BRPI0616944A2

BRPI0616944A2 - derivados de prolinamida como moduladores do canal de sódio

Info

Publication number: BRPI0616944A2
Application number: BRPI0616944-9A
Authority: BR
Inventors: Riccardo Giovannini; Roberto Profeta; Giuseppe Alvaro; Markus Bergauer
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-10-10
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2011-07-05
Also published as: US20100105754A1; BRPI0616944B1; WO2007042239A1; CA2625642C; NO20082145L; EA200801054A1; EP1934177B8; BRPI0616944B8; IL192627A0; JP2009511519A; ES2387405T3; TW200730494A; EP1934177B1; ATE556049T1; US7655693B2; EA015736B1; MA29817B1; PL1934177T3; JP5139305B2; PE20070592A1

Abstract

DERIVADOS DE PROLINAMIDA COMO MODULADORES DO CANAL DE SóDIO. A presente invenção proporciona um composto de fórmula (1), um solvato, um sal ou pró-fármaco do mesmo, útil no tratamento de doenças e condições mediadas pela modulação de canais de sódio regulados por voltagem dependentes de uso.

Description

"DERIVADOS DE PROLINAMIDA COMO MODULADORES DOCANAL DE SÓDIO"

A presente invenção se refere a um derivado de a-aminocarbóxiamida, sais e pró-fármacos do mesmo e ao usodesse derivado, sais e pró-fármacos do mesmo no tratamentode doenças e condições mediadas pela modulação de canais desódio voltagem-ativados uso-dependentes. Além disso, a in-venção se refere à composições contendo esse derivado, saise pró-fármacos do mesmo e a processos para seu preparo.

Canais de sódio voltagem-ativados são responsáveispela fase inicial do potencial de ação, o qual é uma onda dedespolarização elétrica usualmente iniciada na soma do neu-rônio e propagada ao longo do axônio nervoso aos terminais.Nos terminais, o potencial de ação dispara o influxo de cál-cio e a liberação de neurotransmissor. Fármacos, tal comolidocaina, que bloqueiam os canais de sódio voltagem-ativados, são usados como anestésicos locais. Outros bloque-adores do canal de sódio, tais como lamotrigina e carbamaze-pina, são usados para tratar epilepsia. No último caso, ini-bição parcial de canais de sódio voltagem-ativados reduz aexcitabilidade neuronal e reduz a propagação de convulsão.No caso de anestésicos locais, o bloqueio regional de canaisde sódio sobre neurônios sensórios impede a condução de es-tímulos dolorosos. Uma característica chave desses fármacosé seu mecanismo de ação uso-dependente. Acredita-se que osfármacos estabilizem uma configuração inativada do canal queé adotada rapidamente após o canal abrir. Esse estado inati-vado proporciona um período refratário antes que o canal re-torne a seu estado de repouso (fechado) pronto para ser rea-tivado. Como um resultado, bloqueadores do canal de sódiouso-dependentes retardam a excitação de neurônios em altafreqüência, por exemplo, em resposta a estímulos dolorosos,e ajudarão a prevenir excitação repetitiva durante períodosde despolarização neuronal prolongada que poderiam ocorrer,por exemplo, durante uma convulsão. Potenciais de ação dis-parados em baixas freqüências, por exemplo, no coração, nãoserão significativamente afetados por esses fármacos, emboraa margem de segurança difira em cada caso, uma vez que con-centrações altas o bastante de cada um desses fármacos sãocapazes de bloquear os estados em repouso ou aberto dos ca-nais.

A família do canal de sódio voltagem-ativado écomposta de 10 subtipos, quatro dos quais são cérebro-específicos, NaVl.l, 1.2, 1.3 e 1.6. Dos outros subtipos,NaVl.4 é encontrado apenas no músculo esquelético, NaVl.5 éespecífico ao músculo cardíaco e NaVl. 7, 1.8 e 1.9 são en-contrados predominantemente em neurônios sensórios. Acredi-ta-se que o sítio de ligação para bloqueadores dó canal decálcio uso-dependentes seja altamente conservado entre todosos subtipos. Como um resultado, fármacos tais como lidocaí-na, lamotrigina e carbamazepina, não distinguem entre ossubtipos. Contudo, a seletividade pode ser obtida como umresultado das diferentes freqüências nas quais os canaisnormalmente operam.

Fármacos que bloqueiam canais de sódio voltagem-ativados de uma maneira uso-dependente também são usados notratamento de distúrbio bipolar, quer para reduzir sintomasde mania ou depressão, ou como estabilizantes de humor paraprevenir a emergência de sintomas de humor. Evidência clini-ca e pré-clinica sugere que bloqueadores do canal de sódiouso-dependentes podem ajudar a reduzir os sintomas de esqui-zofrenia. Por exemplo, foi mostrado que a lamotrigina reduzos sintomas de psicose induzidos por cetamina em voluntárioshumanos saudáveis e, além disso, estudos em pacientes suge-rem que o fármaco pode aumentar a eficácia anti-psicótica dealguns fármacos anti-psicóticos atípicos, tais como clozapi-na ou olanzapina. Acredita-se que a eficácia nesses distúr-bios psiquiátricos pode resultar, em parte, de uma reduçãode liberação excessiva de glutamato. Acredita-se que a redu-ção na liberação de glutamato seja uma conseqüência da ini-bição do canal de sódio uso-dependente em áreas chaves nocérebro, tal como o córtex frontal. Contudo, interação comcanais de cálcio voltagem-ativados também podem contribuirpara a eficácia desses fármacos.

0 pedido de patente publicado internacionalW005/000309 (Lonix Pharmaceuticals Limited) divulga o uso decompostos de fórmula (I) , em que Ri é um substituinte orgâ-nico, Xi e X2 são ligações diretas ou porções espaçadoras,Ar é arila ou heteroarila e Y é um grupo aminoalquila subs-tituído ou uma porção contendo heteroarila, heterociclila oufenila:

<formula>formula see original document page 4</formula>Tais compostos são inibidores de canais de sódioneurônio sensório-especificos e são mencionados como sendoúteis no tratamento de dor crônica e aguda, zumbido, distúr-bios do intestino, disfunção da bexiga e doenças desmielini-zantes.

O pedido de patente publicado internacional W004/083189 (Merck & Co.) divulga compostos de triazola biarila-substituidos de fórmula (I), (II) e (III) como bloqueadoresdo canal de sódio.

Tais compostos são mencionados como sendo úteis notratamento de condições associadas à atividade do canal desódio incluindo, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dorvisceral, epilepsia, sindrome do intestino irritável, de-pressão e outros.

O pedido de patente publicado internacional W004/092140 (Merck & Co.) divulga pirazolas biarila-substituidasde fórmula (I), (II), (III) e (IV) como bloqueadores do ca-nal de sodio:

<formula>formula see original document page 6</formula>

Os compostos são mencionados como sendo úteis notratamento de condições incluindo dor aguda, dor crônica,dor visceral, dor inflamatória e dor neuropática.

O pedido de patente publicado internacionalW004/094395 (Merck & Co.) divulga tiazolas, oxazolas e imi-dazolas biarila-substituidas de fórmula (!) como bloqueado-

O pedido de patente publicado internacionalW004/02 682 6 (F. Hoffman La Roche AG) divulga derivados de 4-pirrolidinofenil-benzil éter de fórmula (!) :<formula>formula see original document page 7</formula>

Os compostos são mencionados como sendo inibidoresde oxidase N de monoamina e são mencionados como sendo úteisno tratamento de condições tais como mal de Alzheimer ou de-mência senil.

o objetivo da presente invenção é identificar umcomposto o qual modula canais de sódio voltagem-ativados.

Em uma modalidade, o composto será um inibidor docanal de sódio uso-dependente.

Em outra modalidade, o composto será um inibidordo canal de sódio uso-dependente do subtipo NaVl.3.

Outro objetivo"da invenção é identificar um inibi-dor do canal de sódio uso-dependente o qual tem um perfil dedesenvolvimento adequado, por exemplo, em termos de exposi-ção (Cmax) e/ou biodisponibilidade quando de administraçãooral.

De acordo com um primeiro aspecto, a invenção proporciona 5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-prolinamidade fórmula (I),

<formula>formula see original document page 7</formula>

-ou um sal, um solvato ou pró-fármaco farmacêutica-mente aceitável do mesmo.

Aqui depois, o composto de fórmula (I), seus sais,solvatos e seus pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis,definidos em qualquer aspecto da invenção (exceto compostosintermediários em processos químicos) são referidos como "oscompostos da invenção".

Será apreciado por aqueles habilitados na técnicaque o composto de fórmula (I) pode existir como quatro pos-síveis diastereoisômeros. Em uma outra modalidade, o compos-to da invenção é selecionado da lista consistindo de: (5R)-5-(4-{ [(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida (Ia) ,

<formula>formula see original document page 8</formula>

(5S)-5- (4- {[(2-fluorofenil) metil] óxi} fenil)-D-prolinamida (Ib),

<formula>formula see original document page 8</formula>

(5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil) metil] óxi} fenil)-D-prolinamida (Ic)(5S)-5-(4- {[(2-fluorofenil) metil] óxi} fenil)-L-prolinamida (Id)

<formula>formula see original document page 9</formula>

e sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis de (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id).

Em uma outra modalidade, o composto da invenção é(5R)-5- (4-{ [(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida(Ia) ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.

Os diastereoisômeros do composto de fórmula (I)podem ser obtidos de acordo com métodos bem conhecidos naliteratura, por exemplo, através de HPLC preparativa ou a-través de purificações cromatográficas. Uma mistura racêmicapode ser separada usando HPLC preparativa e uma coluna comuma fase estacionária quiral ou decomposta para proporcionarenantiômeros puros utilizando métodos conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. Além disso, compostos intermediáriosquirais podem ser decompostos e usados para preparar compos-tos quirais da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem formar sais far-macêutica ou veterinariamente aceitáveis. Os sais farmacêu-tica ou veterinariamente aceitáveis do composto de fórmula(I) os quais contêm um centro básico são, por exemplo, saisde adição de ácido não tóxicos formados com ácidos inorgâni-cos, tais como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroióico,sulfúrico e fosfórico, com ácidos carboxílicos ou ácidos or-gano-sulfônicos. Exemplos incluem sais de HCI, HBr, HI, sul-fato ou bissulfato, nitrato, fosfato ou hidrogen fosfato,acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato,lactato, citrato, tartrato, gluconato, cansilato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato. Para revisões sobre sais farmacêuticosveja Berge e colaboradores, J. Pharm, Sei, 66, 1-19, 1977; PL Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986),201-217; e Bighley e colaboradores, Encyclopedia of Pharma-ceutical Technology, Mareei Dekker Inc, New York 1996, Volu-me 13, páginas 453-497.

Será apreciado por aqueles habilitados na técnicaque determinados derivados protegidos dos compostos de fór-mula (I), os quais podem ser feitos antes do estágio de des-proteção final, podem não possuir atividade farmacológicacomo tal mas, em determinados casos, podem ser administradosoral ou parenteralmente e, após o que, ser metabolizados nocorpo para formar compostos da invenção os quais são farma-cologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, serdescritos como "pró-fármacos". Todos de tais pró-fármacos decompostos da invenção são incluídos dentro do escopo da in-venção. Exemplos de funcionalidade pró-fármaco para os com-postos da presente invenção são descritos em Drugs of Today,Volume 19, Número 9, 1983, páginas 499 - 538 e em Topics inChemistry, Capítulo 31, páginas 306 - 316 e em "Design ofProdrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (asdivulgações nesses documentos são incorporadas aqui por re-ferência) . Será ainda apreciado por aqueles habilitados natécnica que determinadas porções, conhecidas por aqueles ha-bilitados na técnica como "pró-porções", por exemplo, con-forme descrito por H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (adivulgação nesse documento é aqui incorporada por referên-cia) podem ser colocadas sobre funcionalidades apropriadasquando tais funcionalidades estão presentes dentro de com-postos da invenção.

Aqueles habilitados na técnica de química orgânicaapreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar com-plexos com solventes nos quais eles são reagidos ou a partirdos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses com-plexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um com-plexo com água é conhecido como um "hidrato". Solvatos far-maceuticamente aceitáveis do composto da invenção estão den-tro do escopo da invenção.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos da invenção incluem hidratos dos mesmos.

Também incluídos dentro do escopo dos compostos dainvenção são polimorfos dos mesmos.

Os compostos da invenção podem existir em uma oumais formas tautoméricas. Todos os tautômeros e misturas dosmesmos são incluídos no escopo da presente invenção.

A invenção também inclui todas as variações isotó-picas de um composto da invenção. Uma variação isotópica deum composto da invenção é definida como uma na qual pelo me-nos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo númeroatômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômicausualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos quepodem ser incorporados em compostos da invenção incluem isó-topos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo,enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O,18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Determinadasvariações isotópicas da invenção, por exemplo, aquelas nasquais um isótopo radioativo, tal como 3H ou 14C, é incorpora-do, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármacoe/ou substância. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua fa-cilidade de preparo e detectabilidade. Ainda, substituiçãopor isótopos tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcio-nar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maiorestabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada invivo ou requisitos de dosagem reduzida e, conseqüentemente,podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Variaçõesisotópicas dos compostos d antigeno podem geralmente serpreparadas através de procedimentos convencionais, tais comoatravés dos métodos ilustrativos ou através dos preparadosdescritos nos Exemplos aqui depois usando variações isotópi-cas apropriadas de reagentes adequados.

De acordo com um outro aspecto, a invenção propor-ciona um processo para preparo de um composto de fórmula (I)compreendendo a reação de um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 12</formula>com uma solução de amônia em um solvente adequado.Em uma modalidade, o solvente é metanol. Em umaoutra modalidade, a solução de amônia em metanol é concen-trada, por exemplo, uma solução a 7N ou 11,2M.

Em outra modalidade, a reação é realizada em tem-peratura ambiente.

Conforme discutido aqui acima, acredita-se que oscompostos da invenção possam ser úteis para o tratamento dedoenças e condições mediadas através de modulação de canaisde sódio voltagem-ativados.

Portanto, de acordo com um outro aspecto, a inven-ção proporciona compostos da invenção para uso como um medi-camento, de preferência um medicamento para seres humanos.

De acordo com um outro aspecto, a invenção propor-ciona o uso de compostos da invenção na fabricação de um me-dicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou con-dição mediada através de modulação de canais de sódio volta-gem-ativados.

Sem desejar estar preso pela teoria, doenças oucondições que podem ser mediadas através de modulação de ca-nais de sódio voltagem-ativados são selecionadas da listaconsistindo de [os números entre parênteses após as doençaslistadas abaixo se referem ao código de classificação em Di-agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edi-ção, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou a International Classification of Diseases, 10a E-dição (ICD-10)]:

i) Depressão e distúrbios do humor, incluindo umGrande Episódio Depressivo, Episódio Maníaco, Episódio Mis-turado e Episódio Hipomaníaco; Distúrbios Depressivos, in-cluindo um Grande distúrbio Depressivo, Distúrbio Distimico(300.4), Distúrbio Depressivo Não de Outro Modo Especificado(311); Distúrbios Bipolares, incluindo Distúrbio Bipolar I,Distúrbio Bipolar II (Episódios Recorrentes de um Grandedistúrbio Depressivo com Episódios Hipomaniacos) (296.89),Distúrbio Ciclotimico (301.13) e distúrbio Bipolar Não deOutro Modo Especificado (296.80); Outros Distúrbios do Hu-mor, incluindo distúrbios de Humor em Virtude de uma Condi-ção Médica Geral (293.83), o qual inclui os subtipos com Ca-racterísticas Depressivas, com um Grande Episódio Depressi-vo, com Características Maníacas e com Características Mis-turadas) , Distúrbio de Humor Substância-Induzido (incluindoos subtipos com Características Depressivas, com Caracterís-ticas Maníacas e com Características Misturadas) e Distúrbiode Humor Não de Outro Modo Especificado (296.90).;

ii) Esquizofrenia, incluindo os subtipos do TipoParanóica (295.30), do Tipo Desorganizado (295.10), do TipoCatatônico (295.20), do Tipo Não diferenciado (295.90) e doTipo Residual (295.60); Distúrbio Esquizofreniforme(295.40); Distúrbio Esquizoafetivo (295.70), incluindo ossubtipos do Tipo Bipolar e do Tipo Depressivo; distúrbio I-lusório (297.1), incluindo os subtipos do Tipo Erotomático,do Tipo Grandiose, do Tipo Ciumento, do Tipo Persecutório,do Tipo Somático, do Tipo Misturado e do Tipo Não Especifi-cado; distúrbio Psicótico Breve (298.8); Distúrbio PsicóticoCompartilhado (297.3); distúrbio Psicótico em Virtude de umaCondição Médica Geral, incluindo os subtipos com Ilusões ecom Alucinações; Distúrbio Psicótico Substância-Induzido,incluindo os subtipos com Ilusões (293.81) e com Alucinações(293.82); e Distúrbio Psicótico Não de Outro Modo Especifi-cado (2 98.9);

iii) distúrbios de Ansiedade, incluindo Ataque dePânico; Distúrbio de Pânico, incluindo Distúrbio de Pânicosem Agorafobia (300.01) e Distúrbio do Pânico com Agorafobia(300.21); Agorafobia; Agorafobia sem História de Distúrbiode Pânico (300.22), Fobia Especifica (300.29, formalmenteFobia Simples), incluindo os subtipos do Tipo Animal, do Ti-po Ambiente Natural, do Tipo Sangue-Injeção-Lesão, do tipoSituacional e outro Tipo), Fobia Social (Distúrbio de Ansie-dade Social, 300.23), Distúrbio Obsessivo-Compulsivo(300.3), Distúrbio de Estresse Pós-Traumático (309.81), Dis-túrbio de Estresse Agudo (308.3), distúrbio de Ansiedade Ge-neralizada (300.02), Distúrbio de Ansiedade em Virtude deuma Condição Médica Geral (293.84), Distúrbio de AnsiedadeSubstância-Induzido, Distúrbio de Ansiedade por Separação(309.21), distúrbios de Ajuste com Ansiedade (309.24) e Dis-túrbio de Ansiedade Não de Outro Modo Especificado (300.00);

iv) Distúrbios Substância-Relacionados, incluindodistúrbios de Uso de Substância, tais como Dependência deSubstância, Ânsia por Substância e Abuso de Substância; Dis-túrbios Substância-Induzidos, tais como Intoxicação porSubstância, Abstinência de Substância, Delírio Substância-Induzido, Demência Persistente Substância-Induzida, Distúr-bio Amnésico Persistente Substância-Induzido, Distúrbio Psi-cótico Substância-Induzido, Distúrbio de Humor Substância-Induzido, Distúrbio de Ansiedade Substância-Induzido, Dis-função Sexual Substância-Induzida, Distúrbio do Sono Subs-tância-Induzido e Distúrbio de Percepção Persistente (Flash-backs); distúrbios Álcool-Relacionados, tais como dependên-cia de Álcool (303.90), Abuso de Álcool (305.00), Intoxica-ção por Álcool (303.00), Abstinência de álcool (291.81), De-lirio de Intoxicação por Álcool, Delírio por Abstinência deÁlcool, Demência Persistente Álcool-Induzida, Distúrbio Am-nésico Persistente álcool, distúrbio psicótico álcool, Dis-túrbio de Humor Álcool-Induzido, Distúrbio de Ansiedade Ál-cool-Induzido, Disfunção Sexual Álcool-Induzida, distúrbiodo Sono Álcool-Induzido e distúrbio álcool Não de Outro ModoEspecificado (291.9); Distúrbios Relacionados à Anfetamina(ou Anfetamina-Semelhantes), tais como dependência de Anfe-tamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicaçãopor Anfetamina (292.89), Abstinência de Anfetamina (292.0),Delírio de Intoxicação por Anfetamina, distúrbio psicóticoAnfetamina-Induzido, Distúrbio de Humor Anfetamina-Induzido,Distúrbio de Ansiedade Anfetamina-Induzido, Disfunção SexualAnfetamina-Induzido, Distúrbio do Sono Anfetamina-Induzido eDistúrbio Anfetamina-Relacionado Não de Outro Modo Especifi-cado (292.9); Distúrbios Relacionados à Cafeína, tais comoIntoxicação por Cafeína (305.90), Distúrbio de Ansiedade Ca-feína-Induzido, Distúrbio do Sono Cafeina-Induzido e Distúr-bio Cafeina-Relacionado Não de Outro Modo Especificado(292.9); Distúrbios Relacionados à Cannabis, tais como De-pendência de Cannabis (304.30), Abuso de Cannabis (305.20),Intoxicação por Cannabis (292.89), Delírio de Intoxicaçãopor Cannabis, Distúrbio psicótico Cannabis-Induzido, Distúr-bio de Ansiedade Cannabis-Induzido e · Distúrbio Cannabis-Relacionado Não de Outro Modo Especificado (292.9); Distúr- bios Cocaina-Relacionados, tais como Dependência de Cocaína(304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína(292.89), Abstinência de Cocaína (292.0), Delírio de Intoxi-cação por Cocaína, Distúrbio psicótico Cocaína-Induzido,Distúrbio de Humor Cocaína-Induzido, Distúrbio de Ansiedade Cocaína-Induzido, Disfunção Sexual Cocaína-Induzida, Distúr-bio do Sono Cocaína-Induzido e Distúrbio Cocaina-RelacionadoNão de Outro Modo Especificado (292.9); Distúrbios Alucinó-geno-Relacionados, tais como Dependência de Alucinógeno(304.50), Abuso de Alucinógeno (305.30), Intoxicação por A- lucinógeno (292.89), Distúrbio de Percepção Persistente porAlucinógeno (Flashbacks) (292.89), Delírio de Intoxicaçãopor Alucinógeno, distúrbio psicótico Alucinógeno-Induzido,Distúrbio de Humor Alucinógeno-Induzido, Distúrbio de Ansie-dade Alucinógeno-Induzido e Distúrbio Alucinógeno- Relacionado Não de Outro Modo Especificado (292.2); Distúr-bios Inalante-Relacionados, tais como Dependência de Inalan-te (304.60), Abuso de Inalante (305.90), Intoxicação por I-nalante (292.89), Delírio de Intoxicação por Inalante, De-mência Persistente Inalante-Induzida, Distúrbio psicótico Inalante-Induzido, Distúrbio de Humor Inalante-Induzido,Distúrbio de Ansiedade Inalante-Induzido e Distúrbio Inalan-te-Relacionado Não de Outro Modo Especificado (292.9); Dis-túrbios Nicotina-Relacionados, tais como Dependência de Ni-cotina (305.1), Abstinência de Nicotina (292.0) e DistúrbioNicotina-Relacionado Não de Outro Modo Especificado (292.9);Distúrbios Opióide-Relacionados, tais como Dependência deOpióide (304.00), Abuso de Opióide (305.50), Intoxicação porOpióide (292.89), Abstinência de Opióide (292.0), Delírio deIntoxicação por Opióide, Distúrbio psicótico Opióide-Induzido, Distúrbio de Humor Opióide-Induzido, Disfunção Se-xual Opióide-Induζida, Distúrbio de Sono Opióide-Induzido eDistúrbio Opióide-Relacionado Não de Outro Modo Especificado(292.9); Distúrbios Fenciclidina-Relacionados (ou Fencicli-dina-Semelhantes), tais como dependência de Fenciclidina(304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação porFenciclidina (292.89), delírio de Intoxicação por Fencicli-dina, distúrbio psicótico Fenciclidina-Induzido, Distúrbiode Humor Fenciclidina-Induzido, Distúrbio de Ansiedade Fen-ciclidina-Induzido e Distúrbio Fenciclidina-Relacionado Nãode Outro Modo Especificado (292.9); Distúrbios Sedativo-,Hipnótico- ou Anxiolítico-Relacionados, tais como dependên-cia de Sedativo, Hipnótico ou Anxiolítico (304.10), Abuso deSedativo, hipnótico ou anxiolítico (305.40), Intoxicação porSedativo, hipnótico ou Anxiolítico (292.89), Abstinência deSedativo, hipnótico ou Anxiolítico (292.0), Delírio de Into-xicação por Sedativo, hipnótico ou Anxiolítico, delírio porabstinência de Sedativo, hipnótico ou anxiolítico, DemênciaPersistente por Sedativo, hipnótico ou Anxiolítico, Distúr-bio Amnésico Persistente por Sedativo, hipnótico ou Anxiolí-tico, distúrbio psicótico Sedativo-, Hipnótico- ou Anxioli-tico-Relacionado, distúrbio de Humor Sedativo-, Hipnótico-ou Anxiolitico-Induζido, distúrbio de Ansiedade Sedativo-,Hipnótico- ou Anxiolitico-Induzido, Disfunção Sexual Sedati-vo-, Hipnótico- ou Anxiolitico-Induzida, Distúrbio do SonoSedativo-, Hipnótico- ou Anxiolitico-Induzido e DistúrbioSedativo-, Hipnótico- ou Anxiolitico-Relacionado Não de Ou-tro Modo Relacionado (292.9); Distúrbio Poli-substâncias-Relacionado, tais como dependência de Poli-substâncias(304.80); e Outros Distúrbios Substância-Relacionados (ouDesconhecidos), tais como Esteróides Anabólicos, Inalantesde Nitrato e Óxido Nitroso;

v) Intensificação de cognição, incluindo o trata-mento de lesão cognitiva em outras doenças, tais como esqui-zofrenia, distúrbio bipolar, depressão, outros distúrbiospsiquiátricos e condições psicóticas associadas à lesão cog-nitiva, por exemplo, mal de Alzheimer;

vi) Distúrbios do sono, incluindo distúrbios pri-mários do sono, tais como Dissônias, tais como Insônia Pri-mária (307.42), Hiperinsônia Primária (207.44), Narcolepsia(247), Distúrbios do Sono Relacionados à Respiração(780.59), Distúrbio do Sono do Ritmo Circadiano (307.45) eDissônia Não de Outro Modo Especificada (207.47); distúrbiosprimários do sono, tais como Parasônias, tais como distúrbiode Pesadelo (307.47), distúrbio de Terror do Sono (307.46),Distúrbio de Sonambulismo (307.46) e Parasônia Não de OutroModo Especificada (307.47); Distúrbios do Sono Relacionadosa Outro Distúrbio Mental, tais como Insônia Relacionada aOutro Distúrbio Mental (307.42) e Hiperinsônia Relacionada aOutro distúrbio Mental (307.44); Distúrbio do Sono em Virtu-de de uma Condição Médica Geral, em particular perturbaçõesdo sono associadas à doenças tais como distúrbios neurológi-cos, dor neuropática, sindrome da perna em repouso, doençascardíacas e pulmonares; e distúrbio do Sono Substância-Induzido, incluindo os subtipos do Tipo insônia, do Tipo Hi-perinsônia, do Tipo Parainsônia e do Tipo Misturado; apnéiado sono e sindrome de jet-lag;

vii) distúrbios da Alimentação, tais como AnorexiaNervosa (307.1), incluindo os subtipos do Tipo Restrição edo transtorno de compulsão alimentar periódica/Bulimia porUso de Purgantes; Bulimia Nervosa (307.51), incluindo ossubtipos do Tipo por Uso de Purgantes e do Tipo Não Uso dePurgantes; Obesidade; transtorno de compulsão alimentar;transtorno de compulsão alimentar periódica; e Distúrbio deAlimentação Não de Outro Modo Especificado (307;50);

viii) distúrbios de Espectro Autista, incluindodistúrbio Autista (299.00), distúrbio de Asperger (299.80),distúrbio de Rett (299.80), Distúrbio Desintegrativo da In-fância (299.10) e Distúrbio Perversivo Não de Outro Modo Es-pecificado (299.80, incluindo Autismo Atípico);

ix) distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade,incluindo os subtipos do Tipo distúrbio de déficit de Aten-ção/Hiperatividade Combinado (314.01), do Tipo distúrbio dedéficit de Atenção/Hiperatividade Predominantemente com Fal-ta de Atenção (314.00), do Tipo distúrbio de déficit de A-tenção/Hiperatividade Impulso-Hiperativo (314.01) e distúr-bio de déficit de Atenção/Hiperatividade Não de Outro ModoEspecificado (314.9); Distúrbio Hipercinético; Distúrbios deComportamento Contestador, tal como Distúrbio de Conduta,incluindo os subtipos Tipo com Inicio na Infância (321.81),do Tipo com Inicio na Adolescência (312.82) e de Inicio NãoEspecificado (321.89), Distúrbio Desafiante Oposicional(313.81) e Distúrbio de Comportamento Contestador Não de Ou-tro Modo Especificado; e Distúrbios de Tic, tal como Distúr-bio de Tourette (307.23);

x) distúrbios de Personalidade, incluindo os sub-tipos distúrbio de Personalidade Paranóica (301.0), Distúr-bio de Personalidade Esquizóide (301.20), Distúrbio de Per-sonalidade Esquizotipal (301.22), Distúrbio de PersonalidadeAnti-social (301.7), Distúrbio de Personalidade Limítrofe(301.83), Distúrbio de Personalidade Histriônica (301.50),Distúrbio de Personalidade Narcissistica (301.81), Distúrbiode Personalidade Evitação (301.82), Distúrbio de Personali-dade Dependente (301.6), Distúrbio de Personalidade Obsessi-va-Compulsiva (301.4) e Distúrbio de Personalidade Não deOutro Modo Especificado (301.9);

xi) DisfunçÕes Sexuais, incluindo Distúrbios deDesejo Sexual, tais como distúrbio de Desejo Sexual Hipoati-vo (302.71) e distúrbio de Aversão Sexual (302.79); distúr-bios de Excitação Sexual, tais como distúrbio de ExcitaçãoSexual Feminino (302.72) e Distúrbio Erétil Masculino(302.72); Distúrbios Orgásmicos, tais como Distúrbio Orgás-mico Feminino (302.73), distúrbio Orgásmico Masculino(302.74) e Ejaculação Precoce (302.75); Distúrbio de Dor Se-xual, tais como Dispareunia (302.76) e Vaginismo (306.51);Disfunção Sexual Não de Outro Modo Especificada (302.70);Parafilias, tais como Exibicionismo (302.4), Feitichismo(302.81), Froteurimo (302.89), Pedofilia (302.2), MasoquismoMasculino (302.83), Sadismo Sexual (302.84), FeitichismoTransvéstico (302.3), Voyerismo (302.82) e Parafilia Não deOutro Modo Especificada (302.9); Distúrbios de Identidade doSexo, tais como Distúrbio de Identidade do Sexo em Crianças(302.6) e Distúrbio de Identidade do Sexo em Adolescentes ouAdultos (302.85); e Distúrbio Sexual Não de Outro Modo Espe-cificado; e

xii) distúrbio de Controle de Impulso, incluindo:distúrbio Explosivo Intermitente (312.34), Cleptomania(312.32), Vicio Patológico de Apostar (312.31), Piromania(312.33), Tricotilomania (312.39), Distúrbios de ControleImpulsivo Não de Outro Modo Especificados (312.3), transtor-no de compulsão alimentar periódica, Vicio Compulsivo deComprar, Comportamento Sexual Compulsivo e Vicio Compulsivode Guardar Coisas.

Em outra modalidade, doenças ou condições que po-dem ser mediadas através de modulação dos canais de sódiovoltagem-ativados são depressão ou distúrbios de humor.

Em outra modalidade, doenças ou condições que po-dem ser mediadas através de modulação dos canais de sódiovoltagem-ativados são distúrbios relacionados à substância.

Em uma outra modalidade, doenças ou condições quepodem ser mediadas através de modulação dos canais de sódiovoltagem-ativados são Distúrbios Bipolares (incluindo Dis-túrbio Bipolar I, Distúrbio Bipolar II (isto é, EpisódiosRecorrentes de um Grande Distúrbio Depressivo com EpisódiosHipomaniacos) (296.89), Distúrbio Ciclotimico (301.13) ouDistúrbio Bipolar Não de Outro Modo Especificado (296.80)).

Em ainda uma outra modalidade, doenças ou condi-ções que podem ser mediadas através de modulação dos canaisde sódio voltagem-ativados são Distúrbios Relacionados à Ni-cotina, tais como Dependência de Nicotina (305.1), Abstinên-cia de Nicotina (292.0) ou Distúrbio Relacionado à NicotinaNão de Outro Modo Especificado (292.9).

Em uma modalidade, compostos d antigeno podem serúteis como analgésicos. Por exemplo, eles podem ser úteis notratamento de dor inflamatória crônica (por exemplo, dor as-sociada à artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reu-matóide, artrite gotosa e artrite juvenil); dor músculo-esquelética; dor nas costas e dor no pescoço; câimbras e eó-licas; dor neuropática; dor simpateticamente mantida; miosi-te; dor associada a câncer e fibromialgia; dor associada àenxaqueca; dor associada à influenza ou outras infecções vi-rais, tal como a gripe comum; febre reumática; dor associadaa distúrbios funcionais do intestino, tais como dispepsianão-ulcerativa, dor no peito não cardíaca e síndrome de in-testino irritável; dor associada à isquemia do miocárdio;dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dente; e dismenor-réia.

Compostos da invenção podem ser úteis no tratamen-to de dor neuropática. Sindromes de dor neuropática podem sedesenvolver após lesão neuronal e a dor resultante pode per-sistir durante meses ou anos, mesmo após a lesão originalter cicatrizado. Lesão neuronal pode ocorrer nos nervos pe-riféricos, raízes dorsais, coluna espinhal ou determinadasregiões do cérebro. Síndromes de dor neuropática são, tradi-cionalmente, classificadas de acordo com a doença ou eventoque precipitou as mesmas. Síndromes de dor neuropática in-cluem: neuropatia diabética, ciática; dor na parte inferiordas costas não específica; dor por esclerose múltipla; fi-bromialgia; neuropatia HlV-relacionada; neuralgia pós-herpética; neuralgia trigeminal; e dor resultante de traumafísico, amputação, câncer, toxinas ou condições inflamató-rias crônicas. Essas condições são difíceis de tratar e, em-bora vários fármacos sejam conhecidos por ter eficácia limi-tada, controle completo da dor raramente é obtido. Os sinto-mas de dor neuropática são incrivelmente heterogêneos e são,freqüentemente, descritos como uma dor lancinante e que apa-rece espontaneamente, ou uma dor de queimação constante. A-lém disso, há a dor associada à sensações normalmente nãodolorosas, tais como "picadas e agulhas" (parestesias e di-estesias), sensibilidade aumentada ao toque (hiperestesia) ,sensação dolorosa após estimulação inócua (alodinia estáti-ca, dinâmica ou térmica), sensibilidade aumentada a estímu-los nocivos (hiperalgesia térmica, pelo frio ou mecânica),sensação de dor contínua após remoção da estimulação (hiper-patia) ou uma ausência de ou déficit nas vias sensórias se-letivas (hipoalgesia).

Os compostos da invenção também podem ser úteis noalívio de distúrbios inflamatórios, por exemplo, no trata-mento de condições da pele (por exemplo, queimaduras sola-res, queimaduras, eczema, dermatite, psoríase); doenças of-tálmicas; distúrbios pulmonares (por exemplo, asma, bronqui-te, enfisema, rinite alérgica, rinite não-alérgica, tosse,síndrome de dificuldade respiratória, doença do criador depombo, pulmão de fazendeiro, doença pulmonar obstrutiva crô-nica (COPD); distúrbios do trato gastrintestinal (por exem-plo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celiaca, i-leite regional, sindrome do intestino irritável, doença in-flamatória do intestino, doença de refluxo gastroesofageal) ;outras condições com um componente inflamatório, tais comoenxaqueca, esclerose múltipla, isquemia do miocárdio.

Os compostos da invenção também podem ser úteis notratamento e/ou prevenção de distúrbios tratáveis e/ou pas-síveis de prevenção com agentes anti-convulsivos, tais comoepilepsia, incluindo epilepsia pós-traumática, distúrbioscompulsivo-obsessivos (OCD), distúrbios do sono (incluindodistúrbios do ritmo circadiano, insônia & narcolepsia) , tics(por exemplo, síndrome de Giles de Ia Tourette), ataxias,rigidez muscular (espasticidade) e disfunção da articulaçãotempóro-mandibular.

Os compostos da invenção podem também ser úteis notratamento de hiper-relaxamento da bexiga após inflamação dabexiga.

Os compostos da invenção também podem ser úteis notratamento de doenças neurodegenerativas e neurodegeneração,tal como demência, particularmente demência degenerativa(incluindo demência senil, mal de Alzheimer, doença de Pick,coréia de Huntington, mal de Parkinson e doença de Creutz-feldt-Jakob, doença do neurônio motor). Os compostos tambémpodem ser úteis no tratamento de esclerose lateral amiotró-fica (ALS) e neuroinflamação.

Os compostos d antigeno podem também ser úteis emneuroproteção e no tratamento de neurodegeneração após der-rame, ataque cardíaco, bypass pulmonar, lesão cerebral trau-mática, lesão na coluna espinhal ou semelhante.

Os compostos da invenção também podem ser úteis notratamento de zumbido e como anestésicos locais.

Os compostos da invenção também podem ser usadosem combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção,assim, proporciona, em um outro aspecto, uma combinação com-preendendo um composto da invenção ou um derivado farmaceu-ticamente aceitável do mesmo junto com um outro agente tera-pêutico .

Quando um composto da invenção ou um derivado far-maceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinação comum segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estadodoentio, a dose de cada composto pode diferir daquela quandoo composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão pronta-mente apreciadas por aqueles habilitados na técnica. Seráapreciado que a quantidade de um composto da invenção reque-rida para uso no tratamento variará com a natureza da condi-ção que está sendo tratada e da idade e condição do pacientee estará, por fim, a critério do médico ou veterinário. Oscompostos da presente invenção podem ser usados em combina-ção com outros fármacos anti-trombóticos, tais como inibido-res de trombina, antagonistas do receptor de tromboxano, mi-méticos de prostaciclina, inibidores de fosfodiesterase, an-tagonistas de fibrinogênio, fármacos tromboliticos, tais co-mo ativador de plasminogênio tecidual e estreptoquinase,fármacos antiinflamatórios não esteroidais, tal como aspiri-na, e semelhantes.

As combinações mencionadas acima podem, convenien-temente, ser apresentadas para uso na forma de uma formula-ção farmacêutica e, assim, formulações farmacêuticas compre-endendo uma combinação, conforme definido acima, junto comum veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, com-preendem um outro aspecto d antigeno. Os componentes indivi-duais de tais combinações são administrados seqüencial ousimultaneamente em formulações farmacêuticas separadas oucombinadas através de qualquer via conveniente.

Quando a administração é seqüencial, o composto dainvenção ou o segundo agente terapêutico pode ser adminis-trado primeiro. Quando a administração é simultânea, a com-binação pode ser administrada na mesma ou em uma composiçãofarmacêutica diferente.

Quando combinados na mesma formulação, será apre-ciado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveisum com o outro e os outros componentes da formulação. Quandoformulados separadamente, eles podem ser fornecidos em qual-quer formulação convencional, convenientemente de maneiratal conforme é conhecido para tais compostos na técnica.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios psicóticos: i) anti-psicóticos; ii) fármacos paraos efeitos colaterais extrapiramidais, por exemplo, anti-colinérgicos (tais como benztropina, biperiden, prociclidinae trihexifenidila), anti-histaminas (tal como difenilhidra-bamina) e dopaminérgicos (tal como amantadina) ; iii) antide-pressivos; iv) anxioliticos; e v) intensificadores cogniti-vos, por exemplo, inibidores de colinesterase (tais como ta-crina, donezepil, rivastigmina e galantamina).

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com antidepressivos para tratar ou prevenir depres-são e distúrbios de humor.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir do-ença bipolar: i) estabilizantes de humor; ii) anti-psicóticos; e iii) antidepressivos.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios de ansiedade: i) anxioliticos; e ii) antidepres-sivos.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para melhorar a abstinênciade nicotina e reduzir a ânsia por nicotina: i) terapia dereposição de nicotina, por exemplo, uma formulação sublin-gual de beta-ciclodextrina de nicotina e emplastros de nico-tina; e ii) bupropion.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para melhorar a abstinênciade álcool e reduzir a ânsia por álcool: i) antagonistas doreceptor de NMDA, por exemplo, acamprosato; ii) agonistas doreceptor GABA, por exemplo, tetrabamato; e iii) antagonistasdo receptor de opióide, por exemplo, naltrexona.Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para melhorar a abstinênciade opiato e reduzir a ânsia por opiato: i) agonista do re-ceptor mu de opióide/antagonista do receptor kappa de opiói-de, por exemplo, buprenorfina; ii) antagonistas do receptorde opióide, por exemplo, naltrexona; e iii) anti-hipertensivosvasodilatadores, por exemplo, lofexidina.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios do sono: i) benzodiazepinas, por exemplo, temaze-pan, lormetazepam, estazolam e triazolam; ii) hipnóticos denão-benzodiazepina, por exemplo, Zolpidem, zopiclona, zale-plon e indiplon; iii) barbituratos, por exemplo, aprobarbi-tal, butabarbital, pentobarbital, secobarbital e fenobarbi-tal; iv) antidepressivos; v) outros hipnóticos sedativos,por exemplo, hidrato de cloral e clormetiazola.

Os compostos.da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar anorexia: e)estimulantes do apetite, por exemplo, ciproeptidina; ii) an-tidepressivos; iii) anti-psicóticos; iv) zinco; e v) agentespremenstrais, por exemplo, piridoxina e progesteronas.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir bu-limia: i) antidepressivos; ii) antagonistas do receptor deopióide; iii) antieméticos, por exemplo, ondansetron; iv)antagonistas do receptor de testosterona, por exemplo, flu-tamida; v) estabilizantes de humor; vi) zinco; e vii) agen-tes premenstrais.Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir au-tismo: i) anti-psicóticos; ii) antidepressivos; iii) anxio-líticos; e iv) estimulantes, por exemplo, metilfenidato,formulações de anfetamina ou pemolina.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenir A-DHD: i) estimulantes, por exemplo, metilfenidato, formula-ções de anfetamina e pèmolina; e ii) não-estimulantes, porexemplo, inibidores da recaptação de norepinefrina (tal comoatomexetina), agonistas do alfa adrenoceptor 2- (tal comoclonidina), antidepressivos, modafinil e inibidores de coli-nesterase (tais como galantamina e donezepil).

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar distúrbios depersonalidade: i) anti-psicóticos; ii) antidepressivos; iii)estabilizantes de humor; e iv) ansioliticos.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdisfunção sexual masculina: i) inibidores de fosfodiesteraseV, por exemplo, vardenafil e sildenafil; ii) agonistas dedopamina/inibidores do transporte de dopamina, por exemplo,apomorfina e bupropion; iii) antagonistas do alfa adrenocep-tor, por exemplo, fentolamina; iv) agonistas de prostaglan-dina, por exemplo, alprostadil; v) agonistas de testostero-na, tal como testosterona; vi) inibidores do transporte deserotonina, por exemplo, inibidores da recaptação de seroto-nina; v) inibidores do transporte de noradrenalina, por e-xemplo, reboxetina; e vii) agonistas de 5-HT1A, por exemplo,flibanserina.

Os compostos da invenção podem ser usados em com-binação com os mesmos agentes especificados para disfunçãosexual masculina para tratar ou prevenir disfunção sexualfeminina e, além disso, um agonista de estrogênio, tal comoestradiol.

Fármacos anti-psicóticos incluem Anti-psicóticosTípicos (por exemplo, clorpromazina, tioridazina, mesorida-zina, fIufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluope-razina, tiotixina, haloperidol, molindona e loxapina); e An-ti-psicóticos Atípicos (por exemplo, clozapina, olanzapina,risperidona, quetiapina, aripirazola, ziprasidona e amisul-prida).

Fármacos antidepressivos incluem inibidores da re-captação de serotonina (tais como citalopram, escitalopram,fluoxetina, paroxetina e sertralina); inibidores duplos darecaptação de serotonina/noradrenalina (tais como venlafaxi-na, duloxetina e milnacipran); inibidores da recaptação denoradrenalina (tal como reboxetina); antidepressivos tricí-clicos (tais como amitriptilina, clomipramina, imipramina,maprotilina, nortriptilina e trimipramina) ; inibidores deoxidase de monoamina (tais como isocarboxazida, moclobemida,fenelzina e tranilcipromina); e outros (tais como bupropion,mianserina, mirtazapina, nefazodona e trazodona).

Fármacos estabilizantes de humor incluem lítio,valproato de sódio/ácido valpróico, divalproex, carbamazepi-na, lamotrigina, gabapentina, topiramato e tiagabina.Anxioliticos incluem benzodiazepinas, tais comoalprazolam e lorazepam.

Será apreciado que referencias aqui a "tratamento"se estendem à profilaxia, prevenção de recorrência e supres-são ou alivio de sintomas (quer brandos, moderados ou gra-ves), bem como o tratamento de condições estabelecidas.

O composto da invenção pode ser administrado comoo produto químico bruto, mas o ingrediente ativo é, de pre-ferência, apresentado como uma formulação farmacêutica.

De acordo com um outro aspecto, a invenção propor-ciona uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda invenção, em associação com um ou mais veículo (s), exci-piente(s) e/ou diluente(s) farmaceuticamente aceitável(is).

O veículo, diluente e/ou excipiente deve ser "aceitável" nosentido de ser compatível com os outros ingredientes da com-posição e não prejudicial ao recipiente do mesmo.

Os compostos da invenção podem ser administradosem formas de dosagem convencionais preparadas através decombinação de um composto da invenção com veículos ou dilu-entes farmacêuticos padrões de acordo com procedimentos pa-drões bem conhecidos na técnica. Esses procedimentos podemenvolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dosingredientes, conforme apropriado, no preparado desejado.

As composições farmacêuticas da invenção podem serformuladas para administração através de qualquer via e in-cluem aquelas em uma forma adaptada para administração oral,tópica ou parenteral a mamíferos, incluindo seres humanos.

As composições podem estar na forma de tabletes,cápsulas, pós, grânulos, comprimidos, cremes ou preparadoslíquidos, tais como soluções ou suspensões parenterais e es-téreis ou orais.

As formulações tópicas da presente invenção podemser apresentadas, por exemplo, como pomadas, cremes ou lo-ções, pomadas para os olhos e gotas para os olhos ou ouvido,curativos impregnados e aerossóis, e podem conter aditivosconvencionais apropriados, tais como conservantes, solventespara auxiliar na penetração do fármaco e emolientes em poma-das e cremes.

As formulações também podem conter veículos con-vencionais, tais como bases para creme ou pomada e etanol ouálcool oleílico para loções. Tais veículos podem estar pre-sentes como de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação.Mais usualmente, eles formarão até cerca de 80% da formulação.

Tabletes e cápsulas para administração oral podemestar na forma de apresentação de dose unitária e podem con-ter excipientes convencionais, tais como agentes aglutinan-tes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, traga-canta ou polivinilpirrolidona; enchedores, por exemplo, Iac-tose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ouglicina; lubrificantes de tableteamento, por exemplo, estea-rato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; de-sintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentes deumedecimento aceitáveis, tal como lauril sulfato de sódio.

Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bemconhecidos na prática farmacêutica normal. Preparados líqui-dos orais podem estar na forma, por exemplo, de suspensões,soluções, emulsões xaropes ou elixires aquosos ou oleosos oupodem ser apresentados como um produto seco para reconstitu-ição com água ou outro veículo apropriado antes de uso. Taispreparados líquidos podem conter aditivos convencionais,tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose, gelatina, hidróxietil celulose,carbóximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou gor-duras ingeríveis hidrogenadas, agentes de emulsificação, porexemplo, lecitina, monooleato de sorbitan ou acácia; veícu-los não aquosos (os quais podem ser óleos ingeríveis), porexemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos tais como gliceri-na, propileno glicol ou álcool etílico; conservantes, porexemplo, metil ou propil p-hidróxibenzoato ou ácido sórbicoe, se desejado, agentes flavorizantes ou colorantes conven-cionais.

Supositórios conterão bases convencionais para su-positório, por exemplo, manteiga de cacau ou outro glicerídeo.

Para administração parenteral, formas de dosagemunitária fluidas são preparadas utilizando o composto e umveículo estéril, água sendo preferida. 0 composto, dependen-do do veículo e da concentração usada, pode ser suspenso oudissolvido no veículo. No preparo de soluções, o compostopode ser dissolvido em água para injeção e esterilizado emfiltro antes de enchimento em um frasco ou ampola adequada evedação.

Vantajosamente, agentes tais como um anestésicolocal, conservante e agentes de tamponamento, podem ser dis-solvidos no veículo. Para intensificar a estabilidade, acomposição pode ser congelada após enchimento no frasco e aágua removida sob vácuo. 0 pó liofilizado seco é, então, ve-dado no frasco e um frasco associado de água para injeçãopode ser fornecido para reconstituir o líquido antes de uso.Suspensões parenterais são preparadas substancialmente damesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículoao invés de ser dissolvido e esterilização não pode ser rea-lizada através de filtração. 0 composto pode ser esteriliza-do através de exposição ao óxido de etileno antes de suspen-são no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou a-gente de umedecimento é incluído na composição para facili-tar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de 0,1% em peso, porexemplo, de 10-60% em peso, do material ativo, dependendo dométodo de administração. Onde as composições compreendem u-nidades de dosagem, cada unidade conterá, por exemplo, de 5-1000 mg do ingrediente ativo. A dosagem, quando empregadapara o tratamento de um ser humano adulto, pode oscilar de10 a 3000 mg por dia, dependendo da via e freqüência de ad-ministração. Para administração oral, uma dose típica podeestar na faixa de 50 a 1500 mg por dia, por exemplo, 120 a800 mg por dia.

Será reconhecido por aqueles habilitados na técni-ca que a quantidade ótima e espaçamento de dosagens indivi-duais de um composto da invenção serão determinados pela na-tureza e extensão da condição que está sendo tratada, a for-ma, a via e o local de administração e o mamífero que estásendo tratado em particular e que esses ótimos podem ser de-terminados através de técnicas convencionais. Será tambémapreciado por aqueles habilitados na técnica que o curso ó-timo de tratamento, isto é, o número de doses de um compostoda invenção fornecido por dia para um número definido de di-as, pode ser determinado por aqueles habilitados na técnicausando o curso convencional de testes de determinação detratamento.

Todas as publicações incluindo, mas não limitadoa, patentes e pedidos de patente, citados na presente espe-cificação, são aqui incorporados por referência como se cadapublicação individual fosse especifica e individualmente in-dicada como sendo incorporada aqui por referência como to-talmente apresentado.

Será apreciado que a invenção inclui os outros as-pectos a seguir. As modalidades descritas para o primeiroaspecto se aplicam, similarmente, a esses outros aspectos.As doenças e condições descritas acima se estendem, onde a-propriado, a esses outros aspectos.

i) Um composto da invenção para uso no tratamentoou prevenção de uma doença ou condição mediada através demodulação de canais de sódio voltagem-ativados.

ii) Um método de tratamento ou prevenção de umadoença ou condição mediada através de modulação de canais desódio voltagem-ativados em um mamífero compreendendo admi-nistração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.

iii) Uso de um composto da invenção na fabricaçãode um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou con-dição mediada através de modulação de canais de sódio volta-gem-ativados.

iv) Uso de um composto da invenção para tratar ouprevenir uma doença ou condição mediada através de modulaçãode canais de sódio voltagem-ativados.

Experimental

A invenção é ilustrada pelos Exemplos descritosabaixo.

Nos procedimentos que seguem, após cada materialde iniciação, referência a uma Descrição ou Exemplos pelonúmero é, tipicamente, proporcionada. Isso é fornecido mera-mente para auxiliar o químico habilitado. O material de ini-ciação pode não ter sido necessariamente preparado a partirdo lote mencionado.

Onde referência é feita ao uso de um procedimento"similar", conforme será apreciado por aqueles habilitadosna técnica, tal procedimento pode envolver variação mínima,por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagen-te/solvente, tempo de reação, condições de processamento oucondições de purificação cromatográfica.

Os compostos descritos nos Exemplos descritos aquidepois terão todos sido preparados conforme uma primeira e-tapa a partir de 5-oxo-L-prolinato de metila ou 5-oxo-D-prolinato de etila estereoquimicamente puro, por exemplo,99% ee. A estereoquímica dos compostos das Descrições e E-xemplos foi atribuída admitindo-se que a configuração purade 5-oxo-prolinato é mantida através de quaisquer condiçõesde.reação subseqüentes.

A configuração absoluta do estereocentro na posi-ção-2, conforme mostrado abaixo, foi atribuída com base emexperimentos de 1H NMR por NOE, através de determinação daestereoquímica relativa desse estereocentro com relação à-quele na posição-5.

<formula>formula see original document page 38</formula>(I)

Compostos são nomeados usando o software de nomea-ção química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Develop-ment Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).

Os espectros de Ressonância Magnética de Prótons(NMR) são, tipicamente, registrados sobre um instrumento Va-rian a 300, 400, 500 ou 600 MHz ou um instrumento Bruker a300 MHz e 400 MHz. Os desvios químicos são reportados em ppm(δ) usando a linha de solvente residual como padrão interno.Padrões de divisão são atribuídos como s, simples; d, duplo;t, triplo; q, quádruplo; m, múltiplo; b, amplo. Os espectrosde NMR foram registrados em uma temperatura oscilando de 25a 90 °C. Quando mais de um confôrmero foi detectado, os des-vios químicos para aquele mais. abundante são reportados.

Análise por HPLC indicada por Rt(HPLC): χ min, foirealizada sobre um instrumento da série Agilent 1100 usandouma coluna Luna 3u C18(2) 100A (50 χ 2,0 mm) (fase móvel:100% [água + TFA a 0,05%] a 95% [acetonitrilo + TFA a 0,05%]em 8 min, fluxo = 1 mL/min, comprimento de onda de detecçãode 220 nm.

Os espectros de massa (MS) são, tipicamente, toma-dos em um Espectrômetro de Massa com quadrupolo triplo 4 Il(Micromass, Reino Unido) ou um Espectrômetro de Massa Agi-lent MSD 1100, operando no modo de ionização ES (+) e ES (-)ou sobre um Espectrômetro de Massa Agilent LC/MSD 1100, ope-rando no modo de ionização ES ( + ) e ES (-), acoplado com uminstrumento de Agilent 1100 Series [LC/MS - ES (+): análiserealizada sobre uma Supelcosil ABZ +Plus (33 χ 4,6 mm, 3 μια).(fase móvel: 100% [água + HCO2H a 0,1%] durante 1 min, en-tão, de 100% [água + HCO2H a 0,1%] a 5% [água + HCO2H a0,1%] e 95% [CH3CN] em 5 min, finalmente sob essas condiçõesdurante 2 min; T = 40°C; fluxo = 1 mUmin; LC/MS - ES (-) :análise realizada sobre uma Supelcosil ABZ +Plus (33 χ 4,6mm, 3 μm) (fase móvel: 100% [água + NH3 a 0,05%] durante 1min, então, de 100% [água + NH3 a 0,05% a 5% [água + NH3 a0,05%] e 95% [CH3CN] em 5 min, finalmente sob essas condi-ções durante 2 min; T = 40 0C; fluxo = 1 mL/min] . Nos espec-tros de massa, apenas um pico no agrupamento de ion molecu-lar é reportado.

A rotação óptica foi medida sobre um polarimetrodigital JASCO DIP-360 (λ = 589 nm, T = 20°C, c = 1 em MeOH) .

Cromatografia rápida em gel de silica foi, tipica-mente, realizada sobre um gel de silica de 230-400 mesh(fornecido pela Merck AG Darmstadt, Alemanha) ou sobre car-tuchos pré-empacotados Varian Mega Be-Si ou sobre cartuchosde silica Biotage pré-empacotados.

Cartuchos SPE-SCX são colunas de extração em fasesólida de troca de ions fornecidas pela Varian. 0 eluenteusado com os cartuchos SPE-SCX é metanol, seguido por solu-ção de amônia a 2N em metanol.

Em uma série de preparados, purificação foi reali-zada usando os sistemas de cromatografia rápida manual emBiotage (Flash+) ou cromatografia rápida automática (Hori-zon). Todos esses instrumentos funcionam com o cartucho desilica Biotage.

Cartuchos SPE-Si são colunas de extração em fasesólida de silica fornecidas pela Varian.

Será reconhecido que os dados de espectros e di-fração variarão ligeiramente de acordo com vários fatores,tais como temperatura, concentração e instrumentação usada.Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que as posiçõesde pico por XRPD são afetadas por diferenças na altura daamostra. As posições de pico mencionadas aqui estão, assim,sujeitas a uma variação de +/- 0,15 graus 2-teta.

Difração de Pó por Raios X

Análise de Difração de Pó por Raios X (XRPD) foirealizada sobre um Bruker D5005, usando o detector SoI-X. Ascondições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensão do ge-rador: 40 kV, corrente do gerador: 50 mA, ângulo inicial:2,0 °2Θ, ângulo final: 45,0 °2θ, tamanho de etapa: 0,02 °2θtempo por etapa: 1 segundo. A amostra foi preparada sobreum contentor de amostra de base zero.

Calorimetria por Exploração Diferencial (DSC): Se-rá reconhecido que o pico de endoterma, conforme medido, édependente de uma série de fatores, incluindo a máquina em-pregada, a taxa de aquecimento, o padrão de calibração, umi-dade e a pureza da amostra usada.

Os pontos de fusão reportados nos experimentos sãoestimados com base no inicio de picos de endoterma registra-dos durante análise de DSC.

A tabela a seguir lista as abreviações usadas:

B0C20 -dicarbonato de bis(1,1-dimetiletila)DCM -diclorometanoDIPEA - diisopropiletilaminaDMAP - 4-(dimetilamino)piridinaDMF -dimetilformamida0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N'N'-tetrametilurônioTBTU-tetrafluoroboratoTHF -tetraidrofuranoTFA-ácido trifluoroacéticoMTBE -metil-t-butil éterEt2O-Dietil éterAcOEt-acetato de etilaMeOH-álcool metílicoDMSO-sulfóxido de dimetila

Descrição 1: 2-metil (2S)-5-oxo-l.2-Pirrolidinadi-carboxilato de 1-(1.1-dimetiletila)

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de 5-oxo-L-prolinato de metila co-mercialmente disponível (20 g, 140 mmoles) em DCM (200mL)foram adicionados trietilamina (19,6 mL, 140 mmoles), DMAP(17,2 g, 140 mmoles) e, então, gota a gota, uma solução deBOC2O (61 g, 280 mmoles) em DCM (100 mL). A mistura vermelharesultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e omaterial bruto foi purificado através de cromatografia sobregel de silica eluindo com cicloexano / acetato de etila (7:3a 4:6) a fim de proporcionar (após uma trituração em hexano/ dietil éter a 1:1 ) o composto do titulo como um sólidobranco (32,4 g, 96%); Rt (cicloexanos:acetato de etila =65:35): 0, 21; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1H NMR (300MHz,CDCl3) δ (ppm): 4,62 (dd, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2, 68-2, 58 (m,1H), 2, 52-2, 45 (m, 1H) , 2, 37-2,27 (m, I Η) , 2, 08-1, 97 (m,1H) , 1,48 (s, 9H).

Descrição 2: (2S)-2-({ [(1,1-dimetiletil)óxi] car-bonil) amino)-5-oxo-5-{4- [ (fenilmetil) óxi]fenil}pentanoatode metila (D2):

<formula>formula see original document page 42</formula>

Solução de n-butil litio a 1,6 M em hexanos (0,88mL, 1,4 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução del-bromo-4-[(fenilmetil)óxi]benzeno comercialmente disponível(390 mg, 1,48 mmoles) em THF seco (2 mL) a -78 °C sob at-mosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a-78 °C durante 40 minutos e, então, foi adicionada gota a go-ta a uma solução de 2-metil (2S)-5-oxo-l,2-pirrolidinadi-carboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) (Dl, 300 mg, 1,23 mmoles)em THF seco (2,4 mL) previamente esfriada para -78°C. A mis-tura foi agitada a -780C durante 40 minutos e a -40°C duran-te lh, então, ela foi resfriada a - 40°C com uma solução decloreto de amônio saturada aquosa. A mistura foi diluída comágua e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi,então, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporadasob pressão reduzida para proporcionar o material bruto, oqual foi purificado através de cromatografia sobre gel desilica eluindo com cicloexano / acetato de etila (95:5), as-sim, proporcionando o composto do título como um sólidobranco (170 mg, 32%); Rt (cicloexano:acetato de etila =8:2): 0,30; 1H NMR (300 MHzi CDCl3) δ (ppm) : 7,95 (d, 2H),7, 50-7, 33 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 5,20 (bs, 1H), 5,15 (s,2H), 4, 45-4, 35 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 2H),2,36-2,26 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

Descrição 3: (2S)-5-(4-[(fenilmetil)óxi]fenil)-3, 4-diidro-2H-pirrola-2-carboxilato de metila (D3):

A uma solução de (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-oxo-5-{4- [(fenilmetil)óxi]fenil} pentano-ato de metila (D2, 323 mg, 0,75 mmoles) em DCM seco (4 mL)a O0C, sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido tri-fluoroacético (1 mL) gota a gota. A solução rosa claro re-sultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente du-rante 1 hora, então, ela foi evaporada sob pressão reduzida,proporcionando o composto do título (D7, 291 mg, 0,68 imo-les, 91%) como um óleo esverdeado o qual pode ser usado napróxima etapa sem qualquer outra purificação; Rt (HPLC):3,69 min; MS: (ES/+) m/z: 310 [MH+] , C19H19N03 requer 309.

Descrição 4: (5R)-5-(4- [(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato de metila (D4):

Descrição 5: (5S)-5-(4- [(fenilmetil) óxi] fenil}-prolinato de metila (D5):

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de (2S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi] fe-nil}-3,4-diidro-2H-pirrola-2-carboxilato de metila (D3, 13,7g,32,4 mmoles) em MeOH (200 mL) foi adicionado PtO2 (240 mg) ea mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2 at-mos) durante 6 horas. Então, o catalisador foi filtrado e osolvente removido sob pressão reduzida para proporcionar umóleo vermelho o qual foi dissolvido em acetato de etila elavada com solução de NaHCO3. 0 material bruto resultantefoi purificado através de cromatografia sobre gel de sílicaeluindo com cicloexano / acetato de etila (9:1 a 8:2) a fimde proporcionar os compostos do título:

D4, 4,15 g, 13,3 mmoles, Y = 41%. MS: (ES/ + ) m/z:312 [MH+]. Ci9H2INO3 requer 311, Rt (HPLC) : 3,80 min. Rt (ci-cloexano. acetato de etila = 7:3): 0,18. 1H NMR (300 MHz, CD-Cl3) δ (ppm) : 7,40 (d, 2H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,29(t, 1H) ; 6,93 (d, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 4,23 (dd, 1H) ; 4,00(dd, 1Η) ; 3,71-3,79 (m, 3Η) ; 2,18-2,30 (m, 1Η) : 2,09-2,18(m, 2Η); 1,67-1,78 (m, 1Η). NOE entre o próton a C2 e o pró-ton a C5 pôde ser observado.

D5, 0,6 g, 1,9 mmoles, Y = 6%. MS: (ES/ + ) m/z: 312[MH+]. Ci9H2INO3 requer 311; Rt (HPLC) : 3,73 min. Rt (cicloe-xano:acetato de etila = 7:3): 0,32, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ (ppm): 7,40 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,28 (t,1H) ; 6,91 (d, 2H) ; 4, 97-5, 07 (m, 2H) ; 4,29 (dd, 1H) ; 4,09(dd, 1H); 3,71-3,75 (m, 3H) ; 2,29-2, 42 (m, 1H) ; 2,09-2,20(m, 1H) ; 1, 90-2, 02 (m, 1H) ; 1, 69-1, 82 (m, 1H) . NOE entre opróton a C2 e o próton a C5 não foi observado.

Descrição 6: (5R)-5-{4-[(fenilmetil) óxi]fenil)-L-prolina (D6):

Descrição 7. (5R)-1-{ [ (1,1-dimetiletil)óxi] carbo-nil}-5-(4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolina (D7) :

nil} -L-prolinato de metila (D4, 120 mg, 0,38 mmoles) em THF(2,3 mL) foi adicionado monohidrato de LiOH (26 mg, 0,61mmoles) dissolvido em água (1,1 mL) , seguido por metanol(1,1 mL) . A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 2,5 horas, então, deixada durante a noite a-18° C. Então, o solvente orgânico foi evaporado sob pressãoreduzida mantendo a temperatura a 38 0C e o resíduo aquosocontendo o intermediário ácido (D6, Rt (HPLC) = 3,63 min.

A uma solução de (5R)-5-{4-[(fenilmetil)óxi] fe-MS: (ES/+) m/z: 298 [MH+]. C18H19N03 requer 297) foi tratadocom BOC2O (168 mg, 0,77 mmoles) dissolvido em THF (1,1 mL).A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3,5 horas. O solvente orgânico foi evaporado e a solu-ção aquosa básica foi acidificada a 0°C com solução aquosade HCl a IN para um pH = 3, essa solução aquosa ácida foiextraída com acetato de etila (2 χ 10 mL). A fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida paraproporcionar um sólido, o qual foi triturado em n-hexanos (3χ 6 mL) , proporcionando o composto do título como um póbranco (D7, 137 mg, 90% para duas etapas); Rt (HPLC) : 5,81min; Rt (cicloexano: acetato de etila = 1:1): 0,34; MS:(ES/+) m/z: 420 [M+Na+] C23H27N05 requer 397; MS: (ES/-)m/z: 396 [M-H] C23H27N05 requer 397; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ (ppm) : 7,5-7,3 (m, 5H), 7,10 (bm, 2H), 6,90 (d, 2H) , 5,08(s, 2H) , 4,65 (bm, 1H) , 4,50 (bm, 1H) , 2,58 (bm, 1H) , 2,31(bm, 1H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,16 (s, 9H) .

Descrição 8: (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4- [(fe-nilmetil)óxi]fenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D8):

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de (5R)-1-{ [ (1,1-dimetiletil) óxi]carbonil} - 5- { 4 - [ (f enilmeti.1) óxi ] fenil} -L-prolina (D7, l,44g,3,62 mmoles) em DMF seca (20 mL) foram adicionados DIPEA(1,26 mL, 7,24 mmoles), então, TBTU (1,23 g, 3,98 mmoles) e,após 20 minutos, 1,1,1, 3,3, 3-hexametildi-silazano (1,15mL, 5,43 mmoles). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 2h, então, ela foi tratada com solu-ção aquosa de NaHCO3 a 5% (30 mL) e agitada durante mais 30minutos. A mistura resultante foi diluída com água e extraí-da com acetato de etila. A fase orgânica foi, então, lavadaduas vezes com salmoura/ice, seca sobre Na2SO4 e evaporadapara proporcionar um óleo incolor. Esse material bruto foipurificado através de cromatografia sobre gel de sílica elu-indo com cicloexano / acetato de etila (7:3 a 5:5) a fim deproporcionar o composto do título (1,25 g, 87%); Rt (HPLC):5,51 min; Rt (cicloexano:acetato de etila = 1:1): 0,29, MS:(ES/ + ) m/z: 419 [M+Na+]; C23H28N204 requer 396,

Descrição 9: (2S, 5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidró-xifenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D9):

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de (2S, 5R)-2-(aminocarbonil)-5-{4-[(fenilmetil) óxi] fenil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D8, l,2g, 3,02 mmoles) em metanol (25 mL) foiadicionado Pd/C a 10% em peso (210 mg) e a mistura foi agi-tada sob hidrogênio (1 atm) durante 6 horas. 0 catalisadorfoi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida paraproporcionar o composto do título como um sólido branco (870mg, 94%); Rt (HPLC) : 3,61 min; Rt (cicloexano: acetato de e-tila = 1:1): 0,18; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+]. C16H22N204requer 306; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 9,15 (bs, 1H)7,40 (bm, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 6,65 (d, 2H)4, 50-4, 80 (m, 1H) ; 4, 05-4,28 (m, 1H) ; 2, 07-2,24 (m, 1H)1, 95-2, 07 (m, 1H) ; 1, 60-1, 89 (m, 2H); 1, 00-1, 45 (m, 9H).

Descrição 10: (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-([ (2-fluorofenil)metil]óxi)fenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (DlQ):

<formula>formula see original document page 48</formula>

1-(Bromometil)-2-fluorobenzeno (30 μΐ, 0,220 ramo-les) foi adicionada a uma solução de (2S, 5R) -2- (aminocarbonil) -5-(4-hidróxifenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila(D9, 45 mg, 0,146 mmoles) e carbonato de potássio (30 mg,0,217 mmoles) em acetonitrilo (2 mL). . A mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Após a reação terterminado, conforme mostrado através de TLC, acetato de eti-Ia e água foram adicionados. A fase orgânica foi, então, la-vada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. 0material bruto foi purificado através de cromatografia sobregel de silica usando cicloexano / acetato de etila (7:3 a6:4) a fim de proporcionar o composto do titulo (51 mg,85%); Rt (HPLC): 5,56 min; Rt (cicloexano:acetato de etila =1:1): 0,28; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7, 56-7, 48 (m,1H); 7, 37-7, 28 (m, 1H) ; 7,24-7, 06 (m, 5H) ; 6,93 (d, 2H) ;5, 45-5, 37 (br, s, 1H) ; 5,15 (s, 2H) ; 4, 73-4, 60 (m, 1H) ;4, 53-4, 45 (m, 1H) ; 2, 58-2, 48 (m, 1H) ; 2, 34-2,25 (m, 1H) ;2, 09-1, 93 (m, 2H) ; 1,28-1,13 (br, s, 9H) .Descrição 11 : (5S)-5-{4- [(fenilmetil)óxi]fenil)-L-prolina (Dll):

0 composto do titulo foi sintetizado seguindo umprocedimento similar conforme apresentado anteriormente naDescrição 6 começando a partir de (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}—L-prolinato de metila (D5, 600 mg, 1,92 mmoles);Rt (HPLC) : 3,66 min; MS: (ES/-) m/z: 296 [M-H]; MS: (ES/+)m/z: 298 [M+H], C18H19N03 requer 297.

Descrição 12: (5S)-!-{[(! ,1-dimetiletil)óxi] car-bonil) -5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolina (D12) :

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto do titulo foi sintetizado (695 mg, 90%sobre duas etapas) através de um procedimento similar con-forme apresentado anteriormente na Descrição 7 começando apartir de ((5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolina (Dll) .O material bruto pode ser usado sem qualquer outra purifi-cação na próxima etapa; Rt (HPLC): 5,72 min; MS: (ES/-) m/z:396 [M-H]; MS: (ES/+) m/z: 420 [M+Na+] , C23H27N05 requer397. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12, 70-12, 42 (br, s,1H); 7, 47-7, 42 (m, 2H) ; 7, 42-7, 35 (m, 2H) ; 7, 35-7, 29 (m,1H); 7,13-7,07 (m, 2H) ; 6, 98-6, 92 (m, 2H); 5,08 e 5,06 (s,s,2H); 4,96-4,91 e 4,86-4,81 (m, m, 1H); 4,44-4,40 e 4,39-4,34(m, m, 1Η); 2,36-2,13 (m, 2Η) ; 1, 90-1, 80 (m, 1Η); 1,69-1,57(m, IH); 1,33 e 1,09 (s,s, 9H).

Descrição 13: (2S, 5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-[ (fenil-metil)óxi]fenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila(D13):

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do titulo foi sintizado (600 mg, 87%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 8 começando a partir de (5S)-1-{ [(1, 1-dimetiletil)óxi]carbonil}-5-{4-[(fenilmetil)óxi] fe-nil}-L-prolina (D12, 690 mg, material bruto); Rt (HPLC):5,23 min; MS: (ES/ + ) m/z: 419 [M+Na+] , C23H28N204 requer396,

Descrição 14: (2S,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidró-xifenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D14):

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do titulo foi sintetizado (400 mg, 94%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 9 começando a partir de (2S,5S)-2-(aminocarbonil) -5-{4- [ (fenilmetil) óxi] fenil}-1-pirrolidinacar-boxilato de 1,1-dimetiletila (D13, 550 mg, 1,38 mmoles) ; Rt(HPLC) : 3,14 min; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+] , C16H22N204requer 306; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,21 (br, s,IH)'; 7, 40-7, 30 (br, s, 1H) ; 6, 96-6, 90 (m, 2H) ; 6,90-6,84(br, s, 1H); 6,71-6,64 (m, 2H); 4,90 e 4,80 (d, d, 1H); 4,32e 4,25 (d, d, 1H); 2, 37-2, 02 (m, 2H) ; 1, 78-1,70 (m, 1H) ;1,61-1,46 (m, 1H); 1,32 e 1,09 (s,s, 9H)

Descrição 15: (2S,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-([(2-fluorofenil) metil]óxi} fenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D15):

<formula>formula see original document page 51</formula>

1-(Bromometil)-2-fluorobenzeno (30 uL, 0,244 mmo-les) foi adicionado a uma solução de (2S,5S)-2-(amino-carbonil)-5-(4-hidróxifenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D14, 50 mg, 0,163 mmoles) e carbonato de po-tássio (34 mg, 0, 244 mmoles) em acetonitrilo (0,5 mL). Amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.

Então, acetato de etila (20 mL) e água (10 mL) foram adi-cionados. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada eevaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purifi-cado através de cromatografia sobre gel de silica usando ci-cloexano / acetato de etila (7:3 a 6:4) a fim de proporcio-nar o composto do titulo (65 mg, 97%); Rt (cicloexa-no:acetato de etila = 7:3): 0,19; MS: (ES/+) m/z: 437[M+Na+] , C23H27FN204 requer 414; Rt (HPLC) : 5,28 min; 1H NMR(400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 7, 54-7, 44 (m, 1H) , 7, 40-7, 27 (m,2H), 7,24-7,11 (m, 2H) , 7, 06-6, 98 (m, 2H) , 6, 96-6, 79 (m,3H), 5,10-5,00 (m, 2H), 4,91 e 4,81 (d, d, 1H), 4,29 e 4,24(d, d, 1H) , 2,35-2,18 (m, 1H) , 2,17-1,97 (m, 1H), 1,78-1,62(m, 1H) , 1, 58-1, 43 (m, 1H), 1,28 e 1,03 (s, s, 9H) .Descrição 16: (2R)-5-oxo-l,2-pirrolidinadicarboxilatode 1-(1,1-dimetiletil)-2-etila (D16) :

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto do titulo foi sintetizado (1.4 g, 71%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 1 começando a partir de 5-oxo-D-prolinato de etila comercialmente disponível (12 g, 75,6mmoles); Rt (cicloexano:acetato de etila = 7:3): 0,25; Rt(HPLC) 3,94 min; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 4,61(dd, 1H) ; 4,25 (q, 2H) ; 2, 58-2, 69 (m, 1H) ; 2, 44-2, 55 (m,1H) ; 2, 26-2, 38 (m, 1H) ; 2, 00-2, 08 (m, 11-0; 1,50 (s, 9H) ;1,31 (t, 3H).

Descrição 17: (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi] car-bonil) amino)-5-oxo-5-(4- [ (fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato deetila (D17):

O composto do título foi sintetizado (2,9 g, 16%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 2 começando a partir de (2R)-5-oxo-1,2- pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 2-etila(D16, 10,5g 40,8 mmoles) e 4-iodofenil fenilmetil éter(13, 34 g, 43 mmoles); Rt (HPLC) : 6,37 min; MS: (ES/ + ) 464m/z: [M+Na+], C25H31N06 requer 441; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,92 (d, 2H); 7,29-7, 45 (m, 5H); 6,99 (d, 2H);5,18 (bs, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,29-4,4 (bm,1H); 4,20 (q, 2H);2,94-3,16 (m, 2H) ; 2,22-2,33 (m, 1H); 2,00-2,15 (m, 1H);1,39 (s, 9H); 1,28 (t, 3H).

Descrição 18: (2R)-5-( 4-[(fenilmetil) óxi] fenil)-3,4-diidro-2H-pirrola-2- carboxilato de etila (D18):

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do titulo foi sintetizado seguindo umprocedimento similar conforme apresentado anteriormente naDescrição 3 começando a partir de (2R)-2-({ [ (1,1-dimeti-letil) óxi]carbonil}amino)-5-oxo-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato de etila (D17, 2,9 g, 6,57 mmoles). 0 materialbruto pode ser usado sem qualquer outra purificação na pró-xima etapa; Rt (HPLC) : 3,80 min; MS: (ES/ + ) 324 m/z: [MH+],C20H21N03 requer 323.

Descrição 19: (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinato de etila (D19):

<formula>formula see original document page 53</formula>

0 composto do titulo foi sintetizado (1,84 g, 86%sobre duas etapas) seguindo um procedimento similar conformeapresentado anteriormente na Descrição 4 usando o materialbruto obtido a partir da Descrição 18; Rt (HPLC): 4,03 min;MS: (ES/ + ) 326 m/z: [MH+], C20H23N03 requer 325; 1H NMR (500MHz, CHC13-d) δ (ppm): 7,30-7,47 (m, 7H), 6,96 (d,2H), 5,06(s, 2Η), 4,23 (q, 2Η) , 4,15 (dd, 1Η) , 3,90 (dd, 1H) , 2,17-2,28 (m, 1H) , 2,07 -2,17 (m, 2H) , 1,61-1,76 (m, 1H) , 1,31(t, 3H) .

Descrição 20: (5S)-5-(4-[(fenilmetil)óxi]fenil)-D-prolina (D20)<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do titulo foi sintetizado seguindo umprocedimento similar conforme apresentado anteriormente naDescrição 6 começando a partir de (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D—prolinato de etila (D19, 340 mg, 1,045 mmoles);

Rt (HPLC) : 3,62 min; MS: (ES/+) 298 m/z: [MH+] , C18H19N03requer 297.

Descrição 21: (5S)-1-{ [ (1,1-dimetiletil)óxi] car-bonil) -5-(4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolina (D21 ):

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do titulo foi sintetizado (440 mg,quant, sobre duas etapas) seguindo um procedimento similarconforme apresentado anteriormente na Descrição 7 começandoa partir de (5S)-5-{4-[(fenilmetil) óxi] fenil}-D-prolina(D20); Rt (HPLC) : 5,77 min; MS: (ES/+) 420 m/z: [M+Na+] ,C23H27N05 requer 397; 1H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ (ppm):12, 55 (br,s., 1H) ; 6, 65-6, 78 (m, 7H); 6,95 (d, 2H) ; 5,10 (s,2H) ; 4, 60-4, 84 (m, 1H) ; 4,23 (m, 1H) ; 2,10-2,30 (m, 2H) ;1,63-1,95 (m, 2H); 1,05-1,39 (m, 9H).Descrição 22: (2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-[(fe-nilmetil)óxi]fenil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimeti-letila (D22):

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do titulo foi sintetizado (250 mg, 56%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 8 começando a partir de (5S)-1-{ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-5-{4-[(fenilmetil)óxi] fe-nil }-D-prolina (D21, 440 mg, 1,11 mmoles); Rt (HPLC) : 5,52min; MS: (ES/+) 419 m/z: [M+Na+] , C23H28N204 requer 396.

Descrição 23: (2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidró-xifenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D23):

<formula>formula see original document page 55</formula>

0 composto do titulo foi sintetizado (135 mg,quant.) seguindo um procedimento similar conforme apresenta-do anteriormente na Descrição 9 começando a partir de(2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-{4- [ (fenilmetil) óxi] fenil}-l-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D22, 175 mg,0,44 mmoles); Rt (HPLC) : 3,63 min; MS: (ES/ + ) m/z: 329[M+Na+] . C16H22N204 requer 306; 1H NMR (300 MHz, d6-DMS0) δ(ppm) : 9,15 (bs, 1H); 7,40 (bm, 2H); 7,30 (s, 1H); 6,90 (s,1H) ; 6,65 (d, 2H) ; 4, 50-4, 80 (m, 1H) ; 4, 05-4,28 (m, 1H) ;2, 07-2, 24 (m, 1H) ; 1, 95-2, 07 (m, 1H) ; 1, 60-1, 89 (m, 2H) ;1,00-1,45 (m, 9Η).

Descrição 24: (2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-([(2-fluorofenil)metil)óxi)fenil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D24):

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto do título foi sintetizado (145 mg, 79%)seguindo um procedimento similar conforme apresentado ante-riormente na Descrição 10 começando a partir de (2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidróxifenil)-1-pirrolidina carboxilatode 1,1-dimetiletila (D23, 130 mg, 0,44 mmoles) e 1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (166 mg, 0,88 mmoles); Rt (H-PLC) 5,55; MS: (ES/ + ) 437 m/z: [M+Na+] , C23H27FN204 requer414; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 7, 48-7, 63 (m, 3H) ;4,30-4,45 (m, 2H); 4,18-4,29 (m, 2H); 6,90-7,06 (m,3H); 5,10(s, 2H); 4, 56-4, 82 (m, 1H) ; 4,10-4,18 (m, 1H); 2,12-2,26 (m,1H); 1,98-2,12 (m, 1H) ; 1, 60-1, 95 (m, 2H); , 98-1, 42 (m, 9H) .

Descrição 25: 1-[(4-bromofenóxi) metil]-2-fluoro-benzeno (D25)

<formula>formula see original document page 56</formula>

Procedimento 1: A uma solução de 4-bromofenol(502,08g) dissolvido em acetona (322 mL) foi adicionadoK2CO3 (570g) e, então, brometo de benzila (523 g). A misturafoi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de rea-ção foi, então, esfriada a 25°C, filtrada e o bolo no filtrofoi lavado com MTBE (104 6 mL). O filtrado combinado foi con-centrado para 1000 mL e MTBE (4184 mL) foi adicionado. Amistura foi lavada com uma solução aquosa de NaOH a IM (1464mL), então, com salmoura (1300 mL) e a fase orgânica foiconcentrada até secagem. THF (1300 mL) foi adicionado e osolvente foi removido sob pressão reduzida a fim de propor-cionar o composto do titulo (902, 1 g); 1H NMR (400 MHz, DM-SO-d6) δ (ppm) : 7,54 (td, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,42 (m, 1H);7,23 (m, 2H); 7,01 (d, 2H); 5,13 (s, 2H).

D25 também foi obtido como segue:

Procedimento 2: Uma mistura agitada de 4-bromofenol (19,22 g, 111 mmoles), brometo de ortofluoroben-zila (20 g, 105,8 mmoles) e carbonato de potássio (21,9 g,158,4 mmoles) em acetona (280 mL) foi aquecida em refluxodurante 6 horas. A mistura de reação foi esfriada para atemperatura ambiente e filtrada, lavando o sólido com TBME(40 mL). O filtrado combinado e as lavagens foram concentra-dos sob vácuo para um volume final de cerca de 40 mL. A so-lução resultante foi diluída com TBME (160 mL) e lavada comhidróxido de sódio a IM e salmoura, então, concentrada sobvácuo até um óleo o qual solidificou lentamente para propor-cionar o composto do título (28,9 g). 1H NMR (300 MHz, CH-C13-d). δ (ppm): 5,10 (s, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,10 (m, 1H),7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,38 (m, 1H).

Descrição 26: (2S)-2-({ ((1,1-dimetiletil)óxi] car-bonil) amino) -5- (4- ( [ (2-fluorofenil)metil) óxi] fenil}-5-oxopen-tanoato de metila (D26)Procedimento 1: A uma suspensão agitada de metalmagnésio (90 g) em THF seco (600 mL) sob uma atmosfera denitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado iodo (0,3g) . A mistura foi aquecida para uma temperatura interna de64 +/- 2 0C. Uma solução de 1-[(4-bromofenóxi)metil]-2-fluorobenzeno (D25) (693 g) em THF (1500 mL) foi adicionadaem dois lotes. Primeiramente, 45 mL foram adicionados. Emsegundo, a solução restante (1455 mL) foi adicionada gota agota. Após a adição, a reação foi aquecida em refluxo duran-te lh. A mistura de reação foi esfriada para a temperaturaambiente. Essa mistura de reação foi, então, adicionada len-tamente a uma solução de (2S)-5-oxopirrolidina-l,2-dicarbo-xilato de 1-terc-butil 2-metila comercialmente disponível(300 g) em THF (1500 mL) esfriada para -60°C, mantendo atemperatura interna abaixo de -60°C. A adição foi terminadaem 2 horas. A mistura de reação foi agitada durante mais 15minutos após a adição, álcool isopropílico (300 mL) foi, en-tão, adicionado gota a gota enquanto se mantinha a tempera-tura abaixo de -60°C. Uma mistura de solução aquosa saturadade cloreto de amônio/solução aquosa saturada de cloreto desódio (2/1; 900 mL) foi adicionada enquanto se mantinha atemperatura a -50°C. Água (600 mL) foi adicionada para dis-solver o precipitado amarelo. A fase orgânica foi separada efoi lavada com solução aquosa de NaCl a 13% (600 mL). A faseorgânica foi concentrada até secagem. EtOAc (1500 mL) foi,então, adicionada e a solução foi evaporada sob pressão re-duzida para remover a água. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia sobre gel de sílica eluindo com cicloexano/ acetato de etila (90:10 a 8:2) a fim de proporcionar ocomposto do título (287 g) ; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7,93 (d, 2H) ; 7,57 (td, 1H) ; 7,44 (m, 1H) ; 7,27 (m,3H); 7,14 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,61 (s, 3H) ;3,03 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).

D2 6 também foi obtido como segue:

Procedimento 2: A uma mistura de glóbulos de mag-nésio (12,79 g, 533 moles), um traço de iodo e 1,2-dibromoetano em THF (86 mL) a 70-75°C, uma solução de (4-bromofenil-(2- fluorofenil)metil éter) (D25, 100 g, 355,6mmoles) em THF (216,25 mL) foi adicionada durante cerca de 2horas. A mistura foi aquecida durante mais 2 horas a 70-75°C, então, esfriada para a temperatura ambiente para pro-porcionar uma solução do reagente de Grignard. Uma soluçãode (2S)-5-oxo-l,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metila (43,25 g, 177,8 mmoles) em THF (216,25mL) foi esfriada para -60°C e a solução do reagente de Grig-nard foi adicionada durante 1 hora, então, a mistura foi a-gitada durante 3 horas a -60°C. Isopropanol (43,25 mL) foiadicionado gota a gota, seguido por cloreto de amônio aquososaturado (86,5 mL) e salmoura (43, 25 mL) , então, a misturafoi aquecida para a temperatura ambiente. Água (173 mL) eácido acético a 50% (50 mL) para um pH de 6-7, seguido poracetato de etila (129,7 mL) . As camadas foram separadas e aaquosa extraída com acetato de etila (2 χ 129,7 mL) . As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, en-tão, concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi agitado com hexa-no (216,2 mL), então, o sólido foi filtrado e lavado com he-xano. Ao sólido resultante, isopropanol (432,5 mL) foi adi-cionado e a mistura agitada a 45°C durante 15 minutos, en-tão, esfriada para 5-10°C e agitada durante 2 horas. O sóli-do foi filtrado, lavado com isopropanol e seco para propor-cionar o composto do título como um sólido. 1H NMR (300 MHζ,CHC13-d) : δ (ppm) : 1,42 (s, 9H); 2,04 (m, 1H); 2,28 (m, 1H) ;3, 03 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,37 (m, 1H); 5,19 (b, 1H) ; 5,20(s, 2H) ; 7,02 (d, 2H) ; 7,11 (t, 1H) ; 7,17 (t, 1H) ; 7,33 (m,1H); 7,48 (t, 1H); 7,94 (d, 2H).

Descrição 27: (2S)-5-(4-[(2-fluorobenzil)óxi ] fe-nil)-3, 4-diidro-2H-pirrola-2-carboxilato de metila (D27)

<formula>formula see original document page 60</formula>

Procedimento 1: A uma solução de (2S)-2-({ [ (1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-(4-{ [ (2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato de metila (D26) (243 g) em DCMseco (2430 mL) a O0C foi adicionado TFA (461 mL) gota a go-ta. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambien-te e agitada durante 3 horas. Solvente e o RFA em excessoforam removidos sob vácuo e o óleo escuro resultante foi ex-traído com EtOAc (2 χ 1215 mL) e deixado durante a noite sobum alto vácuo. 0 composto do título (392 g) foi obtido comoum óleo vermelho e usado na próxima etapa sem qualquer outrapurificação; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8,16 (m,2Η) ; 7,60 (td, 1Η) ; 7,46 (m, 1Η) ; 7,34 (m, 2Η) ; 7,27 (m,2H); 5,32 (s, 2Η); 5,25 (m, 1Η); 3,77 (s, 3Η); 3,57 (m, 2Η) ;2, 60 (m, 1Η) ; 2,34 (m, 1Η) .

D27 também foi obtido como segue:

Procedimento 2: Uma solução de (2S)-2-({ [ (1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-(4-{ [ (2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato de metila (D26, 46 g, 103 mmoles)em DCM (437 mL) foi tratado gota a gota com ácido trifluoro-acético (87,4 mL) a 0-5°C, então, aquecida para a temperatu- ra ambiente e agitada durante 3 horas. A solução foi esfria-da para 0- 5°C e solução de hidróxido de sódio adicionadapara um pH final de cerca de 7. A camada aquosa foi separa-da e extraída com DCM (13 mL) , então, as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato desódio, então, concentradas sob vácuo para proporcionar ocomposto do título como um sólido (33,3 g) . 1H NMR (300 MHz,CHC13-d) : δ (ppm) : 2,35 (m, 2H) ; 2,95 (m, 1H); 3,12 (m, 1H) ;3,78 (s, 3H); 4,89 (dd, 1H) ; 5,18 (s, 2H) ; 7,00 (d, 2H) ;7,10 (m, 1H) ; 7,16 (m, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,5 (t, 1H) ;7, 85 (d, 2H) .

Descrição 28: (5R)-5-{4-[(2-fluorobenzil)óxi] fe-nil)-L-prolinato de metila (D28)

<formula>formula see original document page 61</formula>

Procedimento 1: (2S)-5-{4-[(2-fluorobenzil) óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrola-2- carboxilato de metila (D27)25 (392 g) foi dissolvido em EtOAc (3160 mL) em um reator dehidrogenação. Platina sobre carbono a 5% (código Engelhard44379, teor de umidade de aproximadamente 50%, 15,8 g) foiadicionado, o reator enchido com gás hidrogênio para umapressão 2 atm e a mistura de reação foi agitada durante a-proximadamente 1,5 horas. O reator foi despressurizado e ocatalisador consumido filtrado através de Celite, lavandototalmente com EtOAc (2 χ 500 mL, então, mais 200 mL) . Solu-ção saturada aquosa de NaHCO3 (600 mL) foi adicionada aofiltrado, seguido por Na2CO3 aquoso a 13% peso/peso (até umpH = 9, 1000 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos eas fases foram, então, deixadas separar. A fase aquosa foiremovida e, então, a camada orgânica foi lavada uma vez comsalmoura (600 mL) . A solução resultante foi concentrada atésecagem e o resíduo foi purificado através de cromatografialuminosa eluindo com cicloexano / acetato de etila (1:1) afim de proporcionar o composto do título (133 g) ; 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,55 (dt, 1H) ; 7,41 (m, 1H) ;7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 6,97 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,09(dd, 1H); 3,83 (dd, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,97 (bs, 1H) ; 2,04(m, 2H); 1,94 (m, 1H); 1,52 (m, 1H).

D28 foi também preparado como segue:Procedimento 2: Uma solução de (2S)-5-(4-{ [ (2-fluorofenil) metil]óxi}fenil)-3,4-diidro-2H-pirrola-2-carbo-xilato de metila (D27, 34 g, 103,5 imoles) em acetato de e-tila (272 mL) foi colocado em uma autoclave e tratada comácido trifluoroacético (7,2 mL) . Catalisador de platina so-bre carbono a 5% (1,7 g) foi transferido como uma pasta comacetato de etila (68 mL) e a reação foi agitada em tempera-tura ambiente sob uma pressão de hidrogênio de 50 psi du-rante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Hyflo, la-vando com acetato de etila (272 mL), então, o filtrado foilavado com solução aq. de carbonato de sódio e salmoura, se-co sobre sulfato de sódio, então, concentrado sob vácuo e oresíduo seco para proporcionar o composto do título como umóleo bruto (também contendo um pouco do anti-isômero), 1HNMR (300 MHz, CHC13-d) : δ (ppm) : 1,7 (m, 1H); 2,18 (m, 4H);3,75 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 5,13 (s, 2H);6, 96 (d, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,30 (m, 1H);7,38 (d, 2H); 7,5 (t, 1H).

Exemplos

Exemplo 1: (5R)-5-(4-{[(2-Fluorofenil) metil] óxi)

Procedimento 1: Uma solução de (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinato de metila (D28,32,5 g, 98,6 mmoles) em metanol (65 mL) foi esfriada para 0-IO0C. Uma solução de amônia em metanol (aproximadamente11,2M) foi adicionada em quatro porções durante 11 horas(175, 4 mL, 43,8 mL, 43,8 mL, 43,8 mL), então, a reação agi-tada a 15-20°C durante 22 horas. Amônia e metanol foram re-movidos sob vácuo, então, tolueno (65 mL) foi adicionado e amistura aquecida para 60-65°C para proporcionar uma soluçãoa qual foi, então, concentrada sob vácuo e o resíduo seco a60°C. Tolueno (130 mL) e metanol (0,32 mL) foram adicionadosao resíduo e a mistura aquecida para 70-75°C. A solução re-sultante foi, então, esfriada para 15-20°C e agitada durante1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com tolueno e seco a45-50°C para proporcionar o composto do título (21,8 g) comoum sólido. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 1,39 (m, 1H) ;1,84 (m, 1H) ; 2,04 (m, 2H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,09 (m, 1H) ;5,12 (s, 2H); 6,96 (d, 2H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ;7,34 (d, 2H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,55 (t, 1H).

El foi também preparado como segue:

Procedimento 2 : (5R)-5-{4-[(2-fluorobenzil)óxi]feriil}-L-prolinato de metila (D28) (127 g) foi dissolvido emsolução de NH3 a 7N em MeOH (1016 mL) e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 24 horas. Mais solução deNH3 a 7N em MeOH (63 mL) foi adicionada e a mistura agitadadurante mais 15 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e MeOH (635 mL) foi adicionado. A solução foi eva-porada até secagem e o sólido branco obtido foi deixado sobalto vácuo durante o fim de semana. O sólido branco foi sus-penso em uma mistura de MTBE/ Tolueno a 1:1 (254 mL) a 20°Ce agitada durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e o sóli-do lavado com MTBE (254 mL). O sólido branco foi seco a 40°Cdurante a noite sob vácuo, proporcionando 122,4 g de materi-al. Esse material foi resuspenso em uma mistura de MT-BE/tolueno a 1:1 (245 mL) e agitado em temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavadocom MTBE (245 mL). O sólido branco obtido foi seco a 40°Cdurante a noite sob vácuo para proporcionar o composto dotitulo (109 g) . 1H NMR (600 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 7,54 (td,1H); 7,41 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,24 (m, 2H) ;7,13 (bs, 1H) ; 6,96 (d, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 4,09 (dd, 1H) ;3,55 (dd, 1H) ; 3,24 (bs, 1H) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ;1,85 (m, 1H); 1,40 (m, 1H).

Exemplo 2: hidrocloreto de (5R)-5-(4- { [ (2-fluo-

Procedimento 1: A uma solução de (2S,5R)-2-(ami-nocarbonil)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-1-pirroli-dinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D10, 51 mg, 0,123 mmo-Ies) em uma mistura de acetato de etila (0,9 mL) e metanol(1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (28 μΐ, 2,5 eq) aO0C. A mistura foi agitada durante l,5h e lentamente deixadaaquecer para a temperatura ambiente. Após evaporação do sol-vente, o residuo foi triturado comdietil éter a fim de proporcionar o composto dotitulo como um sólido branco (42 mg, quant.); HPLC quiral:Coluna: Chiralcel OD 10 um, 250 χ 4,6 mm; Fase Móvel: A: n-Hexano; B: Etanol; Gradiente: isocrático 30% B; taxa de flu-xo: 0,8 mL/min; faixa de comprimento de onda de UV: 200-400nm; tempo de análise: 22 min; tempo de ret. : 12,0 min. [a]D= -30,5°. MS: (ES/ + ) m/z: 315 [MH+] , C18H19FN202 requer 314;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,19 (br, s., 1H) , 8,13(br, s., 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7, 60-7, 77 (m, 1H) , 7,51 (dt,1H), 7,43 (d, 2H) , 7,34-7,41 (m, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,18(dd, 1Η) , 7,05 (d, 2Η) , 5,13 (s, 2Η) , 4, 49-4, 60 (m, 1Η) ,4,19-4,28 (m, 1H) , 2,17-2,38 (m, 2H) , 2,05-2,16 (m, 1H) ,1,92-2,03 (m, 1H)

O Exemplo 2 foi também preparado como segue:

Procedimento 2: ((5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi} fenil)-L-prolinamida) (El, 109 g) foi dissolvida em DCM(654 mL) e Et2O (654 mL) foi adicionado em temperatura ambi-ente. HCl a IN em Et2O (380,4 mL) foi adicionado gota a gotaem temperatura ambiente. A suspensão foi esfriada paraO°C eagitada nessa temperatura durante for 1 hora. 0 sólido foifiltrado, lavado com Et2O (2 χ 327 mL) e seco a 40°C sob vá-cuo durante a noite a fim de proporcionar cristais da Forma1 do composto do titulo (121,24 g) . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,72 (bs, 1H) ; 8,10 (bs, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ;7,72 (s, 1H); 7,56 (td, 1H) : 7,49 (d, 2H) ; 7,43 (qd, 1H) ;7,25 (m, 2H) ; 7,10 (d, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 4,61 (dd, 1H) ;4,30 (dd, 1H); 2,32 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,02 (m, 1H) .

Procedimento 3: ((5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi} fenil)-L-prolinamida) (El , 10 g, 31,8 mmoles) foi dis-solvida em DCM (50 mL) e agitada com carvão (1 g) , então,filtrada, lavando com DCM (30 mL). 0 resíduo foi concentradosob vácuo, removendo cerca de 20 mL de DCM. Éter (60 mL) foiadicionado, seguido por uma solução de HCl em éter (0,84 N,40 mL) e a mistura foi, então, agitada a 20-25°C durante 30min, então, esfriada para 0-5°C e agitada durante 2 horas. 0sólido foi filtrado, lavado com éter, então, seco em tempe-ratura ambiente para proporcionar cristais da Forma 1 docomposto do título (10,25 g) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ(ppm) : 2,04 (m, 1Η) ; 2,18 (m, 1Η) ; 2,32 (m, 2Η) ; 4,34 (m,1Η) ; 4,64 (m, 1Η) ; 5,18 (s, 2Η) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,25 (m,2H); 7,40-7,60 (m, 4H); 7,77 (s, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 11,03(b, 1H).

Procedimento 4: Em um frasco de fundo redondo, umasolução de ((5R)-5-(4-{ [ (2- fluorofenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida) (El , 1,4 g, 4,45 mmoles) em acetato de etila(14 mL) e MeOH (2,5 mL) a 0°C foi tratada com HCl a IM emdietil éter (1,1 eq, 4,89 mL). A precipitação ocorreu muitorápida e a mistura foi agitada a O0C durante lh. A misturafoi, então, diluída com dietil éter seco (10 mL) e, então,filtrada sobre um filtro de Gooch (porosidade de 4, diâmetrode 5 cm). 0 bolo foi lavado sobre o filtro com dietil éterseco (2 χ 20 mL) e o sólido branco assim obtido foi transfe-rido para um frasco de fundo redondo, seco sob alto vácuo a4O0C durante 2h e, então, em temperatura ambiente durante 18horas. Um sólido branco foi obtido (1,51 g) a partir decristais da Forma 1 do composto do título.

Procedimento 5: ((5R)-5-(4-{ [ (2-fluorofenil)metil]óxi} fenil)-L-prolinamida) (El, 25 g, 79,5 mmoles) foi dis-solvida em acetato de etila (750 mL) e agitada com carvão(2,5 g), então, filtrada, lavando com acetato de etila (125mL). Ao filtrado e às lavagens, uma solução de HCl em éter(IN, 103 mL), foi adicionada durante 30 minutos a 20-25°C ea mistura foi, então, agitada a 20-25°C durante 30 min, en-tão, esfriada para 0-5°C e agitada durante 2 horas. 0 sólidofoi filtrado, lavado com acetato de etila (2 χ 70 mL), en-tão, seco em temperatura ambiente para proporcionar cristaisda Forma 1 do composto do título. (25,5 g).

Picos únicos e discriminatórios da Forma 1 do com-posto do título do Exemplo 2 foram identificados e são ilus-trados na tabela abaixo:

<table>table see original document page 68</column></row><table>

Ponto de fusão: 230 ° C.

Exemplo 3: Hidrocloreto de (5S)-5-(4-{ [(2-fluoro-fenil)metil]óxi)fenil)-L-prolinamida (E3) :

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto do título foi sintetizado (51 mg, 100%)seguindo um procedimento similar àquele descrito para o E-xemplo 2, Procedimento 1, a partir de (2S,5S)-2-(aminocarbo-nil)-5-(4-{[(2-fluorofenil) metil] óxi}fenil)-1-pirrolidina-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D15, 62 mg, 0,15 mmoles);Rt (HPLC) : 3,54 min; HPLC quiral. Coluna: chiralpak AD-H 5um, 250 χ 4,6 mm Fase móvel: A: n-Hexano; B: Isopropanol.Gradiente: isocrático 30% Β. Taxa de fluxo: 0,8 mL/min.Faixa de comprimento de onda de UV: 200-400 nm. Tempo de a-nálise: 15 min. Tempo de retenção: 10,4 min; MS: (ES/+) m/z:315 [MH+], C18H19FN202 requer 314; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ (ppm) : 9,37-9,13 (br, s., 2H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H) ,7,55 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,29-7,20 (m,2H) , 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H) , 4,62 (dd, 1H) , 4,31 (t,1H) , 2, 59-2, 50 (m, 1H) , 2, 37-2,26 (m, 1H) , 2,18-2,03 (m,1H), 2,01-1,88 (m, 1H).

Exemplo 4: Hidrocloreto de (5S)-5-(4-{ [ (2-fluoro-fenil) metil]óxi)fenil)-D-prolinamida (E4):

Exemplo 5: Hidrocloreto de (5R)-5-(4-{[(2-fluo-rofenil) metil] oxi ) fenil) -D-prolinamida (E5) :

<formula>formula see original document page 69</formula>

A uma solução de (2R,5S)-2-(aminocarbonil)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]óxi}fenil)-1-pirrolidinacarboxilatode 1, 1-dimetiletila (D24, 145 mg, 0,37 mmoles) em DCM (6mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) gota a gota a 0°C. A misturafoi agitada durante Ih sob essas condições. Após evaporaçãodo solvente, o material bruto resultante foi purificado a-través de um cartucho SCX, a fim de proporcionar os compos-tos do titulo (100 mg, 92%) como uma mistura de diastereoi-sômeros.

Os diastereoisômeros foram separados usando HPLCquiral semi-preparativa: Coluna: chiralpak AD-H; Fase móvel:n-Hexano : Etanol = 70/30; Taxa de fluxo: 13 mL/min; Faixade comprimento de onda de UV: 225 nm; Tempo de análise: 25min.

Condições de cromatografia analítica: HPLC quiral:Coluna: chiralpak AD-H 5 um, 250 χ 4,6 mm; Fase móvel: A: n-Hexano; B: Etanol; Gradiente: isocrático 30% B; Taxa de flu-xo: 0,8 mL/min; Faixa de comprimento de onda de UV: 200-400nm; Tempo de análise: 30 min; Rt: 14,02 min (E4); Rt: 16,12min (E3)

E4 (69,5 mg): Rt (HPLC) : 3,60 min. HPLC quiral:Coluna: chiralcel OD 10 um, 250 χ 4,6 mm; Fase móvel: A: n-Hexano; B: Etanol; Gradiente: isocrático 30% B; Taxa de flu-xo: 0,8 mL/min; Faixa de comprimento de onda de UV: 200-400nm; Tempo de análise: 22 min; Rt: 17,6 min. [a]D = +30,7°.1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10,19 (br,s., 1H) ; 8,13(br,s., 1H); 7,94 (s, 1H); 7, 60-7, 77 (m, 1H); 7,51 (dt, 1H) ;7,43 (d, 2H) ; 7,34-7,41 (m, 1H) ; 7,23 (d, 1H) ; 7,18 (dd,1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 4, 49-4, 60 (m, 1H) ; 4,19-4,28 (m, 1H); 2,17-2,38 (m, 1H) ; 2,05-2,16 (m, 1H) ; 1,92-2, 03 (m, 1H) .

E5 (32 mg): Rt (HPLC): 3,55 min. HPLC quiral: Co-luna: chiralpak AD-H 5 um, 250 χ 4,6 mm; Fase móvel: A: n-Hexano; B: Isopropanol; Gradiente: isocrático 30% B; Taxa defluxo: 0,8 mL/min; Faixa de comprimento de onda de UV: 200-4 00 nm; Tempo de análise: 15 min; Rt8, 4 min. [a]D= +24,3°. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ(ppm): 9,25 (br,s,, 2H) ; 8,01 (s, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,55(t, 1H) ; 7,49 (d, 2H); 7, 37-7, 45 (m, 1H); 7, 20-7,29 (m, 2H) ;7,08 (d, 2H) : 5,17 (s, 2H) ; 4,62 (dd, 1H) ; 4,31 (t, 1H) ;2, 50-2, 59 (m, 1Η) ; 2, 26-2, 37 (m, 1Η) ; 2,03-2,18 (m, 1Η);1,88-2,01 (m, 1Η).

Exemplo 6: Metano-sulfonato de (5R)-5-(4- ( [ (2-fluorofenil)meti!]óxi)fenil)-L-prolinamida (E6):

<formula>formula see original document page 71</formula>

EtOAc (6 mL) foi adicionado a (5R)-5-(4-{[(2-Fluorofenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida (El, 300 mg) eessa foi aquecida a 60°C durante uma hora para dissolver ocomposto. Então, ácido metano-sulfônico (65 μΐ, 1,05 eq) foiadicionado à solução e, tão logo o ácido foi adicionado, asolução se tornou turva. Essa foi, então, deixada ir para atemperatura (0-40°C) durante 2 dias. 0 composto foi isoladoatravés de filtração como um sólido branco, lavado com EtOAce seco in vácuo a 40°C durante o fim de semana a fim de pro-porcionar 335 mg do composto do titulo.

Ponto de fusão: 192° C.

Ensaio Biológico

A capacidade dos compostos da invenção de modularo canal de sódio voltagem-ativado do subtipo NaV1.3 pode serdeterminada através do ensaio a seguir.

Biologia Celular

Linhagens de célula estáveis expressando canaishNAV1.3 foram criadas através de transfecção de células CHOcom o vetor pCIN5-hNavl.3 usando o método de transfecçãocom lipofectamine (Invitrogen). pCIN5 é um vetor bicistrôni-co para a criação de linhagens de célula de mamífero quepredispõe todas as células resistentes à neomicina para ex-pressar a proteína recombinante (veja Rees S., Coote J.,Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996) Biotech-niques, 20, 102-112) em virtude do cDNA recombinante serligado ao cDNA do marcador neomicina-selecionável a jusantedo promotor de CMV (para detalhes completos veja Chen YH,Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM, Clare JJ. Cloning,Distribution and Functional Analysis of the Type III sodiumchannel from human brain, Eur J Neurosci, 12 de Dezembro de2000, 4281-9) . As células foram cultivadas em meio de Dul-becco modificado de Iscove (Invitrogen) contendo soro bovinofetal a 10%, L-glutamina a 1%, Penicilina-Estreptomicina a1% (Invitrogen), aminoácidos não essenciais a 1%, suplementoH-T a 2% e G418 a 1% (Invitrogen) e mantidas a 37 0C em umambiente umidif içado contendo 5% de CO2 em ar. As célulasforam liberadas do frasco de cultura T175 para passagem ecoleta usando Versene (Invitrogen).

Preparo de Células

As células foram crescidas até 60-95% de confluên-cia em um frasco T175. As células foram levantadas atravésde remoção do meio de crescimento e incubação com 1,5 mL deVersene (Invitrogen, 15040-066) aquecido (37 °C) durante 6min. As células levantadas foram suspensas em 10 mL de PBS(Invitrogen, 14040-133). A suspensão de células foi, então,colocada em um tubo para centrífuga de 10 mL e centrifugadadurante 2 min a 700 rpm. Após centrifugação, o sobrenadantefoi removido e a pelota de células foi resuspensa em 3 mL dePBS.Eletrofisiologia

As correntes foram registradas em temperatura am-biente (21-23 °C) usando a tecnologia de eletrofisiologia emarranjo plano IonWorksHT (Molecular Devices Corp.). Protolo-cos de estimulação e aquisição de dados foram realizados u-sando um microcomputador (Dell Pentium 4) . De forma a de-terminar as resistências de orifício de eletrodo plano (Rp),uma diferença de potencial de 10 mV, 160 ms, foi aplicadaatravés de cada orifício. Essas medições foram realizadas antes da adição de células. Após a adição de células, umteste de vedação foi realizado antes de circulação de anti-biótico (anfotericina) para obter acesso intracelular. Sub-tração de vazamento foi conduzida em todos os experimentos- através de aplicação de um pré-pulso de hiperpolarização de160 ms (10 mV) 200 ms antes de pulsos de teste para medir acondutância de vazamento. Pulsos de teste começando do po-tencial de manutenção de -90 mV a 0 mV foram aplicados du-rante 20 ms e repetidos 10 vezes em uma freqüência de 10 Hz.Em todos os experimentos, o protocolo de pulso de teste foi realizado na ausência (pré-leitura) e presença (pós-leitura)de um composto. As Pré- e pós-leituras foram separadas atra-vés da adição de um composto, seguido por uma incubação de3-3,5 min.

Soluções e fármacos

A solução intracelular continha o seguinte (eminM) : K-gluconato 100, KCI 40 mM, MgCl2 3,2, EGTA 3, HEPES5, ajustado para um pH de 7,25. Anfotericina foi preparadacomo um estoque a 30 mg/ mL e diluída para uma concentraçãofinal de trabalho de 0,1 mg/ mL em solução tampão interna.A solução externa era PBS de Dulbecco (Invitrogen) e conti-nha o seguinte (em mM) : CaCl2 0, 90, KCl 2,67, K3PO4 1,47,MgCl2 0, 50, NaCl 138, Na3PO4 8,10, com um pH de 7,4. Os com-postos foram preparados em DMSO como soluções de estoque a10 mM e subseqüentes diluições seriais a 1:3 realizadas. Fi-nalmente, os compostos foram diluídos a 1:100 em solução ex-terna, resultando em uma concentração final de DMSO de 1%.

Análise de dados

Os registros foram analisados e filtrados usandoresistência de vedação (>40 πιΩ) e a amplitude de correntede pico (>200 pA) na ausência de composto para eliminar cé-lulas inadequadas de análise adicional. Comparações empare-lhadas entre as adições pré-fármaco e pós-fármaco foram usa-das para determinar o efeito inibitório de cada composto. Asconcentrações de compostos requeridas para inibir a correnteestimulada pelo Io pulso de despolarização em 50% (pIC50 tô-nica) foram determinadas através de adaptação da equação deHill aos dados de resposta de concentração. Além disso, aspropriedades inibitórias uso-dependentes dos compostos foramdeterminadas através de avaliação do efeito de compostos so-bre o 10° versus o Io pulso de despolarização. A proporçãodo 10° sobre o Io pulso foi calculada na ausência e presençade fármaco e a inibição % uso-dependente calculada. Os dadosforam adaptados usando a mesma equação conforme para a pIC50tônica que produz inibição de 15% (pUDi5 uso-dependente)calculados.

Os compostos dos exemplos 2 a 5 foram testados noensaio acima e proporcionaram valores de pUDi5 maiores do que5,0.

Claims

1. 5-(4-{ [(2-fluorfenil)raetil]oxi}fenil) --prolinamida CARACTERIZADO por ser da fórmula (I)ou um sal, um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.

2. Composto, conforme definido na reivindicação 1,ou um sal, um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.

3. Composto, conforme definido na reivindicação 1ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é (5R)-5-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida.

4. Composto, conforme definido na reivindicação 1ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é clori-drato de (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida.

5. Composto, conforme definido na reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que é substancialmente na formacristalina.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CA-RACTERIZADO pelo fato de ter um padrão XRPD tendo picos ca-racterísticos nas seguintes posições: 4.7 ± 0.15 (°2Θ), 9.5± 0.15 (°2Θ), 12.6 ± 0.15 (°2Θ), 14.3 ± 0.15(°2Θ), 19.2 ±-0.15 (°2Θ) , 20.3 ± 0.15 (°2Θ), 20.9 ± 0.15 (°2Θ), 24.0 ±-0.15 (°2Θ), 26.4 ± 0.15 (°2Θ)

7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal,solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e umveículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de fórmula (I), ou um sal, solvato oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pe-lo fato de ser para uso em terapia.

9. Composto de fórmula (I), ou um sal, solvato oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformedefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTE-RIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevençãode uma doença ou condição mediada por modulação de canais desódio dependentes de voltagem.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é depres-são ou distúrbio de humor.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio bipolar.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um dis-túrbio relacionado à substância.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado àsubstância é um distúrbio relacionado ao álcool, um distúr-bio relacionado à nicotina ou um distúrbio relacionado à co-caína.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a condição ou doença é trans-torno de compulsão alimentar ou transtorno de compulsão ali-mentar periódica.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é epilepsia.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é dor in-flamatória ou dor neuropática.

17. Uso do composto de fórmula (I), ou de um sal,solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CA-RACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medica-mento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condi-ção mediada pela modulação de canais de sódio dependentes devoltagem.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é depressãoou um distúrbio de humor.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um distúr-bio bipolar.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um distúr-bio relacionado à substância.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado àsubstância é um distúrbio relacionado ao álcool, um distúr-bio relacionado à nicotina ou um distúrbio relacionado à co-caína .

22. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a condição ou doença é transtornode compulsão alimentar ou transtorno de compulsão alimentarperiódica.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é epilepsia.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é dor infla-matória ou dor neuropática.

25. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal,solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CA-RACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento ou prevençãode uma doença ou condição mediada por modulação de canais desódio dependentes de voltagem.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é depressãoou um distúrbio de humor.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um distúr-bio bipolar.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um distúr-bio relacionado à substância.

29. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser paraa preparação de um composto de fórmula (I), conforme defini-do em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, compreenden-do a reação de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 80</formula>com uma solução de amônia em um solvente adequado.

30. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender o composto definido na reivindicação 4, e um ve-iculo' farmaceuticamente aceitável do mesmo.

31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 17 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de o composto serconforme definido na reivindicação 4.

32. Composto, conforme definido na reivindicação-4, CARACTERIZADO por ser para uso em terapia.