLa concentração de esperma é 10x106/ml, a concentração de bicarbonato é4 mM e a concentração de BSA é 1%. A capacitação é realizada durante 3horas a 37°C no gabinete de reação.
Para capacitação de interrupção, as amostras (cada de 400são cada transferidas completamente a um tubo de amostra de 15-ml com1,5 ml de mHTF (4 mM de NaHC03; 37°C),centrifugadas durante 5 minutosa 1000 x g e o sobrenadante é removido. Esta etapa remove juntos a grandequantidade de proteína e as substâncias de teste.
Exemplo 3. Determinação citométrica de fluxo da reação de acrossoma3.1 .Iniciação de reação de acrossoma por tratamento com ionoforo e man-chamento de CD46-FITC simultânea
A reação de acrossoma (AR) do esperma é ativada por ligaçãodo esperma à zona pelucida (ZP). Esta libera enzimas do acrossoma, possi-bilitando o esperma para penetrar o ZP e atingir o ovo. No AR, existe fusãoparcial, no esperma, da membrana de plasma com a membrana acrossomalexterna (OAM). No final a cabeça do esperma é ainda restrita pela membra-na acrossômica interna (IAM). O Antígeno CD46 é apenas detectável noIAM. In vitro a reação de acrossoma pode apenas ser induzida com umaconcentração adequada do ionoforo de cálcio A23187 em esperma capaci-tado, porém não em esperma incapacitado ou esperma em que a capacita-ção foi inibida por substâncias de teste. Por meio do anticorpo anti-CD46rotulado por FITC (de Pharmingen) para o IAM, o esperma reagido por a-crossoma pode ser diferenciado do esperma intacto por acrossoma, em queo IAM não é exposto, no citômetro de fluxo. Com o manchamento simultâ-neo do esperma com manchamento simultâneo do esperma com homodí-mero de etídio mancha de DNA (EhD), que unicamente mancha células quetêm membranas de DNA deficientes, isto é, são mortas, é possível distinguiresperma morto de esperma vivo.
Porque as diluições de ionoforo para iniciar o AR parecem sermuito instáveis e deverem ser misturadas com a solução de CD46-FITC pa-ra manchamento simultâneo, as soluções não podem ser preparadas antesdo início do teste, porém puderam ser preparadas durante processamentodas amostras de capacitação.
Os péletes de esperma são ressuspensos no resíduo do sobre-nadante e são diluídas com 450 jllI de mHTF (4 mM de NaHC03; 0,01% deBSA; 37°C) em um banho de água (37°C). 100 uJ de alíquotas das suspen-sões de esperma são transferidas por pipeta para tubos de fluxo de FACSde amostra preparados (no banho de água). 150 |a.l de uma solução comionoforo e anticorpo anti-CD46 rotulado FITC são adicionadas por pipeta aoesperma. A concentração final é 800 nm de ionoforo e a diluição de 1:125do anticorpo anti-CD46 em mHTF (4 mM de NaHC03; 0,01% de BSA; 37°C).O esperma é incubado nela durante 30 minutos, protegido da luz, em umbanho de água a 37°C.
A incubação é interrompida adicionando 3,5 ml de amostra dePBS [0,1% de BSA]/, seguida por centrifugação durante 5 minutos em 700 xg (temperatura ambiente) e em seguida remoção dos sobrenadantes comsucção. Após centrifugação, as amostras são mantidas aquecendo em umaplaca quente até avaliação.
3.2. Manchamento EhD (para diferenciação do esperma reagido por acros-soma morto/vivo)
500 |o.l de solução EhD preparada recentemente (150 nm deEhD em PBS [peso/o BSA]; 37eC) são adicionados a cada dos péletes deesperma após remoção por sucção. As amostras podem em seguida seravaliadas no citômetro de fluxo (BD FacsCalibur). A avaliação é realizadaem um comprimento de onda de excitação a laser de 488 nm, detectando10000 espermas por avaliação. Esperma reagido por acrossoma é medidopor meio de CD46-FITC no filtro FL-1 em 530 nm. O esperma morto é medi-do por meio de manchamento de EhD-DNA no filtro FL-2 em 634 nm. Oscanais de avaliação são correspondentemente compensados com relação aum outro antecipadamente.
3.3 Avaliação
Os espermas são selecionados como uma população de célulamuito uniforme em um FSC-H (disseminação iniciada) versus "dot-blot" (dis-seminação lateral) de SSC-H. Como o manchamento de fluorecência de du-as cores é usado, a avaliação é realizada por análise quadrante em um FL-1(EhD; X lixo) vs. "dot-blot" FL-2 (FITC-CD46, eixo Y) com a população deesperma selecionada do FSC vs. "dot-blot" SSC:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Para calcular o esperma reagido por acrossoma induzido por %(= "IAR[%]"), unicamente o esperma vivo de Q3 e Q4 são escolhidos, e seucálculo total é determinado igual a 100%. IAR é em seguida calculado comosegue:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma proporção do esperma suporta a reação de acrossomaespontaneamente sem adição de ionoforo (= "SAR[%]"). Portanto, uma ava-liação de controle é sempre realizada em esperma tratado identicamentesem adição de ionoforo. O cálculo de SAR é similar ao cálculo de IAR. Areação de acrossoma atualmente induzida pelo ionoforo (= "ARIC[%]") écalculada como a diferença: ARIC = IAR - SAR.
Para análise subseqüente da influência de nossos inibidores emcapacitação mediada por sAC (avaliada como a capacidade do espermapara a reação de acrossoma induzida por inoforo), a porcentagem de es-perma reagido por acrossoma no controle de capacitação positivo (= incu-bação com meio mHTF com 25 mM de NaHC03; 1% de BSA sem substân-cias de teste) é determinada = 100%. A capacidade do esperma ao qual asubstância teste foi adicionada, para a reação de acrossoma, especificadarelativa a esta reação de acrossoma máxima.
Materiais usados
mHTF = fluido tubular humano modificado (de Irvine Scientific),Salina Tamponada por Fosfatoda Dulbeccos (de Gibco) (com Ca2+, Mg2+, 1g/L D-glicose, 36 mg/L de Na-piruvato, peso/o vermelho fenol, peso/o NaH-CO3); albumina de soro bovino, Fraction V (de Fluka); dimetilsulfóxido (DIVI-SO), anidroso (de Merck);
solução de 7,5% de bicarbonato de sódio (893 mM) (de IrvineScientific); Isolate-Gradient (de Irvine Scientific); ácido livre de lonoforo-A23187, (de Calbiochem); Homodímero de etídio (EhD) (de Molecular Pro-be), Mouse Anti Human CD46:FITC Anti-Humano de Camundongo (dePharmingen).
Referências:
J. W. Carver-Ward, Human Reproduction Vol. 11, No. 9, pp:1923 ff, 1996
Predicção de alta fertlização por análise citometrica de fluxo doantígeno de CD46 na membrana acrossomal interna de espermatozóides
O. J. DXruz, G. G. Haas, Fertility e Sterility Vol. 65, No. 4, pp:843 ff, 1996
Fucolectinas rotuladas fluorescência são marcadores superiorespara quantificação citometrica de fluxo da reação de acrossoma de espermaE. Nieschlag, H.M. Behre, Andrology, Springer Verlag 1996<table>table see original document page 34</column></row><table>
Pode ser observado da tabela, que com respeito à inibição deadenilato ciclase solúvel, expressado pelo valor IC50, os compostos de acor-do com a invenção apresentam maior atividade do que estrogenios catecois(OH-estradióis). Os estrogenios catecois são tóxicos, portanto, os compos-tos de acordo com a invenção são superiores aos compostos conhecidos.

Claims (14)

1. Composto de Fórmula geral 1 <formula>formula see original document page 35</formula> ondee a seguinte notação é usadaR1 um hidrogênio, halogênio, CF3,uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmente multiplicada satu-rada e opcionalmente multiplicada substituída, ouo grupo CrC6-alquila, Ci-C6-arila, CrC6-acila, halo-d-C6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila, CrCe-alquil-d-Ce-arila, CrC6-aril-Ci-C6-alquila ou CF3,em que Ci-C6-alquila, CrC6-arila, d-C6-acila, halo-d-C6-alquila,d-Ce-alquil-CrCe-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila,Ci-C6-alquil-Ci-C6-arila ou CrC6-aril-Ci-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompida singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ouo grupo sulfonil-Ci-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R2 um halogênio, CF3, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcio-nalmente multiplicada saturada e opcionalmente multiplicada substituída, ouo grupo Ci-C6-alquila, CrC6-arila, CrC6-acila, halo-CrC6-alquila, d-Ce-alquil-d-Ce-alquila, Ci-C6-alquil-Ci-C6-acila, d-C6-acil-d-C6-acila, CrC6-alquil-Ci-C6-arila, Ci-C6-aril-Ci-C6-alquila ou CF3)em que CrC6-alquila, CrC6-arila, Ci-C6-acila, halo-CrC6-alquila,CrCe-alquil-d-Ce-alquila, d-C6-alquil-d-C6-acila, Ci-C6-acil-Ci-C6-acila,Ci-C6-alquil-Ci-C6-arila ou d-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompida singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ouo grupo sulfonil-d-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com d-C6-alquila ou d-C6-acila,que pode opcionalmente ser substituída singularmente ou multi-plamente,ou pode ser substituída com Ci-C6-alcóxi, hidróxi, ciano, C02-(d-Ce-alquil), N-(CrC6-alquil)2, CO-NR4R5 ou com CF3luma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com CrC6-alquila, CrC6-acila, CrC6-alcóxi, hidróxi, ciano, C02-(C^-Ce-alquil), N-(C1-C6-alquil)2, CO-NR4R5 ou com CF3 ouuma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, CF3, hidróxi, ciano, C02-(Ci-C6-alquil), CrC6-alquila, CrC6-acila, N-(CrC6-alquil)2, CO-NR4R5 ou CrC6-alcóxi,R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmen-te substituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente com Ci-C6-alquila, CrC6-acila, CrC6-alcóxi ou CF3,uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC6-alquila, CrC6-acila, CrC6-alcóxi, N-Ci-C6-alquil-CrC6-alquila, CF3 ou ciano,ouuma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C6-alquila, d-Ce-adla, CrC6-alcóxi, N-Ci-C6-alquil-CrC6-alquila, CF3 ouciano, ouuma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R5 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com GrCô-alquila, CrC6-acila, CrC6-alcóxi ou CF3,uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, com d-C6-alquila, Ci-C6-acila, CrC6-alcóxi, N-CrC6-alquil-Ci-C6-alquila, CF3 ou ci-ano, ouuma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,CrC6-alquila, CrC6-acila, Ci-C6-alcóxi, N-d-C6-alquil-d-C6-alquila, CF3 ouciano, ouuma Ci-Cô-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R4 e R5 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, que podeconter outros heteroátomos, eX os grupos sulfonila, (CH2)n ou carbonila,Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre en 0-4,bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde os símbo-los têm os seguintes significados:R1 um hidrogênio, halogênio, CF3,uma C3-C6-cicloalquila, ou o grupo d-C6-alquila, C-i-C6-arila, CrCe-acila, halo-d-Ce-alquila, CrC6-alquil-Ci-C6-alquila, CrC6-alquil-Ci-C6-acila, Ci-Ce-acil-d-Ce-acila, d-C6-alquil-d-C6-arila, d-C6-aril-d-C6-alquilaou CF3,errj que d-C6-alquila, Ci-C6-arila, d-C6-acila, halo-d-Ce-alquila,d-C6-alquil-d-C6-alquila, d-C6-alquil-d-C6-acila, d-Ce-acil-Ci-Ce-acila,CrC6-alquil-d-C6-arila ou d-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompida separadamente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ouo grupo sulfonil-d-C6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R2 um halogênio, CF3, uma C3-C6-cicloalquila,ou o grupo d-C6-alquila, Ci-C6-arila, CrC6-acila, halo-d-C6-alquila, d-C6-alquil-d-C6-alquila, Ci-C6-alquil-CrC6-acila, Ci-C6-acil-Ci-C6-acila, d-C6-alquil-d-C6-arila, d-C6-aril-d-C6-alquila ou CF3,em que d-C6-alquila, CrC6-arila, CrC6-acila, halo-d-C6-alquila,Ci-C6-alquil-CrC6-alquila, Ci-C6-alquil-d-C6-acila, CrC6-acil-Ci-C6-acila,CrC6-alquil-Ci-C6-arila ou d-C6-aril-d-C6-alquila pode opcionalmente serinterrompida singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferente-mente por oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ouo grupo sulfonil-CrC6-alquila, sulfonamida, ou ciano,R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, com CrC6-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2,C02-(Ci-C3-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3)uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com CrC6-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(CrC3-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3,uma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, CF3, ciano, CrC3-alquila, Ci-C3-acila, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(CrC3-alquil), CO-NR4R5 ou CrC3-alcóxi,R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com CrC3-alquila, Ci-C3-acila, Ci-C3-alcóxi ou CF3,uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, Ci-C3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ou ciano,ouuma C-i-C6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R5 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com d-C3-alquila, C-i-C3-acila, CrC3-alcóxi ou CF3,uma Ce-C^-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, Ci-C3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ou ciano,ouuma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,CrC3-alquila, Ci-C3-acila, CrC3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ouciano, ouuma Ci-C6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R4 e R5 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, que podeconter outros heteroátomos, eX os grupos sulfonila, (CH2)n ou carbonila,Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre, en significa 0 - 2,bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde os símbo-los têm os seguintes significados:R1 um hidrogênio,R2 um grupo C3-C6-cicloalquila, CrC6-alquila, CF3, ciano, bro-mo, ou -OCF3, -S02-CH3)R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halo-gênio, CrC6-alquila, d-C3-acila, CrC3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(CrC3-alquil), ÇO-NR4R5 ou CF3(uma C5-C12-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com CrC6-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, CO^Íd-Cs-alquil), CO-NR4R5 ou com CF3,uma C3-C6-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, CF3i ciano, Ci-C3-alquila, Ci-C3-acila, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(CrC3-alquil), CO-NR4R5 ou Ci-C3-alcóxi,R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com CrC3-alquila, Ci-C3-acila, CrC3-alcóxi ou CF3)uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ou ciano,ouuma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,CrC3-alquila, CrC3-acila, d-C3-alcóxi, N-CrC3-alquil-Ci-C3-alquila, CF3 ouciano, ouuma CrC6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R5 um hidrogênio,X uma grupo sulfonila ou carbonjla ou-(CH2)n,Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre enO-2,bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde os símbo-los têm os seguintes significados:R1 um hidrogênio,R2 um grupo C3-C6-cicloalquila, Ci-C6-alquila, CF3, ciano, bromo, ou -OCF3, -S02-CH3 na posição para,R3 uma C6-Ci2-arila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou duplamente, identicamente ou diferentemente por halogê-nio, Ci-C3-alquila, acetila, metóxi, etóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2, C02-(Ci-C3-alquil), CO-NHR5 ou CF3,uma C5-Ci2-heteroarila, que pode opcionalmente ser substituídasingularmente ou duplamente, identicamente ou diferentemente com cloroe/ou flúor, com Ci-C3-alquila, acetila, metóxi, etóxi, ciano, hidróxi, N-(CH3)2,C02-(CrC3-alquil), CO-NHR5 ou com CF3,uma C3-C6-cicloalquila,R4 um hidrogênio, uma C3-C6-cicloalquila, que é opcionalmentesubstituída singularmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemen-te com CrC3-alquila, Ci-C3-acila, CrC3-alcóxi ou CF3,uma C6-Ci2-arila, que é opcionalmente substituída singularmenteou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio, CrC3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-Ci-C3-alquil-CrC3-alquila, CF3 ou ciano,ouuma C5-Ci2-heteroarila, que é opcionalmente substituída singu-larmente ou multiplamente, identicamente ou diferentemente por halogênio,Ci-C3-alquila, CrC3-acila, CrC3-alcóxi, N-CrCs-alquil-d-Cs-alquila, CF3 ouciano, ouuma C-i-C6-alquila, que pode ser substituída arbitrariamente,R5 um hidrogênio,X um grupo sulfonila ou carbonila ou -(CH2)nY um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre en 1-2bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde os símbo-los têm os seguintes significados:R1 um hidrogênio,R2^ um grupo butila terciaria, isopropila, isobutila, sec-butila,ciano, bromo, ou o -0-CF3, -S02-CH3 na posição para,R3 o grupo<formula>formula see original document page 42</formula>R4 um grupo hidrogênio ou o -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3,-(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-0-CH3, -(CH2)2-OH,-CHCH3-CH2-OH, -(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH, -CH2-CN,R5 um hidrogênio,X um grupo sulfonila ou carbonila ou -(CH2)n,Y um -(CH2)n- ou grupo carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre, en 1-2bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde os símbo-los têm os seguintes significados:R1 um hidrogênio,R2 um grupo butila terciaria, isopropila, isobutila, sec-butila,ciano, bromo, ou -0-CF3, -S02-CH3 na posição para,R3 o grupo <formula>formula see original document page 43</formula> R4 um grupo hidrogênio ou, -(CH2)-CHCH3-OH,-(CH2) 2-O-CH3, -CHCH3-CH2-OH„ -(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH,-CH2-CN, <formula>formula see original document page 43</formula> R5 um hidrogênio,X um grupo sulfonila ou carbonila, ou -(CH2)n-Y um grupo -(CH2)n- ou carbonila,Z um nitrogênio,A um oxigênio ou enxofre, en 1-2.bem como seus isômeros, diastereômeros, enantiômeros e sais.
7. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 6, selecio-nados do o grupo compreendendo os seguintes compostos:(2-hidroxipropil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico(2-hidroximetiletil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenzenos-sulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxílico(tetraidropiran-4-il)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfo-nilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfo- nilamino)-3-fenil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico(tetraidropiran-4-il)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossulfo-nilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico(2-morfolin-4-il-etil)amida de ácido 5-(4-terc-butilbenzenossul-fonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico- (3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsul-fonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílicoCiclopentil-amida de ácida 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(4-piridil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(2-metóxi-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílicoCicloexil-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico- (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(2-propen-1-il)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(2-acetilamino-etil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenilsulfonila-mino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-amida de ácido 5-(4-terc-butil-fenil-sulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico(2-hidroxipropil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilfenilsulfonila-mino)-3-fenil-1 -benzofuran-2-carboxílico- (2-hidróxi-1-metiletil)amida de ácido (+/-)-5-(4-terc-butilbenze-nossulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico.
8. Produto medicinal que contém pelo menos um dos compostoscomo definidos nas reivindicações 1 a 7.
9. Produto medicinal de acordo com a reivindicação 8, que con-tém o composto de Fórmula geral 1 em uma dose eficaz.
10. Uso do composto de Fórmula geral 1 como definidos nasreivindicações 1 a 9 para a produção de produtos medicinais para o trata-mento de doenças que são causadas por distúrbios no metabolismo decAMP.
11. Uso do composto de Fórmula geral 1 como definidos nasreivindicações 1 a 9, para a produção de produtos medicinais para contracepção.
12. Uso do composto de Fórmula geral 1 como definido na rei-vindicações 9, para a produção de produtos medicinais para a inibição deadenilato ciclase solúvel.
13. Composto como definidos nas reivindicações 1 a 9, comoproduto medicinal como definido nas reivindicações 11 e 12 com veículos eexcipientes adequados.
14. Uso do composto de Fórmula geral 1 como definido nas rei-vindicações 1 a 12, na forma de uma preparação farmacêutica para aplica-ção enteral, parenteral e oral.
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