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BRPI0619600A2 - compostos orgánicos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso - Google Patents

compostos orgánicos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso Download PDF

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BRPI0619600A2
BRPI0619600A2 BRPI0619600-4A BRPI0619600A BRPI0619600A2 BR PI0619600 A2 BRPI0619600 A2 BR PI0619600A2 BR PI0619600 A BRPI0619600 A BR PI0619600A BR PI0619600 A2 BRPI0619600 A2 BR PI0619600A2
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BR
Brazil
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thiadiazolidin
hydroxy
naphthalen
dioxo
trioxo
Prior art date
Application number
BRPI0619600-4A
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English (en)
Inventor
David Barnes
Gregory Raymond Bebernitz
Gary Mark Coppola
Katsumasa Nakajima
Travis Mathew Stams
Sidney Wolf Topiol
Thalaththani Ralalage Vedananda
James Richard Wareing
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO USO. Compostos da fórmula São inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases) e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase. Os compostos da presente invenção podem também serem empregados como inibidores de outras enzimas caracterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina, tal como o domínio SH2. Consequentemente, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para prevenção e/ou tratamento de resistência à insulina associada com obesidade, intolerância à glicose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangúíneos grandes e pequenos, condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hiper-triglice ridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores de célula adiposa e carcinomas, tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar e/ou prevenir câncer (tais como câncer de próstata ou seio), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO USO".
A presente invenção refere-se derivados de tiadiazolidinona, composições farmacêuticas contendo tais compostos, métodos de fabrica- ção de tais compostos, métodos de tratamento de condições mediadas por proteína tirosina fosfatases pelo emprego de tais compostos.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona compos- tos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
no qual
Q combinado junto com os átomos de carbono aos quais ele está fixado formam um anel carbocíclico ou heterocíclico aromático ou parci- almente ou totalmente não-aromático 5- a 8-membros;
R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9 em que
R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterifiçado, carbamoil, sulfamoíla, amino opcionalmente substi- tu-ído, cicloalquilâ, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8) alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a par- tir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acil, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoil, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel aos quais eles estão fixados formam um anel fundido 3- a 7-membros;
ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ficados formam um anel espirocíclico 3- a 7- membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), em particular, os compostos de fórmula (I) inibem PTPase-IB (PTP-1B) e PTPase de célula T (TC PTP) e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTPase. Conseqüentemente, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para tratamento de resistência à insulina, intolerância à gli- cose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham diabe- tes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiperigliceri- demia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa, tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empregados pa- ra tratar câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteoporose, doen- ças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação, e o sistema imune.
A presente invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I) que podem ser empregados para tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomeru- lar, proteinúria de doença renal primária, reopatia diabética, obesidade, to- dos os tipos de falhas do coração, incluindo falha do coração congestiva a- guda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritimias supraventricular e ventricular, fibrila- ção atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemi- a/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer (tal como câncer de próstata e se seio), osteoporose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinal, doenças neu- rodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poli- glutamina, tais como ataxia de Hunestanhogton e espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do músculo.
Listadas abaixo estão definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições se aplicam a termos conforme eles são usados através de todo relatório, a menos que de outro modo limitados em exemplos específicos, ou individualmente, ou como parte de um grande grupo. Em geral, sempre que um grupo alquila é referido como uma parte da estrutura, uma alquila opcionalmente substituída também é pretendida.
Conseqüentemente, o termo "alquila opcionalmente substituída" refere-se a grupos hidrocarbonetos não-substituídos ou substituídos de ca- deia reta ou ramificada tendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquila não-substituídos exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, iso- hexila, heptila, 4,4-dimetilapentila, octila e similares. Grupos alquila substitu- ídos incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino, acilamino, carbamoil, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, al- quenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralóxi, heterociclila e heterociclilóxi inclu- indo indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila, piperidila, morfolinila e similares.
O termo "alquila inferior" refere-se a qualquer dos grupos alquila acima conforme descrito acima tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquenila" refere-se a qualquer dos grupos alquila a- cima tendo pelo menos 2 átomos de carbono, e contendo ligação dupla car- bono-carbono no ponto de fixação. Grupos tendo 2 a 8 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquinila" refere-se a qualquer dos grupos alquila aci- ma tendo pelo menos dois átomos de carbono, e contendo uma ligação tripla carbono-carbono no ponto de fixação. Grupos tendo 2 a 8 átomos de carbo- no são preferidos.
O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia reta de 1 -6 átomos de carbono ligados por ligações simples, por exemplo, -(CH2)x-, no qual χ é 1-6, que pode ser interrompida com um ou mais heteroátomos sele- cionados de O, S, S(O)1 S(O)2 ou NR", no qual R" pode ser hidrogênio, alqui- la, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, acila, carbamoi- la, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicarbonila e similares; e o alquileno pode adicionalmente ser substituído com um ou mais substitu- intes selecionados de hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquilti- ono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoil, sulfamoíla, amino op- cionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes se- lecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino, acilamino, carbamoil, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila, heterociclilóxi e similares.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos mo- nocíclico, bicíclico ou tricíclico opcionalmente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cadã um do qual pode ser substituído por um ou mais substituin- tes tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoila, acilamino, carba- moila, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, carboxi- alquila, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoílaa, heterociclila e similares.
Grupos hidrocarbonetos monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila e ciclohexenila, e similares.
Grupos hidrocarbonetos bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexahidroindila, tetrahidronaftila, decahidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilabiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilabiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares.
Grupos hidrocarbonetos tricíclicos incluem adamantila e similares.
O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.
O termo "alcanoila" refere-se a alquil-C(O)-.
O termo "alcanoilóxi" refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" refere-sem a alquil- NH- e (alquil)2N-, respectivamente.
O termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-.
O termo "alquilaminotiocarbonila" refere-se a alquil-NHC(S)-.
O termo "trialquilasilila" refere-se a (alquil)3Si-. O termo "trialquilasililóxi" refere-se a (alquil)3SiO-.
O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarbonilóxi" refere-se a alquil-0-C(0)0-.
O termo "carboxicarbonila" refere-se à HO-C(O)C(O)-.
O termo "carbamoila" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquila(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alqui- la(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquila(aralquil)-NC(0)- e similares.
O termo "sulfamoílaa" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquila(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril- NHS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- e similares.
O termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2- NH-, aralquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-, al- quil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril- S(0)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- e similares.
O termo "sulfonila" refere-se à alquilsulfonila, arilsulfoníla, hete- roarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e similares.
O termo "sulfonato" ou "sulfonilóxi" refere-se a alquil-S(0)2-0-, aril-S(0)2-0-, aralquil-S(0)2-0-, heteroaril-S(0)2-0-, heteroaralquil-S(0)2-0-, e similares.
O termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um gru- po amino primário ou secundário que pode opcionalmente ser substituído por um substituinte tal como acila, sulfonila, alcoxicarbonila, cicloalcoxicar- bonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heteroaral- coxicarbonila, carboxicarbonila, carbamoila, alquilaminotiocarbonila, arilami- notiocarbonila, e similares.
O termo "arila" refere-se grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclocos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tais como grupos fenila, naftila, tetrahidronaftila, bifenila e difenifa, cada um do qual pode opcionalmente ser substituído por um a cinco substituintes tais como alquila, trifluorometila, halo, hidróxi, alcóxi, acila, alcanoilóxi, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, alcoxicarbonila, carbamoila, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfonato, he- terociclila, e similares.
O termo "arila monocíclica" refere-se à fenila opcionalmente substituída, conforme descrita como sob arila.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado diretamen- te através de um grupo alquila, tal como benzila.
O termo "aralcanoila" refere-se à aralquil-C(O)-.
O termo "aralquilatio" refere-se à aralquil-S-.
O termo "aralcóxi" refere-se a um grupo arila ligado diretamente através de um grupo alcóxi.
O termo "arilsulfonila" refere-se à aril-S(0)2-.
O termo "arilatio" refere-se à aril-S-.
O termo "aroila" refere-se à aril-C(O)-.
O termo "aroilamino" refere-se à aril-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" refere-se à aril-O-C(O)-.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cí- clico opcionalmente substituído, aromático ou não-aromático, parcialmente ou totalmente saturado, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico 4- a 7-membros, bicíclico 7- a 12-membros, ou tricíclico 10- a 15-membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo á- tomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroáto- mo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de átomos de ni- trogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcionalmente serem oxidados. O gru- po heterocíclico pode estar fixado a um heteroátomo, ou a um átomo de car- bono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadia- zolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetrahidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfo- linila sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahi- dro-1,1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila, e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indôlila, di- hidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzo- tiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroquinolinila, isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, decahidroisoquinolinila, benzimidazoli- la, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopira- nila, benzodiazepinila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furo- piridinila (tais como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila ou fu- ro[2,3-b]piridinil), dihidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ila, dihi- droquinazolinila (tais como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinil), ftalazinila, e simi- lares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazoli- la, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila, e similares.
O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substituídos. Os grupos heterocíclicos substituídos refere-sem a grupos heterocíclicos que são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo nos seguintes:
(a) Alquila opcionalmente substituída;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo (isto é, =0);
(e) amino opcionalmente substituído, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila inferior não-substituída;
(k) mercapto; (O nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoílaa ou sulfonamido;
(o) alquilcarbonilóxi;
(P) arilcarbonilóxi;
(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(S) alquiltio;
(t) formila;
(u) carbamoiía;
(v) aralquila; e
(W) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, acila- mino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterocicloóxi" denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo, arila monocíclica ou bicíclica, tais como pirrolila, pirazolila, imidazo- lila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzofurila, e similares, opcional- mente substituídas por, por exemplo, alquila inferior, alcóxi inferior, ou halo.
O termo "heteroarilsulfonila" refere-se à heteroaril-S(0)2-.
O termo "heteroaroíla" refere-se à heteroaril-C(O)-.
O termo "heteroaroilamino" refere-se à heteroaril-C(0)NH-
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo heteroarila liga- do através de um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoila" refere-se à heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoilamino" refere-se à heteroaralquil- C(O)NH-.
O termo "acila" refere-se à alcanoíla, cicloalcanoila, aroila, hete- roaroíla, aralcanoila, heteroaralcanoila e similares.
O termo "acilóxi" refere-se à alcanoilóxi, cicloalcanoilóxi, aroiló- xi, heteroaroilóxi, aralcanoilóxi, heteroaralcanoilóxi, e similares.
O termo "acilamino" refere-se a alcanoilamino, cicloalcanoilami- no, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino, e similares.
O termo "carbóxi esterificado" refere-se à alcoxicarbonila opcio- nalmente substituída, cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclooxicarbonila, e similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto da presente invenção refere-sem a sais formados com bases, denominados sais catiônicos, tais como sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amônio, tais como sais de amônia, trimetilamônia, dietilamônia, e tris(hidroximetil)-metila- amônia, e sais com ácidos amino.
Similarmente sais de adição ácidos, tais como aqueles forma- dos com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfônicos orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido maléico e ácido metanossul- fônico, são possíveis providos com um grupo básico, tal como piridila, consti- tuem parte da estrutura.
Conforme descrito aqui acima, a presente invenção proporciona derivados de 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona de fórmula (I), composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparação de tais com- postos, e métodos de tratamento e/ou prevenção de condições associadas com atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP1 pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica deste.
Preferidos são os compostos de fórmula (I), designados como o grupo A, no qual
Q combinado junto com os átomos de carbono aos quais ele é fixado forma um anel carbocíclico aromático, ou anel carbocíclico parcial- mente ou totalmente saturado de 5- a 6-membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Preferidos são compostos no grupo A tendo a fórmula <formula>formula see original document page 12</formula>
no qual
R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfa- moílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alque- nila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel aos quais eles estão fixados formam um anel fundido 5- a 7-membros; ou
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Preferidos são compostos de fórmula (IA) no qual
R4 e R5 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (IA) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
no qual
R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que
Re e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas lá com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substitu- ído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, aciló- xi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, car- bamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual
R2 é -Y-(CH2)n-CRioRii-(CH2)m-X, em que
Y é oxigênio ou S(O)q, em que q é zero ou um ns inteiro de 1 ou 2; ou
Y é trans CH=CH; ou
Y está ausente;
η é um n° inteiro de 1 a 6;
R10 β R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R10 e R11 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel 3- a 7-membros;
m é zero ou um n9 inteiro de 1 ou 2;
X é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual
R3 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Adicionalmente preferidos são também compostos de fórmula (IB) no qual
η é um n° inteiro de 2 ou 3;
R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior;
m é zero ou 1;
X é hidróxi, carbamoila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual Y está ausente;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Ainda mais preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual n é 3;
R10 e R11 são alquila inferior;
m é zero ou 1;
X é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Mais preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual R10 e R11 são metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Especialmente preferidos são compostos de fórmula (IB) no qual
R1 é hidrogênio ou -C(O)R6 em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são também compostos no grupo A tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
no qual
R1 é hidrogênio ou -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9 em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Oi- e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- do a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcó- xi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aci- lamino, carbamoil, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alquenila, al- quinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel aos quais eles são fixados formam um anel fundido de 3- a 7-membros; ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um anel espirocíclico de 3- a 7- membros;
ρ é zero ou 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são compostos de fórmula (IC) no qual
R4 e R5 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Preferidos são também compostos de fórmula (IC) no qual
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogê- nio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Preferidos são também compostos de fórmula (IC) no qual pé 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula (IC) tendo a fórmula <formula>formula see original document page 17</formula>
no qual
R1 é hidrogênio ou -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9 em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1. 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfa- moíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alqueni- la, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um anel espirocíclico 3- a 7- membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Preferidos são compostos de fórmula (ID) no qual
R4 e R5 são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são também compostos de fórmula (ID)1 designados como o grupo B, no qual
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são compostos no grupo B no qual
R1 é hidrogênio ou -C(O)Re em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são também compostos de fórmula (ID), designados como o grupo C, no qual
R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um anel espirocíclico 3- a 5- membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são compostos no grupo C, no qual
R1 é hidrogênio ou -C(O)R6 em que R6 é arila monocíclica;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são também compostos de fórmula (ID), designados como o grupo D, no qual
R2 é -Y-(CH2)n-CR10R11(CH2)m-X, em que
Y é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um n° inteiro de 1 ou 2; ou
Y é trans CH=CH; ou
Y está ausente;
η é um ns inteiro de 1 a 6;
R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R10 s R11 combinados são alquileno que formam juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um anel 3- a 7-membros; m é zero ou um n9 inteiro de 1 ou 2;
X é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são compostos no grupo D no qual
R3 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Adicionalmente preferidos são compostos no grupo D no qual η é um n9 inteiro de 2 ou 3;
R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior;
m é zero ou 1;
X é hidróxi, carbamoila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são compostos no grupo D no qual
Y está ausente;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Ainda mais preferidos são compostos no grupo D no qual η é 3;
R10 e R11 são alquila inferior;
m é zero ou 1;
X é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Mais preferidos são compostos no grupo D no qual
R10 e R11 são metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Especialmente preferidos são compostos no grupo D no qual R1 é hidrogênio ou -C(O)Re em que R6 é arila monocíclica;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Concretizações particulares da invenção são:
5-(3,6-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3,7-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio;
5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona;
5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-{3-Hidróxi-7-[2-(4-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[2-(3-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(4-metilapentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]- fenil}-ácido acético;
5-(3-Hidróxi-7-fenilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- ácido benzóico;
5-[3-Hidróxi-7-(3-trifluorometoxifenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- fenil}acetonitrila;
5-[3-Hidróxi-7-(3-hidroximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
ácido 3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}- propiônico;
6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaleno-2- carbonitrila; 3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-
benzonitrila;
5-[7-(3,3-Dimetilabutil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(3-trifluorometilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
etil éster ácido S-fe-Hidróxi-y-íl.l^-trioxo-l^.õ-tiadiazolidin^- il)-naftalen-2-il]- benzóico;
5-[3-Hidróxi-7-(3-metanossulfonilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}-propionitrila;
5-[3-Hidróxi-7-(3-metoximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(7-Furan-3-il-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
N-{3-[6- Hidróxi-7-( 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidiri-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}-metanossulfonamida;
5-[7-(2-Fluorofenil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7-o-tolilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-(3-Hidróxi-7-pentilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-(3-Hidróxi-7-propilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-[3-Hidróxi-7-(tetrahidrofuran-3-il)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
etil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético;
etil éster ácido 3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- propiônico; etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]- pentanóico;
ácido 4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetil- butírico;
5-[3-Hidróxi-7-((S)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- 2-metilbutironitrila;
etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico;
5-[3-Hidróxi-7-(3-metilabutil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- 2,2-dimetilapentanenitrila;
Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]- pentanóico;
5-[3-Hidróxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
2-Hidróxi-6-{2-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-iióxi]-etóxi}-N,N-dimetilabenzamida;
2-Hidróxi-6-{4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-butóxi}-N,N-dimetilabenzamida;
5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-hidroxietóxi)-propil]-naftaien-2-il}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[2-(2-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(5-oxohexil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-{7-[3-(3,5-Dimetilapirazol-1-il)-propil]-3-hidróxi-naftalen-2-il}- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-oxociclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidróxi-7-[4-hidróxi-4-(tetrahidrofuran-2-il)-butil]-naftalen-2- il}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[1 -(2-oxopirrolidin-1 -il)-etil]naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(3-fenilapropil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(3-pentafluorofenilapropil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
2-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-propil}benzonitrila;
5-[3-Hidróxi-7-((fí)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-3-metilabutil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[7-(4-Etil-4-hidroxihexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(4-hidroxiheptil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-{3-Hidróxi-7-[3-(1 -hidroxiciclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico;
5-{3-Hidróxi-7-[2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-etil]-naftalen-2-il}-
1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanenitrila;
5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-hidroxiciclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico; 5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidróxi-4-metilapenti)-naftalen-2- il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Butil éster ácido 4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-2-metil acético;
5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilapentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-oria;
5-(7-Ciclohexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-(3-metilasulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-((£)-4-hidróxi-4-metilapent-1 -enil)-naftalen-2-il]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- tiofeno-2-carbonitrila;
Metil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico;
(E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-il]-pent-4-enenitrila;
Etil éster ácido (£)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2metilapent-4- enóico;
Ácido (£)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]-2-metilapent-4- enóico;
Ácido (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-pent-4- enóico;
Isopropila éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico;
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico; Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2-metila pentanóico;
5-[7-(4(5-Dihidróxi-4,5-dimetilhex-1-enil)-3-hidroxinaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilahexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[7-(4,4-Dimetilapentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido 2,2-dimetila propiônico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido propiônico;
2-Etila 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido butírico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido hexanóico;
2-Acetóxi-6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido pentanóico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido acético;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila ácido éster 3-metila benzóico;
2-Metila 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido4-Butila benzóico;
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftaien-2-ila éster ácido ciclohexano carboxílico; 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido4-terc-Butila benzóico;
6-(3-cianofenil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- ila éster ácido 2,2-dimetila propiônico;
6-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-(3-metilabutil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-ila éster ácido benzóico;
6-((£)-4-hidróxi-4-metilapent-1 -enil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-metil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico;
5-[3-Hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(3,6-Dihidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-6-metóxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(6-Etóxi-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7-trif luorometil-5,6,7,8-tetrahidronaftaien-2-il)-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(7,7-Dietil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahiclronaftalen-2-il)-1,1-clioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(6,-Hidróxi-3'I4l-dihidro-1,H-espiro[ciclopentano-1,2'-naftalen]- 7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 1,1-dióxido;
5-((S)-7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila ácido pentanóico;
Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico;
5-(6-Hidróxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(6-Hidróxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(6-Hidróxi-2-metilindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico;
(S)-6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico;
6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico;
2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-i!)-indan-5-ila és- ter ácido benzóico;
5-(3-Alilóxi-6-hidroxibenzo[cdisoxazol-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
Ácido etil éster 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- 1H-indole-2- carboxílico sal de potássio;
3-metil-butil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2- carboxílico;
Ácido isobutil éster 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-1 H-indole-2- carboxílico;
Ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole- 2- carboxílico; e
5-(7-Hidróxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-
tiadiazolidin-3-ona;
5-[3-Hidróxi-7-((E)-propenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
5-(3-Hidróxi-7-vinil-naftalen-2-il)-1,1 -dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona;
ácido metil éster 4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]- butírico;
5-{3-Hidróxi-7-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-
ácido butírico;
5-[3-Hidróxi-7-(3-fenil-propil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- fenil}-ácido propiônico;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos subs- tituintes, podem possuir um ou mais centros assimétricos. Os diastereoisô- meros, anantiômeros e isômeros geométricos resultantes são envolvidos pela presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem- plo, por compostos de ciclização da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula>
no qual Pg é um grupo de N-proteção apropriado tal como 4- metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou 2-trimetilsililetila, e R12 é hidrogênio para proporcionar compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
no qual Pg tem um significado conforme definido aqui acima, pelo tratamento com um agente de acoplamento, tal como diisopropila car- bodiimida (DIC)1 ou cloridrato 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hi- drocloreto (EDCI) na presença de uma base, tal como trietilamina (TEA), ou N-metil-morfolina (NMM) em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetil-formamida (DMF) ou diclorometano (DCM). A reação po- de ser efetuada na presença de um aditivo, tal como de hidroxibenzotriazol (HOBt).
Compostos de fórmula (II) no qual R12 é hidrogênio podem ser obtidos de compostos de fórmula (II) no qual R12 é um grupo alquila de acor- do com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, compostos de fórmula (II) em que R12 é metila ou etila podem ser tratados com uma base aquosa, tais como hidróxido de sódio ou potássio em um solvente orgânico, tais como THF, 1,4-dioxano, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), para propor- cionar compostos de fórmula (II) no qual R12 é hidrogênio, ou compostos de fórmula (II) em que R12 é f-butila podem ser tratados com um ácido, tais co- mo ácido clorídrico (HCI) ou ácido trifluorocético (TFA) em um solvente or- gânico, tais como DCM ou acetato de etila (EtOAc), para proporcionar com- postos de fórmula (II) no qual R12 é hidrogênio.
Compostos de fórmula (II) no qual R12 é um grupo alquila, tais como metila, etila ou í-butila, e similares, podem ser obtidos analogamente com um procedimento de literatura descrito por Ducry et al. em Helvetica Chimica Aeta, 1999, 82, 2432. Compostos resultantes de fórmula (III) no qual Pg tem um signi- ficado conforme definido aqui, podem, em seguida, estarem ligados a uma variedade de derivados de ácido borônico da fórmula
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual R-Γ, R2', Ra', RV e R5' têm significados conforme defini- do aqui para R1f R2, R3, R4 e R5, ou FV1 R2', R3', R4' e R5' são grupos con- versíveis a Ri, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, e R e R' são hidrogênio ou alquila inferior, ou R e R' combinados são alquileno que juntos com os áto- mos de boro e oxigênio formam um anel 5- ou 6-membros, na presença de um catalisador de cobre, tal como acetato de cobre (II), e uma base, tais como carbonato de césio (II) (Cs2CO3) ou TEA em um solvente orgânico, taos como THF, 1,4-dioxano ou DCM para formar copostos da formula
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual Pg, R1', R2', R3', RV e R5' têm significados conforme de- finidos aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis a R-i, R2, R3, R4 e R5, respectivamente. Alternativamente, com- postos de fórmula (III) podem estar ligados com um derivado de boroxina correspondendo a um derivado de ácido borônico de fórmula (IV) conforme descrito, por exemplo, por Chan et al. em Tet. Lett. 2003, 44, 3863.
Compostos de fórmula (IV) são conhecidos, ou se eles são no- vos, eles podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na técnica, ou conforme ilustrados aqui nos Exemplos, ou modificações destes.
Alternativamente, compostos de fórmula (V) no qual Ri', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme definidos aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', RV e R5' são grupos conversíveis a R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, podem ser obtidos pela reação de um composto de fórmu- la (III) no qual Pg tem um significado conforme definido aqui com compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual Lg representa um grupo de saída tal como haleto ou tri- fluormetanossulfonato, preferivelmente flúor ou cloro, e R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme definidos aqui para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis a Ri, R2, R3, R4 e R5, respectiva- mente, usando-se condições bem conhecidas na técnica, ou usando-se mé- todos aqui descritos ou modificações destes, por exemplo, um composto de fórmula (III) pode ser primeiro tratado com uma base, tais como Cs2CO3, ou bis(trimetilasilil) amida sódio, lítio ou potássio em um solvente orgânico iner- te, tais como THF ou 1,4-dioxano, seguido pela reação com um composto de fórmula (VI) a uma temperatura variando de temperatura ambiente (TEM- PERATURA AMBIENTE) a 110°C.
Compostos de fórmula (VI) são conhecidos, ou se eles são no- vos, eles podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na técnica, ou conforme ilustrado aqui nos Exemplos, ou combinações destes.
Compostos de fórmula (V) no qual Pg, R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme definido aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis a R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, podem ser convertidos a compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula> pela remoção do grupo de N-proteção de acordo com os méto- dos bem conhecidos na técnica, por exemplo, em particular, quando Pg é grupo 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila usando hidrogênio na presen- ça de um catalisador, tal como paládio em carbono em um solvente orgânico polar, tais como MeOH ou EtOAc, ou pelo tratamento com um ácido, tal co- mo TFA em um solvente orgânico, tal como DCM1 preferivelmente na pre- sença de uma aditivo, tal como f-butiladimetilsilano ou trietilasilano, ou, em particular, quando Pg é grupo trimetilsililetila usando um reagente de fluore- to, tal como tetra-n-butilamonium flúor em um solvente orgânico, tais como THF ou 1,4-dioxãno.
Em adição, compostos de fórmula (Γ) no qual R-Γ, R2', R3, RV e R5' têm significados conforme definido aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5 são grupos conversíveis em R1, R2, R3, R4 e R5, respecti- vamente, podem ser preparados por condensação dos compostos da fórmu- la
<formula>formula see original document page 32</formula>
no qual Ri2 tem um significado conforme definido aqui acima, com análogos cloreto de sulfamoíla da fórmula
CIS(O)2NHR13 (VIII)
no qual R13 é hidrogênio ou alcoxicarbonila, tais como t- butoxicarbonila ou 2-trimetilsilil-etoxicarbonila na presença de uma base, tais como TEA ou NMM em um solvente orgânico, tais como acetonitrila (MeCN), DCM ou THF para formar compostos da fórmula <formula>formula see original document page 33</formula>
no qual R12 e R13 têm significados conforme definidos aqui, e R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme definidos aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis a R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente.
Compostos de fórmula (VIII) no qual R13 é alcoxicarbonila po- dem ser obtidos pela reação de isocianato de clorosulfonila com o álcool a- propriado em um solvente orgânico, tais como MeCN, DCM ou THF.
Compostos de fórmula (VII) podem ser preparados usando-se métodos bem conhecidos na técnica, ou de acordo com métodos descritos aqui, ou modificações destes, por exemplo, sob condições de aminação re- dutiva, ou de acordo com o método descrito por Tohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831; ou pela reação de aminas da fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
no qual R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme defini- do aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos con- versíveis em R1,, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, com um acetato da fórmu- la
Lg'-CH2-C(O)-O-R12 (XI)
no qual Lg' e R12 têm significados conforme definido aqui, na presença de uma base, tais como TEA ou NMM em um solvente inerte, tais como THF ou 1,4-dioxano.
Aminas de fórmula (X) são conhecidas, ou se elas são novas, elas podem ser obtidas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, ou conforme aqui nos Exemplos ilustrativos, ou usando-se modificações des- tes.
Compostos de fórmula (IX) no qual Ri2 tem um significado con- forme definido aqui, e R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme defi- nidos aqui para R1l R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis em R-i, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, e R13 é alcoxicarboni- la, podem ser convertidos em compostos de fórmula (IX) no qual R13 é hi- drogênio de acordo com métodos conhecidos na técnica, ou usando-se mé- todos aqui descritos, ou modificações destes, por exemplo, compostos de fórmula (IX) no qual R13 é f-butoxicarbonila, podem ser tratados com um áci- do, tal como TFA, puro, ou em um solvente orgânico extrínseco, tal como DCM, ou compostos de fórmula (IX) no qual Ri3 é 2-trimetilsililetoxicarbonila, podem ser tratados com um reagente de fluoreto, tal como tetra-n- butilamonio fluoreto em um solvente orgânico, tais como THF ou 1,4- dioxano, para proporcionar compostos de fórmula (IX) no qual R13 é hidro- gênio.
Compostos de fórmula (IX) no qual R12 tem um significado con- forme definido aqui, e R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme defi- nido aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos con- versíveis em R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, e R13 é hidrogênio podem ser ciclizados para formar compostos de fórmula (Γ) usando métodos e con- dições bem conhecidas na técnica, ou conforme ilustrado com os Exemplos aqui, ou modificações destes.
Alternativamente, compostos de fórmula (IX) no qual R12 tem um significado conforme definido aqui; R1', R2', R3', R4' e R5' têm significados conforme definidos aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', R4' e R5' são grupos conversíveis em R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente; e R13 é hidrogênio, podem ser obtidos primeiro por condensação de aminas de fór- mula (X) com sulfamida em uma solução aquosa, e na presença de uma ba- se, tal como bicarbonato de sódio (NaHCO3) em uma temperatura elevada, preferivelmente no ponto de ebulição da solução, para proporcionar compos- tos da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
no qual FV, R2', R3', RV e R5' têm significados conforme defini- dos aqui para R1, R2, R3, R4 e R5, ou R1', R2', R3', RV e R5' são grupos con- versíveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respectivamente. Composto de fórmula (XI- I) pode, em seguida, ser convertido em composto de fórmula (IX) em que R13 é hidrogênio pela reação com acetatos de fórmula (XI) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio em um solvente inerte, tais como THF ou DMF.
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos aos compostos da invenção em uma maneira aqui descrita, grupos funcio- nais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila, são op- cionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são co- muns na química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidro- xila protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições seve- ras em grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila livres sem a estrutura mole- cular ser destruída, ou outras reações laterais indesejadas ocorrendo.
A proposta de introduzir grupos de proteção é proteger os gru- pos funcionais de reações indesejados com componentes de reação sob as condições usadas para efetuar uma transformação química desejada. A ne- cessidade e escolha dos grupos de proteção para uma reação particular são conhecidas àqueles técnicos no assunto, e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e as condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que encontram estas con- dições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973); e Greene and Wuts1 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc1 New York (1999).
As reações acima mencionadas são efetuadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente tais como são inertes aos reagentes e são solventes destes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros agentes referidos respectivamente e/ou atmosferas inertes, e baixas temperaturas, temperatura ambiente ou tempe- raturas elevadas (preferivelmente em ou perto do ponto de ebulição dos sol- ventes usados), e em pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solven- tes preferidos, catalisadores e condições de reação são colocados nos E- xemplos ilustrativos em anexo.
A invenção adicionalmente inclui qualquer variante dos presen- tes processos, em que um produto intermediário alcançável em qualquer estágio deste é usado como material de partida, e as etapas remanescentes são efetuadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodos oticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários podem também se- rem convertidos um em outro de acordo com métodos geralmente conheci- dos per se.
A invenção também refere-se a quaisquer novos materiais de partida, intermediários e processos para sua fabricação.
Dependendo da escolha de materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas destes, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (eis ou trans), isômeros óticos (enantiômeros, antípodos), racematos, ou misturas destes. Os isômeros possíveis antes mencionados, ou misturas destes, estão dentro do escopo desta invenção.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- das na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos puros ou óticos, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou recristalização fracional. Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser decompostos nos antípodos óticos por métodos conheci- dos, por exemplo, por separação dos sais diastereoisoméricos destes, obti- dos com um ácido ou base oticamente ativo, e liberando o composto ácido ou básico oticamente ativo. Os intermediários de ácido carboxílico podem, desse modo, sere decompostos em seus antípodos óticos, por exemplo, por recristalização fracional de sais de D- ou L-(alfa-metilbenzilamina, cinchoni- dina, cinchonina, quinina, quinidina, efedrina, dehidroabietilamina, brucina ou estriquinina). Os produtos racêmicos podem também ser decompostos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão u- sando um absorvente quiral.
Finalmente, os compostos da invenção são, ou obtidos na for- ma livre, como um sal destes se grupos de formação de sal estão presentes, ou como derivados de pró-fármaco destes.
Em particular, o grupo NH da porção de 1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona pode ser convertido em sais com bases farmaceutica- mente aceitáveis. Os sais podem ser formados usando-se métodos conven- cionais, vantajosamente na presença de um solvente etereal ou alcoólico, tais como um alcanol inferior. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, dietila éter. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Es- tes ou outros sais podem também serem usados para purificação dos com- postos obtidos.
Os compostos da invenção tendo grupos básicos podem ser convertidos em sais de adição ácidos, especialmente sais farmaceuticamen- te aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halídrico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como (Cr4)alcano áci- dos carboxílicos que, por exemplo, são não-substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos satu- rados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maléico ou fu- márico, tais como ácidos hidróxi-carboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como ácidos amino, por exemplo, áci- do aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como (C1-4)alquil-ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico), ou áci- dos arilasulfônicos que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio). Preferidos são sais formados com ácido clorídrico, ácido me- tanossulfônico e ácido maléico.
Os derivados de pró-fármaco de qualquer composto da presen- te invenção são derivados dos referidos compostos que em seguida à admi- nistração, a liberação do composto de origem in vivo via algum processo químico ou fisiológico, por exemplo, uma pró-fármaco sendo trazido ao pH fisiológico, ou através de ação de enzima, é convertido ao composto de ori- gem. Derivados de pró-fármaco exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, no qual acila tem um significado conforme definido aqui. Preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvó- Iise sob condições fisiológicas ao ácido carboxílico de origem, por exemplo, alquilésteres inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres, benzil ésteres, alquil ésteres mono- ou di-substituídos inferiores, tais como o oü-(amino, a- mino mono- ou dialquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonil inferior)-alquilésteres inferiores, o a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou dialquila inferior aminocarbonil)-alquilaésteres inferiores, tais como o pivaloiloximetil éster e similares convencionalmente usados na técnica.
Em vista do relacionamento próximo entre os compostos livres, os derivados de pró-fármaco e os compostos na forma de seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um derivado de pró-fármaco e um sal correspondente é também pretendido, provido que tal é possível ou apropriado sob as circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também serem obti- dos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização.
Conforme descrito aqui acima, os compostos da presente in- venção são inibidores de PTPases e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por PTPases. Conseqüentemen- te, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e peque- nos, condições que acompanham diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiperigliceridemia, aterosclerose, restenose vascu- lar, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de cé- lula adiposa, tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Conseqüentemente, os compostos de fórmula (I) podem ser empregados para tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefropatia dia- bética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do cora- ção incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventri- cular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, ar- ritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hi- pertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascu- lar renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüí- neos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, remodelagem vas- cular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermida- des vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer (tais como cân- cer de próstata ou de seio), osteoporose, esclerose múltipla, derrame cere- bral, dano da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tais como Doen- ças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina tais como ataxia de Hu- nestanhogton e espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolven- do inflamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do músculo.
A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinhas ou em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitá- veis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas adequadas para administração enterais, tais como oral ou retal; transdermal e parenteral em mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase1 em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais condições incluem, por exemplo, resistência à insu- lina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doen- ças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipi- demia e hiperigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de cá lula adiposa, tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envol- vendo inflamação e o sistema imune.
Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in- venção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunto ou mistura com excipientes ou transportadores adequados para aplicação ou enteral ou parenteral. Preferidos são tabletes e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para tabletes também;
c) ligantes, por exemplo, magnésio silicato de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose e ou polivinilpirrolidona; se desejado;
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Com- posições injetáveis são preferivelmente soluções isotônicas aquosas ou sus- pensões, e supositórios são vantajosamente preparadas de emulsões ou suspensões graxas.
Referidas composições podem ser utilizadas e/ou contêm adju- vantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, adoçantes ou emul- sificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, elas podem conter outras substâncias terapeuticamen- te valiosas. Referidas composições são preparadas de acordo com mistura convencional, métodos de granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50% do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdermal incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com transportador. Transportadores vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdermais são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório con- tendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada sobre um período prolongado de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona composi- ções farmacêuticas conforme descrito acima para o tratamento de condições mediadas por PTPases, preferivelmente, resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham diabe- tes tipo 2, incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiper- triigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irri- tável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa, tais como Iipos- sarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empre- gados para tratar câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteopo- rose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo in- flamação e o sistema imune.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona composi- ções farmacêuticas conforme descrito acima para o tratamento de condições mediadas por PTPases, preferivelmente, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefro- patia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabéti- ca, arritimias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vas- cular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos san- güíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, remodelagem vas- cular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermida- des vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer (tais como cân- cer de próstata ou de seio), osteoporose, esclerose múltipla, derrame cere- bral, dano da coluna espinal, doenças neurodegenerativas, tais como Doen- ças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina tais como ataxia de Hun- tington e espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo in- flamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do múscu- lo.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção conforme definido a- cima, ou sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada em uma dose terapêutica eficaz, conforme reportado na téc- nica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabético, tais como insulina, derivados de insuli- na e miméticos; secretagogos de insulina, tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigantes receptores de sulfoniluréia insulinotrópica, tais como meglitimidas, por exemplo, nateglinida e repaglini- da; derivados de tiazolidona, tais como glitazonas, por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona; ativadores de glucocinase; inibidores de GSK3 (glicogen sin- tase cinase-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57- 05441 e NN-57-05445; Iigantes de RXR, tais como GW-0791 e AGN- 194204; inibidores co-transportadores de glicose dependente de sódio, tais como T-1095; inibidores A de glicogen fosforilase, tais como BAY R3401; biguanidas, tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 similar a glucagon), análogos de GLP-1, tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; moduladores de PPARs (receptores ativados por proliferador de peroxissoma), por exemplo, agonísticos não- glitazona tipo yPPAR, tais como análogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo, GI-262570, e JTT501; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), tais como LAF237, MK-0431, saxagliptin e GSK23A; inibidores de SCD- 1 (estearoil-CoA desaturase-1); inibidores de DGAT1 e DGAT2 (diacilaglice- rol acilatransferase 1 e 2); inibidores de ACC2 (acetil CoA carboxilase 2); e quebradores de AGE (produtos finais avançado de glicação);
b) agentes anti-dislipidêmicos, tais inibidores de 3-hidróxi-3- metil-glutarila coenzima A (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; compostos de aumento de HDL, tais como inibidores de proteína de transfe- rência de colesterol éster (CETP), por exemplo, JTT705; análogos de Apo- A1 e miméticos; inibidores de esqualeno sinthase; FXR (farnesoid X recep- tor) e Iigantes de LXR (fígado X receptor); colestiramina; fibratos; ácido nico- tínico; e aspirina;
c) agentes de antiobesidade, tais como fentermina, leptin, bro- mocriptina, dexamfetamina, amfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibu- tramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dieti- lapropion, fluoxetina, bupropion, topiramato, dietilapropion, benzfetamina, fenilpropanolamina, ecopipam, efedrina e pseudo-efedrina; moduladores de absorção de colesterol, tais como ZETIA® e KT6-971; e antagonitas de re- ceptor de canabinóide, tais como rimonabant; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos, tais co- mo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de sistema de con- versão de angiotensin (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosi- nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibi- dores da bomba de membrana Na-K-ATPase, tais como digoxin; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatri- lat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tais como cande- sartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renin, tais como ditekiren, zankiren, terlakiren, alíski- ren, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadores de receptor β-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pro- pranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxin, dobutami- na e milrinone; bloqueadores de canal de cálcio, tais como amlodipina, be- pridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona, tais como eplerenona; e inibidores de aldosterona sinthase, tais como anastrazol e fadrazol.
Outros compostos antidiabéticos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporados por referência. Um composto da presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outro ingredien- te ativo, ou separadamente pela mesma ou rota diferente de administração, ou junto na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificadas por números de códigos, nomes genéricos ou comerciais, pode ser tomada a partir da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, Publicações IMS World). O teor correspondente deste é aqui incorporado por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona composi- ções farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da invenção em combinação com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, preferivelmente selecio- nados de agentes antidiabéticos, agente hipolipidêmicos, agentes de antio- besidade, ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de agentes antidiabéticos ou de anti-obesidade, conforme descrito acima.
A presente invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas conforme descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de com- posições farmacêuticas ou combinações conforme descrito acima, para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais condições incluem resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que aconpanham diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiper-trigliceridemia, aterosclero- se, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de células adiposas, tais como lipossarcoma, dislipidemia, e ou- tras enfermidades onde resistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer (tais como câncer de próstata ou de seio), osteoporose, doenças neurode- generativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune. Tais condições também incluem resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefro- patia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatía hiperófica, miopatia cardíaca diabéti- ca, arritimias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vas- cular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos san- güíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, remodelagem vas- cular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermida- des vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer (tais como cân- cer de próstata e de seio), osteoporose, esclerose múltipla, derrame cere- bral, dano da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas, tais como do- enças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina tais como ataxia de Hunestanhogton e espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envol- vendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo degeneração do músculo.
Desse modo, a presente invenção também refere-se a um com- posto de fórmula (I) para uso como um medicamento, ao uso de um compos- to de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, e a uma composição farmacêutica para uso em condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1 B e TC PTP, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um diluente far- maceuticamente aceitável, ou transportador portanto.
A presente invenção adicionalmente proporciona um método para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em par- ticular, atividade de PTP-1 B e TC PTP, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composto da presente in- venção.
Uma dosagem de unidade para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 mg a 500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I é dependente nas espécies de animal de sangue quente (mamífero), o peso corpóreo, idade e condição individual, na forma de administração, e no composto envolvido. De acordo com o precedente, a presente invenção também proporciona uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para uso em qualquer método conforme definido aqui, compre- endendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, a ser usado concomitantemente ou em seqüência com pelo me- nos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agen- te terapêutico, preferivelmente selecionado de agentes antidiabéticos, agen- tes hipolipidêmicos, agentes de antiobesidade ou agentes anti-hipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção proporciona um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de um antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente de anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Do mesmo modo, a presente invenção proporciona um método conforme definido acima compreendendo co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, e uma segunda substância de droga, referida segunda substância de droga sendo um antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente de anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, conforme indi- cado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade do mesmo.
Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tra- tamento de uma doença que responde a modulação de atividade de PTPa- se, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP.
Preferivelmente, a condição associada com atividade de PTPa- se, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, é selecionado de resistên- cia à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (dia- bético e não-diabético), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obe- sidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração con- gestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritimias supraventricular e ventricu- lar, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclero- se, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irri- tável, pancreatite, câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteopo- rose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinhal, doen- ças neurodegenerativas tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina tais como ataxia de Hustington espinocerebelar, doenças in- fecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo degeneração do músculo.
Preferivelmente, a condição associada com atividade de PTPa- se, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP1 é selecionada de resistên- cia à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hiperten- são e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, con- dições que acompanham diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hiperigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, sín- drome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinoma de célula adi- posa, tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras enfermidades onde re- sistência à insulina é indicada. Em adição, os compostos da presente inven- ção podem ser empregados para tratar câncer (tais como câncer de próstata e de seio), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doen- ças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Finalmente, a presente invenção proporciona um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula (I) em combina- ção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabéti- co, um agente hipolipidêmico, um agente de antiobesidade, ou um agente anti-hipertensivo.
Por último, a presente invenção proporciona um método ou use que compreende administrar um composto de fórmula (I) na forma de uma composição farmacêutica conforme descrito aqui.
Conforme usado através de todo relatório e nas reivindicações, o termo "tratamento" envolve todas as formas diferentes ou modos de trata- mento conforme conhecidos àqueles da técnica pertinente, e, em particular, inclui tratamento preventivo, curativo, de retardo de progressão e paliativo.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, camun- dongos, ratos, cães, macacos, ou órgãos isolados, tecidos e preparações destes. Referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de solu- ções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo, ou enteral- mente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10^-3 molar e 10^-11 molar, ou entre concen- trações de cerca de 10^-3 molar e 10^-10. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar, dependendo da rota de administração, entre cerca de 0,1 e 500 mg/kg, ou entre cerca de 1 e 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 5 e 100 mg/kg.
A atividade de um composto de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos, ou por métodos bem descritos na técnica (por exemplo, Peters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09).
Por exemplo, a atividade inibitória de PTP-1B in vitro pode ser determinada conforme segue:
A avaliação de atividade de PTP-1B (hPTP-1B) humano na pre- sença de vários agentes é determinada pela medição da quantidade de fos- fato inorgânico liberada de um substrato de fosfopeptídeo usando-se um formiato de placa de microtitulação de 96 cavidades. O ensaio (100 μL) é realizado em um tampão de ensaio compreendido de 50 mM de TRIS (pH 7,5), 50 mM de NaCl, 3 mM de DTT à temperatura ambiente. O ensaio é tipi- camente realizado na presença de 0,4% de dimetila sulfóxido (DMSO). Con- tudo, concentrações tão altas quanto 10% são usadas com certos compos- tos pobremente solúveis. Uma reação típica é iniciada pela adição de 0,4 pmol de hPTP-1B (amino ácidos 1-411) às cavidades contendo tampão de ensaio, 3 nmoles do substrato de fosfopeptídeo sintético (GNGDpYMPMSPKS), e o composto de teste. Após 10 minutos, 180 μL de reagente malachita verde (0,88 mM de malachita verde, 8,2 mM de molibda- to de amônia, HCl aquoso 1N, e 0,01% de Triton X-100) é adicionado para terminar a reação. Fosfato inorgânico, um produto da reação de enzima, é quantificado após 15 minutos como a cor verde resultante da complexação com o reagente Malichite, e é determinado como um A620 usando Dispositi- vos Moleculares (Sunnyvale, CA) espectrofotômetro SpectraMAX Plus. Os compostos de testes são solubilizados em 100% de DMSO (Sigma, D-8779), e diluídos em DMSO. A atividade é definida como a mudança branda na ab- sorvância resultante da atividade do hPTP-1B[1-411] não-inibido menos aquela de um tubo com hPTP-1 B[1-411] inativado por ácido.
O hPTP-1 Bn [1-411] é clonado por PCR de uma biblioteca de cDNA hipocampal humana (Clonetech), e inserido em um vetor pET 19-b (Nova- gen) no local de restrição Nco1. Cepa E. coli BL21 (DE3) é transformada com este clone, e armazenada como uma cultura de estoque em 20% de glicerol a -80° C. Para produção de enzima, uma cultura de estoque é inocu- lada em Lb/Amp e desenvolvida a 37°C. Expressão de PTP-1B é iniciada por indução com 1mM de IPTG após a cultura ter alcançado um OD6oo = 0,6. Após 4 horas, o pélete bacterial é coletada por centrifugação. As células são ressuspensa as em 70mL de tampão Iises (50mM de Tris, 100 mM de NaCl, 5mM de DTT, 0,1% de Triton X-100, pH 7,6), incubadas em gelo por 30 mi- nutos, em seguida sonicadas (4X10 segundos de rupturas em energia to- tal). O lisato é centrifugado a 100.000 χ g por 60 minutos, e o sobrenadante é tampão trocado e purificado em uma coluna de troca de cátion POROS 20SP, seguido por uma coluna de troca de ânion Source 30Q (Pharmacia), usando eluições de gradiente de NaCl linear. A enzima é reunida, ajustada para 1mg/mL, e congelada a -80°C. Alternativamente, a avaliação de atividade de PTP-1B humano na presença de vários agentes pode ser determinada pela medição dos pro- dutos de hidrólise de substratos de competição conhecidos. Por exemplo, clivagem do substrato para-nitrofenilafosfato (pNPP) resulta na liberação do para-nitrofenol de cor amarela (pNP) que pode ser monitorada no tempo real usando-se um espectrofotômetro. Do mesmo modo, a hidrólise do substrato fluorgênico 6,8-diflúor-4-metilumbelliferil fosfato sal de amônia (DiFMUP) resulta na liberação do fluorescente DiFMU que pode ser prontamente se- guida em um modo contínuo com uma leitora de fluorescência (Anal. Bio- chem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005):
Ensaio de pNPP
Os compostos foram incubados com 1 nM de recombinante humano PTP-1B[1-298] ou PTP-IBn -322] em tampão (50 mM de Hepes, pH 7,0, 50 mM de KCI, 1 mM de EDTA, 3 mM de DTT, 0,05% de NP-40 por 5 minu- tos à temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de pNPP (2 mM de concentração final), e operando por 120 minutos à temperatura ambiente. As reações são resfriadas rapidamente com NaOH 5N. A absorvância a 405 nm é medida usando-se qualquer leitora de placa de 384 cavidades padrão.
Ensaio de DiFMUP
Os compostos são incubados com 1 nM de recombinante hu- mano PTP-IB[-298] ou PTP-1Bn.322] em tampão (50 mM de Hepes, pH 7,0, 50 mM de KCI, 1 mM de EDTA, 3 mM de DTT, 0,05% de NP-40 (ou 0,001% de BSA) por 5 minutos à temperatura ambiente. A reação é iniciada pela a- dição de DiFMUP (6 μΜ de concentração final), e operada cineticamente em leitora de placa de fluorescência a comprimentos de onda de 355 nm de ex- citação e 460 nm de emissão. As taxas de reação sobre 15 minutos são u- sadas para calcular a inibição.
PTP-1B[1-298] é expresso em E. coli BL21(DE3) contendo plas- mídeos construídos usando-se vetores de pET19b (Novagen). A bactéria é crescida em meio mínimo usando-se uma estratégia de Alimentação em ba- telada "Em Demanda". Tipicamente, uma fermentação de 5,5 litros é iniciada no modo de Alimentação em batelada, e desenvolvida durante toda a noite não-atendida a 37°C. As densidades óticas variaram entre 20-24 OD600, e as culturas são induzidas a 30°C com IPTG a uma concentração final de 0,5 mM. As células bacteriais são colhidas 8 horas mais tarde, e produzem 200- 350 gm (peso úmido). As células são congeladas em péletes e armazenadas a -80°C até uso. Todas as etapas são realizadas a 4°C, a menos que nota- do. As células (-15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e ressuspen- sas em 50 mL de tampão Iise contendo 50 mM de Tris-HCI, 150 mM de Na- Cl, 5 mM de DTT1 pH 8,0 contendo um tablete de coquetel de protease com- pleto (EDTA-livre) (Boehringer Mannheim), 100 μΜ de PMSF e 100 pg/mL de DNase I. As células são lisadas por sonicação (4x10 segundos de ruptu- ra, energia total) usando-se um Virsonic 60 (Virtus). O pélete é coletada a 35.000 χ g, ressuspenso em 25 ml_ de tampão lise usando um Polytron, e coletado como antes. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifuga- dos por 30 minutos a 100.000 χ g. O lisato solúvel pode ser armazenado neste estágio a -80°C, ou usado para purificação adicional. Diafiltração u- sando um membrana de 10 kD MWCO é usada para trocar o tampão, a pro- teína, e reduzir a concentração de NaCI antes da cromatografia de troca de cátion. O tampão de diafiltração contém 50 mM de MES, 75 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é, em seguida, carregado em uma coluna POROS 20 SP (1 χ 10 cm) equilibrada com tampão de troca de cátion (50 mM de MES e 75 mM de NaCI, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/min. Uma coluna analítica (4,6 χ 100 mm) é operada em um modo similar, exceto que a taxa de fluxo foi reduzida para 10 mL/min. A proteína é eluída a partir da coluna usando-se um gradiente de sal linear (75-500 mM de NaCI em 25 CV). As frações contendo PTP-1B[1.298] são identificadas e reunidas de acor- do com análise SDS-PAGE. Purificação final é realizada usando-se Sepha- cryl S-100 HR (Pharmacia). A coluna (2,6 χ 35 cm) é equilibrada com 50 mM de HEPES, 100 mM de NaCI, 3 mM de DTT, pH 7,5, e operada a uma taxa de fluxo de 2 mL/min. A proteína final é reunida e concentrada a ~5 mg/mL usando-se um concentrador Ultrafree-15 (MiIIipore) com um MWCO 10.000. A proteína concentrada é armazenada a -80°C até uso.
Ligação competitiva ao local ativo da enzima pode ser determi- nada conforme segue:
A ligação de ligante é detectada pela aquisição de espectro 1H- 15N HSQC em 250 μL de 0,15 mM de PTP-1B[1-298] na presença e ausência de composto adicionado(1-2 mM). A ligação é determinada pela observação de mudanças de alteração química de 15N- ou 1H-amida em dois espectros dimensionais HSQC após a adição de um composto à proteína etiquetada 15N. Devido à edição espectral de 15N, nenhum sinal a partir do ligante é ob- servado, somente sinais de proteína. Desse modo, a ligação pode ser detec- tada em altas concentrações de composto. Os compostos que causam um modelo de mudanças de alteração química similares às mudanças vistas com os ligantes de local ativo conhecidos são considerados positivos.
Todas as proteínas são expressas em E. coli BL21 (DE3) con- tendo plasmídeos construídos usando-se vetores pET19b (Novagen). 15N- etiquetado PTP-1B1-298 uniformemente é produzido pelo crescimento de bac- téria em meio mínimo contendo cloreto de amônia etiquetado 15N. Todas as etapas de purificação são realizadas a 4°C. Células (-15 g) são descongela- das brevemente a 37°C e ressuspensas em 50 mL de tampão lise contendo 50 mM de Tris-HCI, 150 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 8,0, contendo um tablete de coquetel de protease completo (livre de EDTA) (Boehringer Man- nheim), 100 μΜ de PMSF e 100 pg/mL de DNase I. As células são lisadas por sonicação. O pélete é coletado a 35.000 χ g, ressuspensa a em 25 mL de tampão lise usando-se um Polytron, e coletado como antes. Os dois so- brenadantes são combinados e centrifugados por 30 minutos a 100.000 χ g. Diafiltração usando uma membrana de 10 kD MWCO é usada para trocar o tampão, a proteína, e reduzir a concentração de NaCl antes da cromatogra- fia de troca de cátion. O tampão de diafiltração continha 50 mM de MES, 75 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é, em seguida, carregado em uma coluna POROS 20 SP (1x10 cm), equilibrada com tam- pão de troca de cátion (50 mM de MES e 75 mM de NaCI, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/min. A proteína é eluída da coluna usando um gradiente de sal linear (75-500 mM de NaCI em 25 CV). Frações contendo PTP-1B's são identificadas e reunidas de acordo com análise de SDS-PAGE. PTP-IB1^gs é adicionalmente purificado por cromatografia de troca de ânion usando uma coluna POROS 20 HQ (1 x 10 cm). A reunião de cromatografia de troca de cátion é concentrada, e tampão trocado em 50 mM de Tris-HCI, pH 7,5 con- tendo 75 mM de NaCI e 5 mM de DTT. A proteína é carregada na coluna a 20 mL/min, e eluída usando um gradiente de NaCI linear (75-500 mM em 25 CV). Purificação final é realizada usando-se Sephacryl S-100 HR (Pharmaci- a)(50 mM de HEPES, 100 mM de NaCI, 3 mM de DTT, pH 7,5 ). As amos- tras de RMN são compostas de 15N-etiquetado PTP-IB1 .298 uniformemente (0,15 mM) e inibidor (1-2 mM) em uma solução tampão 10%D20/90%H20 Bis-Tris-dig (50 mM, pH = 6,5) contendo NaCI (50 mM), DL-1, 4-Ditiotreitol- d10 (5mM) e Sódio azida (0,02%).
Os espectros de 1H-15N HSQC RMN são registrados a 20°C, em espectrômetros Bruker DRX500 ou DMX600 RMN. Em todos os experimen- tos de RMN, gradientes de campo pulsados são aplicados para proporcionar a supressão de um sinal de solvente. A detecção de quadratura nas dimen- sões indiretamente detectadas é efetuada pelo uso do método States-TPPI. Os dados são processados usando-se software Bruker, e analisados usan- do-se software RMNCompass (MSI) em computadores Silicon Graphics.
A atividade de abaixamento de glicose e insulina in vivo pode ser avaliada conforme segue:
Camundongos machos adultos C57BL ob/ob (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) na idade de 11 semanas são alojados seis por gaiola em um ambiente de ciclo de luz reverso (luz a partir de 6:00 da noite a 6:00 da ma- nhã) e dado acesso à comida de roedor Purina e água ad libitum. Amostras de sangue no final de 1 dia são tomadas as 8:00 da manhã, e níveis de gli- cose do plasma são determinados. Os animais são aleatoriamente transferi- dos para o controle e grupos de composto. A média de valores de glicose de plasma dos grupos é equiparada. Os animais são, em seguida, oralmente dosados com veículo (0,5% de carboximetilcelulose com 0,2% de Tween- 80), ou compostos (a 30 mg/kg) em veículo. Os camundongos são dosados diariamente por um total de 3 dias. Amostras de sangue basais de 4 dias são tomadas. As amostras de plasma são analisadas para concentrações de glicose usando-se um Analisador Bioquímico de Canal Duplo YSI2700 (Yel- Iow Springs Instrument Co., Yellow Springs1 OH), e concentrações de insuli- na usando-se um ensaio ELISA.
Os seguintes Exemplos são pretendidos para ilustrar a inven- ção, e não são para serem construídos como sendo limitações destes. Tem- peraturas são dadas em graus Centígrados (°C). Se, de outro modo, não mencionado, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mmHg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise, ponto de fusão (pf) e características espectroscópicas (por exemplo, MS, IR, RMN). Em geral, as abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.
Método A: coluna de fase reversa C-8 de 4,6 mm χ 5 cm, 3 ym de tamanho de partícula operando um gradiente de 10-90% MeCN/água (5mM de bicarbonato de amônia) sobre um período de 2 minutos a uma taxa de fluxo de 4 mL/min a 50°C (3 μL de injeção). Detecção de DAD-UV, 220-600 nm.
Método B: fase reversa C18 de 4,6 mm χ 5 cm, 3,5 μηη de ta- manho de partícula operando um gradiente de 5-95% MeCN/água (5mM de formiato de amônia) sobre um período de 3 minutos, seguido por 2 minutos de eluição isocrática a 95% de MeCN/água (5mM de formiato de amônia) a uma taxa de fluxo de 1 mUmin a temperatura ambiente. Detecção de DAD- UV, 190-400 nm.
Exemplo 1
5-(3,6-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona sal de potássio
<formula>formula see original document page 55</formula>
A. 3-Bromonaftaleno-2,7-diol
A uma suspensão de 1,3-dibromonaftaleno-2,7-diol (48,76 g, 153,34 mmols) (Helv. Chim. Acta1 78, pp. 1037-1066, 1995) em AcOH/HCI é adicionado estanho (17,48 g, 147,21 mmols) em porções. A mistura é agita- da vigorosamente à temperatura ambiente por 1 hora. A reação forma uma pasta, e é agitada por um adicional de 4 horas, em cujo ponto ela se torna móvel novamente. A agitação é continuada durante toda a noite. A mistura é derramada em água (1 L) e extraída com EtOAc. A camada orgânica é se- cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar sólido bege pe- gajoso. O sólido é triturado com DCM e filtrado para proporcionar 3- bromonaftaleno-2,7-diol como sólido bege macio.
B. 3,6-Bis-benzilóxi-2-bromonaftaleno 3-Bromonaftaleno-2,7-diol (1,40 g, 5,88 mmols) é dissolvido em 20 mL de DMF. Carbonato de potássio (2,44 g, 17,6 mmols) é adicionado, e a mistura é aquecida a 60°C. Brometo de benzil (2,10 mL, 17,64 mmols) é adicionado, e aquecimento é continuado por 5 horas, após cujo tempo a rea- ção é derramada em água e extraída com MTBE. Os orgânicos combinados são secados e evaporados para proporcionar 3,6-bis-benzilóxi-2- bromonaftaleno como um sólido marrom, que é de pureza suficiente para utilizar na próxima etapa.
C. Benzhidrilideno-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-amina 3,6-Bis-benzilóxi-2-bromo-naftaleno (2,47 g, 5,89 mmols), ben- zofenona imina (1,19 mL, 7,07), Pd2(dba)3 (0,013 g, 0,015 mmol), BINAP (0,027 g, 0,044 mmol) e metóxido de sódio (0,445 g, 8,25 mmols) são adi- cionados a um frasco seco sobre nitrogênio. Tolueno (10 mL) é adicionado à temperatura ambiente, e a reação aquecida a 110°C por 15 horas. A mistura de reação é derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada e evaporada para proporcionar um óleo marrom, que é cromatografado sobre sílica, eluindo com um gradiente de 100:1 a 20:1 de hexanos/MTBE, para proporcionar benzhidrilideno-(3,6-bis-benziloxinaftalen- 2-il)-amina.
D. 3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamina
Benzhidrilideno-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-amina (0,628 g, 1,208 mmol) é dissolvida em 15 mL de THF. Uma solução de HCI 1N (15 mL) é adicionada e agitada por 30 minutos. A mistura de reação bruta é ba- sificada a pH 14 com NaOH 1N e extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas e evaporadas para proporcionar um óleo la- ranja. O óleo é purificado em sílica, eluindo com 9:1 de hexanos/EtOAc e, em seguida, 1:1 de hexanos/EtOAc, para proporcionar 3,6-bis- benziloxinaftalen-2-ilamina.
E. Etil éster ácido (3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamino)- acético
3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamina (0,332 g, 0,934 mmol) é dis- solvida em DMF (5 mL). Etila bromoacetato (0,114 mL, 1,03 mmol) e carbo- nato de potássio (0,194 g, 1,40 mmol) são adicionados. A reação é aquecida a 60°C por 3 horas e, em seguida, derramada em HCI 1 N, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, se- cadas e evaporadas a uma espuma vermelha, que é purificada sobre sílica, eluindo-se com 8:1 de hexanos/MTBE, para proporcionar (3,6-bis- benziloxinaftalen-2-ilamino)-ácido acético etil éster como um sólido amarelo.
F. ácido etil éster (3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-il)-N-(t- butoxicarbonilsulfamoíla)- acético
Clorosulfonila isocianato (0,084 mL, 0,9681 mmol) é dissolvido em DCM (7,5 mL) e arrefecido a O0C. t-Butanol (0,51 mL, 0,9681 mmol) é adicionado, e a mistura agitada por 50 minutos, etil éster ácido (3,6-Bis- benziloxinaftalen-2-ilamino)- acético (0,285 g, 0,6454 mmol) e trietilamina (0,360 mL, 2,58 mmols) são adicionados. A mistura é permitida aquecer à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é evaporada e, em seguida, dividida entre HCI 1N e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com bicarbonato de sódio, secadas e evaporadas para propor- cionar uma espuma não branca. A espuma é purificada via cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 5:1 a 1:1 de hexanos/EtOAc, para proporcionar etil éster ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-A/-(t- butoxicarbonilsulfamoíla)- acético.
G. etil éster ácido (3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-il)-N- sulfamoíla-acético A uma solução de etil éster ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)- N-(t-butoxicarbonilsulfamoíla)- acético (0,156 g, 0,251 mmol) em CH2Cfe (7 mL), é adicionado TFA (2 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é concentrada para remover CH2Cfe e o TFA é azeotropado com tolueno (4x). O resíduo é secado sob alto vácuo por 3 ho- ras para proporcionar etil éster ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-/V- sulfamoíla- acético.
H. 5-(3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona sal de potássio
A uma solução de etil éster ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)- N-sulfamoíla- acético (0,131 g, 0,252 mmol) em THF (3 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (0,252 mL, 0,252 mmol). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação é julgada completa por LC/MS. A mistura é concentrada e secada sob alto vácuo para proporcionar 5-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona sal de potássio. O material bruto é transportado para a próxima etapa.
I. 5-(3,6-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona sal de potássio
A uma solução de 5-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio (0,129 g, 0,252 mmol) em H2O (5 mL), inundada com N2, é adicionado 10% de Pd/C (0,10 g). A mistura é i- nundada com N2 novamente e, em seguida, colocada sob uma atmosfera de H2. A mistura é agitada vigorosamente por 1,5 hora antes de ser considera- da completa por LC/MS. A mistura de reação é filtrada sobre Celite. O filtra- do é lavado com EtOH, e a camada aquosa é Iiofilizada durante toda a noite. O sólido residual é re-dissolvido em H2O e refiltrado sobre Celite. O filtrado verde é Iiofilizado novamente durante toda a noite. O resíduo é purificado via prep HPLC. As frações desejadas são concentradas e dissolvidas em uma quantidade mínima de EtOH. A esta solução é adicionada uma solução 0,5M de KHCO3, seguido pela adição de H2O. A mistura de reação é agitada por 2 minutos e Iiofilizada durante toda a noite para proporcionar 5-(3,6- Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio: 1H RMN (DMSO-d.6 δ 9,93 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz1 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,43 (s, 2H). Exemplo 2
5-(3,7-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona sal de potássio
<formula>formula see original document page 59</formula>
A. benzila éster ácido 3,7-Bis-benzilóxinaftaleno-2- car- boxílico
Uma mistura de ácido 3,7-dihidroxinaftaleno-2- carboxílico (2,04 g, 10 mmols), brometo de benzila (5,98 g, 35 mmols) e carbonato de potás- sio (6,9 g, 50 mmols) em 20 mL de DMF é agitada a 60°C por 18 horas. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente, derramada em água e extraída em EtOAc. A fase orgânica é lavada com água (3x) e NaCI saturado (1x). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O sólido residual é dissolvido em um mínimo de DCM e filtrado através de uma almofada de sílica gel usando DCM para eluir o pro- duto. O solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar benzil éster ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2- carboxílico como um sólido curtido: pf = 99-102°C.
B. ácido 3,7-Bis-benziloxinaftaleno-2- carboxílico
A uma suspensão benzila éster ácido de 3,7-bis- benziloxinaftaleno-2- carboxílico (4,0 g, 8,4 mmols) em EtOH (75 mL), é adi- cionado 10 mL de NaOH 1,0N (1,2 eq.), e a mistura é agitada a 70°C por 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o sólido residual é dissolvido em 250 mL de água. A solução é lavada com EtOH e a fase a- quosa é acidificada com HCI 2N. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secado para proporcionar ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2- carboxílico como um sólido amarelo pálido: pf = 163-165°C; (M-H)" = 383.
C. butil éster ácido (3,7-Bis-benziloxinaftaleno-2-il)- carbâmico terc-
A uma suspensão de 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-ácido carboxí- Iico (0,768 g, 2 mmols) em t-BuOH anidro (8 mL) e tolueno anidro (8 mL) é adicionada trietilamina (0,303 g, 3 mmols). A uma solução resultante é adi- cionado DPPA (0,715 g, 2,6 mmols), e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, em seguida agitada a 100°C por 18 horas. A mistu- ra é permitida arrefecer à temperatura ambiente, e, em seguida, derramada em água. A mistura é extraída em EtOAc, e a fase orgânica é lavada com NaCI saturado. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo re- sultante é purificado por cromatografia instantânea, eluindo-se com DCM para proporcionar terc-butil ácido (3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-il)- carbâmico éster como um sólido branco: pf = 179-182°C.
D. 3,7-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamina
A desproteção da amina é realizada analogamente ao Exemplo 1, etapa G, para proporcionar 3,7-bis-benziloxinaftalen-2-ilamina.
E. 5-(3,7-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona sal de potássio
5-(3,7-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio é preparado de acordo com os procedimentos gerais esbo- çados no Exemplo 1, etapas E-I, para proporcionar um sólido castanho: pf = 220-230°C; (M-H)- = 293.
Exemplo 3
5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
A. terc-butil éster ácido (3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2- il)- carbâmico terc-butil éster ácido (3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)- carbâ- mico é preparado analogamente ao Exemplo 2, etapas A-C.
B. Metil éster ácido [(3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)- terc-butoxicarboni-amino]- acético
A uma solução de terc-butil éster ácido (3-benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)- carbâmico (38,65 g, 90,2 mmols) em DMF (300 mL) a 0°C, é adicionado NaH (3,79 g, 99,3 mmols). À solução é adicionado bromo- acetato de metila (10,3 mL, 108,2 mmols). A mistura é agitada por 10 minu- tos e em seguida resfriado rapidamente com HCI 1N. A solução é extraída com EtOAc e lavada com HCI 1N (3x) e NaCI saturado. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizado de EtOAc para proporcionar metil éster ácido [(3-benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)- terc-butoxicarboni-amino]- acético.
C. metil éster ácido (3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2- ilamino)- acético
metil éster ácido (3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-ilamino)- acéti- co é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa G.
D. 5-(3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
5-(3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, etapas F-H.
E. 5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-(3-benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,22 g, 2,75 mmols) em dicloroetano (300 mL) é arrefecida a 0°C. À solução é adicionado BBr3 (1M em CH2CI2, 3 mL), esta é agitada por 10 minutos. A solução é porcionada entre EtOAc e HCI 1N. A camada orgânica é lavada com NaCI saturado, secado sobre Na2SO4, filtra- do e concentrado. O material bruto é purificado via HPLC para proporcionar 7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: 1H RMN (DMSO-Cj6 δ 10,39 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), Tempo de retenção = 0,92 minutos (Método A), (M-H)- = 357.
Exemplo 4
5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
A. 5-(3-Benzilóxi-7-vinilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A um frasco de microonda contendo 5-(3-benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, etapa D) (0,21 g, 0,46 mmol), dibutil éster ácido vinilborônico (0,20 mL, 0,92 mmol), e PS-tetracistrifenilafosfina paládio (0,36 mg, 0,046 mmol) em DME (4 mL) é adicionado Na2CO3 (2,0M, 0,92 mL, 1,83 mmol). Este é agitado no microon- da a 110°C por 10 minutos, em cujo tempo LC/MS revela conversão comple- ta ao produto desejado. O paládio ligado à resina é removido por filtração, e o filtrado é concentrado em vácuo, e purificado por Biotage MPLC de fase reversa para proporcionar 5-(3-benzilóxi-7-vinilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona como um óleo marrom claro.
B. 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, etapa I, com a exceção que Pd(OH)2 é usado no lugar de Pd/C: 1H RMN (MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (dd, J =8.46, 1.64 Hz1 1H), 7.11 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.67 (q, J= 7.78 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.58 Hz, 3H). (M-H)- = 305.
Exemplo 5
Os seguintes compostos são preparados usando-se materiais de partida apropriados e procedimentos gerais no Exemplo 4, usando-se ou Pd(PPh3)4 ou PS-tetracistrifenilafosfina paládio ligado à resina. Por exemplo, 5-12, CuCN é usado no lugar de um éster borônico. Por exemplo, 5-24 e 5- 25, trietilamina é usada para substituir 2M NaCO3. Por exemplo, 5-26, 10% de Pd/C é usado para substituir Pd(OH)2.
<table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 6
Etil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-nafta!en-2-il]-fenil}- acético
<formula>formula see original document page 65</formula>
A. ácido {3-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa A, usando [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilJ-ácÍdo acético. Β. etil éster ácido {3-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético
A uma solução de ácido {3-[6-benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético (600 mg, 1,2 mmol) em EtOH (50 mL) é adicionado TFA (25 mL), e a mistura é aquecida a 4O0C por 2 ho- ras. EtOH e TFA são removidos via vácuo, e o resíduo é purificado por H- PLC para dar o composto do título.
C. etil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa B: (M-H)- = 439.
Exemplo 7
etil éster ácido 3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- propiônico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 6: (M-H)" = 453.
Exemplo 8
Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico <formula>formula see original document page 67</formula>
A. etil éster ácido 5-[6-Benzilozi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico
A uma solução agitada de etil-4-pentenoato (0,25 g, 1,95 mmol) em THF (3 mL) é adicionado 9-BBN (0,5M, 2,50 mL, 1,25 mmol). Esta é agi- tada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução resultante é adicionada diretamente a um frasco de microonda contendo 5-(3-benzilóxi-7-bromo- naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, etapa D) (0,25 g, 0,56 mmol), PS-tetracistrifenilafosfina paládio (0,60 g, 0,17 mmol) e Na- 2C03 (2,0M, 1,40 mL, 5,60 mmols). A mistura de reação resultante é diluída com DME (2 mL) e aquecida no microondas a 11O0C por 15 minutos. Análise de LC/MS da reação revela conversão completa ao produto desejado. O pa- ládio ligado à resina é removido por filtração, e o filtrado é concentrado em vácuo, e purificado por Biotage MPLC de fase reversa para proporcionar etil éster ácido 5-[6-benzilozi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico como um sólido branco amarronzado.
B. Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico
Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]- pentanóico é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa B: 1H RMN (MeOD) δ 7,93 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (q, J= 7,07 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,22 (t, J= 7,20 Hz, 3H), Tempo de retenção = 1,31 min (Método A); (M-H)" = 405. Exemplo 9
Os seguintes Exemplos são preparados usando-se materiais de partida apropriados e procedimentos gerais descritos no Exemplo 8, etapas A-B. Para exemplos 9-8 e 9-10, uma etapa adicional de hidrólise é usada conforme descrito no Exemplo 11.
<table>table see original document page 68</column></row><table> Exemplo 10
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-il]-2,2-dimetilpentanonitrila
<formula>formula see original document page 69</formula>
A. 2,2-Dimetilapent-4-enenitrila
A uma solução a -78°C de isobutilaacetonitrila (5 g, 72,4 mmols) em THF (25 mL) é adicionado LHMDS (1M, 94,1 mL, 94,1 mmols) vagaro- samente. Após ela ser agitada por 1 hora, brometo de alila (7,35 mL, 86,8 mmols) é adicionado vagarosamente. A mistura é agitada por 18 horas. Et2O é adicionado para extrair e é lavado com HCl 1N. A camada de Et2O é con- centrada brandamente para dar o composto do título.
B. 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetilapentanonitrila
O composto do título e preparado analogamente ao Exemplo 8, etapas A-B, de 2,2-dimetilapent-4-enenitrila: Tempo de retenção = 1,21 mi- nutos (Método A); (M-H)" = 386.
Exemplo 11
Acido 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-pentanoico
<formula>formula see original document page 69</formula>
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-il]-ácido pentanóico
A uma solução de etil éster ácido 5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico (Exemplo 8, 0,025 g, 0,053 mmol) em Me0H/H20 (3 mL) é adicionado KOH (0,009 g, 0,159 mmol). Esta é agitada a 50°C por 18 horas. LC/MS revela o produto desejado, de modo que a solução de reação é acidificada usando HCI 1N, extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-ácido pentanóico como um sólido branco: 1H RMN (MeOD)õ 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H), Tempo de retenção = 0,87 min (Método A); (M-H)- = 377.
Exemplo 12
5-[3-Hidróxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
A. ácido 5-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico
Etil éster ácido 5-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico é preparado analogamente ao Exemplo 11, partindo-se com 5-[6-benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]- pentanóico (Exemplo 8, etapa A).
B. 5-[3-Benzilóxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-[6-benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-ácido pentanóico (0,014 g, 0,030 mmol) em THF (1 mL) é adicionado complexo de borano-THF (1.0M, 0,089 mL, 0,089 mmol). Existe borbulhamento imediato da solução de reação e após 20 mi- nutos, LC/MS revela redução completa. A solução é diluída com EtOAc e HCl Ν. A camada aquosa é removida e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para pro- porcionar 5-[3-benzilóxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona como um sólido branco.
C. 5-[3-Hidróxi-7-(5-hidróxi-pentil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[3-Hidróxi-7-(5-hidróxi-pentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 4, etapa B: 1H RMN (MeOD) δ 8,48 (s, 1H), 7,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=AHz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), Tempo de retenção = 0,82 min (Método A); (M-H)' = 363.
Exemplo 13
2-Hidróxi-6-{2-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-ilóxi]-etóxi}-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
A. 2,6-Dimetóxi-N,N-dimetilbenzamida
A uma solução de dimetilamina (42 mL, 84 mmols) em THF a 0°C é adicionado cloreto 2,6-dimetoxibenzoíla (5,58 g, 27,8 mmols), e ela é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura é der- ramada em EtOAc1 lavada com água, solução de HCI 1N e salmoura. O sol- vente é removido e concentrado para dar o composto do título, e ele é usado na próxima etapa.
B. 2,6-Dihidróxi-N,N-dimetilbenzamida
O composto do título é preparado baseado no mesmo procedi- mento descrito no Exemplo 3, etapa E.
C. 2-Benzilóxi-6-hidróxi-N,N-dimetilbenzamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
D. carboxílico éster metila 3,7-Dihídroxinaftaleno-2-ácido
A uma solução de ácido 3,7-dihidroxinaftaleno-2- carboxílico (4,0 g, 19,6 mmols) em MeOH (80 mL) é adicionado cloreto de tionila (10 mL, 136 mmols), e é a agitada à temperatura ambiente por 48 horas. O sol- vente é removido e purificado para dar o composto do título.
E. metil éster ácido 7-terc-Butoxicarbonilmetóxi-3- hidroxinaftaleno-2- carboxílico
Uma mistura de metil éster ácido 3,7-Dihidroxinaftaleno-2- car- boxílico (3,32 g, 15,5 mmols), terc-butil éster ácido bromoacético (2,29 mL, 15,5 mmols) e carbonato de potássio (4,28 g, 31,0 mmols) em DMF (20 mL) é agitada a 60°C por 18 horas. A mistura de reação é derramada em EtOAc, lavada com água e salmoura. Ela é em seguida secada com MgSCXi e con- centrada para dar o composto do título.
F. metil éster ácido 3-Benzilóxi-7-terc- Butoxicarbonilmetoxinaftaleno-2- carboxílico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
G. metil éster ácido 3-Benzilóxi-7- carboximetoxinaftaleno-2- carboxílico
Metil éster ácido 7-terc-Butoxicarbonilmetóxi-3-hidroxinaftaleno- 2- carboxílico (1,35 g, 3,2 mmols) em ácido fórmico (5 mL) é agitado à tem- peratura ambiente por 2 horas. A mistura é derramada em água, filtrada e lavada com água. Em seguida ela é secada por 18 horas, dissolvida em E- tOAc, secada com MgSO4, concentrada para dar o composto do título.
H. metil éster ácido 3-Benzilóxi-7-(2-hidroxietóxi)- naftaleno-2- carboxílico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 12, etapa Β.
I. metil éster ácido 3-Benzilóxi-7-[2-(3-Benzilóxi-2- dimetilacarbamoilfenóxi)-etóxi]-naftaleno-2- carboxílico
Uma mistura de metil éster ácido 3-Benzilóxi-7-(2-hidroxietóxi)- naftaleno-2- carboxílico (239 mg, 0,68 mmol), trifenilfosfina (445 mg, 1,70 mmol) e DIAD (0,334 ml_, 1,70 momL) em THF (10 mL) é agitada à tempera- tura ambiente por 15 minutos. Em seguida 2-Benzilóxi-6-hidróxi-N,N- dimetilbenzamida (460 mg, 1,70 mmol) em THF (8 mL) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente é removido, e o resíduo é purificado para dar o composto do título.
J. {3-Benzilóxi-7-[2-(3-Benzilóxi-2- dimetilacarbamoilfenóxi)-etóxi]-1, terc-butil éster ácido 2- dihidronaftalen-2-il}- carbâmico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 2, etapas B-C.
K. 2-[2-(7-Amino-6-Benzilóxi-7, 8-dihidronaftalen-2- ilóxi)-etóxi]-6-Benzilóxi-N,N-dimetilbenzamida
O composto do título é preparado analogamente à etapa G.
L. 2-Hidróxi-6-{2-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ilóxi]-etóxi}-N,N-dimetilbenzamida
O composto do título é preparado analogamente a 1, etapas Ε- Ι, exceto usando-se ácido fórmico para substituir TFA/DCM na etapa G: RMN (δ, DMSOd6): 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,14 (m, 5H), 7,00 (dd, 1H, J = 8,3, 3,7 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 28,7, 8,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), (M-H)- = 500.
Exemplo 14
2-Hidróxi-6-{4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-butóxi}-N,N-dimetilbenzamida <formula>formula see original document page 74</formula>
A. 2-Benzilóxi-6-but-3-enilóxi-N,N-dimetilbenzamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B, de 2-Benzilóxi-6-hidróxi-N,N-dimetilbenzamida (Exemplo 13, etapa C), exceto usando-se 4-bromo-but-1-eno para substituir brometo de benzila.
B. 2-Benzilóxi-6-{(E)-4-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-but-3-enilóxi}-N,N-dimetilbenzamida
A um frasco de microondas é adicionado 5-(3-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (36 mg, 0,082 mmol), 2-Benzilóxi-6-but-3-enilóxi-N,N-dimetilbenzamida (53 mg, 0,163 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,021 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (6 mg, 0,021 mmol). A mistura é diluída com acetonitrila (2 mL) e trietilamina (0,023 mL, 0,163 mmol). Esta é agitada em um microondas por 30 minutos a 100°C. A mistura de reação é filtrada, acidificada com solução de HCI 1N e extraída com EtOAc. A camada orgânica é concentrada e usada diretamente na pró- xima etapa.
C. 2-Hidróxi-6-{4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-it]-butóxi}-N,N-dimetitbenzamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa B: (M-H)-= 512.
Exemplo 15
Os seguintes Exemplos são preparados usando-se materiais de partida apropriados e procedimentos gerais descritos no Exemplo 14 etapas B-C. <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 16
5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-hidroxiciclohexil)-propil]-naftalen-2-il}- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 45, etapa A, de 5-{3-hidróxi-7-[3-(2-oxociclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 15-5): Tempo de retenção = 1.20 minuto (Método A); (M-H)' = 417. Exemplo 17
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico <formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de ácido 5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazoh'din-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetila peníanóico (Exemplo LCE840, 63 mg, 0,13 mmol) em MeOH a 0°C é adicionado DIEA (0,032 mL, 0,13 mmol). Em seguida, é agitada por 2 minutos, trimetilsilildiazometano (2M, 0,07 mL) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é agitada por 15 minutos e con- centrada para dar o composto do título: Tempo de retenção = 1,28 minuto (Método A); (M-H)-= 419.
Exemplo 18
5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidróxi-4-metilapentil)-nafta- len-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
A. 1,1,1-Trifluoro-2-metilapent-4-en-2-ol
A uma solução de 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (0,5 mL, 5,36 mmols) em THF (10 mL) a -78 °C é adicionado brometo de alilmagnésio (10 mL, 10 mmol, 1,0 M em Et2O) gota a gota e um precipitado turvo aparece. A mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 18 ho- ras. Solução saturada de NH4CI é adicionada e HC11 N é usado para ajustar o pH = 2. A mistura é extraída com Et2O, lavada com salmoura, secada com Na2SO4, e concentrada para dar o composto do título.
B. 5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidróxi-4-metilapen- til)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, etapas B-C: (M-H)-= 431.
Exemplo 19
4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-2-metil butil éster ácido acético
<formula>formula see original document page 78</formula>
A. 2-metil-but-3-enila ester acido acetico
A uma solucao de but-3-en-2-ol(0,16 mL, 1,6 mmol) em piridina (1 mL) é adicionado anidrido acético (0,28 mL, 1,6 mmol), e a mistura é a- quecida a 50°C por 18 horas. Piridina é removida por lavagem com Et2O e solução de HCl 1N, seguido por CuSO4 saturado, água e salmoura. A cama- da orgânica é secada com NaSO4 e concentrada para dar o composto do título.
B. 4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2-metila butil éster ácido acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, etapas B-C: Tempo de retenção = 1,18 minutos; (M-H)' = 405.
Exemplo 20
5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
A. 1,1,1 -Trifluoro-pent-4-en-2-ol
A uma suspensão de pó de índio (2,3 g, 20 mmols) em água é adicionado brometo de alila (2,5 mL, 30 mmols), seguido por trifluoroacetal- deído etila hemi-acetal (1,3 mL, 10 mmols). A mistura de reação é agitada por 16 horas e, em seguida, extraída com t-butila metila éter (50 mL). A ca- mada orgânica é lavada com água, salmoura, secada com Na2SO4 e con- centrada para dar o composto do título como um óleo incolor.
B. 5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)- naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, etapas B-C, Tempo de retenção = 1,12 minutos (Método A) , (M-H)' = 417.
Exemplo 21
5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilapentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
A. 2-Metilapent-4-en-2-ol
Acetona (0,52 mL, 7 mmols) e etil brometo de magnésio eterato (6,5 g, 25 mmols) é diluída em THF (20 mL) sob N2. A -25°C, brometo de alil magnésio (10 mL, 10 mmol, 1M) é adicionado e, em seguida, a suspensão branca é permitida aquecer à temperatura ambiente, e agitada por 18 horas. Solução de HCI 1N é adicionada até que o pH seja neutro. Em seguida, a camada aquosa é separada e lavada duas vezes com éter (20 mL). As ca- madas orgânicas combinadas são secadas com NaSO4, e o solvente é eva- porado para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido.
B. 5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilapentil)-naftalen-2-il]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, etapas B-C: Tempo de retenção = 1,01 minutos (Método A) (M-H)" = 377. Exemplo 22
5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
A. 5-(3-Benzilóxi-7-ciclopent-1-enil-naftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Em um frasco de microondas é adicionado 5-(3-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,100 g, 0,224 mmol), ciclopenteno (0,04 mL, 0,453 mmol), acetato de paládio (0,010 g, 0,0445 mmol), trietilamina (0,063 mL, 0,448 mmol) e acetonitrila (2 mL). O frasco é tampado e colocado no microondas por 15 minutos a 110°C. A mistura de reação é filtrada sobre Celite e lavada com acetonitrila. O filtrado é concen- trado, e o resíduo é purificado via Biotage Sp1, eluindo-se com 15-60% de EtOH/H2O para proporcionar 5-(3-Benzilóxi-7-ciclopent-1-enil-naftalen-2-il)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,0127 g): (M-H)" = 433.
B. 5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa B: Tempo de retenção = 1,38 minutos (Método A); (M-H)- = 345.
Exemplo 23
5-(7-Ciclohexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona 5-(7-Ciclohexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona é preparada seguindo os procedimentos esboçados no
Exemplo 22: Tempo de retenção = 1,35 minuto (Método A); (M-H)" = 359.
Exemplo 24
5-[3-Hidróxi-7-(3-metilasulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-yiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
A. 5-[3-Benzilóxi-7-(3-metilasulfanilfenil)-naftalen-2-il]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa A.
B. 5-[3-Hidróxi-7-(3-metilasulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 3, etapa E: Tempo de retenção = 1,22 minutos (Método A); (M-H)' = 399.
Exemplo 25
5-[3-Hidróxi-7-((E)-4-hidróxi-4-metilapent-1-enil)-naftalen-2- il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14
etapa B, usando-se 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-H)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, etapa E) para substituir 5-(3-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: Tempo de retenção = 0,94 minuto (Método A); (M-H)" = 375.
Exemplo 26
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-il]-tiofeno-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 4, etapa A1 usando-se 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, etapa E) para substituir 5-(3-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: Tempo de retenção = 1,08 minutos (Método A); (M-H)" = 384.
Exemplo 27
Metil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico <formula>formula see original document page 83</formula>
A. 5-[7-(3-Aminometilfenil)-3-Benziloxinaftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tíadiazolidin-3-ona
5-[7-(3-Aminometilfenil)-3-Benziloxinaftalen-2-il]-1, 1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona é preparada de acordo com o procedimento gral esboça- do no Exemplo 4, etapa A, partindo-se com (3-aminometilfenil)ácido borônico e 5-(3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: (Μ- Η)= 472.
Β. Metil éster ácido {3-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico
A uma solução de agitação de 5-[7-(3-aminometilfenil)-3- Benziloxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,046 g, 0,097 mmol) e trietilamina (0,014 mL, 0,098 mmol) em THF (3 mL) a 0°C é adicio- nado cloroformiato de metila (0,008 mL, 0,104 mmol). A reação é agitada por 30 minutos e, em seguida, resfriada rapidamente com água e extraída com CH2Cl2 (3 χ 25mL). As camadas orgânicas são combinadas e concentradas. O resíduo é purificado via Biotage Sp1, eluindo-se com 5-60% de CH3CN/H2O para proporcionar metil éster ácido {3-[6-Benzilóxi-7-(1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico: (M-H)= 530.
C. Metil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico
Metil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico é preparado de acordo com o procedi- mento geral esboçado no Exemplo 4, etapa B: Tempo de retenção = 0,98 minuto (Método A); (M-H)= 440.
Exemplo 28 (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-pent-4-enenitrila
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 8, etapa A, começando-se com pent-4-ínenitrila e 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen- 2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, etapa E): Tempo de re- tenção = 0,91 minuto (Método A); (M-H)" = 356.
Exemplo 29
Etil éster ácido (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2 metilapent-4- enóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 25 usando-se etil éster ácido 2-metilapent-4- enóico: (M-H)" = 417.
Exemplo 30
Ácido (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]-2-metilapent-4- enóico <formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título é preparado analogamente a 11 de ácido etil éster (E)-5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- 2-metilapent-4- enóico (Exemplo 29): (M-H)' = 389.
Exemplo 31
Ácido (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-pent-4-enocio
<formula>formula see original document page 85</formula>
A. Ácido etil éster (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4- enóico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 25 usando-se etil éster ácido pent-4- enóico.
B. ácido (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4- enóico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 11: Tempo de retenção = 1,35 minuto (Método A); (M-H)" = 375.
Exemplo 32
Isopropiia éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico <formula>formula see original document page 86</formula>
Α. Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico
Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-ácido pentanóico etil éster é preparado analogamente a 8, etapas A-B, começando-se com pent-4- enóico.
B. Isopropila éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico
A uma solução de agitação de ácido etil éster 5-[6-hidróxi-7- (1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico (0,003 g, 0,007 mmol) em iPrOH (1 mL) é adicionado t-BuOK (1M em THF1 0,044 mL). A mistura é agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A reação é resfriada rapidamente com HCI 1 N (1,5 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 10 mL). As camadas orgânicas são secadas e concentradas. O resíduo é passado atra- vés de uma coluna curta de sílica-gel de fase reversa, eluindo-se com 40% de Me0H/H20 para proporcionar isopropila éster ácido 5-[6-hidróxi-7-( 1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico: Tempo de retenção = 1,17 minuto (Método A); (M-H)- = 419.
Exemplo 33
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico <formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 32, etapa B, partindo-se de etil éster ácido 5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico (Exemplo 9-4), e a reação é realizada em solvente MeOH ao invés de i-PrOH: Tempo de retenção = 1,17 minutos (Método A); (M-H)' = 405.
Exemplo 34
Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2-metila pentanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 11, partindo-se de etil éster ácido 5-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico (Exemplo 9-4): Tempo de retenção = 0,80 minuto (Método A); (M-H)" = 391. Exemplo 35
5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilhex-1-eníl)-3-hídroxinaftalen-2- il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 88</formula>
Α. Metila ácido 2-Hidróxi-2-metilapent-4- enóico éster
A uma solução de agitação de meíil éster ácido 2-oxopropiônico (1,0 g, 0,903 mmol), brometo de alila (1,8 mL, 21,32 mmols) em MeOH/HCI (1:4, 10 mL), é adicionado pó de índio (1,12 g, 9,76 mmols). A mistura é agi- tada por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura é resfriada rapidamente com NaHCO3 e extraída com DCM (3 χ 50mL). As camadas orgânicas são lavada com água (2 χ 50 mL) e salmoura. As camadas orgânicas combina- das são secadas com MgSO4 e concentradas para proporcionar metil éster ácido 2-hidróxi-2-metilapent-4- enóico: (M+H)+ = 145.
B. 2,3-Dimetilahex-5-eno-2,3-diol
A uma solução de agitação de metil éster ácido 2-hidróxi-2- metilapent-4- enóico (1,12 g, 7,77 mmols) em THF (8 mL) a 0°C é adiciona- do MeMgBr (10 mL, 30 mmols) gota a gota. A mistura é agitada por 3 horas à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada rapidamente com NH4CI sat. Ela é, em seguida, extraída com Et2O (3 χ 50mL). As camadas orgâni- cas são lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas para pro- porcionar 2,3-dimetilahex-5-ene-2,3-diol.
C. 5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilahex-1 -enil)-3- hidroxinaftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilahex-1 -enil)-3-hidroxinaftalen-2-il]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 25, (M-H)-= 419.
Exemplo 36
5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilahexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 8 partindo-se de 2,3-dimetil-hex-5-ene-2,3-diol: Tempo de retenção = 0,94 mi- nuto (Método A); (M-H)* = 421.
Exemplo 37
5-[7-(4,4-Dimetilapentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 28: Tempo de retenção = 1,37 minuto (Método A); (M-H)" = 375.
Exemplo 38
6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico
<formula>formula see original document page 89</formula> A uma solução de 4-[6-hidróxi-7-(1)1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-2-metilabutironitrila (Exemplo 9-3, 29 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,6 mL) é adicionado t-butóxido de potássio (0,097 mL, 0,097 mmol), seguido por cloreto de benzoíla. A reação é agitada à temperatura ambiente até que a reação seja completada. A mistura de reação é, em seguida, puri- ficada por HPLC para dar o composto do título: Tempo de retenção = 1,23 minutos (Método A); (M+H)+ = 462.
Exemplo 39
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao E- xemplo 38 usando-se 4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2-metilabutironitrila (Exemplo 9-3) e reagentes apropriados.
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 40
6-(3-cianofenil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster 2,2-dimetila propiônico ácido
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 38 de 3-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoni- trila (Exemplo 5-13), usando-se anidrido piválico para substituir cloreto de benzoíla (M-H)- = 462.
Exemplo 41
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao E- xemplo 38 de materiais de partida apropriados. <table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 42
6-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila ester acido benzoico
<formula>formula see original document page 92</formula>
A. 6-bromo-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido benzóico
A uma solução de 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tia diazolidin-3-ona (3) (0,998 g, 2,8 mmols) em MeOH é adicionado KHCO3 (5,6 mL, 0,5M). A este sal em DMF (25 mL) a 0°C é adicionado terc- butóxido de potássio (2,94 mL, 1M). A mistura de reação é agitada por 1 mi- nuto antes de cloreto de benzoíla (0,357 mL, 3,08 mmols) ser adicionado e a mistura é agitada por 1 minuto. Solução sat. de NaHCOa é adicionada e é acidificada com solução de HCI 1N. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com salmoura e secada com Na2SO4. A camada orgânica é concentrada para dar o composto do título. Β. 2,2-Dimetilapent-4-en-1-ol
A uma solução de LAH (17,6 mL, 17,6 mmols, 1 M) em THF (2 mL) é adicionado pentácido 2,2-dimetil-4- enóico (1,61 mL, 11,7 mmols) a 0°C, A mistura é permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação é, em seguida, resfriada a 0°C e resfriada rapi- damente com gelo. A mistura é extraída com éter. A camada de éter é seca- da com NaSÜ4 e concentrada para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo.
C. 6-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-3-(1,1,4-tnoxo-1 ,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 8, etapa A, de 6-bromo-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila és- ter ácido benzóico e 2,2-dimetilapent-4-en-1-ol: Tempo de retenção = 1,30 minutos (Método A); (M-H)" = 495.
Exemplo 43
5-(3-Hidróxi-7-(5-hidroxi-4,4-dimetilapentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 11 de 6-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido benzóico e solução de NaOH 1N para substituir KOH: Tempo de retenção = 1,05 minutos (Método A); (M-H)" = 391.
Exemplo 44
5-(3-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona Α. 1 -Bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
A uma solução de 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol (2,50 g, 16,9 mmols) em DMF (5 mL), é adicionado gota a gota NBS (3,0 g, 16,9 mmols).
A solução é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é Iava- da com água, extraída com CH2Cb, secada sobre MgSO4 e concentrada. O material bruto é purificado via Biotagel eluindo-se com 5-40% de EtO- Ac/hexanos para proporcionar 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
B.1-Bromo-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
O composto do título é preparado de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 10 2-ol baseado no procedimento descrito em J. Med. Chem. 46, 1962-1979 (2003).
C.6-Benzilóxi-5-bromo-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno
6-Benzilóxi-5-bromo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno é prepa- rado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
D.3-Benzilóxi-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- ilamina
A uma solução de 6-Benzilóxi-5-bromo-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno (0,50 g, 1,38 mmol) em AcOH/EtOH (3:1, 20 mL), é adi- cionado pó de ferro (0,50 g, 9,25 mmols). A mistura é aquecida a 100°C por 2 horas. O precipitado é filtrado através de Celite. O filtrado é concentrado, extraído com água e CH2CI2, e filtrado. O material bruto é purificado via Bio- tage, eluindo-se com 0-20% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 3- Benzilóxi-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamina: (Μ + H) = 333, 334.
E. 5-(3-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 5-(3-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-onâ é preparada de acordo com os procedimentos gerais es- boçados no Exemplo 1, etapas E-I: 1H RMN (MeOD) δ 7,18 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,79-2,82 (m, 4H), 1,88-1,91 (m, 4H).
Exemplo 45
5-(3,6-Dihidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
A. 7-Metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
Uma solução de 7-metóxi-3,4-dihidro-1 H^naftaleno (5,00 g, 28,4 mmols) em MeOH (5 ml_) é adicionada a uma suspensão de NaBH4 (2,8 g, 74 mmols) em MeOH (40 mL) a -20°C. A mistura é agitada a -20°C por 10 minutos. NH4CI sólido é adicionado, e a mistura é concentrada sobre muito do MeOH. O resíduo é dividido entre EtOAc e, seqüencialmente NH4CI aq. e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar 7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como um sólido verme- lho.
B. 7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético
7-Metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (4,48 g, da etapa A) é tomado em AcOH (15 mL) e resinado a O0C. Ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) é adicionado. A mistura é agitada a O0C por 20 minutos e, em segui- da, aquecida à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura é dividida entre NaOH 1N resfriado com gelo e EtOAc. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar 7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ila éster ácido acético como um sólido vermelho: 1H RMN (CDCI3) δ 7,01 (d, J= 8,0 Hz, 1Η), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1 Η), 5,19 (m, 1 Η), 3,77 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,05-1,88 (m, 2H).
C. 7-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético
BCI3 (1 M em DCM, 56 mL) é adicionado a uma mistura de 7- metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ila éster ácido acético (4,94 g, 22,5 mmols) e Bu4NI (10,8 g, 29,2 mmols) em DCM (112 mL) a -78°C. A mistura é agitada a -78°C e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é dividida entre EtOAc e salmoura resfriada com gelo. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada e cromatografada para pro- porcionar 7-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético como um óleo amarelo, que após exposto à temperatura ambiente torna-se um sólido: 1H RMN (CDCI3) δ 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,05 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 2,90-2,72 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,06-1,89 (m, 2H).
D. 7-Benzilóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
E. 7-Benzilóxi-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila és- ter ácido acético
A uma solução de 7-Benzilóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético (5,77 g, 19,5 mmols) em AcOH (30 mL) é adicionada uma solução de 90% de HNO3 (3,0 mL, ca. 64 mmols) em AcOH (5 mL), ni- trato de cobre (II) hemi-pentahidrato (3,71 g, 19,8 mmols) e conc. H2SO4 conc. (3 gotas) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora e dividida entre EtOAc e KOH aq. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada e cromatografada para proporcionar 7- Benzilóxi-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético com al- gumas impurezas. Cristalização de DCM-hexanos produz um precipitado, que é rapidamente enxaguado com Et2O-Inexanos para proporcionar 7- Benzilóxi-6-nitro-1,2,3,4-tetrahiclro-naftalen-2-ilal éster ácido acético puro: 1H RMN (CDCI3) δ 7,66 (s, 1H), 7,48-7,29 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,10 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 2,95-2,72 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H).
F. 6-amino-7-Benzilóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido acético
Uma mistura de 7-Benzilóxi-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ila éster ácido acético (1,01 g, 2,96 mmols) e 5% de Pt/C (150 mg) em EtO- Ac (20 mL) é hidrogenada a 1 atm e à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado para dar o composto do título como um óleo, que é usado diretamente na próxima eta- pa.
G. 5-(3,6-Dihidróxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-(3,6-Dihidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, etapas E a I: MS (M-H)- = 297, (M+NH4)+ = 316; 1H RMN (DMSOd6) δ 8,72 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,72 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 2,85-2,42 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
Exemplo 46
5-(3-Hidróxi-6-metóxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
A. 5-(3-Benzilóxi-6-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)-2-Benziloximetil-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(3-Benzilóxi-6-hidróxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (158 mg, 0,40 mmol), intermediária do Exemplo 45, clorometoximetilabenzeno (0,068 mL, 0,49 mmol) e carbonato de potássio (110 mg, 0,80 mmol) em DMF (4 mL) é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é dividida entre E- tOAc e solução de HCI 1 Ν. O extrato orgânico é secado com MgSO4 e con- centrado. O resíduo é purificado por cromatografia para dar o composto do título como um óleo: (M+NH4)+ = 526.
B. 2-Benziloximetil-5-(3-Benzilóxi-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-(3-Benzilóxi-6-hidróxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-2-Benziloximetil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (87,6 mg, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) é adicionada a uma suspensão de reagente Dess-Martin (80 mg, 0,19 mmol) em DCM (1 mL). A mistura é agi- tada à temperatura ambiente por 30 minutos e filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia para dar o composto do título como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 2.54 [X1J=I Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7 Hz1 2H), 3.55 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.8 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 11H); (M+NH4)+= 524.
C. 5-(3-Hidróxi-6-metóxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-íl)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 2-Benziloximetil-5-(3-Benzilóxi-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (65,7 mg, 0,130 mmol) e 10% de Pd/C (15 mg) em MeOH é hidrogenada à temperatura am- biente e a 1 atm por 18 horas. A mistura é filtrada através de Celite e con- centrada e purificada via RP-HPLC para dar o composto do título, que é, em seguida, convertido em um sal de potássio com a adição de KHCO3 0,5 N (0,075 mL, 0,038 mmol): 1H RMN (CD3OD) δ 1,74-1,79 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 1H), 2,97-3,01 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,12 (s, 1H); (M-H)- = 311.
Exemplo 47
5-(6-Etóxi-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazo!idin-3-ona <formula>formula see original document page 99</formula>
A. 2-Benzil-5-(3-Benzilóxi-6-hidróxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(3-Benzilóxi-6-hidróxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (90 mg, 0,23 mmol) da preparação do Exemplo 45, brometo de benzila (0,033 mL, 0,28 mmol) e carbonato de potássio (63 mg, 0,46 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à tem- peratura ambiente por 18 horas. A mistura é dividida entre EtOAc e solução de HCI 1 Ν. O extrato orgânico é secado com MgSO4 e concentrado. O resí- duo é purificado para dar o composto do título como um óleo: (M+NH4)+ = 478.
B. 2-Benzil-5-(3-Benzilóxi-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaphthalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 46, etapa B.
C. 5-(6-Etóxi-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 46, etapa C, usando-se EtOH como um solvente para substituir MeOH: 1H RMN (CD3OD) δ 1,16-1,22 (m, 3H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,84 (m,1H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H): (M-H)' = 325.
Exemplo 48
5-(3-Hidróxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 100</formula>
A. 6-Metóxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona
Uma mistura de 6-metóxi-1 -tetralona (5,0 g, 28,4 mmols), iodeto de metila (20 mL, 262 mmols) e hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 138 mmols, pré-lavada duas vezes com hexanos) em tolueno é aquecida a 80°C por 3 dias. A mistura é resfriada rapidamente cuidadosamente com água e é divi- dida entre EtOAc e salmoura. O extrato orgânico é secado com MgS04, concentrado e purificado via cromatografia de coluna dar o composto do títu- lo como um óleo amarelo-claro: 1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (d, J =7 Hz, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H).
B. 6-Metóxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
A uma solução resfriada com gelo de 6-metóxi-2-metil-3,4- dihidro-2H-naftalen-1-ona (7,0 g, 36,8 mmols) em MeOH (120 mL) é adicio- nado porção de NaBH4 (2,78 g, 73,6 mmols) e a mistura é agitada à tempe- ratura ambiente por 20 minutos. Em seguida a reação é derramada em 120 mL de água e extraída com éter. A fase orgânica é secada com MgSO4, concentrada para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro e é usado na próxima etapa sem purificação.
C. 6-Metóxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A uma solução de 6-metóxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- ol (8,24 g) e trietilasilano (9,2 mL, 74 mmols) em DCM (100 mL) a O0C é adi- cionado trifluoreto de boro-dietila eterate (17,6 mL, 110 mmols) gota a gota. Após agitação por 10 minutos, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 10% de solução de K2CO3 é adicionado e é extraí- do com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada com MgSO4 e concentrada para dar o composto do título como um óleo amarelo, que é, em seguida, usado na próxima etapa sem purificação.
D. 6-Metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 45, etapa C.
E. 1-Bromo-6-metil-5,6,7,8-tetrahídronaftalen-2-ol O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 44, etapa A.
F. 1-Bromo-6-metil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- ol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 44, etapa B.
G. 6-Benzilóxi-5-bromo-2-metil-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
H. 3-Benzilóxi-4-bromo-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ilamine
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 45, etapa F.
I. 5-(3-Hidróxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to geral esboçado no Exemplo 1, etapas E-I, exceto usando-se HCl 4M em dioxano para substituir TFA para a remoção de grupo de proteção Boc na etapa de G: 1H RMN (CD3OD) δ 1,04 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,70-1,93 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 1H), 2,68-2,71 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); (M-H)- = 295.
Exemplo 49
5-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 102</formula>
A. 6-Metóxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Uma mistura de 6-metóxi-1 -tetralona (5,0 g, 28,4 mmols), iodeto de metila (20 ml, 262 mmols) e hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 138 mmols, pré-lavada duas vezes com hexanos) em tolueno é aquecida a 80°C por 3 dias. A mistura é resfriada rapidamente cuidadosamente com água, e é divi- dida entre EtOAc e salmoura. O extrato orgânico é secado com MgS04, concentrado e purificado via cromatografia de coluna para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro: 1H RMN (CDCI3) δ 1,26 (s, 6H), 1,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,66 (s, ÍH), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 8,6 Hz1 1 H).
B. 5-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas B-I: 1H RMN (CD3OD) δ 0,85 (s, 6H), 1,42 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); (M-H)' = 309.
Exemplo 50
5-(3-Hidróxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahídronaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
A. (6-Metóxi-3,4-dihidronaftalen-1 -ilóxi)-trimetilasilano A uma solução de diisopropilamina (2,42 mL, 17,1 mmols) em THF (50 mL) a 0°C é adicionado n-BuLi (6,84 mL, 17,1 mmols, 2,5 M em he- xano) gota a gota. Após 40 minutos, 6-metóxi-1-tetralona (3,0 g, 17,1 mmols) em THF (15 mL) é adicionada a -78°C. Ela é, em seguida, agitada a -78°C por 2,5 horas antes de cloro trimetilasilano (3,2 mL, 25,7 mmols) ser adicio- nado. Ela é, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. Água é adicionada e a mistura de reação é extraída com EtOAc1 la- vada com solução sat. de NH4CI, secada com MgSO4, e concentrada para dar o composto do título como um óleo amarelo. Ele é usado na próxima etapa sem purificação.
B. 6-Metóxi-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
A uma solução de (6-metóxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilóxi)- trimetilsilano (3,00 g, da etapa A) e de tetrafluorborato 5- trifluorometiladibenzotiofênio (5,6 g, 16,5 mmols) em DMF (20 mL) é adicio- nado vagarosamente difIuorotrifenilestanato tetrabutilamônia (7,0 g, 11,1 mmols) em DMF (40 mL) por um funil de distribuição. Após a adição ser a - cabada, a suspensão é agitada à temperatura ambiente por 72 horas. DMF é em seguida removido sob vácuo. Água e EtOAc são adicionados. A camada orgânica é secada com MgSO4, concentrada e purificada para dar o com- posto do título como um óleo amarelo-claro: 1H RMN (CDCI3) δ 2,24-2,31 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,52, 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H).
C. 5-(3-Hidróxi-7-trifluorometil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas B-I: 1H RMN (CD3OD) δ 1,62-1,68 (m, 1H), 2,11-2,15 (m, 1H), 2,53-2,54 (m, 1H), 2,68-3,90 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,19 (s, 1H); (M-H)' = 349.
Exemplo 51
5-(3-Hídróxi-7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 104</formula>
A. etil éster ácido 6-Hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno- 2- carboxílico
O composto do título é preparado como um sólido branco de etil éster ácido 6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carboxílico (JP 09255625) analogamente ao Exemplo 45, etapa C: 1H RMN (CDCI3) δ 1.28 (X, J=I Hz, 3H), 1,78-1,86 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,78 (br, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); (M-H)" = 219.
B. etil éster ácido 6-Benzilóxi-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2- carboxílico
O composto do título é preparado como um sólido branco de etil éster ácido 6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carboxílico analogamente ao Exemplo 1, etapa B: 1H RMN (CDCI3) δ 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78-1,86 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 4,17(q, J= 7 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,70 (d, J= 2,5 Hz, 1H) 6,76 (dd, J= 2,5, 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 -7,43 (m, 5H); (M+H)+ = 311.
C. 2-(6-Benzilóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propan-2-ol
A uma solução de etil éster ácido 6-Benzilóxi-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2- carboxílico (3,50 g, 11,3 mmols) em THF (30 mL) a - 78°C é adicionado brometo de metilmagnésio (3M em dietil éter, 11 mL, 33 mmols) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação não é completa, e MeLi (1,6 M em dietila éter, 16 mL, 10 mmols) é adiciona- do à temperatura ambiente. Após 30 minutos à temperatura ambiente, a rea- ção é mostrada ser completa por análise de TLC. A mistura é cuidadosa- mente resfriada rapidamente com água e dividida entre EtOAc e NH4CI a- quoso. O extrato orgânico é secado com MgSCO4 e concentrado para dar o composto do título, que é usado diretamente na próxima etapa.
D. 6-Benzilóxi-2-isopropenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 6-Benzilóxi-2-ísopropilideno-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A uma solução de 2-(6-Benzilóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)- propan-2-ol da etapa C em piridina (20 mL) é adicionado cloreto de tionil (1,5 mL, 20,5 mmols) a 0°C, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é em seguida derramada em gelo vagarosamente e dividida entre EtOAc e solução de HCI 3M. O extrato orgânico é secada com MgSO4, concentrado e purificado por cromatografia para dar a mistura dos compos- tos do título como um óleo; (M+H)+= 279.
E. 6-lsopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
A mistura de 6-Benzilóxi-2-isopropenil-1,2,3,4-tetrahidro- naftaleno e 6-Benzilóxi-2-isopropilaideno-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (2,37 g, bruto) em EtOH (30 mL) é adicionado 10% de Pd/C (550 mg), e ela é hidro- genada à temperatura ambiente e a 1 atm por 24 horas. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado e purificado para dar o composto do título: 1H RMN (CDCI3) δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,42- 1,46 (m, 1H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,87-1,92 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 1H), 2,69- 2,77 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m,5H); (M-H)-=189.
F. 5-(3-Hidróxi-7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título como um sal de potássio é preparado co- mo um sólido branco analogamente ao Exemplo 48, etapas E-I de 6- isopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol: 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,92 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 6H), 1,24-1,30 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 1H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,85-2,33 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 3H), 3,99 (q, J = 13 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); (M-H)" = 323.
Exemplo 52
5-(7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 106</formula>
Α. 2-Etil-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapa A, usando-se iodeto de etila para substituir iodeto de metila: 1H RMN (CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,47-1,52 (m, 1H), 1,77-1,92 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,60 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz).
B. 3-Etil-7-metóxi-1,2-dihidronaftaleno
A uma solução de 2-etil-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (6,10 g, 29,9 mmols) em MeOH (70 ml_) a O0C é adicionado NaBH4 vagaro- samente, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, solução de HCI 2M (200 mL) é adicionada, e a mistura e agitada por 10 minutos antes de ser extraída com EtOAc e concentrada. O resíduo é purificado para dar o composto do título como um óleo claro: (M+H)+= 189.
13,8 mmols) em MeOH (20 mL) é adicionado 10% de Pd/C (200 mg), e a mistura é agitada a 1 atm por 18 horas. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado para dar o composto do título: 1H RMN (CDCI3) δ 0,87 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,19-1,32 (m, 3H), 1,49-1,50 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H).
45, etapa C de 2-etil-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno: 1H RMN (CDCI3) δ 0,89 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 3 H), 1,49-1,53 (m, 1H), 1,81-1,86 (m, C. 2-Etil-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A uma solução de 3-etil-7-metóxi-1,2-dihidronaftaleno (2,6 g,
D. 6-Etil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1Η), 2,20-2,26 (m, ΊΗ), 2,66-2,69 (m, 3Η), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1Η), 6,52 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1 Η), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1Η).
Ε. 6-Etil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
A uma solução de HNO3 (65%, 1,05 mL, 23,0 mmols) em AcOH (10 mL) a 0°C é adicionado 6-etil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (2,02 g, 11,5 mmols) em AcOH (33 mL) gota a gota. Ela é permitida aquecer à temperatu- ra ambiente e agitada por 1,5 hora e, em seguida, a 40°C até o material de partida ser completamente consumido. Água é adicionada, seguida por EtO- Ac. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatografia de co- luna para dar o composto do título como um óleo amarelo: 1H RMN (CDCh) δ 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 3 H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
F. 6-Benzilóxi-2-etil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
G. 3-Benzilóxi-7-etil-5,67,8-tetrahidronaftalen-2Mlamina
A uma solução de 6-Benzilóxi-2-etil-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno (490 mg, 1,57 mmol) é adicionado 5% de Pt/C (680 mg), e agitado sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 18 horas. Ela é, em se- guida, filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado. O resíduo é puri- ficado por cromatografia de coluna para dar o composto do título como um sólido marrom.
H. 5-(7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado como um sólido branco ana- logamente ao Exemplo 1, etapas E-I, de 3-Benzilóxi-7-etil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ilamina: 1H RMN (GD3OD) δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28- 1,41 (m, 3H), 1,53-1,58 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,72- 2,80 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (M-H)- = 309.
Exemplo 53
5-(7,7-Dietil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
A. 2,2-Dietil-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 49, etapa A1 usando-se iodeto de etila para substituir iodeto de metila.
B. 5-(7,7-Dietil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado como um sal de potássio ana- logamente ao Exemplo 48, etapas B-I: 1H RMN (CD3OD) δ 0,83-0,86 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,26-1,39 (m, 4H), 1,54-1,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,65- 2,70 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (M-H)' = 337.
Exemplo 54
5-(3-Hidróxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetrahidronanaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
A. 2,2-Dialil-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 49, etapa A usando-se brometo de alila para substituir iodeto de metila.
B. 2,2-Dialil-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas B-C.
C. 5-(3-Hidróxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 52, etapas C-H: 1H RMN (CD3OD) δ 0,85-0,88 (m, 6H), 1,15-1,32 (m, 8H), 1,52 (X1J= 6 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H); (M-H) = 365.
Exemplo 55
1,1-dióxido 5-(6'-Hidróxi-3',4'-dihidro-1,H-espiro [ciclopen- tano-1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
A. 3',4'-Dihidro-1'H-spiro[ciclopent-3-eno-1,2'-naftalen]- 6'-ol
A uma solução de 2,2-dialil-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4,00 g, 16,5 mmols) obtida durante a preparação do Exemplo 54 em DCM (20 mL) é adicionado catalisador Grubbs (1â geração, 1,4 g, 1,7 mmol), e a mistura púrpura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é concentrada e purificada para dar o composto do título como um óleo mar- rom: 1H RMN (CDCI3) δ 1,78 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,63 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J =2,5, 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8 Hz, 1H).
B. 1,1-dióxido 5-(6'-Hidróxi-3',4'-dihidro-1,H-espiro [ci- clopentano-1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 52, etapas C-H: 1H RMN (CD3OD) δ 1,43-1,46 (m, 4H), 1,66-1,71 (m, 6H), 2,53 (s, 2H), 2,73-2,76 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (Μ- Η)" = 335. Exemplo 56
5-((S)-7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
A. (4-Metóxi-2-vinilfenil)-metanol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 45, etapa A, de 4-metóxi-2-vinil-benzaldeído (J. Org. Chem, 1997, 62, pági- nas 7850-7857): 1H RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,36 (dd, J = 1, 11 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 11, 17 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H).
B. 1-Bromometil-4-metóxi-2-vinilbenzeno
A uma solução de (4-metóxi-2-vinilfenil)-metanol (7,90 g, 48,2 mmols) em éter dietila (100 mL) a 0°C é adicionado PBr3 (5,0 mL, 53 mmols) por 1 minuto. Água é adicionada cuidadosamente para destruir o excesso de PBr3. A mistura é dividida cuidadosamente entre EtOAc e NaHCO3 (mais uma pequena quantidade de KOH para ajustar o pH para 7 - 8). O extrato orgânico é secado com MgSO4 e concentrado para dar o composto do título, e ele é usado diretamente na próxima etapa: 1H RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,44 (dd, J= 1, 11 Hz, 1H), 5,74 (dd, J= 1, 17 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 11, 17 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8 Hz, 1H).
C. (4S,5R)-3-[(R)-2-(4-Metóxi-2-vinilbenzil)-butiril]-4- metil-5-feniloxazolidin-2-ona
n-BuLi (21,3 mL, 53,3 mmols, 2,5 M em hexano) é adicionado a uma solução de diisopropilamina (8,2 mL, 58,1 mmols) em THF (150 mL) a - 78°C, e a mistura é agitada a -78°C por 10 minutos. Uma solução de (4S,5R)-3-butiril-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (11,99 g, 48,5 mmols, prepa- rada de (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona baseada no procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 1986, 27, páginas 3311-3314) em THF (50 mL) é adicionada. A mistura é agitada a -78°C por 30 minutos. Finalmente, uma solução de 1-bromometil-4-metóxi-2-vinilbenzeno (11,1 g, bruto) em THF (30 mL) é adicionada. A mistura é agitada a -78 0C por 10 minutos e aquecida à temperatura ambiente por 1 hora, e é continuada a ser agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura é dividida entre EtOAc solu- ção sat. de NH4Cl. O extrato orgânico é secado com MgSO4, concentrado e purificado por cromatografia para dar o composto do título como um óleo: 1H RMN (CDCl3) δ 0,68 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7 Hz1 3H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,14-4,20 (m, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 5,34 (dd, J= 1,3, 11 Hz, 1H), 5,57 (d, J =7,3 Hz, 1H), 5,63 (dd, J= 1,3, 17 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 2,5, 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 11, 17 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,21-' 7,24 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H).
D. (R)-2-(4-Metóxi-2-vinilbenzil)-butan-1-ol
LiBH4 (1,66 g, 76,1 mmols) é adicionado a uma solução de (4S,5R)-3-[(R)-2-(4-metóxi-2-vinilbenzil)-butiril]-4-metil-5-feniloxazolidin-2- ona (13,1 g, 33,3 mmols) em THF/MeOH (132 mL, 10:1, v/v) a O0C. Após 5 minutos a O0C, a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Água é cuidadosamente adicionada, seguido pela adição de solução aq. de NH4Cl. A mistura é dividida entre EtOAc e camada de água. O extrato orgâ- nico é secado com MgSO4, concentrado e purificado por cromatografia para dar o composto do título como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 0,94 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,49-3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,30 (dd, J= 1, 11 Hz, 1H), 5,64 (dd, J= 1, 17 Hz1 1H), 6,76 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11, 17 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H).
E. (R)-2-(4-Metóxi-2-vinilbenzil)-butiraldeído
DMSO (4,9 mL, 68,8 mmols) é adicionado a uma solução de cloreto de oxalil (4,5 mL, 51,6 mmols) em DCM seco (100 mL) a -78 0C, e a mistura é agitada a -78°C por 10 minutos. Uma solução de (R)-2-(4-metóxi- 2-vinilbenzil)-butan-1-ol (5,70, 25,9 mmols) em DCM (30 mL) é adicionada. A mistura é agitada a -78°C por 15 minutos e, em seguida, a -40 ~ -30°C por 1 hora. Trietilamina (18 mL, 129 mmols) é adicionada vagarosamente. A mistu- ra é agitada a -10 ~ 0°C por 15 minutos. A mistura é dividida entre DGM e NH4CI aq. O extrato orgânico é secado com MgSO4 e concentrado para dar o composto do título como um óleo laranja.
F. 1 -((R)-2-Etil-but-3-enil)-4-metóxi-2-vinilbenzeno MeLi (32 mL, 51 mmols, 1,6 M em dietil éter) é adicionado a uma suspensão de brometo metilatrifenilafosfônio (27,8 g, 77,8 mmols) em THF (100 mL) a O°C. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos. Em seguida uma solução de (R)-2-(4-Metóxi-2-vinilbenzil)-butiraldeído (6,12 g) em THF (50 mL) é adicionada. A mistura é agitada a 0°C por 1 hora. A mistura é divi- dida entre EtOAc e NH4CI aq. O extrato orgânico é secado com MgSO4, concentrado e purificado para dar o composto do título como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,28 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3Η), 4,85 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 5,27 (dd, J= 1,11 Hz, 1H), 5,50-5,65 (m, 2H), 6,74 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 11, 17 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 3 Hz, 1H).
G. (R)-2-Etil-6-metóxi-1,2-dihidronaftaleno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 55, etapa A de 1-((R)-2-Etil-but-3-enil)-4-metóxi-2-vinilbenzeno: 1H RMN (CDCI3) δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz1 3H), 1,41 -1,54 (m, 2H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,49- 2,55 (m, 1H), 2,76-2,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (dd, J= 3,5, 10 Hz, 1H), 6,38 (dd, J= 2, 10 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J= 3, 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8 Hz, 1H).
H. (S)-2-Etil-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahídronaftaleno O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 55, etapa B, de (R)-2-Etil-6-metóxi-1,2-dihidronaftaleno: 1H RMN (CDCI3) δ 0,97 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,42 (m, 3H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,61 (d, J= 3 Hz, 1 Η), 6,67 (dd, J = 3, 8 Hz1 1 Η), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 Η).
I. 5-((S)-7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título como um sal de potássio é preparado ana- logamente ao Exemplo 48, etapas D a I: 1H RMN (CD3OD) δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,29-1,42 (m, 3H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (s, 1H); (M-H)" = 309.
Exemplo 57
Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-
A. Metil éster ácido (E)-5-(6-Metóxi-3,4-dihidronaftalen- 2-il)-2,2-dimetilapent-4- enóico
A uma solução de pentácido 2,2-dimetil-4- enóico (3,0 g, 23 mmols) em DCM/MeOH (4:1 v/v, 40 mL) é adicionado (trimetilsi- lil)diazometano (2,0 M em hexano, 17,6 mL) vagarosamente. Após ela ser agitada por 0,5 hora, o solvente é removido sob vácuo brandamente para dar metila 2,2-dimetil-4-pentenoato como um óleo amarelo: 1H RMN (CDCI3) δ 1,16 (s, 6H), 2,25 (d, J= 7,33 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,00-5,04 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,66-5,77 (m, 1H).
A uma solução de 6-metóxi-3,4-dihidronaftalen-2-ila éster ácido trifluormetanossulfônico (5,6 g, 18,2 rrimol, Archiv der Pharmazie, 332, 23- 30, 1999) e 2,2-dimetil-4-pentenoato de metila (2,0 g, 14 mmols) em acetoni- trila (10 mL) é adicionado Pd(OAc)2 (81 mg, 0,364 mmol), tri-o-tolila fosfina (443 mg, 1,46 mmol) e trietila amina (3,8 mL, 27,3 mmols), e a mistura é a- quecida a 80°C por 18 horas. A mistura de reação é filtrada através de Celi- te, concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução de HCI 1N, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo é purifica- do por cromatografia para dar o composto do título como um sólido amarelo: 1H RMN (CDCI3) δ 1,19 (s, 6H), 2,35-2,42 (m, 4H), 2,79-2,81 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,61 -5,69 (m, 1H), 6,21 (d, J= 16 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,65-6,67 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H).
B. Metil éster ácido 5-(6-Metóxi-1,2,3,4-tetrahidrona- ftalen-2-il)-2,2-dimetila pentanóico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 52, etapa C.
C. Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidín-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas E-I, exceto usando-se metóxido de sódio para substituir t- butóxido de potássio para a formação do anel heterocíclico: 1H RMN (CD3OD) δ 1,17 (s, 6H), 1,29-1,32 (m, 5H), 1,39-1,41 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,69-2,71 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (M-H)- = 423.
Exemplo 58
5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila acido pentanoico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico (50 mg, 0,12 mmol) em THF/Me0H/H20 (3:3:1 v/v/v, 1 mL.) é adicionado NaOH (50 mg), e é aquecida a 80°C em microondas por 10 minutos. A solu- ção é concentrada, dissolvida em H2O e neutralizada com solução de HCI 1Ν. Ela é, em seguida, purificada por RP-HPLC para dar o composto do títu- lo como um sólido amarelo-claro: 1H RMN (CD3OD) δ 1,17 (s, 6H), 1,29-1,35 (m, 5H), 1,39-1,41 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,90-1,94 (m 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,09 (s, 1H); (M-H)* = 409.
Exemplo 59
5-(6-Hidróxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
A. 6-Metóxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
O composto do título é preparado de 6-metóxi-2- metilabenzo[b]tiofeno (W003/106462) baseado no procedimento descrito em Tetrahedron Vol 31, 1975, page 311 -315.
B. 5-Bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-ol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas D-E.
C. 6-Benzilóxi-5-bromo-2-metil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapas B.
D. Ácido 6-Benzilóxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen- 5-il- borônico
A uma solução de 6-Benzilóxi-5-bromo-2-metil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno (1,0 g, 3,0 mmols) em THF a 0°C é adicionado n-BuLi (1,8 mL, 4,5 mmols, 2,5 M em hexano), e a mistura é agitada por 1,5 hora a 0°C. B(OMe)3 (1,67 mL, 15 mmols) é adicionado gota a gota e é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1,5 hora. Solução de HCI 3M é adicio- nada vagarosamente a 0°C e EtOAc é adicionado para extrair o produto. A fase orgânica é secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para dar o composto do título como um sólido branco: (M+H)+ = 301.
E. 5-(6-Benzilóxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)- 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoNdin-3-ona
6-Benzilóxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il-ácido borônico (163 mg, 0,54 mmol), 2-(2,4-mimetoxibenzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona (296 mg, 1,1 mmol, WO 2003082841), Cu(OAc)2 (198 mg, 1,1 mmol), piridina (0,09 mL, 1,1 mmol) e 1 concha de peneiras moleculares em DCM são agitados à temperatura ambiente por 70 horas. A mistura é filtrada atra- vés de Celite, e o filtrado é lavado com salmoura, secado com MgSO4 e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia para dar o composto do título: (M+H)+= 541.
F. 5-(6-Benzilóxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(6-Benzilóxi-2-metil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadÍazolidin- 3-ona (71 mg, 0,13 mmol) em DCM (8 mL) é adicionado TFA (10 mL), e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. TFA e DCM são re- movidos sob vácuo para dar o composto do título, e ele é usado diretamente na próxima etapa: (M+H)+ = 301.
G. 5-(6-Hidróxi-2-metH-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa I: (M-H)" = 409.
Exemplo 60
5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona <formula>formula see original document page 117</formula>
A. 6-Benzilóxi-indan-5-ilamina
6-Benziloxiindan-5-ilamina é preparado analogamente ao E- xemplo 45, etapa F, partindo-se de 5-Benzilóxi-6-nitro-indan.
B. Metil éster ácido (6-Benziloxiindan-5-ilamino)- acéti- co
A uma solução agitada de 6-Benziloxiindan-5-ilamina (2,00 g, 8,37 mmols) em MeCN (50 mL) é adicionado AcOH (25 mL), seguido por gloxilato de etila (50% em tolueno, 2,49 mL, 12,6 mmols). Esta é agitada por 2 horas, em seguida resfriada a 0°C. Uma pasta fluida de triacetoxiborohi- dreto de sódio (3,55 g, 16,7 mmols) é adicionada e esta é agitada por 10 minutos, em cujo tempo LCMS revela consumo completo do material de par- tida. A reação é diluída com NaHCO3 saturado e DCM, e a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre MgS04, e concentrada em vácuo para proporcionar metil éster ácido (6-Benziloxiindan-5-ilamino)- acé- tico como um sólido em goma marrom.
C. 5-(6-Benziloxiindan-5-n)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
5-(6-Benziloxiindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, etapas F-H.
D. 5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é pre- parado analogamente ao Exemplo 4, etapa B: 1H RMN (MeOD) δ 7,23 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,82 (q, J = 7,49 Hz, 4H), 2,05 (m, 2H). Exemplo 61
5-(6-Hidróxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 118</formula>
A. 6-Bromo-2,2-dimetilindan-5-ol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas Α-E, de 5-metóxi-indan-1-ona.
B. 5-Benzilóxi-6-bromo-2,2-dimetilindano
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B: 1H RMN (CDCI3) δ 1.13 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H).
C. 5-(6-BenziIóxí-2,2-dimetílindan-5-íl)-2-(2,4- dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 59, etapas D-E: (M+H)+ = 537.
D. 5-(6-Hidróxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa I: 1H RMN (CD3OD) δ 1,12 (s, 6H), 2,61 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,69 (s,1H), 7,17 (S.1H); (M-H)-= 295.
Exemplo 62
5-(6-Hidróxi-2-metilindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-
ona A. 5-Metóxi-2-metilindan-1-ona
A uma solução de diisopropilamina (5,2 mL, 36,9 mmols), em THF (20 mL) é adicionado n-BuLi (14,8 mL, 36,9 mmol, 2,5 M em hexano) a -78 0C. Após 30 minutos, 5-metoxiindan-1-ona (5,0 g, 30,8 mmols) em THF (35 mL) é adicionado. Após ela ser agitada a -78 0C por 1 hora, a mistura é aquecida a 10°C por 30 minutos. A mistura é resfriada novamente a -78°C, e iodeto de metila (2,3 mL, 36,9 mmols) é adicionado. A mistura é em seguida aquecida à temperatura ambiente por 1 hora. Solução de NH4CI é adiciona- da e extraída com EtOAc. O extrato orgânico é secado com MgSO4, concen- trado e purificado por cromatografia para dar o composto do título (2,38 g): (M+H)+ = 177.
B. 6-Bromo-2-metilindan-5-ol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 48, etapas B-E.
C. 5-Benzilóxi-6-bromo-2-dimetilaindan
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa B.
D. 5-(6-Hidróxi-2-metilindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 61, etapas B-C: 1H RMN (CD3OD) δ 1,07 (m, 3H), 2,36-2,48 (m, 3H), 2,89- 2,93 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,15 (s, 1H); (M-H)' = 281.
Exemplo 63
6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico <formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 5-(3-hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio (47 mg, 0,14 mmol; preparado a partir do composto do título do Exemplo 49 ana- logamente ao procedimento conforme descrito no Exemplo 1, etapa I) em DMF (3 mL) a 0°C, é adicionado t-butóxido de potássio (1M em THF, 0,13 mL,). Após 5 minutos, cloreto de benzoíla (0,016 mL, 0,14 mmol) é adiciona- do. A mistura é agitada a 0°C por 5 minutos. A mistura é dividida entre Et2O e K2CO3 aq. A camada de éter é removida. A camada aquosa é acidificada pela adição de solução de HCI 3M, e Et2O é adicionado para extrair o produ- to. O resíduo orgânico é purificado por HPLC para dar o composto do título como um sólido: 1H RMN (CD3OD) δ 1,02 (s, 6H), 1,62 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,52- 7,55 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H); (M+H)+ = 413.
Exemplo 64
Os seguintes compostos são preparados usando-se materiais de partida apropriados e procedimentos gerais descritos no Exemplo 63.
Exemplo Nome Químico MS (m/z)
64-1 (S)-6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- (M-H)" =413 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido ben- zóico
64-2 6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- (M-H)' = 413 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido ben- zóico
63-1 6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- (M-H)* = 441 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido ben- zóico
64-4 2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazo-lidin-2- (M-H)" = 399 il)-indan-5-ila éster ácido benzóico Exemplo RMN
64-1 1H RMN (CD3OD) δ 8,08 (d, J = 8 Hz1 2H), 7,55 (t,
J = 8 Hz, 1 Η), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,89-2,65 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 16, 12 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, 1 H), 1,49-1,25 (m, 3 H), 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H)
64-2 1H RMN (CD3OD) δ 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,89-2,65 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 16, 12 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, 1 H), 1,49-1,25 (m, 3 H), 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H)
Exemplo 65
5-(3-Alilóxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
A. 2,4-Dihidróxi-5-nitro Ácido benzóico
A uma solução agitada resfriada com gelo de ácido nítrico (70%, 28 ml_) e AcOH (30 ml_), é adicionado ácido 2,4-dihidróxi benzóico (7,7 g, 49,9 mmols). A mistura é agitada a 0°C por 15 minutos, e, em segui- da, vagarosamente aquecida à temperatura ambiente. A reação torna-se muito exotérmica, e é resfriada novamente em um banho de gelo para man- ter a mistura a aproximadamente temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado resultante é filtrado, la- vado com água, secado com ar, em seguida lavado com DCM e secado sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2,4-dihidróxi-5-nitro benzóico co- mo um sólido: (M-H)'= 198.1.
B. 2,4-Dihidróxi-5-nitrocloreto de benzoíla
Uma mistura de ácido 2,4-dihidróxi-5-nitro benzóico (14,2 g, 92,1 mmols), cloreto de tionila (100 mL, 1,15 mol) e dimetilaformamida (4 gotas) é reescoada por 4 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e a goma resultante é retirada uma vez com tolueno e secada sob pressão reduzida proporcionar 2,4-dihidróxi-5-nitrocloreto de benzoíla como uma goma, que é usada sem purificação adicional.
C. 2,4,N-Trihidróxi-5-nitrobenzamida
Uma solução de 2,4-dihidróxi-5-nitrocloreto de benzoíla (17,0 g, 78,1 mmols) em dioxano (70 mL) é adicionada a uma solução resfriada com gelo de 50% de hidroxilamina aquosa (35 mL) e água (35 mL). Após a adi- ção ser completada, o banho de gelo é removido, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado resultante espesso é filtrado, lavado uma vez com 1:1 água/dioxano, e secado para obter-se 2,4,A/-trihidróxi-5-nitrobenzamida. Após descanso no refrigerador por 18 ho- ras, a solução 1:1 de água/dioxano proporciona 2,4,A/-trihidróxi-5- nitrobenzamida adicional: (M+H)+= 215.1.
D. 5-Nitrobenzo[d]isoxazol-3,6-diol Cloreto de tionila (20 mL) é adicionado gota a gota a uma mistu- ra de 2,4,/V-trihidróxi-5-nitrobenzamida (6,7 g, 31,3 mmols) em THF (500 mL). A mistura é permitida re-escoar durante a adição e, em seguida, aque- cida a 55°C por 18 horas. A mistura é permitida resfriar à temperatura ambi- ente. O precipitado insolúvel filtrado e o filtrado é concentrado e retirado du- as vezes com tolueno para 4-nitro-6-(2-oxo-[1,3,2,4]dioxatiazol-5-il)- benzeno-1,3-diol como um sólido em goma. A uma suspensão do sólido em dioxano (100 mL) é adicionada gota a gota trietilamina (16,9 mL, 121 mmols). Após agitação à temperatura ambiente por 45 minutos, gelo e água são adicionados e a mistura é acidificada com HCI 1N. A mistura é extraída duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas são lavadas com HC11N e salmoura, e secadas sobre MgSC^l filtradas e concentradas. O material bru- to é purificado usando-se cromatografia instantânea em sílica gel eluindo-se com 1:1 EtOAc/hexanos para proporcionar 5-nitrobenzo[d]isoxazol-3,6-diol como um sólido amarelo: (M-H)' = 195,1.
E. 3,6-Bis-alilóxi-5-nitrobenzo[d]isoxazol A uma suspensão de 5-nitrobenzo[d]isoxazol-3,6-diol (1,1 g, 5,61 mmols) e carbonato de potássio (3,9 g, 28,2 mmols) em DMF (10 mL) é adicionado gota à gota brometo de alila (1,42 mL, 8,30 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é diluída com EtO- Ac, e gelo e água são adicionados. A fase orgânica é separada e lavada com água e salmoura, e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar 3,6-bis-alilóxi-5-nitrobenzo[d]isoxazol como um sólido.
F. 3,6-Bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-ilamina
A uma solução de 3,6-bis-alilóxi-5-nitrobenzo[d]isoxazol (0,60 g, 2,17 mmols) em EtOAc (12 mL) é adicionado em porções estanho (II) dihi- drato de cloreto (2,2 g, 9,75 mmols). A mistura é agitada à temperatura am- biente por 2 horas e, em seguida, a 60°C por 1,5 hora. A mistura é diluída com EtOAc e NaHCOa saturado é adicionado gota a gota, resultando na formação de um precipitado. Carbonato de sódio (2N) é adicionado, e o pre- cipitado insolúvel é filtrado. As fases são separadas e a fase aquosa é extra- ida com EtOAc (3x). As camadas orgânicas são lavadas com água e sal- moura, secadas sobre MgSO,*, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, eluindo-se com um gradiente de hexanos/EtOAc para proporcionar 3,6-bis- aliloxibenzo[d]isoxazol-5-ilamina com um sólido ceroso: (M+H)+ = 247.2.
G. 5-(3,6-Bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O anel 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado analo- gamente ao Exemplo 1, etapas E-H1 com a exceção que bromoacetato de metila é usado no lugar de bromoacetato de etila na etapa E, para propor- cionar 5-(3,6-bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona: (M-H)" = 364.0.
H. 5-(3-Alilóxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(3,6-bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,055 g, 0,15 mmol) em EtOH (4 mL) é adi- cionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,005 g, 0,004 mmol). A mistura é agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, em cujo ponto carbonato de potássio (0,056 g, 0,405 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à tempera- tura ambiente por 5,5 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em um sistema de purificação Biotage, eluindo-se com um gradiente de água/CH3CN para proporcionar 5- (3-alilóxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona como um sólido: (M-H)" = 324.0.
Exemplo 66
Etil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-1 H-indole-2- carboxílico sal de potássio
<formula>formula see original document page 124</formula>
A. N-(2-Hidróxi-5-nitrofenil)-formamida
A uma mistura agitada de ácido fórmico (20,7 g, 0,449 mol), a- nidrido acético (32,0 g, 0,313 mol) e piridina (37 g, 0,468 mol) é adicionado à temperatura ambiente 2-amino-4-nitrofenol (24,0 g, 0,156 mol) em 15 ml_ de ácido fórmico. A agitação é continuada por 18 horas. O sólido formado é se- parado por filtração de sucção, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água, DCM e hexanos. Após secagem com ar por 18 horas, N-(2-hidróxi-5- nitrofenil)-formamida é obtida como um sólido verde-claro: (M-H)- =181.1.
B. W-(2-Benzilóxi-5-nitrofenil)-formamida
A uma solução de N-(2-hidróxi-5-nitrofenil)-formamida (26 g, 0,143 mol) em DMF (180 mL) é adicionado carbonato de potássio (22 g, 0,159 mol), seguido por brometo de benzila (27 g, 0,158 mol) a 60°C. A mis- tura é agitada por 1,25 horas. A mistura é diluída com água. O sólido precipi- tado é separado por filtração e lavado com HCI 1N, água e hexanos, e seca- do a ar por 18 horas para proporcionar N-(2-Benzilóxi-5-nitrofenil)-formamida como um sólido branco: (M-H)- = 271.1.
C. N-(5-Amino-2-Benziloxifenil)-formamida Uma mistura de N-(2-Benzilóxi-5-nitrofenil)-formamida (9,0 g, 33 mmols), 5% de Pt/C (3,1 g) e EtOH a 65°C é agitado sob uma atmosfera de H2 por 19 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celi- te, lavada com EtOH, e o filtrado é concentrado a pressão reduzida. O sólido resultante é lavado com MTBE várias vezes para proporcionar N-(5-amino-2- Benziloxifenil)-formamida como um sólido branco: (M-H)' = 241.1.
D. Etil éster ácido 5-BenzÍlóxi-6-formilamino-1H-indole- 2- carboxílico
A uma solução de N-(5-amino-2-Benziloxifenil)-formamida (3,35g, 13,8 mmols) em HCI 0,3N (91 mL) é adicionado nitrito de sódio (0,285 g, 4,13 mmols) a 0°C. A mistura é agitada por 0,5 hora. A mistura é adicionada a uma solução preparada por mistura de etil-2-metilacetoacetato (0,72 g, 4,99 mmols) com hidróxido de potássio (0,28 g, 4,99 mmols) a 0°C. A mistura combinada é agitada por ~1 hora. À mistura de reação é adiciona- da cloreto de sódio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos or- gânicos combinados são lavados com água e salmoura, secados sobre sul- fato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para proporcionar uma mistura de etil éster ácido 2-[(4-Benzilóxi-3-formilaminofenil)-hidrazono]- pro- piônico e etil éster ácido 2-(4-Benzilóxi-3-formilaminofenilazo)-2-metil-3-oxo- butírico como um óleo escuro. A mistura de etil éster ácido 2-[(4-Benzilóxi-3- • formilaminofenil)-hidrazono]- propiônico e etil éster ácido 2-(4-Benzilóxi-3- formilaminofenilazo)-2-metil-3-oxo- butírico, é dissolvida em ácido fórmico (10 mL) e agitada a 80°C por 4,5 horas. A mistura de reação é neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, e a mistura resultante é extraída com EtOAc e lavada com salmoura e água. A fase orgânica é separada e secada sobre MgS04 e concentrada para proporcionar 5-Benzilóxi-6-formilamino- 1H-indole-2-ácido carboxílico etil éster como um sólido cinza: (M-H)" = 337.1.
E. Etil éster ácido 6-Amino-5-Benzilóxi-1H-indole-2- car- boxílico
Etil éster ácido 5-Benzilóxi-6-formilamino-1H-indole-2- carboxíli- co (0,2 g, 0,591 mmol) é suspenso em uma mistura de acetona/água 9:1 (10 mL). A suspensão é tratada com HCI 1N (1,8 mL) e feita reescoar por 1 hora. O sólido separado é filtrado, lavado com bicarbonato de sódio saturado a- quoso e água, e secado com ar por 2 horas para proporcionar ácido etil éster 6-amino-5-Benzilóxi-1 H-indole-2- carboxílico como um sólido cinza: (M-H)" = 311.
F. 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H- indole-2-ácido carboxílico etil éster
Etil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- 1H-indole-2- carboxílico é preparado seguindo os procedimentos gerais es- boçados no Exemplo 1, etapas E-I, com a exceção que na etapa I, o éster é dissolvido em uma mistura de água/etanol (1:1): (M-H)" = 338.
Exemplo 67
3-metil-butil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2-carboxílico
A. ácido 6-Amino-5-Benzilóxi-1 H-indole-2- carboxílico
Etil éster ácido 6-Amino-5-Benzilóxi-1 H-indole-2- carboxílico (65, etapa E) (500 mg) é suspenso em etanol (15 mL). Água (10 mL) é adi- cionada, seguido por KOH (1M, 5 mL). A suspensão é agitada a 75°C por 2,5 horas. O solvente é evaporado para proporcionar ácido 6-amino-5- Benzilóxi-1 H-indole-2- carboxílico.
B. 3-metil-butil éster ácido 6-Amino-5-Benzilóxi-1H- indole-2- carboxílico
Ácido 6-Amino-5-Benzilóxi-1 H-indole-2- carboxílico é suspenso em isopentanol (10 mL), e ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) é adiciona- do. A mistura é agitada a 115°C por 10 minutos e, em seguida, agitada a 90°C por 3 horas. Etila acetato é adicionado, e a mistura é neutralizada co- mo bicarbonato de sódio saturado. A mistura é, em seguida, lavada com NaCI saturado (3x) e água (1x), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para proporcionar ácido 3-metil-butil éster 6-amino-5-Benzilóxi-1H-indole-2- carboxílico.
C. 3-metil-butil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2-carboxílico
O anel 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado analo- gamente ao Exemplo 65 etapa F para proporcionar 3-metil-butil éster ácido 5-hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2- carboxílico: (M- Η)- = 380.0.
Exemplo 68
Isobutil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazo- lidin-2-il)-1 H-indole-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Isobutil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-1 H-indole-2- carboxílico é preparado analogamente ao Exemplo 66, usan- do-se 2-metil-propan-1-ol, e aquecendo-se a 95°C para etapa B: (M-H)' = 366.
Exemplo 69
Ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H- indole-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 127</formula> A. Ácido 5-Benzilóxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-1 H-indole-2- carboxílico
A uma solução de etil éster ácido 5-Benzilóxi-6-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2- carboxílico (do Exemplo 65) (0,135 g, 0,398 mmol) em água (8 mL) é adicionado KOH 1M (0,29 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O produto de reação é Iiofilizado para produzir ácido 5-Benzilóxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H- indole-2- carboxílico.
B. Ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-152,5-tiadiazolidin-2-il)- 1H-indole-2-carboxílico
Ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole- 2- carboxílico é preparado analogamente ao Exemplo 1, etapa I: (M-H)" = 310.1.
Exemplo 70
5-(7-Hidróxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
A. Metil éster ácido 4-Benzilóxi-2-hidróxi benzóico
A uma solucao de metil-2,4-dihidroxibenzato (10 g, 59,5 mmols) em acetona (200 mL) a 0°C é adicionado K2CO3 (30 g, 217 mmols), seguido por brometo de benzila (7,72 mL, 65 mmols). A solução é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura é filtrada, e o sol- vente removido sob pressão reduzida. O óleo bruto é dissolvido em EtOAc e lavado com água, NaHC03 saturado, e secado sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido purificado por cromato- grafia instantânea usando-se hexano/EtOAc (10:1) para proporcionar metil éster ácido 4-Benzilóxi-2-hidróxi benzóico como um pó branco: 1H RMN (CDCI3) δ 10,93 (s, 1 Η), 7,73 (d, J = 9,09 Hz, 1 Η), 7,42-7,33 (m, 5Η), 6,53- 6,49 (m, 2Η), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); (M+H)+ = 259.
B. 5-Benzilóxi-2-hidroximetilafenol
A uma solução 0,1 Μ de LiAIH4 (22 mL) em THF a O0C é adicio- nada gota a gota uma solução de metil éster ácido 4-(Benzilóxi)-2-hidróxi benzóico (2,84 g, 11 mmols) em THF (15 mL). A mistura é agitada por 2 ho- ras, em seguida resfriada rapidamente pela adição cuidadosa de 1 mL de solução saturada de Na2S04. A mistura é aquecida à temperatura ambiente e extraída com EtaO. A camada orgânica é lavada com água, NaCI sat. e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar 5-Benzilóxi-2-hidroximetiIafenol como um sólido branco: 1H RMN (DMSOd6) δ 9,28 (s, 1 H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,34 Hz1 1H), 6,44 - 6,40 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,75 - 4,72 (m, 1H), 4,38 (d, J = 5,56 Hz1 2H>; (M-H)- = 229.
C. 4-Benzilóxi-2-hidroxibenzaldeído
A uma solução de 5-Benzilóxi-2-hidroximetilafenol (2,39 g, 10,4 mmols) em CH2CI2 (52 mL) e MeOH (5 mL), é adicionado MnO2 (9,05 g, 104 mmols). A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante toda a noi- te. A mistura é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O mate- rial bruto é purificado por cromatografia instantânea usando-se CH2CI2 para proporcionar 4-Benzilóxi-2-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo- claro: 1H RMN (CDCI3) δ 11,45 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 6H), 6,59 (dd, J = 2,28 Hz), 6,50 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H); (M+H)+ = 229.
D. 4-Benzilóxi-2-hidróxi-5-nitrobenzaldeído
A uma solução de 4-Benzilóxi-2-hidroxibenzaldeído (0,5 g, 2,2 mmols) em 4,4 mL de ácido acético, a O0C, é adicionado ácido nítrico (0,28 mL, 4,4 mmols) gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, NaCI sat., e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia instantânea usando-se hexano/EtOAc (6:1) para proporcionar 4-Benzilóxi-2-hidróxi-5-nitrobenzaldeído como um sólido amarelo: 1H RMN (acetona-de) δ 11,84 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 5,54 (s, 2H); (M-H)" = 272.
E. 7-Benzilóxi-3-metóxi-6-nitrocromen-2-ona
Metoxiacetato de sódio (0,739 g, 6,6 mmols), preparado de me- tóxiácido acético e NaOH em EtOH, é dissolvido em 3,3 mL de DMF é resfri- ado a 0°C. Cloreto de metoxiacetil (0,39 mL, 4,0 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. 4- Benzilóxi-2-hidróxi-5-nitrobenzaldeído (0,360 g, 1,32 mmol) é adicionado, e a solução reescoada por 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com 10% de HCI aquoso, água, e NaCI sat., em seguida secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por recristalização de EtOAc para proporcionar 7-Benzilóxi-3-metóxi-6-nitrocromen-2-ona como um sólido amarelo: pf = 226-228°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 7H), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H); (M-H)" = 326.
F. 6-Amino-7-Benzilóxi-3-metoxicromen-2-ona
A uma solução de 7-Benzilóxi-3-metóxi-6-nitrocromen-2-ona (0,20 g, 0,61 mmol) em 20 mL de THF é adicionado uma solução de Na2S2O4 (1,0 g) em água (6 mL). A mistura é aquecida a 80°C por 18 horas. Na2S2O4 adicional é adicionado até que a reação seja completada. Após res- friamento à temperatura ambiente, EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com água e NaCI sat., em seguida secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar 6-amino-7-Benzilóxi-3- metoxicromen-2-ona como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (CDCb) δ 7,44 - 7,34 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s,1 H), 6,68 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); (M+H)+ = 298.
G. Metil éster ácido (7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H- cromen-6-ilamino)- acético
A uma suspensão de 6-amino-7-Benzilóxi-3-metoxicromen-2- ona (0,880 g, 2,96 mmols) e K2CO3 (0,820 g, 5,92 mmols) em DMF (50 mL) é adicionado metila bromoacetato (0,36 mL, 3,85 mmols). A mistura é agitada a 60°C por 3 horas. Metila bromoacetato adicional (0,14 mL) é adicionado, e após 3 horas, a mistura é permitida resfriar a temperatura ambiente e derra- mada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com á- gua (3x), NaCI sat., e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia instantânea usando-se hexanos/EtOAc (7:1) para proporcionar ácido (7-Benzilóxi-3- metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-ilamino)- acético metil éster como um sólido a- marelo: 1H RMN (CDCI3) δ 7,44 - 7,33 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); (M+H)+ = 370.
H. Metil éster N-(t-Butoxicarbonilsulfamoíla)-N-(7- Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)glicina
A uma solução de isocianato de clorossulfonila (0,15 mL, 1,75 mmol) em 4 mL de CH2Cl2, resfriada em um banho de gelo, é adicionado t- butanol (0,17 mL, 1,75 mmol). A mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. A solução é resfriada em um banho de gelo e a solução de metil éster ácido (7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6- ilamino)- acético (0,430 g, 1,17 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2 mmols) é adicionada gota a gota. Após a adição ser completada, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1,5 hora. A esta é adicionada água (1 mL) e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, NaCI sat. e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar metil éster N-( t- butoxicarbonilsulfamoílaa)-N-(7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6- il)glicina como um sólido branco: 1H RMN (CDCI3) δ 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 6,82, (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); (M+H)+ = 549.
I. Metil éster N-Sulfamoíla-N-(7-Ben2Ílóxi-3-metóxi-2- oxo-2H-cromen-6-il)glicina
Uma solução de metil éster N-(t-butoxicarbonilsulfamoílaa)-N- (7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)glicina (0,550 g, 1 mmol) em 40 mL de CH2CI2/TFA (3:1) é agitada por 40 minutos à temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida. Cloreto de metileno é adicio- nado ao resíduo e o solvente removido sob pressão reduzida (4x). O resíduo é purificado por cromatografia instantânea usando-se CH2CVEtOAc (4:1) para proporcionar metil éster N-sulfamoílaa-N-(7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo- 2H-cromen-6-il)glicina como um sólido branco: pf = 178-179°C; 1H RMN (DMSOd6) δ 7,74 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H); (M-H)- = 447.
J. 5-(7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio
A uma solução de metil éster N-sulfamoílaa-N-(7-Benzilóxi-3- metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)glicina (0,10 g, 0,22 mmol) em THF (20 mL) é adicionado uma solução 1M de solução de t-butóxido de potássio (0,44 mL, 0,44 mmol) em THF. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 ho- ras. O solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar 5-(7- Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio como um sólido branco. Este material é usado diretamente na próxima etapa.
K. 5-(7-Hidróxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(7-Benzilóxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6- il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio em água (10 ml_), é a- dicionado 10% de Pd/C (0,014 g). A suspensão é agitada sob uma atmosfe- ra de H2 por 18 horas. A solução aquosa é filtrada através de Celite, e a á- gua é removida por liofilização. O sólido bruto é purificado por HPLC prepa- rativa proporcionar 5-(7-hidróxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona como um pó amarelo pálido: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (d, J= 3,54 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); (M-H)" = 325.
A tabela abaixo mostra a atividade inibitória (valores de IC50) de compostos representativos da invenção para PTP-1B humano.
<table>table see original document page 132</column></row><table>

Claims (45)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta formula <formula>formula see original document page 133</formula> na qual Q combinado junto com os átomos de carbono aos quais ele é fixado formam um aromático, ou anel carbocíclico, ou heterocíclico de 5- a 8- membros parcialmente ou totalmente não-aromático; R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são independentemente um do outro, hidrogênio, cicloalquila, arila, he- terociclila, arilquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ha- logênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfa- mila, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel ao qual eles estão fixados formam um anel fundido de 3- a 7-membros; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um anel espirocíclico de 3- a 7- membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q combinado junto com os átomos de carbono aos quais ele é fixado forma um anel aromático, ou um anel carbocíclico parcialmente ou totalmente saturado 5- a 6-membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado no qual R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1- e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfa- moílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alque- nila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel formam um anel fundido de 5- a 7-membros; ou um a sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 da fórmula <formula>formula see original document page 135</formula> no qual R1 é hidrogênio, -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com uma a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substitu- ido, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, aciló- xi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, car- bamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é -Y-(CH2)n-CRi0Rir(CH2)m-X, em que Y é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um ne inteiro de 1 ou -2; ou Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; η é um nQ inteiro de 1 a 6; R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou R10 e Rn combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel 3- a 7-membros; m é zero ou um ne inteiro de 1 ou 2; X é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterocíclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 5, caracteri- zado pelo fato de que R3 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que néum ns inteiro de 2 ou 3; R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; m é zero ou 1 ; X é hidróxi, carbamoila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo fato de que η é 3; R10 e R11 são alquila inferior; m é zero ou 1; X é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são are metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R6 em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a fórmula <formula>formula see original document page 138</formula> no qual R1 é hidrogênio ou -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamidó, sulfa- moílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alque- nila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com os átomos de anel aos quais eles estão fixados formam um anel fundido 3- a 7-membros; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel espirocíclico de 3- a 7- membros; ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracte- rizado pelo fato de que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogê- nio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 15, caracterizado pelo fato de que ρ é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula <formula>formula see original document page 139</formula> no qual R1 é hidrogênio, ou -C(O)R6, -C(O)NR7R8 ou -C(O)OR9, em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituídas com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogê- nio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, car- bóxi livre ou esterificado, carbamoila, sulfamoílaa, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1. e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloal- cóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoila, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfa- moílaa, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, arilatio, alque- nila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel espirocíclico 3- a 7- membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracte- rizado pelo fato de que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogê- nio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)Re em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracte- rizado pelo fato de que R2 e R3 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel espirocíclico de 3- a 5- membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou-C(O)R6 em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
23. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracte- rizado pelo fato de que R2 é-Y-(CH2)n-CR10Rn-(CH2)m-X, em que Y é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um n9 inteiro de 1 ou 2; ou Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; n é um n° inteiro de 1 a 6; R10 e R11 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou R10 e R11 combinados são alquileno que juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel de 3- a 7-membros; m é zero ou um nQ inteiro de 1 ou 2; X é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moila, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23 a 24, caracte- rizado pelo fato de que η é um n9 inteiro de 2 ou 3; Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; m é zero ou 1; X é hidróxi, carbamoila, ciano, trifluorometila, carbóxí livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterocíclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 25, caracterizado pelo fato de que Y está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 26, caracterizado pelo fato de que η é 3; Rio e Rn são alquila inferior; m é zero ou 1 ; X é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, caracterizado pelo fato de que R10 e Rn são metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 28, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)Re em que R6 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: -5-(3,6-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3,7-Dihidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de potássio; -5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -3-ona; -5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-{3-Hidróxi-7-[2-(4-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[2-(4-trifluorometiifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[2-(3-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(4-metilapentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]-fenil}- acético; -5-(3-Hidróxi-7-fenilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; ácido 3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]- benzóico; -5-[3-Hidróxi-7-(3-trifluorometoxifenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- feniljacetonitrila; -5-[3-Hidróxi-7-(3-hidroximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- fenil}-acido propiônico; -6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaleno-2- carbonitrila; -3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- benzonitrila; -5-[7-(3,3-Dimetilabutil)-3-hidroxinaftalen-2-ilal]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; Etil ester acido 3-(6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]- benzoico; -5-[3-Hidroxi-7-(3-metanossulfonilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -3-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}-propionitrila; -5-[3-Hidroxi-7-(3-metoximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(7-Furan-3-il-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; N-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}-metanossulfonamida; -5-[7-(2-Fluorofenil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidroxi-7-o-tolilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-(3-Hidroxi-7-pentilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-(3-Hidroxi-7-propilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-[3-Hidroxi-7-(tetrahidrofuran-3-il)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; Etil ester acido {3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-fenil}-acetico; Etil ester acido 3-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- propiônico; Etil éster ácido õ-te-Hidróxi-T-íl.l^-trioxo-l^.õ-tiadiazolidin^- il)-naftalen-2-il]- pentanóico; -4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- -2,2-dimetil-ácido butírico; -5-[3-Hidróxi-7-((S)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- -2-metilabutironitrila; Etil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico; -5-[3-Hidróxi-7-(3-metilabutil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- -2,2-dimetilapentanenitrila; Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]- pentanóico; -5-[3-Hidróxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -2-Hidróxi-6-{2-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ilóxi]-etóxi}-N,N-dimetilabenzamida; -2-Hidróxi-6-{4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-butóxi}-A/,/V-dimetilabenzamida; -5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-hidroxietóxi)-propil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[2-(2-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(5-oxohexil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-{7-[3-(3,5-Dimetilapirazol-1-il)-propil]-3-hidróxi-naftalen-2-il}- -1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-oxociclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[4-hidróxi-4-(tetrahidrofuran-2-il)-butil]-naftalen-2- il}-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[1 -(2-oxopirrolidin-1 -il)-etil]naftalen-2-il}-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(3-fenilapropil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(3-pentafluorofenilapropil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -2-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-propil}benzonitrila; -5-[3-Hidróxi-7-((fí)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-oría; -5-[3-Hidróxi-7-(4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-3-metilabutil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[7-(4-Etil-4-hidroxihexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(4-hidroxiheptil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-{3-Hidróxi-7-[3-(1 -hidroxiciclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1 - -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Metila éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico; -5-{3-Hidróxi-7-[2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-etil]-naftalen-2-il}- -1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanenitrila; -5-{3-Hidróxi-7-[3-(2-hidroxicyclohexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico; -5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidróxi-4-metilapentil)-naftalen-2- il]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -4-[6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- -2-metila butil éster ácido acético; -5-[3-Hidróxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen--2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metilapentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(7-Ciclopentilal-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(7-Ciclohexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-(3-metilasulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-((£)-4-hidróxi-4-metilapent-1 -enil)-naftalen-2-il]- -1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- tiofeno-2-carbonitrila; Metil éster ácido {3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-benzil}- carbâmico; (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- -2-il]-pent-4-enenitrila; Etil éster ácido (£)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2metilapent-4- enóico; ácido (£)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)naftalen-2-il]-2-metilapent-4- enóico; (E)-5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- -2-il]-pent-4-ácido enóico; Isopropila éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanóico; Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- - 2-il)-naftalen-2-il]-2-metila pentanóico; ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2-metila pentanóico; - 5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilhex-1-enil)-3-hidroxinaftalen-2-il]- - 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; - 5-[7-(4,5-Dihidróxi-4,5-dimetilahexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; - 5-[7-(4,4-Dimetilapentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster áçido benzóico; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster 2,2-dimetila propiônico ácido; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido propiônico; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster2-etila butírico ácido; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido hexanóico; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster 2-acetóxi- benzóico ácido; Ácido pentanóico 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo- - 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido acético; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster 3-Metila benzóico ácido; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ll)- naftalen-2-ila éster 2-metila benzóico ácido; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster 4-Butila benzóico ácido; - 6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ciclohexano carboxílico ácido; A-terc-6-(3-ciano-3-metilapropil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster butila benzóico ácido; -6-(3-cianofenil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- -5 ila éster2,2-Dimetila propiônico ácido; -6-(4-etoxicarbonilabutil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila éster ácido benzóico; -6-(3-metilabutil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- -2-ila éster ácido benzóico; -6-((E)-4-hidróxi-4-metilapent-1 -enil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico; -6-metil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico; -6-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-ila éster ácido benzóico; -5-[3-Hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilapentil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(3,6-Dihidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-6-metóxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(6-Etóxi-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 - dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(7-Etil-3-hidróxi-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(7,7-Dietil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -1,1 -dióxido de 5-(6'-Hidróxi-3',4,-dihidro-1 'H-espiro[ciclopentano- -1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-((S)-7-Etil-3-hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Metil éster ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico; Ácido 5-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]-2,2-dimetila pentanóico; -5-(6-Hidróxi-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-1,1 -dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(6-Hidróxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-(6-Hidróxi-2-metilindan-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico; (S)-6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico; -6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico; -6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ila éster ácido benzóico; -2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-indan-5-ila és- ter ácido benzóico; -5-(3-Alilóxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-onâ; Etil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-triòxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- -1H-indole-2- carboxílico sal de potássio; -3-metil-butil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole-2- carboxílico; Isobutil éster ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-1 H-indole-2- carboxílico; Ácido 5-Hidróxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1 H-indole- -2- carboxílico; e -5-(7-Hidróxi-3-metóxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-[3-Hidróxi-7-((E)-propenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; -5-(3-Hidróxi-7-vinil-naftalen-2-il)-í,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona; Metil éster ácido 4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]- butírico; -5-{3-Hidróxi-7-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propil]-naftalen-2-il}-1,1- dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Ácido 4-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]- butírico; -5-[3-Hidróxi-7-(3-fenil-propil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-{3-[6-Hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}- propiônico; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
31. Método para a inibição de atividade de PTPase, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessi- dade desta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1.
32. Método para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTPase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto, como definido na reivindicação 1.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pe- lo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação do referido composto e um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, ou um agente anti- hipertensivo.
34. Método para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTP-1B em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
35. Método para modulação de níveis de glicose em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade desta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to como definido na reivindicação 1.
36. Método para o tratamento de resistência à insulina, intole- rância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não- diabético), nefropatia diabética, giomerulonefrite, esclerose glomerular, pro- teinúria de doença renal primária, reopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritmia supra ventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, re- modelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular peri- férica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinal, doenças neurodegenerativas tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina, tais como ataxia de Huntington e espinocere- belar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do músculo, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífe- ro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -37, caracterizada pelo fato de que para o tratamento de resistência à insuli- na, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, reopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritimia supraventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária , hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, re- modelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular peri- férica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinal, doenças neurodegenerativas tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina, tais como ataxia de Huntington e espinocere- belar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do músculo.
39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende conjuntamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em combinação com agentes antidiabéticos, um agente hipolipidêmico, um a- gente antiobesidade ou um agente antihipertensivo.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -39, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de resistência à insu- lina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, reopatia diabética, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do coração congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritimia supraventricular e ventricular, fibrilação atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, re- modelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular peri- férica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinal, doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina, tais como ataxia de Huntington e espinocere- belar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune, e doenças envolvendo degeneração do músculo.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37 ou 39, para uso como um medicamento.
42. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 37 ou 39, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase.
43. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase.
44. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por atividade de PTPase é selecionada de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabético e não-diabético), nefropatia diabética, glomerulonefrite, es- clerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabéti- ca, obesidade, todos os tipos de falhas do coração incluindo falha do cora- ção congestiva aguda e crônica, disfunção ventricular esquerda e cardiomio- patia hiperófica, miopatia cardíaca diabética, arritimia supraventricular e ven- tricular, fibrilaçãó atrial e palpitação atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclero- se, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (se instável ou estável), infarto miocardial e sua seqüela, dano de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outras enfermidades vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irri- tável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, derrame cerebral, dano da coluna espinal, doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer, de Parkinson e de poliglutamina, tais como ataxia de Huntington e espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo degeneração do músculo.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 30, caracterizado pelo fato de que para uso como um medicamento.
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