CN101326162A - 作为电压门控钠通道的调控剂的季铵化的α-氨基甲酰胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗由电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症的式(I)的季铵化的α－氨基甲酰胺衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、q和n如权利要求1中所定义。

Description

作为电压门控钠通道的调控剂的季铵化的α-氨基甲酰胺衍生物

本发明涉及季铵化的α-氨基甲酰胺衍生物。本发明也涉及该衍生物在治疗电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症中的用途。此外，本发明涉及包含该衍生物的组合物，和它们的制备方法。

电压门控钠通道负责动作电位的起始相，该动作电位为电去极化(electrical depolarisation)的波，其通常开始于神经元的体细胞，并沿着神经轴突向末梢传播。在末梢，动作电位引发了钙的流入和神经递质的释放。阻断电压门控钠通道的药物如利多卡因用作局部麻醉剂。其它的钠通道阻断剂，诸如拉莫三嗪和卡马西平，用来治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低了神经元兴奋性和降低了癫痫发作的发展。在局部麻醉剂的情况下，在感觉神经元上的钠通道的部位阻断阻止了痛性刺激的传导。这些药物的主要特征为它们的功能依赖性(use-dependent)作用机理。该药物被认为用来稳定通道的非激活构型(inactivated configuration)，其为通道开启后快速采用的一种构型。此非激活状态提供了不应期，然后通道返至其静息(关闭)状态准备重新被激活。其结果是，功能依赖性钠通道阻断剂延缓了神经元的高频簇发，例如响应痛性刺激，并且在可能发生的延长的神经元去极化期间(例如，在癫痫发作期间)会有助于阻止反复簇发。低频，例如在心脏中触发的动作电位不会显著地受这些药物的影响，尽管在每种情况下安全限度都不同，这是因为在足够高的浓度下每个这些药物能够阻断通道的静息或开启状态。

电压门控钠通道家族包括10个亚型，其中四个为脑特异性的，NaV1.1、1.2、1.3和1.6。在其他的亚型中，NaV1.4只出现在骨骼肌中，NaV1.5为心肌特异性的，以及NaV1.7、1.8和1.9主要出现在感觉神经元中。对于功能依赖性钠通道阻断剂的假设结合位点在所有的压型之间为高度保守的。其结果是，药物诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平在这些亚型之间并不区分。然而，由于不同频率可以实现选择性，所述频率为通道正常工作的频率。

以功能依赖性的方式，阻断电压门控钠通道的药物也用来治疗双相性精神障碍，或者减轻躁狂症或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂以预防情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明功能依赖性钠通道阻断剂可有助于减轻精神分裂症的症状。例如，在健康人志愿者中，拉莫三嗪已经显示出减轻由氯胺酮诱导的精神病的症状，并且另外，在患者中的研究表明药物能增强一些非典型的抗精神病药(诸如氯氮平或奥氮平)的抗精神病效力。假说为在这些精神障碍中的效力可部分地由降低过量谷氨酸的释放产生。谷氨酸释放的降低被认为是在重要的脑区域，如额皮质中的功能依赖性纳通道抑制的结果。然而，与电压门控钙通道的相互作用也可有助于这些药物的效力。

国际公开专利申请WO05/000309(Ionix Pharmaceuticals Limited)公开了式(I)的化合物的用途，其中R₁为有机取代基，X₁和X₂为直接键接或间隔部分，Ar为芳基或杂芳基，并且Y为取代的氨基烷基或含有杂芳基-、杂环基-或苯基-的部分：

此类化合物为感觉神经元特异性钠通道的抑制剂，并且据说其用于治疗慢性和急性疼痛、耳鸣、肠病、膀胱功能障碍和脱髓鞘病。

国际公开专利申请WO04/083189(Merck & Co.)公开了式(I)、(II)和(III)的联芳基取代的三唑化合物，其作为钠通道阻断剂：

此类化合物据说用于治疗与钠通道活性相关的病症，该病症包括例如，急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、癫痫、过敏性肠综合征、抑郁症等。

国际公开专利申请WO04/092140(Merck & Co.)公开了式(I)、(II)、(III)和(IV)的联芳基取代的吡唑，其作为钠通道阻断剂：

该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。

国际公开专利申请WO04/094395(Merck & Co.)公开了式(I)的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑，其作为钠通道阻断剂：

该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。

国际专利申请WO04/026826(F.Hoffman La Roche AG)公开了式(I)的4-吡咯烷酮苯基-苄基醚衍生物：

该化合物据说为单胺氧化酶B抑制剂，且据说用于治疗病症诸如阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。

本发明的目的为确定调控电压门控钠通道的替代化合物。

在一实施方案中，该化合物为功能依赖性钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物为亚型NaV1.3钠通道功能依赖性抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物为功能依赖性钠通道抑制剂，对于口服给药，其具有合适的可发展性质(developability profile)，例如根据术语暴露(Cmax)和/或生物利用度。

在另一个实施方案中，本发明提供调控电压门控钠通道且另外表现单胺氧化酶B抑制的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供调控电压门控钠通道且并不表现单胺氧化酶B抑制的化合物。

根据第一方面，本发明提供式(I)化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中

R¹和R²独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基C_1-6烷基；或R¹和R²与其相连的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元饱和环；

R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基或C_1-3卤代烷氧基C_1-3烷基；

或R¹和R³与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的4-至6-元环；

X为碳或氮；

n为0、1或2，其中当R⁴存在时，每个R⁴独立地选自：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基；

q为1或2；

R⁵或R⁶之一为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，其中另一个R⁵或R⁶为氢或R⁴；且其中R⁷为苯环或5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或该杂环任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

除非另有说明，任何烷基为直链或支链，无论其是否形成另一个基团的部分，例如，烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

如在此使用的，卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。卤代烷氧基也类似解释。

术语5-或6-元芳香杂环是指含有一个或多个碳原子，一个或多个氢原子和如氮、氧和硫的一个或多个杂原子的杂环基；所述碳和杂原子相互连接以形成环。例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和四唑基。

卤素是指氟、氯、溴或碘。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中

R¹和R²独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基C_1-6烷基；或R¹和R²与其相连的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元饱和环；

R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-3链烯基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3卤代烷氧基C_1-3烷基或(CH₂)_tOH；

或R¹和R³与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环，条件为在该环中仅有一个杂原子，且其一定为氮；

X为碳或氮；

n为0、1或2，其中当其存在时，每个R⁴独立地选自：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基，

q为1或2；

t为1或2；

R⁵或R⁶之一为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，其中另一个R⁵或R⁶为氢或R⁴；且其中R⁷为苯环或5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或该杂环任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在一实施方案中，R¹和R²独立地为H或C_1-6烷基。在另一实施方案中，R¹和R²都为H。在另一个实施方案中，R¹和R²独立地为H或C_1-3烷基。在另一个实施方案中，R¹和R²独立地为H或甲基。

在一实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基，或(CH₂)_qOH。在另一个实施方案中，R³为C_1-3烷基。在另一实施方案中，R³为甲基、甲氧基甲基或CH₂OH。在另一实施方案中，R³为甲基。

在一实施方案中，R¹和R³与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-、6-，或7-元环，条件为该环不含有两个相邻的杂原子。在另一实施方案中，R¹和R³与其互连的原子一起形成5-元吡咯烷酮环。在另一实施方案中，R¹和R³与其互连的原子一起形成5-元吡咯烷酮环，且R²为C_1-6烷基；或R²为C_1-3烷基；或R²为甲基。

在另一个实施方案中，R¹和R³与其互连的原子一起形成6-元哌啶酮环。

在另一个实施方案中，R¹和R³与其互连的原子一起形成7-元不饱和的氮杂

酮(azepinone)环。

在一实施方案中，X为碳。

在一实施方案中，q为1。

在一实施方案中，t为1。

在一实施方案中，n为0或1。

在一实施方案中，n为1且R⁴为C_1-3烷氧基。在另一实施方案中，n为1且R⁴为甲氧基。

在一实施方案中，R⁵为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，且R⁶为氢或R⁴；并且其中R⁷为苯环或5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或杂环任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在另一个实施方案中，R⁵为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，且R⁶为氢或R⁴；并且其中R⁷为苯环，其任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在另一个实施方案中，R⁵为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，且R⁶为氢或R⁴；并且其中R⁷为苯环，其任选被一个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在另一个实施方案中，R⁵为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，且R⁶为氢或R⁴；并且其中R⁷为苯环，其任选在邻位被一个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在另一个实施方案中，R⁵为-OCH₂苯基，其任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R⁵为被卤素或氰基取代的-OCH₂苯基。

在另一个实施方案中，R⁵为被一个氟原子取代的-OCH₂苯基。

在另一个实施方案中，R⁵为-O苯基，其任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R⁵为被卤素或氰基取代的-OCH₂苯基。

在另一个实施方案中，R⁵为任选被一个氰基取代的-O苯基。

在另一个实施方案中，R⁵为苯氧基、氟苯氧基或氰基苯氧基。在另一个实施方案中R⁵为2-氰基苯氧基。

在另一个实施方案中，R⁵为苄氧基、氟代苄氧基或氰基苄氧基。在另一个实施方案中，R⁵为2-氟代苄氧基、3-氟代苄氧基或2-氰基苄氧基。

在一实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；和

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；或

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；和

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

2-[({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)甲基]苯甲腈；

2-({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)苯甲腈；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；

(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R，7R)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和

(5S，7S)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物为选自下面化合物的盐酸盐，或其溶剂合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

2-[({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)甲基]苯甲腈；

2-({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)苯甲腈；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；

(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R，7R)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和

(5S，7S)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为选自下面化合物的盐酸盐，或其溶剂合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为：

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为：

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

或其溶剂合物。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为：

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐；或

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲苯磺酸盐；

或其溶剂合物。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，式(I)化合物为选自下面的化合物：

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

2-[({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)甲基]苯甲腈；

2-({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)苯甲腈盐酸盐；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；

(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R，7R)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

为了避免疑问，除非另有说明，术语“取代的”是指被一个或多个限定基团所取代。当基团可选自许多其它基团时，该选择的基团可为相同的或不同的。

为了避免疑问，术语“独立地”是指多于一个取代基为选自许多可能的取代基时，那些取代基可为相同的或不同的。

含有碱性中心的本发明的化合物的药学上可接受的或兽医学上可接受的盐为，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与羧酸或有机磺酸形成的无毒的酸加成盐。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。对于合适的药物盐的综述，可参见Berge等人J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P LGould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York1996，Volume 13，第453-497页。

可以被本领域中普通技术人员理解的是，某些式(I)化合物的被保护的衍生物(其可在最后的脱保护阶段前制备)，可能不具有此类的药理学活性，但是在某些情况下，可口服或肠胃外给药，并此后在体内代谢为具有药理学活性的本发明化合物。因此此类衍生物也被称为“前药”。本发明化合物的所有前药都包括在本发明范围内。功能适合本发明化合物的前药描述在Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538和Topics in Chemistry，Chapter 31，pp306-316和“Design of Prodrugs”H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(其中所公开内容在此引入作为参考)。可以进一步被本领域中普通技术人员理解的是，某些部分，被本领域普通技术人员称为“前-部分”，例如有H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中描述的(其中所公开内容在此引入作为参考)，当此类功能存在于本发明化合物中时可产生适宜的功能。

有机化学领域中的普通技术人员可以理解的是，许多有机化合物能与他们反应的溶剂或从其沉淀或结晶的溶剂中形成复合物。这些复合物称之为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物包括在本发明的范围内。

在下文中，本发明的任何方面所定义的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药(在化学合成过程中的中间体化合物除外)称为″本发明的化合物″。

本发明的化合物的药学上可接受的溶剂合物包括其水合物。

其多晶型物也包括在本发明的化合物和各种盐的范围内。

本发明的化合物可含有至少两个或多个手性中心，因此存在许多立体异构体形式。所有的立体异构体和其混合物包括在本发明的范围内。

本领域内的普通的技术人员可以理解对式(I)化合物能想到四种非对映异构体，亦即，式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、n和q如上所定义。

在一实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、n和q如上所定义，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物

其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、n和q如上所定义，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供式(Ih)的化合物

其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、n和q如上所定义，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

本发明化合物的非对映异构体或其中间体的非对映异构体可根据文献中已知的方法得到，例如通过制备型HPLC或通过色谱法纯化。外消旋体化合物可使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱子分离，或使用本领域普通技术人员已知的方法拆分得到单个对映异构体。此外，手性中间体化合物可被拆分，并用来制备本发明的手性化合物。

本发明的化合物可以一个或多个互变异构形式存在。所有的互变异构体及其混合包括在本发明的范围内。

本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为至少一个原子被具有与自然界中常见的原子的相同的原子序数但不同的原子质量的原子所替代的化合物。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，诸如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明的化合物的同位素变体，例如并入放射性同位素³H、¹⁴C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氚即³H、和碳-14即¹⁴C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和可检测性。此外，用同位素例如氘即²H替代，能提供一定的治疗优势，因为代谢稳定性更大，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体能够通过常规方法如同下文实施例中描述的示例性的方法或制备过程，使用合适的适宜试剂的同位素变体来制备。

本发明化合物可用各种方法制备。在下面反应流程图以及下文中，除非另有说明，R¹至R⁷、n、q和X如在第一方面中的定义。这些方法形成了本发明的其他方面。

贯穿说明书，通式由罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。这些通式的亚类定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等...(IVa)、(IVb)、(IVc)等。

式(I)化合物的盐酸盐可根据反应流程图1，通过式(II)的化合物与过量(如2.5当量)的乙酰氯和甲醇反应制备。一般反应条件包括在合适的非质子溶剂(诸如EtOAc)中于室温下使(II)反应。

反应流程图1

式(IIa)的化合物，亦即，其中R⁵为-OCH₂R⁷的式(II)化合物，可根据反应流程图2，通过式(III)化合物与过量(如1.5eq)的R⁷CH₂Y反应来制备(其中Y为合适的离去基团-例如参阅J.March，Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms，and structure，John Wiley & Sons(1992)，第4版，p352)。一般反应条件包括在合适的溶剂(如乙腈或DMF)中于室温至溶剂回流的温度范围内反应。可以理解的是，其中R⁶为-OCH₂R⁷的式(II)化合物，能通过类似的方法从相应的羟基化合物来制备。式R⁷CH₂Y的化合物为商购的或能通过文献中已知的方法合成。

反应流程图2

式(IIb)的化合物，亦即，其中R⁵为-OR⁷的式(II)化合物能根据反应流程图3，通过式(III)的化合物与R⁷-B(OH)₂反应来制备。一般反应条件包括在卤代烃溶剂(如DCM)中于室温至溶剂回流的温度范围内，使用合适的催化剂(如醋酸铜(II))和合适的碱(如三乙胺或吡啶)。式R⁷-B(OH)₂的化合物为商购的或能通过文献中已知的方法合成。

或者，式(IIb)的化合物，其中R⁷含有一个或多个吸电子取代基，能根据反应流程图3，通过式(III)的化合物与R⁷-F在合适碱(如碳酸钾)的存在下于合适的溶剂(如DMF)中通过微波照射加热反应来制备。式R⁷-F的化合物为商购的或能通过文献中已知的方法合成。

可以理解的是，其中R⁶为-OR⁷的式(II)的化合物，能通过类似方法从相应的羟基化合物出发来制备。

反应流程图3

式(IIc)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4，且任选包括1或2个不饱和度)并且R²不为氢的式(II)化合物，可根据反应流程图4，通过下列方法制备：式(IId)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4，且任选包括1或2个不饱和度)并且R²为氢的式(II)的化合物与合适的碱(如氢化钠)反应，接着用式R²-Y的化合物(其中R²为低级烷基且Y为合适的离去基团)在非质子溶剂(如DMF)于0℃至室温的温度范围下处理。

反应流程图4

式(III)的化合物可根据反应流程图5，通过式(IV)的化合物与负载在碳上的钯金属于氢气氛中(如1个大气压)，在合适的醇溶剂(如甲醇)室中，在温下反应制备。

反应流程图5

式(IVa)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4且任选包括1或2个不饱和度)并且R²不为氢的式(IV)的化合物，可根据反应流程图6，通过下列方法制备：式(V)的化合物与合适的碱(如氢化钠)反应，接着用式R²-Y的化合物(其中R²为低级烷基且Y为合适的离去基团)在非质子溶剂(如DMF)中于0℃至室温的温度范围内处理。

反应流程图6

式(V)的化合物，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4且任选包括1或2个不饱和度)，能根据反应流程图7从式(VI)的化合物出发制备。一般反应条件包括用适合将叔丁氧羰基基团转移到胺上的试剂(诸如二叔丁基焦碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate))在溶剂混合物(如THF/aq NaHCO₃/t-BuOH)中于室温下处理。

反应流程图7

式(VIa)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4)且R²为氢的式(VI)化合物，能根据反应流程图8，通过其中R为C_1-3烷基的式(VII)化合物与三氟乙酸在卤代烃溶剂(如DCM)中于0℃至室温的温度范围内反应制备。

反应流程图8

式(VII)的化合物能根据反应流程图9，通过式(VIII)的化合物与兰尼镍(Raney Nickel)在高压(如7个大气压)下在醇溶液(如甲醇)中于室温下反应来制备。

反应流程图9

或者，式(IIIa)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和的5-至7-元环(即，m为2、3或4)且R²为氢的式(III)的化合物，能根据反应流程图10，通过下面的反应得到：其中R为C_1-3烷基的式(VIII)的化合物与兰尼镍在氢气加压(7大气压)下在醇溶液(如甲醇)于室温下反应15小时，然后，过滤除去催化剂后，在甲醇的回流温度下加热溶液5小时。

反应流程图10

式(VIII)的化合物可根据反应流程图11，通过式(IX)的化合物与六甲基二硅烷基胺锂(lithium hexamethyl disilazide)反应，接着于低温(如-78℃)下加入式Y(CH₂)_m-1CN的化合物(其中Y为离去基团，如Br)在非质子溶剂(如THF)来制备。

反应流程图11

式(Va)的化合物，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成不饱和的5-至7-元环(即，r为0、1或2)，能根据反应流程图12，通过下列反应制备：式(X)的化合物与TFA在卤代烃(如二氯甲烷)中于40℃下反应，接着用适合将叔丁氧羰基基团转移至胺上的试剂(如二叔丁基焦碳酸酯)在溶剂混合物(THF/NaHCO₃水溶液/t-BuOH)中于室温下处理得到的物质。

反应流程图12

式(X)的化合物能根据反应流程图13，通过式(XI)的化合物与叔丁醇锇和高碘酸钠在溶剂混合物(如水/THF)中于室温下反应来制备。

反应流程图13

式(XI)的化合物能根据反应流程图14，通过式(XII)的化合物与HMDS反应来制备。一般反应条件包括(XII)与TBTU和碱(如二异丙基乙基胺)在合适的溶剂(如DMF)中反应，接着在室温下加入HMDS。

反应流程图14

式(XII)的化合物可根据反应流程图15，通过其中R为C_1-3烷基的式(XIII)的化合物，与合适的碱(如LiOH)在THF/水的混合物(如1∶1)中于室温下反应制备。

反应流程图15

式(XIII)的化合物可根据反应流程图16，通过式(IX)的化合物与六甲基二硅烷基胺锂和CH₂＝CHCH₂(CH₂)_rY(其中Y为合适的离去基团)在非质子溶剂(如THF)中于低温(如-78℃)下反应制备。式CH₂＝CHCH₂(CH₂)_rY的化合物为商购的或能通过文献中已知的方法合成。

反应流程图16

式(IX)的化合物可根据反应流程图17制备。一般反应条件包括：式(XIV)的化合物与适合将叔丁氧羰基基团转移至胺上的试剂(如二叔丁基焦碳酸酯)在非质子溶剂(如THF)中于室温下反应。

反应流程图17

式(XIV)的化合物可根据反应流程图18，通过式(XV)的化合物与PtO₂在高压氢气氛(如2大气压)下在合适的醇溶剂(如甲醇)中于室温下反应来制备。

反应流程图18

式(XV)的化合物可根据制备反应流程图19，通过式(XVI)的化合物与三氟乙酸在卤代烃溶剂(如DCM)中于低温(如0℃)下反应来制备。

反应流程图19

式(XVI)的化合物能根据反应流程图20得到。一般反应条件包括：式(XVII)的化合物与合适的金属化的式(XVIII)化合物(其中M为如MgZ(其中Z为Cl、Br或I))或锂在合适溶剂(如乙醚或THF)中于低温(如-78℃)下反应。

反应流程图20

式(XVIIIa)的化合物，亦即，其中M为MgZ(其中Z为Cl、Br或I)的通式(XVIII)的化合物，能根据反应流程图21通过文献中已知的格氏方法(Grignard methodologies)，将适宜的通式(XIX)化合物与金属镁在乙醚中的反应来制备。一般反应条件包括在低温(-78℃至0℃)下于合适的溶剂(如乙醚或THF)中反应。

反应流程图21

通式(XVIIIb)的化合物，亦即，其中M为锂的式(XVIII)的化合物，能根据反应流程图22通过文献中广泛已知的方法，将适宜的通式(XIX)化合物与正丁基锂反应来制备。一般反应条件包括在低温(-78℃至0℃)下于合适的溶剂(如乙醚或THF)中反应。

反应流程图22

通式(XIX)的化合物为商购或能根据反应流程图23中描述的方法来合成，通过式(XX)的化合物与溴苄在合适的碱(如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂(如乙腈或DMF)中于室温至回流的温度范围内反应。

反应流程图23

可以理解的是，在流程图2-23中所显示的反应用于制备其中R⁶视情况为-O-R⁷或-OCH₂R⁷式(I)化合物。

式(XVII)的化合物可根据反应流程图24，通过式(XXI)的化合物与适于将BOC基团转移至胺上的试剂(如二叔丁基焦碳酸酯)在碱(如4-DMAP)的存在下在非质子溶剂(如DCM)中于室温下反应来制备。

反应流程图24

通式(XXI)的化合物为商购的或能通过文献中已知的合成方法得到(S.Huang，J.Nelson，D.Weller，Synthetic Communications，20，3485-96(1989))。

另外，式(Ie)化合物的盐酸盐，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和的5-元环且R²不为氢的式(I)化合物，可根据反应流程图25，通过式(Ie)的化合物与过量的HCl在合适的溶剂(如DCM/IPA)中反应制备。

反应流程图25

式(Ie)的化合物，亦即，其中R³和R¹与其互连的原子一起形成饱和的5-元环且R²不为氢的式(I)化合物，可根据制备反应流程图26，通过式(XXII)化合物与盐酸在合适的条件(如在IPA/MeOH中于室温下)反应，接着用合适的碱(如氨水)处理来制备。

反应流程图26

式(XXII)的化合物可根据反应流程图27，通过式(XXIII)的化合物与R²NH₂在合适的溶剂(如MeOH)中且在合适的还原性试剂(如NaBH(OAc)₃)的存在下进行还原胺化来制备。

反应流程图27

式(XXIII)的化合物可根据反应流程图28，通过式(XXIV)的化合物与K₂OsO₄和N-甲基吗啉-N-氧化物于室温下在合适的溶剂(如丙酮/水)中反应，接着用NaIO₄处理得到的产物来制备。

得到式(XXIII)的化合物的可替换的条件包括：式(XXIV)的化合物与臭氧气体于低温下在合适的溶剂(如甲醇)中反应，接着加入还原试剂(例如，二甲硫醚或锌)。

反应流程图28

式(XXIV)的化合物可根据反应流程图29，通过用烯丙基卤化物(如烯丙基溴)处理式(XXV)的化合物，接着用合适的碱(如二-三甲基二硅烷基胺锂(lithium bis-trimethyl silyldisilazide)在THF中的溶液)于低温(合适地-30℃)下在合适的溶剂(如THF)中反应来制备。

反应流程图29

式(XXV)的化合物可根据反应流程图30，通过用二叔丁基焦碳酸酯在合适的溶剂(如EtOAc)于低温(如0℃)下处理式(XXVI)的化合物来制备。

反应流程图30

式(XXVI)的化合物能根据反应流程图31，通过式(XXVII)的化合物与Pt/C在高压氢气氛(如2大气压)下在合适的溶剂(如EtOAc)中于室温下反应来制备。

反应流程图31

式(XXVII)的化合物可根据反应流程图32，通过式(XXVIII)的化合物与在卤代烃溶剂(如DCM)中的三氟乙酸于0℃至室温的反应来制备。或者，q＝1的式(XXVII)化合物可从式(XXVIIIa)的化合物使用金属催化剂如银(I)-三氟甲磺酸盐在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或具有相似的物化性质的溶剂于0℃至回流的温度范围内制备。式(XXVIIa)的化合物方便的通过类似于文献中描述的方法制备(van Esseveldt等人，Journal of Organic Chemistry 2005，70，1791-1795，在此引用参考)。

反应流程图32

式(XXVIII)的化合物可根据反应流程图33得到。一般反应条件包括：式(XVII)化合物与合适的金属化的式(XXIX)化合物(其中Z为Cl、Br或I)在合适的非质子溶剂(如乙醚或THF)中于低温(如-60℃)下反应来制备。

反应流程图33

通式(XXIX)化合物可根据反应流程图34，通过通式(XXX)的适宜化合物与金属镁在THF中反应制备。一般反应条件包括在室温至65℃的温度范围内在合适的溶剂(如乙醚或THF)中反应。

反应流程图34

通式(XXX)的化合物为商购的或可按照反应流程图35中描述的方法，其通过如上定义的式(XX)的化合物与适宜的溴苄(XXXI)在合适的碱(如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂(如丙酮)于室温至回流的温度范围内的反应来合成。

反应流程图35

可以理解的是，其中R⁶为-CH₂OR⁷的式(XXX)的化合物，可通过类似的方法从相应于式(XX)的化合物的羟基化合物出发来制备。

通式(XX)或(XXXI)的化合物为商购的或可通过对普通技术人员已知的方法来制备。

通式(IIf)的化合物，亦即，其中R³不为CH₂OH的式(II)化合物，可根据反应流程图36，通过式(XXXII)的化合物与NHR¹R²或六甲基二硅烷基胺锂(R¹＝R²＝H)在碱(如二异丙基乙基胺)和合适的活化羧酸官能团的试剂(如TBTU)的存在下，在非质子溶剂(如DMF)中于0℃至室温的温度范围内反应来制备。

反应流程图36

R³不为CH₂OH的通式(XXXII)的化合物可根据反应流程图37，通过其中R为C₁-C₃烷基的通式(XXXIV)的化合物与碱(如LiOH.H₂O)在合适的溶剂(如THF)中于室温至回流的温度范围内，最终使用微波加热反应来制备。

反应流程图37

式(XXXIVa)的化合物，亦即，其中R³为C₁-C₃烷基的式(II)的化合物，可根据反应流程图38，通过式(XXXV)的化合物与合适的碱(如氢化钠)反应，接着用式R’-Y的化合物(其中R’为低级烷基(C₁-C₃)且Y为合适的离去基团，如I)在非质子溶剂(如DMF)于0℃至室温的温度范围内处理来制备。

反应流程图38

式(XXXV)的化合物可根据反应流程图39的下列方法来制备：化合物(XXV)与碱(如LiHMDS)在非质子溶剂(如THF)于低温(如-40℃)下反应，接着用合适的酰化试剂(如甲酸乙酯)处理。经过合适的后处理后，得到的化合物可立即溶于醇溶液(如甲醇、乙醇或异丙醇)，接着用合适的还原试剂(如NaBH₄)于0℃至室温的温度范围内处理。

反应流程图39

通式(XXXIV)的化合物可根据反应流程图40，通过下列方法了来制备：通式(XXV)的化合物与合适的碱(如LiHMDS)在非质子溶剂(如THF)中反应，接着于非常低的温度如-78℃下加入烷基化试剂如R³-Y(其中R³不为(CH₂)_qOH且Y为合适的离去基团，如I)。

反应流程图40

通式(If)的化合物，亦即，其中R³为-CH₂OH的式(I)化合物，可根据反应流程图41，通过下列方法来制备：通式(XXXVI)的化合物，其中P为合适的硅保护基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基)，与四丁基氟化铵在合适的溶剂(如THF)于室温下反应。

反应流程图41

通式(XXXVI)的化合物可根据反应流程图42，通过下列方法制备：在催化剂(如钯/碳)在氢气氛(1大气压)下于室温下，将通式(XXXVII)的化合物溶于极性质子溶剂(如甲醇)。

反应流程图42

通式(XXXVII)的化合物可根据反应流程图43，通过下列方法制备：式(XXXVIII)的化合物与NHR¹R²或六甲基二硅烷基胺(R¹＝R²＝H)，在碱(如二异丙基乙基胺)的存在下和合适的活化羧酸官能团的试剂(如TBTU)在非质子溶剂(如DMF)中于0℃至室温的温度范围内反应。

反应流程图43

通式(XXXVIII)的化合物可根据反应流程图44，通过下列的方法制备：在合适的溶剂(如THF)于室温至回流的温度范围内，最终使用微波加热，将通式(XXXIX)的化合物与碱(如LiOH.H₂O)反应。

反应流程图44

通式(XXXIX)的化合物可根据反应流程图45，通过下列的方法制备：将通式(XL)的化合物与合适的氯硅烷(诸如叔丁基二甲基氯硅烷)在合适的碱(如咪唑)的存在下，在极性非质子溶剂(如DMF)于室温下反应。

反应流程图45

式(XL)的化合物可根据反应流程图46，通过下列方法制备：化合物(XLI)与碱(如LiHMDS)在非质子溶剂(如THF)中于低温(如-40℃)下反应，接着用合适的酰化试剂(如甲酸乙酯)处理。进行合适的后处理后，得到的化合物可立即溶于醇溶液(如甲醇、乙醇或异丙醇)中，接着用合适的还原试剂(如NaBH₄)在0℃至室温的温度范围内处理。

反应流程图46

通式(XLI)的化合物可根据反应流程图47，通过下面的方法制备：通式(XXVI)的化合物与氯甲酸苄酯在氯代溶剂(如二氯甲烷)中在合适的碱(如二异丙基乙基胺)的存在下于0℃至室温下反应。

反应流程图47

通式(Ig)的化合物，亦即，其中R⁵为-CH₂OR⁷且R¹和R³与其互连的原子一起形成不饱和的7-元环的式(I)化合物，可根据反应流程图48，通过下面的方法制备：将通式(XLII)的化合物溶于氨在合适的溶剂中的溶液(例如7M氨)。在合适的后处理之后，将得到的混合物冷却至低温下，例如0℃，加入于合适的溶剂(例如DCM)中的合适的酸(如三氟乙酸)以除去保护基团。反应混合物后处理后，在合适的溶剂(如甲醇)在合适的碱(如NaOMe)的存在下于回流温度下，可从反应中进行结晶。

反应流程图48

通式(XLII)的化合物可根据反应流程图49，通过下面的方法制备：式(XXV)的化合物与化合物CH₃CH＝CHCH₂Y反应，其中Y为合适的离去基团。一般反应条件包括在强碱如LiHMDS的存在下，在非质子溶剂(如THF)中于低温如-30℃下，将化合物CH₃CH＝CHCH₂Y溶于合适的溶剂中如THF。

反应流程图49

通式(XXV)的化合物可根据制备反应流程图30中所示的反应制备。

式(I)化合物的4-甲基苯磺酸盐可根据反应流程图50，通过将式(I)的化合物用对甲苯磺酸单水合物在合适的溶剂(如丙酮)中处理来制备。

反应流程图50

或者，通式(Im)的化合物，亦即，其中R¹和R²为氢的式(I)的化合物，可根据反应流程图51，通过式(XLIII)的化合物与在合适溶剂中的氨溶液反应来制备。一般反应条件包括：与氨的甲醇溶液在合适的浓度(如7N或11.2M溶液)以及在合适的温度(如室温)下反应。

反应流程图51

其中R为C_1-3烷基的通式(XLIII)的化合物可根据反应流程图52，通过式(XXXIV)的化合物在合适的条件下除去叔丁氧羰基保护基团来制备。一般反应条件对本领域内的普通技术人员为已知的，且可包括化合物在合适的溶剂(如DCM或IPA/MeOH)中在适宜的酸(如TFA或HCl)存在下的反应。

反应流程图52

通式(XXXIV)的化合物可根据制备反应流程图38或40中所示的反应制备。

如上所述，可以相信，本发明化合物可以用于治疗由电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症。

因此，根据另一方面，本发明提供本发明化合物，其用作药物，优选人用药物。

根据另一方面，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的药物中的用途。

不希望被理论束缚，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症选自下面所列的疾病[所列疾病中括号中的数字指的是在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，由American PsychiatricAssociation(DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)中的分类代码]：

i)抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混和特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混和特征)和未指明的心境障碍(296.90)：

ii)精神分裂症，包括下述亚型偏执型精神分裂症(295.30)、瓦解型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.90)和残余型精神分裂症(295.60)；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括下述亚型双相型和抑郁型；妄想性精神障碍(297.1)包括下述亚型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、躯体妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；躯体疾病(General Medical Condition)导致的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(With Delusions)和伴随幻觉(With Hallucinations)；物质引起的精神病，包括下述亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82)；和未指明的精神障碍(298.9)。

iii)焦虑障碍，包括惊恐发作；惊恐性障碍包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、全身系统疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00)：

iv)物质关联疾病(substance related disorder)，包括应用精神作用物质所致精神障碍，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9)；可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9)；致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9)；吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9)；尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)；阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9)；多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮：

v)认知增强(Enhancement of cognition)，包括治疗其它疾病中的认知损伤，所述其它疾病如精神分裂症、双向性障碍、抑郁、其它精神障碍和伴随认知损伤的精神病症，如阿尔茨海默病：

vi)睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；躯体疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型：睡眠呼吸暂停和飞行时差反应综合征：

vi)进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未指明的进食障碍(307.50)：

vii)孤独症谱群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80，包括非典型的孤独症)。

viii)注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9)；多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23)：

ix)人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍(301.9)：和

x)性功能障碍，包括性欲障碍，如机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍，如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍，如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未指明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错，如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未指明的性欲倒错(302.9)；性身份障碍，如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85)；和未指明的性功能障碍(302.9)。

xi)冲动控制障碍包括：间歇性暴发性障碍(312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛狂(312.39)、未指明的冲动控制障碍(312.3)、暴食症、强迫购买、强迫性行为和强迫贮藏。

在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为抑郁或心境障碍。

在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为物质关联疾病。

在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为双相性精神障碍(包括I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍(即，伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)，循环情感性精神障碍(301.13)或未指明的双相性精神障碍(296.80))。

在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)。

在一实施方案中，本发明化合物可用作镇痛药。例如它们可用于治疗慢性炎性痛(例如，伴随类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；伴随癌症和纤维肌痛的疼痛；伴随偏头痛的疼痛；伴随流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒的疼痛；风湿热；伴随功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和肠易激综合征的疼痛；伴随心肌缺血的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。

本发明化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可在神经元损伤随后发生，且即使在原始损伤已经治愈后，此疼痛可持续数月或数年。神经元损伤可发生在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的特定区域中。神经性疼痛综合征通常根据造成它们的疾病或事件来分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特定性的下腰痛；多发性硬化痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；以及由身体创伤、截肢术、癌症、毒素或慢性炎性病症造成的疼痛。这些疾病是非常难以治疗的，尽管已知一些药物具有有限的效力，但完全地控制疼痛是几乎不能实现。神经性疼痛的症状是明显不同的，并且其经常被描述为自发的射击性和刀刺性痛，或持续性灼痛。此外，还有伴随正常非疼痛感觉的疼痛如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热异常性疼痛)、对有害刺激敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)、除去刺激后持续的痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉传导通路的缺少或缺乏(痛觉减退)。

本发明化合物也可用于炎性疾病的改善，例如治疗皮肤病(例如，晒伤、灼伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病；肺病(例如，哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeon fancier’sdisease)、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、肠易激综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)；具有发炎组分的其它病症如偏头痛、多发性硬化、心肌缺血。

本发明化合物也可用于治疗和/或预防使用抗惊厥药可治疗或可预防的病症，诸如包括创伤后癫痫的癫痫，强迫症(OCD)，睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠和发作性睡病)，局部抽搐症(例如抽动秽语综合征(Giles de laTourette′s syndrome))，共济失调、肌肉僵直(痉挛状态)，和颞下颌关节功能障碍。

本发明化合物也可用于治疗膀胱炎症后膀胱反射亢进(hyperrelexia)。

本发明化合物也可用于治疗神经退行性疾病和神经变性诸如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病和克-雅二氏病、运动神经元病变)；该化合物也可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经炎症。

本发明化合物也可用于神经保护和用于治疗中风、心脏停搏、肺旁路、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。

本发明化合物也可用于治疗耳鸣，并且其作为局部麻醉药。

本发明的化合物也可与其它的治疗剂组合使用。因此在另一方面，本发明提供组合，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与另外的治疗剂。

当本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与第二治疗剂组合使用以抵抗相同疾病状态时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域普通技术人员会很方便地理解适宜的剂量。可以理解的是，治疗中所用的本发明化合物的量会随着治疗病症的性质和患者的年龄和状况变化，并且最终由主治医师或兽医慎重考虑决定。本发明的化合物可与下列其它药剂组合使用[抗凝血药诸如血栓素抑制剂、血栓素受体拮抗剂、前列环素模拟剂、磷酸二酯酶抑制剂、血纤蛋白原拮抗剂、溶栓药诸如组织纤溶酶原激活剂和链激酶，非甾体消炎药诸如阿斯匹林等等]。

组合指的是对于以药物制剂的形式使用可方便地存在的上述试剂，因此药物制剂包含如上定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂，这也包括在本发明的另一方面中。此类组合的单个组分可通过任何常规的途径在分开或组合的药物制剂中顺序或同时给药。

当为顺序给药时，本发明化合物或第二治疗剂均可以首先给药。当为同时给药时，组合可在相同或不同药物组合物中给药。

当在相同的制剂中组合时，可以理解的是这两种化合物必须稳定，并且相互之间以及与制剂的其它组分是兼容的。当分开配制时，它们可以以任何常规的制剂，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式提供。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)，抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；和v)认知增强药例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可与抗抑郁药组合使用，以治疗或预防抑郁症和情绪障碍。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防双相疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用下列试剂，以治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑剂；和ii)抗抑郁药。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善尼古丁戒断和减少尼古丁渴求：i)尼古丁替代治疗，例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)安非他酮。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善酒精戒断和减少酒精渴求：i)NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂，例如叔氨酯(tetrabamate)；和iii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善阿片戒断和减少阿片渴求：i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii)舒血管抗高血压药洛非西定。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂类，例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非-苯并二氮杂

类安眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和茚地普隆(indiplon)；iii)巴比妥类，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其他镇静-催眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗厌食症：i)食欲刺激药，例如赛庚啶；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)经前期药，例如维他命B6和孕酮。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防食欲亢进：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑剂；和iv)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防ADHD：i)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非-兴奋剂，例如去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐)。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑剂。

本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿扑吗啡和安非他酮；iii)α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂，例如前列地尔；v)睾酮激动剂，例如睾酮；vi)5-羟色胺转运抑制剂，例如5-羟色胺重摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激动剂，例如氟班色林。

本发明的化合物可与特异性治疗男性性功能障碍相同制剂和雌激素激动剂例如雌二醇组合使用，以治疗或预防女性性功能障碍。

抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮和氨磺必利)。

抗抑郁药包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；和其他(例如安非他酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定药包括锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑剂包括苯并二氮杂

类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。

可以理解的是，此处引用的“治疗”意指预防、复发的预防和症状(轻度、中等或严重)的抑制或改善，以及已确诊疾病的治疗。

本发明化合物可以作为原料化学品给药，但优选为存在于药物制剂中的活性成份给药。

根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包括本发明化合物，与一个或多个药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。载体、稀释剂和/或赋形剂必须为“可接受的”是指与组合物的其它组分相配伍的，并且对其接受体无伤害。

本发明化合物可以常规剂型给药，该剂型根据本领域中已知的常规方法，将本发明化合物与标准的药学载体或稀释剂混合来制备。这些方法可包括混合、制粒和压制或将成分溶解为合适的所需的制剂。

本发明的药物组合物可配制为任何途径给药，并且包括那些适于口服、局部或肠胃外给药至包括人的哺乳动物的形式。

该组合物可以以片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、乳膏或液体制剂，如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液的形式。

本发明的局部制剂可以，例如，软膏剂、乳膏剂或洗剂，眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂，纱布(impregnated dressings)和气雾剂，以及可包含合适的常规的添加剂诸如防腐剂，有助于药物渗透的溶剂和软膏剂中的软化剂和乳膏剂。

制剂也可含有相容的常规载体，诸如乳膏或软膏基质以及乙醇或用于洗剂的油基醇。此类载体可以以制剂的约1％至约98％存在。更常见的它们会形成至多约制剂的80％。

用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，且可含有常规的赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶，或聚乙稀基吡咯烷酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂诸如月桂硫酸钠。片剂可根据通常的药物实践中的已知方法包衣。口服液体制剂可为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可作为在使用前用水或其它合适的溶媒重构的干产品。此类液体制剂可含有常规的添加剂，诸如助悬剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂，乳化剂，例如卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水性溶媒(其可包括食用油)，例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇，或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或抗坏血酸，和，如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。

栓剂会含有常规的栓剂基质，例如，可可脂或其它甘油酯。

对于肠胃外给药，使用化合物和无菌溶媒(优选水)制备液体单位剂型。化合物，取决于使用的溶媒和浓度，可以悬浮或溶于溶媒中。在制备溶液时，可将化合物溶于水中以用于注射，并且在填充至合适的小瓶或安瓿以及密封前无菌过滤。

有利地，将试剂如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂溶于溶媒中。为了增加稳定性，可在装入小瓶后冷冻组合物，并在真空去除水。然后将该无水冻干的粉末密封至小瓶中，并且可提供小瓶注射用水从而用来在使用前重构液体。非胃肠混悬液以基本上相同的方法制备，除了化合物混悬而不是溶解在溶媒中，并且不能通过过滤灭菌。化合物可在混悬于灭菌载体中之前，通过暴露于环氧乙烷灭菌。有利地，组合物包括表面活性剂或润湿剂，以促进化合物的均一分布。

组合物可含有从0.1％重量，如从10-60％重量，的活性材料，其取决于给药的方法。其中该组合物包含剂量单位，每单位如含有5-1000mg的活性组分。对于成人治疗所使用的剂量可在10-3000mg每天的范围，其取决于给药的途径和频率。对于口服给药，一般剂量可为50-1500mg每天，例如120-1000mg每天。

对本领域的普通技术人员可以理解的是，本发明化合物的单个剂量的最佳的数量和间隔是由所要治疗的疾病的性质和程度、给药的形式、途径和位点，以及特别是所要治疗的哺乳动物所决定的，并且此最佳条件可由常规技术来决定。对本领域的普通技术人员也可以理解的是，最佳的疗程，即，对于确定的天数每天给予的本发明化合物的剂量的数量，能通过本领域内普通技术人员利用常规的疗程决定测试来确定。

在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。

可以理解的是，本发明包括下面的方面。对于第一方面描述的实施方案类似地可应用于这些其他方面。当其适宜时，上面描述的疾病和病症可扩展这些其他方面：

i)本发明化合物，用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症。

ii)治疗或预防哺乳动物由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的方法，包括给药有效量的本发明化合物。

iii)本发明化合物在制备用于治疗或预由电压门控钠通道的调控所介导的防病或病症的药物中的用途。

iv)本发明化合物在治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症中的用途。

实施例

本发明通过下面实施例说明。

在下面的方法中，每个起始原料之后，提供了相应编号的描述和实施例。此提供仅为有助于普通化学工作者。起始原料不一定必须从参考的方法制备。

下文所述的实施例中描述的所有的化合物都从立体化学纯的5-氧代-L-脯氨酸甲基酯或5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(如99％ee)作为第一步来制备。描述和实施例的化合物的立体化学在以下假设下指定：该假设为在贯穿于其后任何的发应条件下，5-氧代-脯氨酸酯的纯构型都是保持不变的。

其中参考使用“类似”方法，如本领域中不同技术人员可以理解的，此类方法涉及次要的变化，如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱法纯化条件。

如下显示的在2-位的立体中心的绝对构型已经根据NOE ¹H NMR试验指定，通过对于5-位的构型，测定相对于此立体中心的立体化学。

化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)命名。

质子磁共振(NMR)波谱通常在Varian仪器上在300、400或500MHz，或在Bruker仪器上在300和400MHz下纪录。使用残留溶剂线作为内标报告以ppm(δ)为单位的化学位移。裂分方式指定为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。在25-90℃的温度范围内，纪录NMR波谱。当检测到多于一个构象异构体时，给出含量最多的一个的化学位移。

HPLC分析由R_t(HPLC)指示：x分钟，在Agilent 1100系列设备，使用Luna 3u C18(2)100A(50x2.0mm)柱(流动相：100％[水+0.05％TFA]至95％[乙腈+0.05％TFA]8分钟内，流速＝1ml/分钟，检测波长为220nm。

质谱(MS)通常在4II三联四极杆质谱仪(Micromass UK)或Agilent MSD1100质谱仪上进行，以ES(+)和ES(-)离子化方式操作或在Agilent LC/MSD1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化方式联合HPLC仪器Agilent 1100Series操作[LC/MS-ES(+)：分析在Supelcosil ABZ+Plus(33x4.6mm，3μm上)进行分析(流动相：100％[水+0.1％HCO₂H]，1分钟，然后从100％[水+0.1％HCO₂H]至5％[水+0.1％HCO₂H]和95％[CH₃CN]，5分钟，最后在这些条件下2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟；LC/MS-ES(-)：分析在Supelcosil ABZ+Plus(33x4.6mm，3μm)进行分析(流动相：100％[水+0.05％NH₃]，1分钟，然后从100％[水+0.05％NH₃至5％[水+0.05％NH₃]和95％[CH₃CN]，5分钟，最后在这些条件下2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟]。在质谱中仅报告了分子离子簇中的一个峰。

相关峰的组合有MS和UV波谱的总离子流(TIC)和DAD UV通常在配有2996 PDA检测器的UPLC/MS AcquityTM体系且联合Waters MicromassZQTM质谱仪在电喷雾正电子或负电子模式下进行。[LC/MS-ES(+/-)：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50x21mm，1.7μm粒径进行)，柱温40℃(流动相：A-水+0.1％HCOOH/B-MeCN+0.075％HCOOH，流速：1.0mL/分钟，梯度：t＝0分钟3％B，t＝0.05分钟6％B，t＝0.57分钟70％B，t＝1.4分钟99％B，t＝1.45分钟3％B)]。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“UPLC”指示。

对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。

快速硅胶色谱法在硅胶230-400目上进行(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)或通过Varian Mega Be-Si预填充柱或通过预填充Biotage硅胶柱进行。

SPE-SCX柱为离子交换固相萃取柱，其由Varian提供。SPE-SCX柱使用的洗脱液为甲醇，接着2N的氨的甲醇溶液洗脱。

在许多制备中，使用Biotage手工快速色谱法(Flash+)或自动快速色谱法(Horizon)体系纯化。所有的这些仪器用Biotage Silica柱进行。

SPE-Si柱为硅胶固相萃取柱，其由Varian提供。

CUNO过滤器为CUNO PLAQ型碳过滤器。R55SP B0501编号2730943。

可以理解的是，波谱和衍射数据会由于各种因素如温度、浓度和使用的设备发生轻微的变化。普通技术人员会认识到XRPD峰位置受到样品高度的影响。因此此处所引用的峰位置在+/-0.15°2-θ范围内变化。

X-射线粉末衍射

在Bruker D5005上，使用Sol-X检测器进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。实验条件为：辐射类型：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：50mA，起始角：2.0°2θ，终止角：45.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步时间：1秒。在无反射样品架上制样。

差示扫描量热法(DSC)：应该认识到，此处测量的吸热峰跟很多因素有关，其包括使用的仪器、加热速率、校正标准、湿度和使用样品的纯度。

实验中报道的熔点是在DSC分析期间记录的吸热峰的开始的基础上评估的。

下列表中列出了使用的缩写：

AcCl    -乙酰氯

DCM     -二氯甲烷

DMAP    -二甲基氨基吡啶

DMF     -二甲基甲酰胺

HMDS    -1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷

LiHMDS  -二(三甲基甲硅烷基)氨基锂

TBTU    -O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲输四氟硼酸盐

TEA     -三乙胺

THF     -四氢呋喃

MTBE    -甲基-叔丁基-醚

EtOAc   -乙酸乙酯

NMO     -N-甲基-吗啉-N-氧化物

Et₂O    -乙醚

IPA     -异丙醇

DIPEA   -二异丙基乙基胺

描述1：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷-二羧酸酯 (D1)

向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲基酯(Sigma Aldrich Ltd.)(20g，140mmol)于DCM(200ml)的溶液中加入TEA(19.6ml，140mmol)，4-DMAP(17.2g，140mmol)，并最后滴加二叔丁基焦碳酸酯(61g，280mmol)于DCM(100ml)中的溶液。得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成后，真空下除去溶剂，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7∶3-4∶6)洗脱，得到(在己烷/乙醚1∶1中研制后)标题化合物，为白色固体(32.4g，96％)；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)：0.21；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.62(dd，1H)，3.78(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.48(s，9H)。

描述2：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基 甲基)氧基]苯基}戊酸甲基酯(D2)

在-78℃下于氮气氛中，向市售的(Sigma Aldrich Ltd.)1-溴-4-[(苯基甲基)氧基]苯(390mg，1.48mmol)于无水THF(2ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.88ml，1.4mmol)。得到的悬浮液在-78℃下搅拌40分钟，然后将其滴加至已冷却至-78℃的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D1，300mg，1.23mmol)于无水THF(2.4ml)的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌40分钟，在-40℃下搅拌1小时，然后将其在-40℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，在真空下蒸发，得到粗产物，然后其通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，从而得到标题化合物，为白色固体(170mg，32％)；R_f(环己烷∶乙酸乙酯8∶2)：0.30；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.95(d，2H)，7.50-7.33(m，5H)，7.03(d，2H)，5.20(bs，1H)，5.15(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.78(s，3H)，3.15-2.95(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.45(s，9H)。

描述3：(2S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基 酯(D3)

在0℃下于氮气氛中，向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}戊酸甲基酯(D2，323mg，0.75mmol)于无水DCM(4ml)中的溶液滴加三氟乙酸(1ml)。将得到的浅粉色溶液经1小时温热至室温，然后将其在真空下蒸发，得到标题化合物(D3，291mg，0.68mmol，91％)，为绿色油状物，其可在下一步直接使用而不用进一步纯化；MS：(ES/+)m/z：310[MH⁺]；C19H19NO3计算值309；R_t(HPLC)：3.69分钟.

描述4：(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D4)

描述5：(5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D5)

向(2S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D3，13.7g，32.4mmol)于甲醇(200ml，6ml/mmol底物)中的溶液加入PtO₂(240mg，7.4mg/mmol底物)，并将该混合物于氢气(2大气压)中搅拌6小时。然后过滤除去催化剂并在减压下除去溶剂，得到红色油，将其溶于乙酸乙酯，并用NaHCO₃水溶液洗涤。得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(9∶1-8∶2)洗脱，得到标题化合物。D4 4.15g，13.3mmol，产率41％；R_t(HPLC)：3.80分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.18；MS：(ES/+)m/z：312[MH⁺]；C19H21NO3计算值311；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.40(d，2H)；7.35(t，2H)；7.33(d，2H)；7.29(t，1H)；6.93(d，2H)；5.03(s，2H)；4.23(dd，1H)；4.00(dd，1H)；3.71-3.79(m，3H)；2.18-2.30(m，1H)；2.09-2.18(m，2H)；1.67-1.78(m，1H)；在C2质子和C5质子之间能观察到NOE。D5，0.6g，1.9mmol，产率6％；R_t(HPLC)：3.73分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.32；MS：(ES/+)m/z：312[MH⁺]；C19H21NO3计算值311；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.40(d，2H)；7.35(t，2H)；7.29(d，2H)；7.28(t，1H)；6.91(d，2H)；4.97-5.07(m，2H)；4.29(dd，1H)；4.09(dd，1H)；3.71-3.75(m，3H)；2.29-2.42(m，1H)；2.09-2.20(m，1H)；1.90-2.02(m，1H)；1.69-1.82(m，1H)；在C2质子和C5质子之间观察不到NOE。

描述6：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯 基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D6)

向(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D4，2.6g，8.35mmol)于DCM(30ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(2.0g，9.18mmol)。在室温下搅拌1小时后，将该混合物蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(9∶1-85∶15)，得到标题化合物(3.29g，96％)，为白色泡沫；R_t(HPLC)：6.55分钟；MS：(ES/+)m/z：434[M+Na⁺]，312[M-BOC]；C₂₄H₂₉NO₅计算值411；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.52-7.43(m，4H)；7.43-7.37(m，2H)；7.37-7.30(m，1H)；6.96(d，2H)；5.09和5.06(s，s，2H)；4.99-4.93和4.52-4.44(m，m，1H)；4.76-4.68和4.39-4.32(m，m，1H)；3.82(s，3H)；2.36-2.26(m，1H)；2.26-2.15(m，1H)；2.12-2.01(m，1H)；2.01-1.88(m，1H)；1.42和1.17(s，s，9H)。

描述7：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡 咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D7)

在-78℃下，向(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(D6，1.52g，3.7mmol)于无水THF(27ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.0ml，4.0mmol，1M的THF溶液)。将该混合物温热至-20℃，并在此温度下搅拌40分钟。然后再将该混合物冷却至-78℃，加入碘甲烷(3.15g，22.1mmol)。将该混合物在相同温度下再搅拌另外30分钟。标准后处理后，蒸发有机层。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(1∶0-9∶1)，得到标题化合物(1.23g，78％)；R_t(HPLC)：6.76分钟；MS：(ES/+)m/z：448[M+Na+]；C25H31NO5计算值425；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.45-7.38(m，4H)；7.35(t，2H)；7.29(t，1H)；6.90(d，2H)；5.04和5.01(s，s，2H)；4.98和4.79(d，d，1H)；3.79(s，3H)；2.50-2.35(m，1H)；2.34-2.22(m，1H)；1.87-1.73(m，2H)；1.58和1.55(s，s，3H)；1.37和1.09(s，s，9H)。在C5质子和甲基之间观察到NOE。

描述8：(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基) 氧基]苯基}-L-脯氨酸(D8)

将(2S，5R)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D7，0.977g，2.29mmol)和LiOH.H₂O(192mg，4.59mmol，溶于7ml H₂O中)于甲醇(7ml)中的溶液在微波合成仪中于100℃下加热1小时。蒸发甲醇后，将水相用1M的HCl酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(白色固体，880mg，93％)；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)：0.24；R_t(HPLC)：6.07分钟。MS：(ES/-)m/z：410[M-H]；C24H29NO5计算值411；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.92-12.23(br.s，1H)；7.48-7.40(m，4H)；7.40-7.33(m，2H)；7.31(t，1H)；6.92(t，2H)；5.08和5.06(s，s，2H)；4.85和4.76(d，d，1H)；2.48-2.34(m，1H)；2.19-2.05(m，1H)；1.81-1.72(m，1H)；1.64-1.57(m，1H)；1.46和1.43(s，s，3H)；1.32和1.03(s，s，9H)。

描述9：(2S，5R)-2-(氨基羧基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡 咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)

将(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸(D8，870mg，2.11mmol)，二异丙基乙基胺(0.74ml，4.22mmol)和TBTU(814mg，2.53mmol)于无水DMF(8ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入HMDS(0.70ml，3.17mmol)，并继续在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，并加入饱和NaHCO₃水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，并用冰冷的盐水洗涤三次。将该有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(7∶3)，得到标题化合物(857mg，99％)；R_t(HPLC)：5.85分钟；MS：(ES/+)m/z：433[M+Na⁺]；C24H30N2O4计算值410；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)：0.32。

描述10：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1- 二甲基乙基酯(D10)

向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9，850mg，2.07mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中加入Pd/C 10％wt(85mg，10wt％)，并将该混合物于氢气氛(1大气压)中搅拌5小时。过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(D10，623mg，94％)；R_t(HPLC)：4.00分钟；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.16(s，1H)，7.28-7.42(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.02-7.14(m，1H)，6.59-6.68(m，2H)，4.56-4.85(m，1H)，2.07-2.41(m，2H)，1.52-1.77(m，2H)，1.51(s，3H)，1.31和1.05(s，s，9H)。

描述11：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基 -1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D11)：

向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D10，300mg，0.936mmol)和碳酸钾(194mg，1.4mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中加入1-(溴甲基)-2-氟苯(Sigma Aldrich Ltd.)(170μl，1.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，加入乙酸乙酯和水。然后将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(8∶2-7∶3)，得到标题化合物(306mg，72％)；R_t(HPLC)：5.88分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.51；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.60-7.49(t，2H)；7.46-7.32(m，2H)；7.29-7.15(m，3H)；7.13-7.02(m，1H)；6.98-6.88(m，2H)；5.11(s，2H)；4.87-4.62(m，1H)；2.41-2.16(m，2H)；1.78-1.64(m，1H)；1.64-1.56(m，1H)；1.52(s，3H)；1.32和1.03(s，s，9H)。

描述12：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2- 甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D12)

标题化合物如下制备：使用类似于在前描述11所述的方法，将1-(溴甲基)-2-氟苯替换为1-(溴甲基)-2-氰基苯；R_t(HPLC)：5.50分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.07；MS：(ES/+)m/z：458[M+Na⁺]；C25H29N3O4计算值435。

描述13：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-1- 吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D13)

将(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D10，60mg，0.187mmol)，2-氟苯甲腈(45mg，0.374mmol)和碳酸钾(39mg，0.280mmol)于DMF(2ml)中的溶液在微波辐射下加热30分钟至120℃。将水和乙酸乙酯加至该混合物中，并将该有机层用冰冷的水洗涤。将溶液干燥(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7∶3-6∶4)，得到标题化合物(78mg)；R_t(HPLC)：5.44分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.21；MS：(ES/+)m/z：444[M+Na⁺]；C24H27N3O4计算值421。

描述14：1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯 (D14)

使用类似于在前描述1的方法，以市售的5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(12g，75.6mmol)作为起始原料制备标题化合物；R_t(HPLC)3.94分钟；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.61(dd，1H)；4.25(q，2H)；2.58-2.69(m，1H)；2.44-2.55(m，1H)；2.26-2.38(m，1H)；2.00-2.08(m，1H)；1.50(s，9H)；1.31(t，3H)。

描述15：(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基 甲基)氧基]苯基}戊酸乙基酯(D15)

标题化合物(2.9g，16％)如下制备：使用类似于在前描述2的方法，从1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D14，10.5g40.8mmol)和4-碘苯基苯基甲基醚(13.34g，43mmol)；R_t(HPLC)：6.37分钟；MS：(ES/+)464m/z：[M+Na⁺]；C25H31NO6计算值441；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.92(d，2H)；7.29-7.45(m，5H)；6.99(d，2H)；5.18(bs，1H)；5.12(s，2H)；4.29-4.4(bm，1H)；4.20(q，2H)；2.94-3.16(m，2H)；2.22-2.33(m，1H)；2.00-2.15(m，1H)；1.39(s，9H)；1.28(t，3H)。

描述16：(2R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙 基酯(D16)

标题化合物如下制备：使用类似于在前描述3的方法，从(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}戊酸乙基酯(D15，2.9g，6.57mmol)出发。粗产物可不经纯化在下一步中使用；R_t(HPLC)：3.80分钟；MS：(ES/+)324m/z：[MH⁺]；C20H21NO3计算值323。

描述17：(5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酸乙基酯(D17)

使用类似于在前描述4的方法，使用从描述16得到的粗产物，制备标题化合物(1.84g，86％，2步)；R_t(HPLC)：4.03分钟；MS：(ES/+)m/z：326[MH⁺]；C20H23NO3计算值325；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm)：7.30-7.47(m，7H)，6.96(d，2H)，5.06(s，2H)，4.23(q，2H)，4.15(dd，1H)，3.90(dd，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.07-2.17(m，2H)，1.61-1.76(m，1H)，1.31(t，3H)。

描述18：1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R，5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯 基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D18)

使用类似于在前描述6中的方法，使用(5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酸乙基酯(D17，1.5g，4.61mmol)，制备标题化合物(1.85g，79％)；R_t(HPLC)：6.79分钟；MS：(ES/+)m/z：448[M+Na⁺]；C25H31NO5计算值425；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.47-7.52(m，2H)；7.42-7.47(m，2H)；7.36-7.42(m，2H)；7.30-7.36(m，1H)；6.95(d，2H)；5.06，5.08(s，s，2H)；4.40-4.52，4.91-5.00(m，m，1H)；4.34，4.71(t，t，1H)；4.21-4.31(m，2H)；2.14-2.36(m，2H)；1.87-2.13(m，2H)；1.17，1.43(s，s，9H)；1.30-1.39(m，3H)。

描述19：1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R，5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧 基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D19)

使用类似于在前描述7中的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R，5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D18，850mg，2mmol)，制备标题化合物(375mg，43％)；R_t(HPLC)：6.99分钟；MS：(ES/+)m/z：462[M+Na⁺]；C26H33NO5计算值439；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.28-7.52(br.m.，7H)；6.89-6.97(br.m.，2H)；4.80-5.10(m，3H)；4.18-4.38(m，2H)；2.38-2.52(br.m.，1H)；2.25-2.37(br.m.，1H)；1.76-1.90(br.m.，2H)；1.54-1.63(m，3H)；1.31-1.47(br.m.，9H)；1.09-1.16(m，3H)。

描述20：(5S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基) 氧基]苯基}-D-脯氨酸(D20)

使用类似于在前描述8中的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-乙基(2R，5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D19，370mg，0.84mmol)，制备标题化合物(300mg，87％)；R_t(HPLC)：6.02分钟；MS：(ES/+)m/z：434[M+Na⁺]；C24H29NO5计算值411；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.57(br.s.，1H)；7.28-7.49(m，7H)；6.89-6.97(m，2H)；5.08，5.09(s，s，2H)；4.77，4.87(d，d，1H)；2.38-2.49(m，1H)；2.07-2.21(m，1H)；1.73-1.83(m，1H)；1.60-1.73(m，1H)；1.45，1.48(s，s，3H)；1.05，1.34(s，s，9H)。

描述21：(2R，5S)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡 咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D21)

使用类似于在前描述9中的方法，使用(5S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酸(D20，300mg，0.73mmol)，制备标题化合物(220mg，73％)；R_t(HPLC)：5.83分钟；MS：(ES/+)433m/z：[M+Na⁺]；C24H30N2O4计算值410；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.23。

描述22：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1- 二甲基乙基酯(D22)

使用类似于在前描述10中的方法，使用(2R，5S)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D21，200mg，0.49mmol)，制备标题化合物(140mg，90％)；R_t(HPLC)：3.98分钟；MS：(ES/+)m/z：343[M+Na⁺]；C17H24N2O4计算值320；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：9.16(s，1H)，7.28-7.42(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.02-7.14(m，1H)，6.57-6.71(m，2H)，4.56-4.85(m，1H)，2.07-2.41(m，2H)，1.52-1.77(m，2H)，1.44-1.57(m，3H)，0.87-1.45(m，9H)。

描述23：(2R，5S)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基 -1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D23)

使用类似于在前描述11中的方法，使用(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D22，55mg，0.17mmol))和2-氟溴苄，制备标题化合物(80mg)；R_t(HPLC)：5.87分钟；MS：(ES/+)451m/z：[M+Na⁺]；C24H29FN2O4计算值428。

描述24：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-{4-[(苯基甲 基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D24)

使用类似于在前描述7中的方法，使用粗产物1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D6，3.25g，7.89mmol)和溴乙腈(3.3ml，47.38mmol于40ml THF中)，制备标题化合物(2.71g，76％)；R_t(HPLC)：6.4分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.40；MS：(ES/+)m/z：473[M+Na⁺]；C26H30N2O5计算值450；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.46-7.24(m，7H)；6.94(d，2H)；5.11(s，2H)；4.94-4.78(m，1H)；3.78(s，3H)；3.33(d，1H)；3.22(d，1H)；2.66-2.52(m，1H)；2.42-2.29(m，1H)；2.29-2.16(m，1H)；1.92-1.77(m，1H)；1.38-0.97(br.s，9H)；在芳香质子和甲基酯之间观察到NOE。

描述25：(2R，5R)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯(D25)

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D24，2.7g，5.99mmol)于甲醇(50ml)中的溶液中加入兰尼镍(水中的浆液)，并将该混合物于氢气氛(7个大气压)中搅拌14小时。过滤除去催化剂，在减压下除去溶剂，固体残余物用甲苯(3x20ml)处理，并在真空下干燥。将得到的干燥的白色固体在甲醇(40ml)中回流5小时，直到环化完成。在减压下除去溶剂，粗产物使用硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5-90∶10)，得到标题化合物，为白色固体(1.35g，68％)；R_t(HPLC)：3.91分钟；R_f(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)：0.41；MS：(ES/+)m/z：665[2M+Na⁺]，355[M+Na⁺]；C18H24N2O4计算值332；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.11(s，1H)；7.76和7.66(s，s，1H)；7.43(dd，2H)；6.66(dd，2H)；4.81-4.70(m，1H)；3.29-3.20(m，1H)；3.19-3.09(m，1H)；2.47-2.20(m，2H)；2.08-1.85(m，2H)；1.84-1.74(m，1H)；1.68-1.52(m，1H)；1.33和1.08(s，s，9H)。

描述26：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26)

方法a)：

标题化合物如下制备：使用类似于在前描述11中的方法，从(2R，5R)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D25，850mg，2.55mmol)和2-氟溴苄(0.5ml，3.83mmol)出发；R_f(HPLC)：5.72分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)：0.45；MS：(ES/+)m/z：463[M+Na⁺].C25H29FN2O4计算值440；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.61(d，2H)；7.56-7.49(m，1H)；7.35-7.28(m，1H)；7.20-7.13(m，1H)；7.12-7.05(m，1H)；7.00-6.94(dd，2H)；5.64和5.61(s，s，1H)；5.14和5.12(s，s，2H)；5.08和4.88(d，d，1H)；3.58-3.40(m，1H)；3.38-3.24(m，1H)；2.82-2.56(m，1H)；2.43-2.21(m，2H)；2.15-2.00(m，1H)；1.95-1.75(m，2H)，1.45和1.17(s，s，9H)。

方法b)：

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D85，51.3g)于MeOH(～500mL)中的溶液中加入CoCl₂.6H₂O(13.04g)。向得到的紫色溶液每30分钟分三批加入NaBH₄(分别为8.29g，8.29g和4.145g；加入放热)。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并将得到的溶液加热回流过夜。然后将该混合物冷却下来并过滤。加入NH₄Cl饱和溶液(513mL)，在真空下蒸发MeOH。水相用EtOAc(2x500mL)萃取，将合并的有机相蒸发至干，粗产物通过硅胶垫色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(1∶1，4∶6，3∶7)，得到标题化合物(22.1g)，为白色固体。

1H NMR(400MHz，CHCl₃-d)δ(ppm)：7.61(m，2H)，7.53(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，2H)，5.58(s，1H)，5.14(m，2H)，5.04-4.86(m，1H)，3.58-3.42(m，1H)，3.32(m，1H)，2.80-2.58(m，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m，1H)，1.93-1.78(m，2H)，1.45(s，3H)，1.17(s，6H)。

描述27：(2R，5R)-2-(4-{[2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮 杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D27)

使用类似于在前描述11中的方法，从(2R，5R)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D25，84mg，0.252mmol)和2-氰基溴苄(74mg，1.5eq)出发，制备标题化合物(102mg，90％)；R_t(HPLC)：5.37分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.07；MS：(ES/+)m/z：470[M+Na⁺].C26H29N3O4计算值447。

描述28：(2R，5R)-2-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-6-氧代-1，7-二氮杂螺累[4.4] 壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D28)

使用类似于在前描述13中的方法，使用(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D25，66mg，0.198mmol)和2-氟-苯甲腈，合成(2R，5R)-2-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D28，58mg，66％)；R_t(HPLC)：5.34分钟；MS：(ES/+)m/z：456[M+Na⁺]；C25H27N3O4计算值433。

描述29：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D29)

在0℃下，向(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26)(70mg，0.159mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液中加入60％wt的NaH在矿物油中的分散体(10mg，0.238mmol)；在室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(30μl，0.477mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至0℃，加入水(4ml)和乙酸乙酯(10ml)，有机层用冰冷的盐水(3x10ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)，得到标题化合物，为白色固体(63mg，88％)；R_t(HPLC)：5.99分钟；R_f(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.28；MS：(ES/+)m/z：477[M+Na⁺]；C26H31FN2O4计算值454。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.66(d，2H)；7.56-7.49(m，1H)；7.35-7.25(m，1H)；7.20-7.13(m，1H)；7.12-7.04(m，1H)；6.97(dd，2H)；5.14和5.12(s，s，2H)；5.02和4.88(d，d，1H)；3.52-3.45和3.41-3.22(m，m，2H)；2.96和2.92(s，s，3H)；2.67-2.56和2.53-2.42(m，m，1H)；2.40-2.22(m，2H)；2.08-1.79(m，2H)；1.77-1.68(m，1H)，1.40和1.16(s，s，9H)。

描述30：1-{[4-溴苯基)氧基]甲基}-2-氟苯

4-溴苯基(2-氟苯基)甲基醚(D30)

将4-溴苯酚(1200g)溶于丙酮(15000mL)中，首先加入K₂CO₃(1362g)，然后加入溴苄(1250g)。将该混合物回流大约2小时。然后将反应混合物在25℃下冷却，过滤并用MTBE(2500mL)洗涤。浓缩有机溶液至2500mL，加入10000mL的MTBE，然后将其用1M的NaOH(3500mL)，盐水(3125mL)洗涤，并浓缩至干。加入THF(6250mL)，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1784g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.54(td，1H)；7.46(d，2H)；7.42(m，1H)；7.23(m，2H)；7.01(d，2H)；5.13(s，2H)。

描述31：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羧基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸甲基酯(D31)

在室温下于N₂中，向搅拌的Mg(120g)于无水THF(800mL)中的悬浮液中加入I₂(0.4g)。将该混合物加热至内部温度为63±2℃。按照下列方法加入1-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-2-氟苯4-溴苯基(2-氟苯基)甲基醚(D30，924g)于THF(2000mL)中的溶液：加入第一批溶液(60mL)；然后滴加剩余的溶液(～2900mL)。在加入完成后，将反应在回流下保持1小时。此后，将反应冷却至室温。将1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(400g)于THF(2000mL)中的溶液在-60℃下冷却。将如上制备的有机镁溶液缓慢地加至1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯中，保持内部温度低于-60℃。加入用3小时20分钟完成。有机镁溶液加入完成后，将反应搅拌1小时。将IPA(400mL)滴加至该溶液，并且温度保持在-45℃以下。然后加入饱和NH₄Cl/饱和NaCl＝2/1(1200mL)的溶液，并保持在-45℃的温度。加入水(800mL)以溶解黄色沉淀。收集的有机物用13％的NaCl水溶液(800mL)洗涤，并浓缩至干。然后加入EtOAc(6000mL)，在减压蒸发溶液以除去水。将残余物部分地溶解于EtOAc(～400mL)中，导致可通过过滤分离得到产物(273g)。将液体浓缩至干；加入EtOAc(～200mL)和环己烷(～400mL)，致使过滤悬浮液得到第二批产物(66g)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.93(d，2H)；7.57(td，1H)；7.44(m，1H)；7.27(m，3H)；7.14(d，2H)；5.24(s，2H)；4.04(m，1H)；3.61(s，3H)；3.03(m，2H)；1.94(m，2H)；1.38(s，9H)。

描述32：(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧 酸甲基酯(D32)

在0℃下，向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸甲基酯(D31，339g)于无水DCM(3390mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(TFA)(640mL)。将该混合物温热至室温，并搅拌2小时。在减压下除去溶剂和过量的TFA，得到的深色油用EtOAc(1700mL)洗涤，并在高真空下放置过夜。得到标题化合物，为红色油状物(818g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.16(m，2H)；7.60(td，1H)；7.46(m，1H)；7.34(m，2H)；7.27(m，2H)；5.32(s，2H)；5.25(m，1H)；3.77(s，3H)；3.57(m，2H)；2.60(m，1H)；2.34(m，1H)。

描述33：(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酸甲基酯(D33)

将(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D32)分为3份。在氢化反应器中，将第一份(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D32，10g)用EtOAc(100mL)溶解。加入Pt/C Degussa型F101 RA/W(5％Pt/C，水分含量大约50％，0.7g)，然后反应器用H₂充满，加压至2个大气压。通过搅拌开始让反应进行，并在搅拌下放置大约2小时。将反应器放气，通过硅藻土除去催化剂，并用EtOAc(2x50mL)洗涤。该溶液用13％w/w的Na₂CO₃(50mL)溶液处理。搅拌混合物至少10分钟，然后使得各相分开，除去水相。将得到的溶液蒸发至干(3.32g)。在氢化反应器中，将第二份(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D32，300g)用EtOAc(3000mL)溶解。加入Pt/C Degussa型F101 RA/W(5％Pt/C，水分含量大约50％，21g)，然后反应器用H₂充满，加压至2个大气压。反应通过打开搅拌开始，并在搅拌下放置大约2小时。将反应器放气，通过硅藻土除去催化剂，用EtOAc(2x900mL)洗涤。此溶液用15％w/w的Na₂CO₃(1500mL)溶液处理。搅拌混合物至少10分钟，然后使得各相分开，除去水相，有机层用20％w/w的NaCl(1500mL)洗涤一次。将得到的溶液蒸发至干(127g)。在氢化反应器中，将第三批(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D32，360g)用EtOAc(3600mL)溶解。加入Pt/C Degussa型F101 RA/W(5％Pt/C，水分含量大约50％，25.2g)，然后反应器用H₂充满，加压至2大气压。反应通过打开搅拌开始，并在搅拌下放置大约1.5小时。将反应器放气，通过硅藻土除去催化剂，用(2x720mL)洗涤。此溶液用15％w/w的Na₂CO₃(1800mL)溶液处理。搅拌混合物至少10分钟，使得相分开，除去水相，然后有机层用20％w/w的NaCl(1800mL)洗涤。将得到的溶液蒸发至干(141g)。三份合并的残余物通过快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(从6∶4-4∶5)洗脱，得到标题化合物(186.4g)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.55(dt，1H)；7.41(m，1H)；7.34(m，2H)；7.23(m，2H)；6.97(m，2H)；5.12(s，2H)；4.09(dd，1H)；3.83(dd，1H)；3.66(s，3H)；2.97(bs，1H)；2.04(m，2H)；1.94(m，1H)；1.52(m，1H)。

描述34：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D34)

将(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酸甲基酯(D33，175g)溶于EtOAc(1000mL)中，并冷却至0℃。在大约1小时内，保持温度在大约0℃，滴加二叔丁基焦碳酯(127.5g)于EtOAc(750mL)中的溶液。然后将温度升至25℃并在25℃下搅拌反应2小时。加入28％w/w的外消旋的苹果酸(350mL)，将该混合物搅拌大约10分钟。有机相用饱和NaHCO₃(700mL)洗涤。水溶液pH为～8。将有机相浓缩至较小体积，然后用环己烷(3x350mL)清洗，得到标题化合物(240.8g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.54(m，1H)；7.50(d，2H)；7.33(m，1H)；7.18(dt，1H)；7.11(m，1H)；6.98(d，2H)；5.16(2s，2H)；4.97-4.46(2bm，1H)；4.73-4.37(2t，1H)；3.83(s，3H)；2.32(m，1H)；2.21(m，1H)；2.08(m，1H)；1.96(m，1H)；1.43-1.18(2bs，9H)。

描述35：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D35)

将前面的粗产物1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D34)分为两批。将第一份(100g)溶于无水THF(1000mL)中，然后加入烯丙基溴(42.25g)，最后将该混合物冷却至-30℃。在大约1.5小时内，滴加1M LiHMDS的THF溶液(439mL)，并保持温度在大约-30℃下。加入水(100mL)，升温至0℃。加入饱和NH₄Cl(500mL)，接着加入水(400mL)和EtOAc(500mL)。将反应温热至25℃，并除去水层。浓缩有机层至大约700mL，用NaHCO₃饱和溶液(200mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物，为油状物(119.8g)。将第二批(135g)进行类似反应，使用无水THF(1350mL)，烯丙基溴(57.04g)和1M LiHMDS的THF溶液(471.5mL)。后处理后，分离标题化合物，为油状物(179g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.53(m，1H)；7.39(m，3H)；7.22(m，2H)；6.95(m，2H)；5.82(m，1H)；5.12(m，4H)；4.80-4.59(2m，1H)；3.74-3.71(2s，3H)；3.01-1.52(m，6H)；1.29-0.98(2s，9H)。

描述36：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(2，3-二羟基丙 基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D36)

反应基于两批分开的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯进行，其从上步(D35)得到。将第一批(119.8g)溶于10/1的丙酮/水(1200mL)混合物中。加入K₂OsO₄·2H₂O(4.7g)，几分钟后接着加入NMO(41.4g)。搅拌混合物7.5小时。反应混合物用EtOAc(1200mL)处理，并用饱和NH₄Cl(1200mL)，然后用饱和NaHCO₃(1200mL)洗涤。有机层通过硅藻土/活性炭垫过滤，浓缩至较少体积。加入EtOAc(500mL)，该溶液用盐水(300mL)洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，加入EtOAc(300mL)，并通过CUNO过滤器过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将有机相浓缩至干，得到标题化合物(135g)。将第二批(179g)溶于10/1的丙酮/水混合物(1800mL)中。加入K₂OsO₄·2H₂O(5.5g)，几分钟后接着加入NMO(56.8g)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(900mL)处理，并用饱和NH₄Cl(2x900mL)洗涤，然后用饱和NaHCO₃(900mL)洗涤。有机层通过硅藻土垫过滤，并浓缩至较少体积，得到标题化合物(250g)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.54(m，1H)；7.40(m，3H)；7.22(m，2H)；6.95(m，2H)；5.11(m，2H)；4.95-4.25(m，3H)；3.70(bm，3H)；3.50-3.10(m，3H)；2.50-1.50(m，6H)；1.30-0.95(4bs，9H)。

描述37：1-(1，1-二甲基乙基) 2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D37)

方法1：反应基于两批分开的从上步(D36)得到的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯进行。将第一批(135g)溶于10/1的丙酮/水混合物(2000mL)中，并加入NaIO₄(74.54g)。该溶液从棕色变为黄色，并形成悬浮液。将该混合物在25℃下搅拌过夜。加入另一份NaIO₄(2x5.73g)，并再搅拌24小时。加入EtOAc(1000mL)接着加入水(1000mL)。混合后，除去水相。将有机相浓缩至黄色油状物，并用EtOAc(250mL)洗涤，得到标题化合物(109g)。将第二批(250g)溶于10/1的丙酮/水的混合物(1900mL)中，并加入NaIO₄(106g)。该溶液从棕色变为黄色，并形成悬浮液。搅拌混合物6小时，然后加入另一份NaIO₄(8.15g)，并搅拌过夜。加入EtOAc(1000mL)接着加入水(2000mL)。混合后，除去水相。将有机相浓缩至黄色油状物，并用EtOAc(300mL)洗涤，得到标题化合物(180g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.72(m，1H)；7.56(m，1H)；7.42(m，3H)；7.24(m，2H)；6.99(m，2H)；5.14(m，2H)4.90-4.79(2m，1H)；3.80-3.77(2s，3H)；3.02(m，1H)；2.83(m，1H)；2.55-1.55(m，4H)；1.32-1.03(2s，9H)。

D37也可通过如下所述的其它方法制备：

方法2：将1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D35，15g)于甲醇(200ml)中的溶液冷却至-10℃。将臭氧气体通过该溶液2小时，然后将该混合温热至0-5℃。加入二甲硫醚(7.04ml)，并将该混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。然后将该混合物在35-50℃下于真空下浓缩，得到残余物。其用水(45ml)处理，然后用DCM(2x37.5ml)萃取。将合并的萃取物与60-120目硅胶(45g，DCM(75ml)和10％的草酸(6ml)的混合物一起搅拌4小时。然后过滤该混合物，并用DCM(75ml)洗涤。合并的过滤物用水(75ml)和10％碳酸氢钠(75ml)和水(75ml)洗涤。然后将该溶液用硫酸钠干燥，蒸发，然后在真空下干燥，得到标题化合物，为棕黄色糊状物质(12.7g)。

描述38：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D38)

反应基于两批分开的从上步(D37，方法1)得到的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯进行。将第一批(109g)溶于MeOH(440mL)中，并加入2M的MeNH₂的MeOH溶液(347mL)。加入AcOH(11mL)。10分钟后分批加入NaBH(OAc)₃(49g)。在25℃下，再分批加入NaBH(OAc)₃(14.7g)。将该反应混合物用28％的苹果酸水溶液(200mL)，接着加入AcOEt(1000mL)淬灭。加入K₂CO₃至pH～9。浓缩有机相至干，重新溶于EtOAc(500mL)中，并用20％柠檬酸(4x300mL)萃取。合并的水相用EtOAc(500mL)处理，并加入固体K₂CO₃直到pH～9。分离各相，有机相用Na₂SO₄干燥，并蒸发至干，得到标题化合物(80g)。将第二批(180g)溶于MeOH(628mL)中，并加入2M的MeNH₂的MeOH溶液(300mL)。加入AcOH(31mL)。10分钟后，在0℃下分批加入NaBH(OAc)₃(78.8g)。将此反应混合物用饱和NH₄Cl(890mL)和EtOAc(890mL)淬灭。分离各相，水溶液用EtOAc(4x300mL)萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干，重新溶解于EtOAc(500mL)中，并用20％柠檬酸(6x150mL)萃取。合并的水相用EtOAc(600mL)处理，并加入固体K₂CO₃直到pH 8/9。分离各相，有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到标题化合物(78g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.55(m，1H)；7.42(m，3H)；7.25(m，2H)；6.98(m，2H)；5.14(m，2H)；4.85-4.69(2m，1H)；3.75-3.73(2s，3H)；2.36(bs，3H)2.80-2.25(m，2H)；2.20-2.00(m，3H)；1.70(m，1H)；1.32-1.00(2s，9H)。

描述39：3-溴苯基苯甲基醚(D39)：

使用类似于在前描述54的方法，从3-溴苯酚(3g，17.3mmol)和溴苄(2.1ml)出发，合成标题化合物(4.8g，定量)；R_t(HPLC)：6.42分钟。

描述40：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{3-[(苯基 甲基)氧基]苯基}戊酸甲基酯(D40)：

使用类似于在前描述2的方法，从1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D1，3.69g，15.2mmol)和3-溴苯基苯甲基醚(D39)出发，合成标题化合物(420mg，6％)；R_t(HPLC)：6.2分钟。

描述41：(2S)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲 基酯(D41)：

使用类似于在前描述3的方法，从(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{3-[(苯基甲基)氧基]-苯基}戊酸甲基酯(D40，420mg，1mmol)，合成标题化合物(666mg)。粗产物直接在下一步使用而不用进一步纯化。R_t(HPLC)：3.99分钟。

描述42：(5R)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D42)：

使用类似于在前描述4的方法，从(2S)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D41，666mg)出发，合成标题化合物(270mg，87％)。R_t(HPLC)：3.70分钟；MS：(ES/+)m/z：312[MH⁺]，C19H21NO3计算值311；¹H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.41(d，2H)；7.35(t，2H)；7.26-7.32(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.09(t，1H)；7.00(d，1H)；6.84(dd，1H)；5.04(s，2H)；4.17(dd，1H)；3.94(dd，1H)；3.74(s，3H)；2.01-2.24(m，3H)；1.63-1.75(m1H)。

描述43：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯 基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D43)：

使用类似于在前描述6的方法，从(5R)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D42，1.66g，5.33mmol)，合成标题化合物(2.6g，定量)。粗产物直接在下一步使用而不用进一步纯化；R_t(HPLC)：6.55分钟。

描述44：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-{3-[(苯基甲 基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D44)

在-78℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D43，1.93g，4.7mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(5.2mL的1M THF溶液，5.2mmol)。将该混合物温热至-30℃，并在此温度下搅拌30分钟。然后将该黄色的浆液冷却至-78℃，并加入溴乙腈(2.2mL，30.9mmol)。将该反应混合物在搅拌下放置1小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到标题化合物(1.15g，54％)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2/1旋转异构体的混合物；7.31-7.47(m，5H)；7.22-7.28(m，2H)；7.07-7.12(m，1H)；6.85-6.91(m，1H)；5.05-5.17(m，3H主要的+3H次要的)；4.94(bs，1H主要的)；3.88(br.s，3H)；3.79(br.s，1H次要的)；3.52(d，1H主要的)；3.05-2.28(m，1H主要的+1H次要的)；2.62-2.77(m，1H)；2.39-2.57(m，1H)；2.23-2.33(m，1H)；1.92-2.08(m，1H)；1.44(s，9H次要的)；1.14(s，9H主要的)。

描述45：(2R，5R)-2-(3-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯(D45)

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D44，1.15g，2.55mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入兰尼镍(水中的浆液，10g)，并将该混合物于氢气氛(7个大气压)中搅拌4小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，将固体残余物用甲苯(3x20mL)处理，并在真空下干燥。粗产物油在甲醇(100mL)中回流7小时，直到观察到完全环化。减压下除去溶剂，粗产物使用硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(100∶0-95∶5)，得到标题化合物(0.41g，48％)。

描述46：(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂 螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)

使用类似于在前描述11的方法，从(2R，5R)-2-(3-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D45，410mg，1.23mmol)和2-氟溴苄，制备标题化合物(0.420g，78％)。

描述47：(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7- 二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47)

向已在0℃下冷却的(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46，60mg，0.14mmol)于DMF(1mL)中的溶液中一次加入NaH(8mg的60％在矿物油中的分散体，0.20mmol)。除去冰浴，将该反应混合物在搅拌下放置15分钟。将碘甲烷(25μL，0.41mmol)加至该混合物中，1小时后，反应用水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)，得到标题化合物(70mg，定量)；R_t(HPLC)：6.03分钟；MS：(ES/+)m/z：477[M+Na+]；C26H31FN2O4计算值454。

描述48：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-[(2Z)-4-溴-2-丁烯-1- 基]-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D48)

在-78℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D34，0.2g，0.47mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中加入LiHMDS(0.51mL的1M THF溶液，0.51mmol)。将该混合物温热至-30℃，并在此温度下搅拌30分钟。将该黄色浆液冷却至-78℃，并加入(2Z)-1，4-二溴-2-丁烯(0.30mL，2.81mmol)。将该反应混合物在搅拌下放置40分钟，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到标题化合物(101mg，38％)；R_t(HPLC)7.42分钟.MS：(ES/+)m/z：462和464[MH⁺-Boc]；C28H33BrFNO5计算值562。

描述49：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(2-氰基乙基)-5-{4-[(苯基甲 基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D49)

在-78℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D6，200mg，0.49mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中加入LiHMDS(0.53mL的1M THF溶液，0.53mmol)。将该混合物温热至-30℃，并在此温度下搅拌30分钟。然后将该黄色浆液冷却至-78℃，并加入溴丙腈(0.24mL，2.92mmol)。将该反应混合物在搅拌下放置2小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)。得到标题化合物(107mg，52％)。

描述50：(5S)-2-(4-羟基苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮(D50)

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(2-氰基乙基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D49，215mg，0.46mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入兰尼镍(水中的浆液，1刮刀)，并将该混合物于氢气氛(6个大气压)下搅拌4.5小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，残余物用甲苯(3x20mL)处理，并在真空下干燥。将得到的粗产物油状物溶于二氯甲烷，得到的溶液冷却至0℃，并滴加TFA(0.2mL)。在室温下一小时后，真空下除去溶剂，残余物通过SCX柱和硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)，得到标题化合物(22mg，19％)，为在苄基位的差向异构体的66/33混合物。R_t(HPLC)2.16分钟；MS：(ES/+)m/z：247[MH⁺]；C14H18N2O2计算值246。

描述51：(5S)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-羧酸1，1-二 甲基乙基酯(D51)

向(5S)-2-(4-羟基苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮(D50，21mg，0.85mmol)于THF(1mL)，5％NaHCO₃水溶液(1mL)和叔丁醇(1mL)中的溶液中加入Boc₂O(372mg，1.70mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯萃取，接着除去溶剂，得到粗产物油状物，其使用硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，50∶50∶0∶100)，得到标题化合物(20mg，68％)，为在苄基位的差向异构体的80/20混合物。R_t(HPLC)3.69分钟(次要差向异构体)和4.14分钟(主要差向异构体)；LC-MS：(ES/+)R_t5.23分钟m/z：693[二聚体H⁺]次要的异构体；R_t 5.97分钟m/z：693[二聚体H⁺]主要的异构体。

描述52：(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺 [4.5]癸-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D52)

描述53：(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺 [4.5]癸-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D53)

使用类似于在前描述11的方法，从(5S)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D51)和2-氟溴苄，制备标题化合物(D52：20mg，76％；D53：3mg，11％).D52：R_t(HPLC)5.92分钟；MS：(ES/+)909[二聚体H⁺]。D53：R_t(HPLC)5.73分钟；MS：(ES/+)909[二聚体H⁺]。

描述54：4-溴-1-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-2-{甲氧基)苯(D54)

将4-溴-2-(甲氧基)苯酚(3.0g，14.78mmol)，碳酸钾(2.99g，22.17mmol)和2-氟溴苄(1.78ml，14.78mmol)于乙腈(20ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。加入乙醚。然后将有机相用水和1M的NaOH洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(4.388g，定量)。Rt(HPLC)：6.25分钟；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(s，1H)，7.0(m，2H)，5.1(s，2H)，3.7(s，3H)。

描述55：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-5-氧代戊酸甲基酯(D55)

将1，2-二溴乙烷(106μL，232mg，1.233mmol)加至镁(300mg，12.33mmol)于无水THF(3mL)中的悬浮液中。然后滴加4-溴-1-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-2-(甲氧基)苯(D54，2.40g，8.22mmol)于无水THF(17ml)中的溶液。将混合物在回流下加热1.5小时。通过HPLC(Rt(HPLC，1-氟-2-({[2-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯)跟踪Grignard生成：5.59分钟，Rt(HPLC，D54)：6.24分钟)。当反应停止后，加入另外的1，2-二溴乙烷(0.1eq)。当Grignard生成完全后，在-65℃下，将该混合物滴加至1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D1，1g，4.11mmol)于无水THF(20ml)中的溶液。在-65℃下继续搅拌3.5小时。然后加入异丙醇和乙醚，有机层用氯化铵水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(40％-100％)梯度，得到标题化合物(900mg，46％)。MS：(ES/+)m/z：376[M-BOC⁺]，C25H30FNO7计算值475；UPLC：0.84分钟，m/z：476[MH+]，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.3-7.2(m，4H)，5.2(s，2H)，4.1(m，1H)，3.8(s，3H)，3.6(s，3H)，3.2-3.0(m，2H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(s，9H)。

描述56：(2R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙 基酯(D56)：

使用类似于在前描述32的方法，从(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-甲氧基)苯基]-5-氧代戊酸甲基酯(D55，900mg，1.892mmol)出发合成标题化合物。粗产物(1.6g)直接在下一步使用，不用进一步纯化。UPLC：Rt＝0.60分钟，MS：(ES/+)358m/z：[MH⁺]，C20H20FNO4计算值357。

描述57：(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-L-脯氨酸甲 基酯(D57)：

将(2R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙基酯(D56，1.6g)和Pt/C Degussa型F101 RAW(5％的Pt/C，水分含量约50％，80mg)于乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液于氢气氛(1大气压)中搅拌2小时。将该溶液通过硅藻土过滤，蒸发并使用SCX柱纯化，得到标题化合物(605mg)。UPLC：Rt＝0.56分钟，MS：(ES/+)m/z：360[MH+]，C20H22FNO4计算值359；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(s，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，5.1(s，2H)，4.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，3.6(s，3H)，3.0(bs，1H)，2.1(m，2H)，1.9(m，1H)，1.5(m，1H)。

描述58：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧 基}-3-(甲氧基)苯基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D58)：

使用类似于在前描述6的方法，使用(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-L-脯氨酸甲基酯(D57，0.51g，1.42mmol)，合成标题化合物(0.58g，89％)。Rt(HPLC)：6.35分钟；MS：(ES/+)m/z：482[M+Na]C25H30FNO6计算值459；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.51-7.60(m，1H)，7.33-7.50(m，1H)，7.25-732(m，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，6.83-6.99(m，2H)，5.21和5.23(s，s，2H)，4.92-5.02和4.67-4.77(m，m，1H)，4.42-4.52和4.30-4.40(m，m，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，1.42和1.16(s，s，9H).

描述59：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧 基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二羧酸酯：(D59)

使用类似于在前描述7的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D58，0.23g，0.5mmol)，合成标题化合物(0.16g，68％)；R_t(HPLC)：6.58分钟；MS：(ES/+)m/z：496[M+Na]C26H32FNO6计算值473。

描述60：(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基] 氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酸(D60)

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D59，160mg，0.34mmol)于MeOH(1ml)中的溶液中加入LiOH.H₂O(29mg，0.68mmol)于H₂O(0.5ml)中的溶液，并将该混合物在微波合成仪中在100℃下加热70分钟。蒸发掉甲醇后，水相用柠檬酸溶液酸化至pH 3.5/4，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(白色固体，150mg，97％)；R_t(HPLC)：5.89分钟。MS：(ES/-)m/z：482[M+Na]C25H30FNO6计算值459。

描述61：(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基) 苯基]-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D61)

将(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酸(D60，150mg，0.33mmol)，二异丙基乙基胺(0.115ml，0.66mmol)和TBTU(116mg，0.36mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入HMDS(0.106ml，0.5mmol)，并在室温下继续搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，并加入饱和NaHCO₃水溶液，搅拌得到的悬浮液30分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，并用冰冷的盐水洗涤3次。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(8∶2-7∶3)，得到标题化合物(110mg，73％)；R_t(HPLC)：5.68分钟；MS：(ES/+)m/z：481[M+Na]C25H31FN2O5计算值458。

描述62：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧 基}-3-(甲氧基)苯基]-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D62)

在-78℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D58，0.35g，0.76mmol)于无水THF(6ml)中的溶液中滴加LiHMDS(0.80ml，0.80mmol，1M的THF溶液)。将该混合物温热至-40℃，并在此温度下搅拌40分钟。然后将该混合物再冷却至-78℃，加入甲酸乙酯(1.23ml，15.2mmol)。将该混合物在相同温度下放置再搅拌8小时。反应用盐水淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。在0℃下，将粗产物溶于MeOH(5ml)，并加入NaBH₄(30mg，0.79mmol)。在相同温度下搅拌混合物1小时。反应用5％NaHCO₃水溶液淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(9∶1-75∶25)，得到标题化合物，为无色油状物(170mg，46％)；R_t(HPLC)：5.78分钟；MS：(ES/+)m/z：512[M+Na]C26H32FNO7计算值489。

描述63：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧 基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D63)

在0℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D62，170mg，0.35mmol)和碘甲烷(44μl，0.70mmol)于无水DMF(2ml)中的溶液中加入NaH(60％于矿物油中的分散体)(21mg，0.52mmol)，并在0℃到室温搅拌混合物1.5小时。反应用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷的盐水洗涤3次，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶0-85∶15)，得到标题化合物，为无色油状物(150mg，86％)；R_t(HPLC)：6.62分钟；MS：(ES/+)m/z：526[M+Na]C27H34FNO7计算值503。

描述64：(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基] 氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酸(D64)

使用类似于在前描述60的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D63，150mg，0.30mmol)，制备标题化合物(白色固体，140mg，97％)。R_t(HPLC)：5.96分钟。MS：(ES/+)m/z：512[M+Na]C26H32FNO7计算值489。

描述65：(2R，5R)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基) 苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D65)

使用类似于在前描述61的方法，使用(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酸(D64，140mg，0.29mmol)，制备标题化合物(70mg，50％)。R_t(HPLC)：5.85分钟；MS：(ES/+)m/z：389[MH-Boc]C26H33FN2O6计算值488。

描述66：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯：(D66)

使用类似于在前描述62的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D34，0.80g，1.86mmol)，使用类似于上文中描述的方法，制备标题化合物(930mg)。R_t(HPLC)：6.05分钟；MS：(ES/+)m/z：482[M+Na]C25H30FNO6计算值459。

描述67：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D67)

在0℃下，向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D66，480mg，1.04mmol)和碘甲烷(130μl，2mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液加入氢化钠(60mg，1.5mmol，60％分散体，于矿物油中)，并在0℃至室温搅拌混合物1.5小时。将第二批1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D62，46mg，0.1mmol)溶于无水DMF(0.5ml)中，并加入碘甲烷。在0℃下，将该混合物冷却，并加入氢化钠(6mg，0.15mmol，60％分散体，于矿物油中)，并在0℃至室温搅拌混合物1.5小时。反应用盐水/冰淬灭，合并两个混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷的盐水洗涤3次，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(540mg)；R_t(HPLC)：6.89分钟；MS：(ES/+)m/z：496[M+Na]C26H32FNO6计算值473；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.48-7.59(m，1H)；7.42-7.48(m，2H)；7.28-7.36(m，1H)；7.13-7.21(m，1H)；7.03-7.13(m，1H)；6.89-7.00(m，2H)；5.13和5.16(s，s，2H)；4.94-5.06和4.74-4.83(m，m，1H)；4.09-4.19(m，1H)；3.78-3.96(m，1H)；3.83(s，3H)；3.41(s，3H)；2.44-2.70(m，1H)；2.17-2.36(m，2H)；1.69-1.87(m，1H)；1.11和1.40(s，s，9H)。

描述68：(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基] 氧基}苯基)-2-[{甲氧基)甲基]-L-脯氨酸(D68)

使用类似于在前描述60的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D67，540mg，1.14mmol)，制备标题化合物(白色固体，510mg，97％)。R_t(HPLC)：6.17分钟。MS：(ES/-)m/z：482[M+Na]C25H30FNO6计算值459；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.57-12.98(br.s，1H)；7.50-7.61(m，1H)；7.34-7.49(m，3H)；7.16-7.30(m，2H)；6.88-7.01(m，2H)；5.11和5.13(s，s，2H)；4.63-4.72和4.78-4.86(m，m，1H)；3.92和4.03(d，d，1H)；3.65和3.72(d，d，1H)；3.29(s，3H)；2.35-2.46和2.53-2.60(m，m，1H)；2.05-2.24(m，2H)；1.49-1.71(m，1H)；1.02和1.33(s，s，9H)。

描述69：(2R，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲 氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯：(D69)

使用类似于在前描述61的方法，使用(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酸(D68，510mg，1.11mmol)，制备标题化合物(400mg，78％)。R_t(HPLC)：6.07分钟；MS：(ES/+)m/z：481[M+Na]C25H31FN2O5计算值458。

描述70：2-甲基1-(苯基甲基)(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯 基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D70)

在0℃下，向(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酸甲基酯(D33，2.5g，7.6mmol)，和二异丙基乙基胺(2ml，11.4mmol)于无水DCM(25ml)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(1.3ml，9.1mmol)，并在0℃至室温搅拌混合物1小时。混合物用20％柠檬酸溶液洗涤，然后用盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(85∶15)，得到标题化合物(3.4g，97％)，为白色固体；R_t(HPLC)6.56分钟；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.42-7.60(m，3H)；7.29-7.42(m，3H)；7.15-7.25(m，3H)；7.06-7.15(m，1H)；6.86-7.03(m，3H)；5.10和5.15(s，s，2H)；4.84-5.04(m，3H)；4.48和4.55(m，m，1H)；3.69和3.84(s，s，3H)；2.27-2.39(m，1H)；2.16-2.27(m，1H)；2.03-2.16(m，1H)；1.91-2.03(m，1H)。

描述71：2-甲基1-(苯基甲基)(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯 基)-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯：(D71)

使用类似于在前描述62的方法，使用2-甲基1-(苯基甲基)(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D70，2.0g，4.31mmol)，制备标题化合物(1.19g，46％)。R_t(HPLC)：6.06分钟；MS：(ES/+)m/z：494[MH]+C28H28FNO6计算值493。

描述72：2-甲基1-(苯基甲基)(2R，5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲 硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯 (D72)

向2-甲基1-(苯基甲基)(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D71，200mg，0.4mmol)和咪唑(60mg，0.88mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷，并搅拌混合物36小时。反应用盐水淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷的盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(1∶0-9∶1)，得到标题化合物，为无色油状物(180mg，74％)；R_t(HPLC)：8.50分钟；MS：(ES/+)m/z：608[MH]+C34H42FNO6Si计算值607。

描述73：(5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲 基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-脯氨酸 (D73)

使用类似于在前描述60的方法，使用2-甲基1-(苯基甲基)(2R，5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D72，180mg，0.3mmol)，制备标题化合物(白色固体，120mg，67％)。R_t(HPLC)：7.98分钟。MS：(ES/+)m/z：594[MH]+C33H40FNO6Si计算值593。

描述74：(2R，5R)-2-(氨基羰基)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基] 氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-吡咯烷羧酸苯基甲基酯 (D74)：

使用类似于在前描述61的方法，使用(5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-脯氨酸(D73，120mg，0.20mmol)，制备标题化合物(85mg，70％)。R_t(HPLC)：7.82分钟；MS：(ES/+)m/z：593[MH]+C33H41FN2O5Si计算值592。

描述75：(5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲 基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺(D75)：

向(2R，5R)-2-(氨基羰基)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-吡咯烷羧酸苯基甲基酯(D74，85mg，0.14mmol)于甲醇(2ml)中的溶液中加入钯(10mg，10wt.％无水负载于活性碳上)，并将该混合物于氢气氛(1大气压)中搅拌30分钟。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，粗产物使用硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(9∶1-75∶25)，得到标题化合物(50mg，79％)，为无色油状物；R_t(HPLC)：5.00分钟；MS：(ES/+)m/z：459[MH]+C25H35FN2O3Si计算值458。

描述76：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯 基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D76)：

使用类似于在前描述6的方法，使用(5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲基酯(D5，1.24g，3.98mmol)，制备标题化合物(1.35g，82％)。Rt(HPLC)：6.45分钟；MS：(ES/+)m/z：434[M+Na]C24H29NO5计算值411；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.21-7.53(m，5H)；7.05-7.16(m，2H)；6.91-6.98(m，2H)；5.00和5.16(d，d，1H)；5.05和5.07(s，s，2H)；4.51和4.63(d，d，1H)；3.77和3.78(s，s，3H)；2.37-2.53(m，1H)；2.22-2.37(m，1H)；1.89-2.00(m，1H)；1.72-1.85(m，1H)；1.22和1.42(s，s，9H)。

描述77：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5S)-2-(氰基甲基)-5-{4-[(苯基甲 基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D77)

使用类似于在前描述7的方法，使用1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D76，1.12g，2.72mmol)，制备标题化合物(0.5g，41％)。R_t(HPLC)：6.39分钟；MS：(ES/+)m/z：473[M+Na]C26H30N2O5计算值450；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.30-7.49(m，7H)；6.91-7.00(m，2H)；5.10(s，2H)；4.91和5.08(m，m，1H)；3.88和3.90(s，s，3H)；3.04-3.59(m，2H)；2.55-2.74(m，1H)；2.36-2.51(m，1H)；2.21-2.36(m，1H)；1.90-2.07(m，1H)；1.12和1.42(s，s，9H)。

描述78：(2S，5S)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1- 二甲基乙基酯(D78)

向1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5S)-2-(氰基甲基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D77，500mg，1.11mmol)于甲醇(30ml)中的溶液中加入兰尼镍(水中的浆液，1刮刀)，并将该混合物于氢气氛(6个大气压)中搅拌6小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，固体残余物用甲苯处理两次，并在真空下干燥。得到的干的白色固体于甲醇(30ml)中回流6小时，直到环化完全。在减压下除去溶剂，粗产物使用硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1∶0-92∶8)，得到标题化合物，为白色固体(130mg，35％)；Rt(HPLC)：3.89分钟；Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)：0.41；MS：(ES/+)m/z：665[2M+Na+]，355[M+Na+]；C18H24N2O4计算值332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.11(s，1H)；7.76和7.66(s，s，1H)；7.43(dd，2H)；6.66(dd，2H)；4.81-4.70(m，1H)；3.29-3.20(m，1H)；3.19-3.09(m，1H)；2.47-2.20(m，2H)；2.08-1.85(m，2H)；1.84-1.74(m，1H)；1.68-1.52(m，1H)；1.33和1.08(s，s，9H)。

描述79：(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺 [4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D79)：

使用类似于在前描述11的方法，使用(2S，5S)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D78，130mg，0.39mmol)，制备标题化合物(130mg，76％)。Rf(HPLC)：5.71分钟；Rf(环己烷/乙酸乙酯＝3∶7)：0.45；MS：(ES/+)m/z：463[M+Na+]。C25H29FN2O4计算值440；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.66和7.83(s，s，1H)；7.50-7.65(m，3H)；7.35-7.49(m，1H)；7.16-7.32(m，2H)；6.86-7.04(m，2H)；5.11和5.12(s，s，2H)；4.79和4.84(m，m，1H)；3.06-3.28(m，2H)；2.18-2.43(m，2H)；1.85-2.09(m，2H)；1.75-1.85(m，1H)；1.51-1.72(m，1H)；1.33和1.36(s，s，9H)。

描述D80：6-(4-羟基苯基)-2-吡啶羧酸甲基酯(D80)：

将6-溴-2-吡啶羧酸甲基酯(1.35g，6.22mmol，1eq)，(4-羟基苯基)硼酸(boronic acid)(0.945g，6.85mmol，1.1eq)，Pd(PPh₃)₄(0.718g，0.06mmoles，0.01eq)和K₂CO₃(1.7g，12.4mmoles，2eq)于二噁烷(15mL)和水(8mL)中的混合物在100℃下加热2小时。然后加入AcOEt，有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗化合物在50g硅胶柱上快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯10/0-7/3的梯度，作为洗脱液。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(650mg，46％)。1H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.03(3H，s)，5.28(1H，s)，6.90-7.03(2H，m)，7.80-7.98(2H，m)，8.0-8.06(3H，m).MS：(ES/+)m/z：230(M+H)⁺.C13H11NO3计算值229。

描述D81：6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-吡啶羧酸甲基酯(D81)：

向6-(4-羟基苯基)-2-吡啶羧酸甲基酯(D80，650mg，2.84mmol)于丙酮(8ml)中的溶液加入K₂CO₃(780mg，5.67mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(805mg，4.26mmol)。混合物在60℃下于氮气氛中搅拌6小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于AcOEt。有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗化合物在25g硅胶柱上快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯10/0-8/2的梯度，作为洗脱液，得到标题化合物(700mg，73％)。

LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus，33x4.6mm，3μm，梯度：A：H₂O+0.1％HCOOH/B：CH₃CN：3分钟内0％-95％B，95％B，1分钟，0.1分钟内95％B-0％B，流速：2mL/分钟]。R_t＝2.90分钟(100％)(m/z＝338(M+H)⁺).C20H16FNO3计算值337。

描述D82：(2S，6R)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-哌啶羧酸甲基 酯(2R，6S)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-哌啶羧酸甲基酯(D82)

向6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-吡啶羧酸甲基酯(D81，700mg，2.1mmol，1eq)于乙酸(35ml)中的溶液加入PtO₂(200mg，30％w/w)。将该混合物在4个大气压下氢化6小时。在减压下除去溶剂。加入1M的NaOH溶液，然后加入AcOEt，得到的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗化合物在20g硅胶柱上快速色谱法纯化，使用DCM/MeOH 10/0-9.5/0.5梯度，作为洗脱液，得到标题化合物(420mg，47％)，为外消旋体。ES-MS：m/z：344(M+H)⁺。C20H22FNO3计算值343。

描述D83：2-甲基1-(苯基甲基)(2S，6R)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯 基)-1，2-哌啶二羧酸酯，2-甲基1-(苯基甲基)(2R，6S)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基] 氧基}苯基)-1，2-哌啶二羧酸酯(D83)

在0℃下，向外消旋体(2S，6R)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-哌啶羧酸甲基酯(D82，420mg，1.22mmol，1eq)和DIPEA(320μL，1.80mmol，1.5eq)于DCM(9ml)中的溶液中加入氯碳酸苯基甲基酯(213μL，1.47mmol，1.2eq)。将该混合物达到室温，并在氮气氛下搅拌1小时。反应用水淬灭。分离有机相，蒸发至干。得到的粗化合物在20g硅胶柱上快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯10/0-8/2梯度，作为洗脱液，得到标题化合物(525mg，89％)，为外消旋体。1H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)：1.60-1.79(2H，m)，1.80-2.02(2H，m)，2.04-2.29(2H，m)，3.22(3H，s)，4.88(1H，t)，5.13(2H，s)，5.21(2H，s)，5.39(1H，t)，6.89(2H，d)，7.08-7.19(2H，m)，7.24-7.40(8H，m)，7.47(1H，t)。

描述D84：2-甲基1-(苯基甲基)(2R，6R)-2-(氰基甲基)-6-(4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}苯基)-1，2-哌啶二羧酸酯，2-甲基1-(苯基甲基)(2S，6S)-2-(氰基甲 基)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-哌啶二羧酸酯(D84)：

将外消旋体2-甲基1-(苯基甲基)(2S，6R)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-哌啶二羧酸酯(D83，525mg，1.10mmol，1.1eq)于无水THF(6mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加LiHMDS(1.2ml，1M的THF溶液)。将反应混合物在-40℃下于氮气氛中搅拌30分钟。然后将温度冷却至-78℃，并加入溴乙腈(460μl，6.6mmol，6eq)于THF(2mL)中的溶液。反应在-78℃下于氮气氛中搅拌1小时。反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，加入AcOEt。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。得到的粗化合物在20g硅胶柱上快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯10/0-7/3梯度，作为洗脱液，得到标题化合物(524mg，92％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.82(2H，m)，2.01(2H，m)，2.20(1H，m)，2.38(1H，m)，2.95(1H，d)，3.52(1H，d)，3.70(3H，s)，5.10(2H，s)，5.13(2H，s)，5.25(1H，t)，6.96(2H，d)，7.11(2H，t)，7.19(2H，t)，7.27-7.38(4H，m)，7.45(2H，d)，7.55(1H，t)；Rt(HPLC)＝6.65分钟。

描述85：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-(氰基甲基)-5-(4-{[(2-氟苯 基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D85)

向已预冷至-65℃的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D34，45g)于无水THF(450mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS的THF溶液(115mL)。将得到的溶液在-35℃下搅拌30分钟。然后将该混合物再冷却至-65℃，并加入溶于无水THF(180mL)的溴乙腈(22mL)溶液。将该混合物在相同温度下再放置搅拌30分钟。反应用饱和氯化铵溶液(675mL)淬灭，真空下蒸发THF，粗混合物用EtOAc(2x675mL)萃取。蒸发有机层，粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(8∶2)，得到标题化合物(51.3g)，为黄色粘稠油状物。

1H NMR(400MHz，CDCl₃-d)δ(ppm)：7.53(t，1H)，7.43(d，2H)，7.29-7.37(m，1H)，7.17(t，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.97(d，2H)，5.16(s，2H)，4.88-4.95(m，1H)，3.90(s，3H)，3.52(d，1H)，3.15(d，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.44(s，9H)。

描述86：1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯和(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基 酯(D86)

将1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D37，9.5g)于甲醇(38ml)中的溶液冷却至5-10℃。加入甲胺的甲醇(12.7g，24.7％溶液)溶液，并将混合物在5-10℃下搅拌1小时。加入(7.6ml)，得到pH大约为7，然后将温度升至20-25℃。经1小时，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g)，然后将该混合物在20-25℃下再搅拌2小时。真空下蒸馏掉甲醇，然后混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)处理。分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取(25ml)。合并的乙酸乙酯溶液用28％的柠檬酸溶液(4x50ml)萃取，然后合并的水层用30％的碳酸钠溶液(150ml)和乙酸乙酯处理至pH 9。水层用乙酸乙酯(25ml)重新萃取，然后合并的乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物，为粗产物(6.6g)，也含有化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

MS：(ES/+)m/z：455[MH⁺](环化产物)

实施例

实施例1：(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺盐 酸盐(E1)

在0℃下，向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D11，306mg，0.69mmol)于乙酸乙酯(5ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(130μl，2.5eq)。在室温下搅拌混合物1小时。再加入另外的AcCl(130μl)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在-18℃下保持过夜。然后在0℃下加入AcCl(另一份100μl)，搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。反应完全后(HPLC显示)。蒸发混合物，得到标题化合物，为白色固体(246mg，95％)；R_t(HPLC)3.62分钟；手性HPLC：柱：chiralpak AD-H 5um，250x4.6mm；流动相：A：正己烷；B：乙醇；梯度：等梯度30％B；流速：0.8ml/分钟；UV波长范围：200-400nm；分析时间：20分钟；保留时间：14.3分钟；MS：(ES/+)m/z：329[MH⁺]；；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.87(br.s.，1H)，8.24(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56(t，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，7.11(d，2H)，5.16(s，2H)，4.60-4.76(m，1H)，2.42-2.54(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.84-1.97(m，1H)，1.65(s，3H)。

下面的式(Ie)的化合物，使用在实施例1中描述的类似方法制备。对于每个化合物，提供起始原料(SM)的参考。此仅为有助于普通化学工作者。起始原料不一定必须从参考的方法制备。

编号  SM   R⁵            表征数据

E2    D12  2-氰基苄氧    R_t(HPLC)3.39分钟；MS：(ES/+)336m/z：[MH⁺].

           基            C20H21N3O2计算；¹H NMR(500MHz，

                         DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(br.s，1H)，8.29(br.s，

                         1H)，8.12(s，1H)，7.93(d，1H)，7.89(s，1H)，7.80

                         -7.70(m，2H)，7.59(dt，1H)，7.46(d，2H)，7.12(d，

                         2H)，5.27(s，2H)，4.78-4.63(m，1H)，2.51-2.42(m，

                         1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)，

                         1.97-1.87(m，1H)，1.64(s，3H)。

E3  D13 2-氰基苯氧  R_t(HPLC)3.28分钟；MS：(ES/+)m/z：322[MH⁺].

        基          C19H19N3O2计算值321；¹H NMR(500MHz，

                    DMSO-d6)δ(ppm)10.09(br.s.，1H)，8.35(br.s.，

                    1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dt，

                    1H)，7.57(d，2H)，7.33(t，1H)，7.21(d，2H)，7.00(d，

                    1H)，4.72-4.85(m，1H)，2.50-2.54(m，1H)，2.30-

                    2.40(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，1.87-2.01(m，

                    1H)，1.66(s，3H)。

下面的式(If)的化合物，使用在实施例1中描述的类似方法制备。对于每个化合物，提供起始原料(SM)的参考。此仅为有助于普通化学工作者。起始原料不一定必须从参考的方法制备。

编号  SM  R⁵        表征数据

E4    D21 苄氧基    R_t(HPLC)：3.59分钟.MS：(ES/+)311m/z：

                    [MH+].C19H22N2O2计算值310.¹H NMR(400

                    MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.91(br.s.，1H)；

                    8.17(br.s.，1H)；8.12(s，1H)；7.89(s，1H)；7.44(d，

                    2H)；7.41(d，2H)；7.39(t，2H)；7.32(t，1H)；7.07(d，

                    2H)；5.13(s，2H)；4.64-4.74(m，1H)；2.44-2.49(m，

                    1H)；2.23-2.32(m，1H)；2.00-2.09(m，1H)；

                    1.84-1.94(m，1H)；1.65(s，3H)。

E5 D23 2-氟苄氧基  R_t(HPLC)3.61分钟；手性HPLC：柱：chiralpak

                   AD-H 5um，250x4.6mm，流动相：A：正己烷；

                   B：乙醇，梯度：等梯度30％B，流速：0.8ml/

                   分钟，UV波长范围：200-400nm，分析时间：20

                   分钟，保留时间：16.3分钟.；MS：(ES/+)329m/z：

                   [MH⁺].C19H21FN2O2计算值328；¹H NMR(500

                   MHz，DMSO-d₆)δppm 9.87(br.s.，1H)，8.24(br.

                   s.，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56(t，1H)，

                   7.39-7.47(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，7.11(d，2

                   H)，5.16(s，2H)，4.60-4.76(m，1H)，2.42-

                   2.54(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.99-2.11(m，1

                   H)，1.84-1.97(m，1H)，1.65(s，3H)。

下面的式(Ig)的化合物，使用在实施例1中描述的类似方法制备。对于每个化合物，提供起始原料(SM)的参考。此仅为有助于普通化学工作者。起始原料不一定必须从参考的方法制备。

编号  SM   R⁵            表征数据

E6    D26  2-氟苄氧基    R_t(HPLC)3.61分钟；MS：(ES/+)m/z：341

                         [MH+].C20H21FN2O2计算值340；¹H

                         NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.37(br.s，

                         1H)，8.78(br.s，1H)，8.42(s，1H)，7.53-7.58(m，

                         1H)，7.54(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.25(t，1H)，

                         7.23(t，1H)，7.10(d，2H)，5.13-5.21(m，2H)，

                         4.65-4.76(m，1H)，3.25-3.33(m，2H)，2.48-

                         2.55(m，1H)，2.31-2.42(m，2H)，2.27-2.34(m，

                         2H)，2.04-2.14(m，1H)。

E7    D27 2-氰基苄氧基   R_t(HPLC)3.37分钟；MS：(ES/+)m/z：348[MH⁺].

                         C21H21N3O2计算值347；¹H NMR(500MHz，

                         DMSO-d₆)δ(ppm)：10.39(br.s，1H)，8.85(br.s，

                         1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78-7.71(m，2H)，

                         7.60-7.56(m，1H)，7.55(d，2H)，7.11(d，2H)，

                         5.27(s，2H)，4.75-4.62(m，1H)，3.33-3.23(m，

                         2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.41-2.22(m，4H)，

                         2.13-2.03(m，1H)。

E8    D28  2-氰基苯氧基  R_t(HPLC)3.26分钟；MS：(ES/+)m/z：334[MH⁺].

                         C20H19N3O2计算值333；¹H NMR(500MHz，

                         DMSO-d₆)δ(ppm)：10.73(br.s，1H)，8.96(br.s，

                         1H)，8.44(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.73-7.68(m，

                         1H)，7.70(d，2H)，7.33(t，1H)，7.22(d，2H)，

                         6.99(d，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.34-3.25(m，

                         2H)，2.65-2.51(m，1H)，2.45-2.27(m，4H)，

                         2.16-2.06(m，1H)。

E6也按下面制备：

实施例6(方法2)：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮 杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E6)

在0℃，向(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26，29.3g)于AcOEt(325mL)和MeOH(108mL)中的溶液中加入乙酰氯(28.5mL)。得到的溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌16小时。蒸发掉溶剂(浴温：首先环境温度，然后38℃)，残余固体用Et₂O(3x244mL)研磨。最后过滤收集固体，在高真空下于35℃下干燥过夜，得到标题化合物(23g，Y＝92％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.37(t，1H)；8.78(t，1H)；8.42(s，1H)；7.55(m，1H)；7.54(d，2H)；7.42(dd，1H)；7.25(t，1H)；7.23(t，1H)；7.10(d，2H)；5.17(m，2H)；4.70(m，1H)；3.29(m，2H)；2.52(m，1H)；2.37(m，2H)；2.31(m，2H)；2.09(m，1H)。

实施例9：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂 螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E9)

方法1：在0℃下，向(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D29，61mg，0.134mmol)于乙酸乙酯(1ml)和甲醇(0.1ml)的混合物中的溶液中加入乙酰氯(60μl，0.806mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。真空下除去溶剂，粘稠固体用Et₂O(3x2ml)处理，得到白色固体(53mg)。R_t(HPLC)：3.72分钟；MS：(ES/+)m/z：355[MH⁺]；C21H23FN2O2计算值354；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.58(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，7.11(d，2H)，5.17(s，2H)，4.80-4.66(m，1H)，3.43-3.37(m，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.23(m，5H)，2.13-2.03(m，1H)。

E9也按下面制备：

方法2：将前面的粗产物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(E10，75.85g)用Et₂O(2x150mL)洗涤，溶于DCM(150mL)，在室温下加入5-6M HC1的IPA溶液(76mL)。蒸发掉溶剂和过量的HCl，然后用Et₂O(2x76mL)和DCM(2x76mL)洗涤，得到泡沫。将该泡沫悬浮于Et₂O(600mL)和DCM(76mL)中，并在室温下搅拌过夜。最后收集固体，用Et₂O/DCM 8/1(3x76mL)的混合物洗涤，在高真空下于40℃下干燥，得到标题化合物(79g)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.58(bs，1H)；8.87(bs，1H)；7.55(m，3H)；7.43(m，1H)；7.25(m，2H)；7.11(d，2H)；5.17(s，2H)；4.73(m，1H)；3.40(m，2H)；2.81(s，3H)；2.60-2.20(m，5H)；2.08(m，1H)。

实施例10：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮 杂螺[4.4]壬-6-酮(E10)

方法1：反应基于两批独立的从描述38中得到的1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯进行。

将第一批(80g)溶于MeOH(320mL)中，加入5-6N HCl的IPA溶液(160mL)，混合物在25℃下搅拌过夜。加入13％的NH₃水溶液(200mL)，在加入期间冷却反应至0℃，直到完全转化。加入EtOAc(320mL)，水(160mL)和NaHCO₃饱和溶液(240mL)，并分离各相。水相用EtOAc(6x80mL)萃取，并将有机相浓缩至大约400mL然后用盐水(120mL)洗涤，用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到粗产物(50g)。

将第二批(81g)溶于MeOH(324mL)，加入5-6N HCl的IPA溶液(162mL)，并将该混合物在25℃下搅拌过夜。再加入另外的5-6N HCl的IPA溶液(20mL)，继续搅拌6小时。加入NaHCO₃饱和溶液(160mL)和EtOAc(500mL)，接着加入固体NaHCO₃至pH～8。分离各相，水溶液用EtOAc(2x200mL)反萃取。合并的有机相浓缩至大约400mL。加入DCM(300mL)和盐水(200mL)，分离各相，有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到粗产物(67g)。加入DCM(135mL)，并在室温下搅拌过夜，然后加热回流3小时，然后冷却至室温。加入2M NH₃的甲醇溶液(12.5mL)，不完全环化，然后加入13％NH₃水溶液，并搅拌至少2小时，以达到完全环化。加入盐水(100mL)，分离各相，有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到粗产物(58g)。

合并两批粗产物，用色谱柱纯化(DCM/MeOH 25/1)，得到标题化合物(85g)。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.56(dt，1H)；7.41(m，3H)；7.25(t，1H)；7.23(t，1H)；6.97(d，2H)；5.12(s，2H)；4.18(m，1H)；3.28(m，1H)；3.21(m，1H)；2.77(s，3H)；2.50(bs，1H)；2.12(m，1H)；2.01(m，1H)；1.92(m，1H)；1.72(m，2H)。

E10也按下面制备：

方法2：将1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯和(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D86，5.8g)溶于MeOH(23.2mL)中，加入HCl的IPA溶液(14.3％溶液，17.7g)，并将该混合物在25℃下搅拌24小时。加入13％的NH₃水溶液(14.5ml)，混合物搅拌4小时。加入EtOAc(60mL)和水(40mL)，并分离各相。水相用EtOAc(25ml)萃取，然后合并的有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到粗产物(5.52g)。粗产物通过柱色谱法纯化(EtOAc-9∶1 EtOAc/MeOH)，得到标题化合物(2.1g)。

实施例11：(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4] 壬-6-酮盐酸盐(E11)

向在0℃下冷却的(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46，200mg，0.45mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加TFA(0.4mL)，除去冰浴。1小时后，真空下蒸去溶剂，粗混合物用SCX柱纯化，得到标题化合物，为游离碱(154mg，定量)；R_t(HPLC)3.58分钟。将该游离碱(77mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，并向得到的在0℃下冷却的溶液中滴加HCl(0.29mL，1M的乙醚溶液，0.29mmol)。15分钟后，在减压下除去溶剂，将得到固体用乙醚研磨，得到标题化合物(68mg，80％)；R_t(HPLC)3.72分钟。MS：(ES/+)m/z：341[MH⁺]；C20H21FN2O2计算值340；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.13(br.s.，1H)，8.94(br.s.，1H)，8.39-8.53(m，1H)；7.57(t，1H)，7.41-7.47(m，1H)；7.38(t，1H)，7.31-7.35(m，1H)；7.22-7.30(m，2H)；7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，5.13-5.18(m，2H)；4.72(br.s，1H)，3.34-3.41(m，2H)；2.25-2.68(m，5H)，2.12(br.s，1H)。

实施例12：(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮 杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E12)：

在0℃下，向(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47，60mg，0.13mmol)于乙酸乙酯(1mL)和甲醇(0.2mL)的混合物中的溶液中加入AcCl(58μl，0.82mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，除去溶剂，得到标题化合物。尽管HPLC显示无杂质，但产物并不变为固体。将得到的油状物通过另外SCX柱进一步纯化。将从SCX(40mg，0.11mmol)而来的游离碱溶于二氯甲烷(1mL)中，并向在0℃下冷却的此溶液中加入HCl(0.15mL，1M的乙醚溶液，0.15mmol)。15分钟后，在减压下除去溶剂，得到的固体用乙醚研磨。得到标题化合物，为白色固体(40mg，80％)；R_t(HPLC)3.72分钟；MS：(ES/+)m/z：355[MH⁺]；C21H23FN2O2计算值354；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.62(br.s.，1H)，9.00(br.s.，1H)，7.59(dt，1H)；7.42-7.48(m，1H)；7.39(t，1H)，7.34-7.37(m，1H)；7.22-7.31(m，2H)；7.18(d，1H)，7.11(dd，1H)；5.11-5.24(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)；3.35-3.45(m，2H)；2.78-2.86(m，3H)；2.50-2.56(m，2H)；2.24-2.46(m，3H)；2.00-2.18(m，1H)。

实施例13：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.6] 十一碳-9-烯-6-酮盐酸盐(E13)

将1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基(2R，5R)-2-[(2Z)-4-溴-2-丁烯-1-基]-5-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D48，80mg，0.14mmol)溶于7M的NH₃的甲醇溶液(5mL)中，并在室温下搅拌4小时。真空下除去溶剂，油状残余物溶于二氯甲烷(8mL)中，并在0℃下冷却。滴加TFA(0.8mL)，将反应混合物温热至室温。1小时后，除去溶剂，粗混合物用SCX柱纯化。在此阶段将未环化的烯丙胺溶于甲醇(10mL)，加入NaOMe(50mg，过量)，并将该混合不匀的混合物回流7小时。除去溶剂，接着通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(98.0∶1.5∶0.5)，得到标题化合物，为游离碱(25mg，48％)；R_t(HPLC)3.93分钟。MS：(ES/+)m/z：367[MH⁺]；C22H23FN2O2计算值366。将该游离碱(25mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并将该溶液冷却至0℃，加入HCl(0.10mL，1M的乙醚溶液，0.10mmol)。20分钟后，在减压下除去溶剂，得到固体用乙醚研磨。得到标题化合物，为白色固体(20mg，73％)；R_t(HPLC)3.93分钟；MS：(ES/+)m/z：367[MH⁺]；C22H23FN2O2计算值366；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.95(br.s.，1H)，8.61(d，1H)；8.40(br.s.，1H)，7.55(t，1H)；7.45(d，2H)；7.39-7.45(m，1H)；7.20-7.29(m，2H)；7.11(d，2H)；5.68-5.79(m，2H)；5.16(s，2H)，4.68-4.78(m，1H)，4.07(d，1H)；3.58-3.69(m，1H)；2.61-2.78(m，3H)；2.31-2.39(m，1H)；2.08-2.20(m，1H)；1.97-2.08(m，1H)。

实施例14：(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5] 癸-6-酮盐酸盐(E14)：

在0℃下，向(2R，5S)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D52，20mg，0.044mmol)于乙酸乙酯(0.5mL)和甲醇(30μL)的混合物中的溶液中加入AcCl(19μl，6eq)。在室温下搅拌混合物6小时。蒸发混合物，得到标题化合物，为白色固体(12mg，70％)；R_t(HPLC)3.72分钟；MS：(ES/+)m/z：355[MH⁺]；C21H23FN2O2计算值354；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.58(d，2H)，7.51(dt，1H)，7.36(dd，1H)，7.06-7.23(m，2H)，7.10(d，2H)，5.18(s，2H)，4.66-4.77(m，1H)；3.35-3.49(m，2H)，2.59-2.76(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.18-2.34(m，3H)，1.95-2.08(m，2H)。

实施例15：(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5] 癸-6-酮盐酸盐(E15)：

使用类似于在前实施例14的方法，使用(2S，5S)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D53)，定量的制备标题化合物。Rt(HPLC)3.72分钟；MS：(ES/+)m/z：355[MH+-HCl]；C21H23FN2O2计算值354；1H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.49-7.61(m，3H)，7.43(t，1H)，7.13-7.29(m，3H)，6.93(d，1H)，5.27(s，2H)，4.84-5.14(m，1H)；3.12-3.67(m，2H)，2.46-2.71(m，4H)，2.26-2.37(m，1H)，2.00-2.25(m，3H)。

实施例16：(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基 -L-脯氨酰胺盐酸盐(E16)

在0℃下，向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D61，110mg，0.24mmol)于乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物的溶液中加入AcCl(110μl，1.54mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。在反应完全前(HPLC显示)，需要加入另外的两份AcCl(110μl，1小时后，再加110μl，再搅拌2小时)。蒸发混合物，残余物用Et₂O研磨，得到标题化合物，为白色固体(80mg，84％)；Rt(HPLC)3.41分钟；MS：(ES/+)m/z：359[MH]+C20H23FN2O3计算值358；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.82-10.05(br.s，1H)；8.02-8.27(br.s，1H)；8.05-8.10(br.s，1H)；7.80-7.90(br.s，1H)；7.47-7.53(m，1H)；7.35-7.43(m，1H)；7.17-7.24(m，2H)；7.15(d，1H)；7.07(d，1H)；6.95(dd，1H)；5.08(s，2H)；4.57-4.72(m，1H)；3.70-3.78(s，3H)；2.39-2.51(m，1H)；2.19-2.32(m，1H)；1.95-2.08(m，1H)；1.81-1.95(m，1H)；1.62(s，3H)。

实施例17：(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧 基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(E17)：

在0℃下，向(2R，5R)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D65，70mg，0.14mmol)于乙酸乙酯(1.8ml)和甲醇(0.2ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(170μl，2.38mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。蒸发掉溶剂，残余物用Et₂O研磨，得到标题化合物，为白色固体(49mg，82％)；Rt(HPLC)3.62分钟；MS：(ES/+)m/z：389[MH]+C21H25FN2O4计算值388；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.91-10.02(br.s，1H)；8.07-8.25(br.s，2H)；7.94-8.03(br.s，1H)；7.50(t，1H)；7.35-7.43(m，1H)；7.17-7.25(m，2H)；7.13(s，1H)；7.06(d，1H)；6.95(dd，1H)；5.08(s，2H)；4.51-4.66(m，1H)；3.92(d，1H)；3.74(s，3H)；3.69(d，1H)；3.26(s，3H)；2.17-2.35(m，2H)；1.97-2.12(m，1H)；1.79-1.96(m，1H)。

实施例18：(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L- 脯氨酰胺盐酸盐(E18)

在0℃下，向(2R，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D69，400mg，0.87mmol)于乙酸乙酯(9ml)和甲醇(1ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(400μl，5.60mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在反应完全前(HPLC显示)，需要加入另外的两份AcCl(400μl，2小时后，再加400μl，再搅拌2小时)。蒸发混合物，残余物用Et₂O研磨，得到标题化合物，为白色固体(314mg，91％)；Rt(HPLC)3.71分钟；MS：(ES/+)m/z：359[MH]+C20H23FN2O3计算值358；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.05-10.25(br.s，1H)；8.25(s，1H)；8.04-8.24(br.s，1H)；8.02(s，1H)；7.52-7.65(m，1H)；7.38-7.51(m，3H)；7.21-7.33(m，2H)；7.07-7.17(m，2H)；5.19(s，2H)；4.59-4.76(br.s，1H)；4.00(d，1H)；3.76(d，1H)；3.35(s，3H)；2.20-2.43(m，2H)；2.01-2.18(m，1H)；1.80-1.99(m，1H)。

实施例19：(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯 氨酰胺盐酸盐(E19)：

在0℃下，向(5R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺(D75，50mg，0.11mmol)于无水THF(2ml)中的溶液中加入四丁基氟化胺(0.12ml，0.13mmol，1.1M的THF溶液)，经5分钟，并在相同温度下搅拌混合物1小时。反应用5％的NaHCO₃溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1-0∶1)，得到标题化合物(游离碱)，为白色固体(20mg，53％)；R_t(HPLC)：3.59分钟；MS：(ES/+)m/z：345[MH+]C19H21FN2O3计算值344。

向此固体溶于无水乙醚(2ml)的溶液中加入HCl(80μl，0.08mmol，1M的Et₂O溶液)。蒸发溶剂，残余物用Et₂O研制，得到标题化合物，为白色固体(22mg，定量)；R_t(HPLC)：3.56分钟；MS：(ES/+)m/z：345[MH+]C19H21FN2O3计算值344；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.40-7.82(m，1H)；7.49(t，1H)；7.38(d，2H)；7.31-7.40(m，1H)；7.13-7.22(m，2H)；7.01(d，2H)；5.13(s，2H)；4.41-4.60(m，1H)；3.86(d，1H)；3.72(d，1H)；2.10-2.27(m，2H)；1.95-2.13(m，1H)；1.65-1.94(m，1H)。

注意：没有观察到酸质子、NH₂和OH的单个信号

实施例20：(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4] 壬-6-酮盐酸盐(E20)

在0℃下，向(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D79，130mg，0.295mmol)于乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(130μl，1.82mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。蒸发溶剂，残余物用Et₂O研磨，得到标题化合物，为白色固体(80mg，82％)；Rt(HPLC)3.60分钟；MS：(ES/+)m/z：341[MH+]C20H21FN2O2计算值340；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.37(br.s，1H)，8.78(br.s，1H)，8.42(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.54(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.23(t，1H)，7.10(d，2H)，5.13-5.21(m，2H)，4.65-4.76(m，1H)，3.25-3.33(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，2.31-2.42(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)。

实施例E21，E22：(5R，7R)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂 螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐，(5S，7S)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂 螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(E21，E22)：

向外消旋体2-甲基1-(苯基甲基)(2R，6R)-2-(氰基甲基)-6-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-哌啶二羧酸酯(D84，524mg，1.0mmoles，1eq)于MeOH(35mL)中的溶液中加入催化量(1刮刀)的兰尼镍。将该混合物在6个大气压下氢化4.5小时。过滤粗化合物，在减压下除去溶剂。残余物溶于AcOEt，有机相用1M的NaOH溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗化合物在10g硅胶柱上通过快速色谱法纯化，使用DCM/MeOH 10/0-95/5梯度，作为洗脱液，得到标题化合物的游离碱(42mg，12％)，为外消旋体。

1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44-1.55(m，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.89(d，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.37-2.45(m，1H)，3.31(dd，1H)，3.42(t，1H)，3.67(d，1H)，5.13(s，2H)，5.70(br.s.，1H)，6.94(d，2H)，7.08(t，1H)，7.15(t，1H)，7.29(d，2H)，7.31(t，1H)，7.49(t，1H).LC-MS[Supelcosil ABZ+Plus，33x4.6mm，3μm，梯度：A：H₂O+0.1％HCOOH/B：CH₃CN：3分钟内0％-95％B，95％B，1分钟，0.1分钟的95％B-0％B，流速：2mL/分钟].R_t＝1.44分钟(100％)(m/z＝355(M+H)⁺)。

通过手性HPLC分离对映异构体[chiralcel od(25X2)cm。流动相：正己烷/乙醇60/40％。流速：0.8mL/分钟，UV检测：220nm]。在减压下除去溶剂。将得到的化合物溶于Et₂O。然后滴加1M HCl的Et₂O溶液。除去上清液，沉淀在高真空下干燥，得到实施例E21(13mg)和实施例E22(8mg)。绝对立体化学没有标明。

手性HPLC[Supelcosil ABZ+Plus，33x4.6mm，3μm，梯度：A：H₂O+0.1％HCOOH/B：CH₃CN：3分钟内0％-95％B，95％B，1分钟，0.1分钟内95％B-0％B，流速：2mL/分钟]：

-对映异构体1(E21)：R_t＝6.8分钟(100％ee)

-对映异构体2(E22)：R_t＝12.8分钟(97.6％ee)

实施例23：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮 杂螺[4.4]壬-6-酮4-甲基苯磺酸盐(E23)

将化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E9，57.2g)悬浮于EtOAc(286mL)中，并加入NaHCO₃饱和溶液(229mL)。分离各层，有机层用Na₂SO₄干燥。

过滤掉盐并用EtOAc(3x57mL)洗涤。

在减压下蒸发除去溶剂，粗产物用丙酮(2x171mL)洗涤，得到52.7g的(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮。

将此化合物溶于丙酮(520mL)，并将该溶液加热至40℃。

经30分钟，加入对甲苯磺酸单水合物(27.84g)于丙酮(260mL)中的溶液。

当在加入大约50mL的此溶液后，固体沉淀出来。

将该混合物在40℃下搅拌4.5小时，然后冷却至室温。

收集固体，用丙酮(3x230mL)洗涤，并在高真空中干燥16小时，得到标题化合物的晶型1(70.1g)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(bs，1H)；8.91(bs，1H)；7.55(m，3H)；7.48(m，2H)；7.43(m，1H)；7.25(m，2H)；7.11(m，4H)；5.18(s，2H)；4.73(dd，1H)；3.41(m，2H)；2.82(s，3H)；2.36(m，5H)；2.29(s，3H)；2.11(m，1H)。

鉴定出实施例23的晶型1的独特的和区别峰，并显示在下表中：

熔点：233℃。

实施例24：(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4] 壬-6-酮(E24)：

将(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26，30mg)溶于无水DCM(1.5ml)中。在0℃下，加入TFA(0.4ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物，残余物用SCX柱纯化，得到标题化合物(23mg)，为黄色油状物。R_t(HPLC)3.61分钟；MS：(ES/+)m/z：341[MH+].C20H21FN2O2计算值340。

生物测试

Na通道测试方案

本发明的化合物调控电压门控钠通道亚型NaV 1.3的能力可通过下面测试来测定。

细胞生物学

使用脂质体(lipofectamine)(Invitrogen)转染方法，通过用pCIN5-hNav1.3载体转染CHO细胞产生表达hNaV1.3通道的稳定细胞株。pCIN5为产生哺乳动物细胞株的双顺反子载体，其倾向于使得所有的新霉素抗性细胞表达重组蛋白(参见Rees S.，Coote J.，Stable J.，Goodson S.，Harris S.& Lee M.G.(1996)Biotechniques，20，102-112)，这是通过将重组的cDNA与CMV启动子下游的新霉素选择标记cDNA连接(详细参阅Chen YH，Dale TJ，Romanos MA，WhitakerWR，Xie XM，Clare JJ.Cloning，distribution and functional analysis of the typeIII sodium channel from human brain Eur J Neurosci，2000 Dec；12，4281-9)。细胞在Iscove改良的Dulbecco培养基(Invitrogen)中培养，所述培养基含有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素-链霉素(Invitrogen)、1％非必需氨基酸、2％H-T添加剂和1％G418(Invitrogen)，并保持在37℃下在含有5％的CO₂的空气中的潮湿环境中。细胞从T175培养瓶中分离用于传代，并使用Versene(Invitrogen)收集细胞。

细胞制备

将细胞在T75烧瓶中生长至60-95％汇合。通过除去生长培养基并用1.5ml的温热的(37℃)Versene(Invitrogen，15040-066)孵育6分钟，将细胞分离。将分离的细胞悬浮于10ml的PBS(Invitrogen，14040-133)中。然后将细胞悬浮液置于10-ml离心管中，并在700rpm下离心2分钟。离心后，除去上清液，并将细胞沉淀物重新悬浮于3ml的PBS中。

电生理学

在室温(21-23℃)下，使用IonWorksHT平面式电生理技术(planar arrayelectrophysiology technology)(Molecular Devices Corp.)记录电流。使用微机(Dell Pentium 4)执行刺激程序和数据采集。为了测量平面电极孔电阻(Rp)，在相隔每个孔之间施加10mV，160ms的电位差。在细胞加入前进行这些测量。当细胞加入后，抗菌(两性霉素)循环进入细胞内前，进行封接测试。在测试脉冲以测量漏电导前，通过使用160ms超极化(10mV)预脉冲200ms在所有的实验中进行漏减。测试脉冲步长从钳制电位-90mV至0mV进行20ms，并在10Hz的频率下重复10次。在所有的实验中，在化合物不存在(前读数)和存在(后读数)下，执行测试脉冲程序。通过加入化合物，随后3-3.5分钟的孵育来区别前读数和后读数。

溶液和药物

细胞内溶液含有(mM)：K-葡糖酸盐100、KCl 40mM、MgCl₂ 3.2、EGTA3、HEPES 5、调节至pH 7.25。制备两性霉素30mg/ml作为储备液，并将其稀释至在内部缓冲液中最终的工作浓度为0.1mg/ml。外液为Dulbecco的PBS(Invitrogen)并且含有下列物质(mM)：CaCl₂ 0.90、KCl 2.67、K₃PO₄ 1.47、MgCl₂0.50、NaCl 138、Na₃PO₄ 8.10、pH为7.4。将化合物在DMSO中制备为10mM的储备液，并且随后进行1∶3系列稀释。最后，将化合物在外液中稀释为1∶100，致使最终的DMSO浓度为1％。

数据分析

在化合物不存在下，均使用封接电阻(＞40MΩ)和峰电流振幅(＞200pA)分析和过滤来记录，从而从进一步分析中除去不合适的细胞。使用加入药物前和加入药物后的配对比较来测量每个化合物的抑制作用。通过套用浓度响应数据的Hill方程，来测量抑制50％的由第1次去极化脉冲引出的电流所需化合物的浓度(亲和性(tonic)pIC50)。此外，通过化合物对第10次与第1次的去极化脉冲作用的比较，从而来评价化合物的功能依赖性抑制性质。在药物不存在和存在下，计算第10次与第1次脉冲的比率，并且计算％功能依赖性抑制。数据套用使用如对于亲和性pIC₅₀相同的方程，并且计算产生15％抑制(功能依赖性pUD₁₅)的浓度。

在上述测试中，对实施例化合物1-9、11-22进行了测试，并且得到4.5或更大的pUD₁₅值。

单胺氧化酶-B测试方案

该方案表述的用于测试MAO-B抑制的测试。其为使用苄胺作为底物的基于荧光的终点测试(fluorescence-based end-point assay)。底物被MAO-B的氧化导致释放出过氧化氢，且然后该产物被过氧化酶利用，将非荧光的Amplex Red(TM)转化为荧光试卤灵。总反应如下：

因此由测试化合物对酶的抑制导致荧光减少。

该测试使用人重组单胺氧化酶B，其存在于杆状病毒感染的昆虫细胞(由Sigma提供)的微粒体中。测试一系列浓度的化合物，以确定测试中造成酶活性的最大抑制一半时的浓度(IC50)。测试中使用帕吉林(Sigma)作为阳性对照，给出IC50的范围为0.4-2μM。

在黑色小体积Greiner 384-孔板中分配0.1μl的测试化合物的纯DMSO溶液。加入5μl的底物溶液(400μM苄胺(Sigma)，50μM Amplex Red(分子探针)，50mM磷酸钾，pH 7.4)。将5μl的测试缓冲液(50mM磷酸钾，pH 7.4)加至空白孔中。将5μl的酶溶液(0.23 IU/ml人重组单胺氧化酶B，1IU/ml辣根过氧化物酶XII型(Sigma)，50mM磷酸钾，pH 7.4)加至剩余孔中。摇动以保证充分混合。在黑暗中室温下孵育60分钟。使用Analyst/Gemini(MolecularDevices；Resorufin：Ex530/Em580/Dichr561(Analyst)-Ex555/Em590/Cutoff570(Gemini))读取荧光。

给定化合物的作用按下式计算：

％抑制＝100x[(数据-对照1)/(对照2-对照1)]，其中对照1对应于显示出其最大活性的酶(即，无抑制)，并且对照2对应于在不存在HRP下的无酶荧光。

Claims (27)

1.式(I)化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中

R¹和R²独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基C_1-6烷基；或R¹和R²与其相连的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元饱和环；

R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-3链烯基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3卤代烷氧基C_1-3烷基或(CH₂)_tOH；

或R¹和R³与其互连的原子一起形成饱和或不饱和的5-至7-元环，条件为在该环中仅有一个杂原子，其一定为氮；

X为碳或氮；

n为0、1或2，其中当R⁴存在时，每个R⁴独立地选自：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基，

q为1或2；

t为1或2；

R⁵或R⁶之一为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，其中另一个R⁵或R⁶为氢或R⁴；且其中R⁷为苯环或5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或杂环任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

2.根据权利要求1的化合物，其中X为碳。

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中q为1。

4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁵为-O-R⁷或-OCH₂R⁷，和R⁶为氢或R⁴；且其中R⁷为苯环或5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或杂环任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代：C_1-3烷基、卤素、氰基、卤代C_1-3烷基、羟基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹和R³与其互连的原子一起形成5-元吡咯烷酮环。

6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹和R²都为氢。

7.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述式(I)化合物为：

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5S)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；

(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-D-脯氨酰胺；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

2-[({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)甲基]苯甲腈；

2-({4-[(2R，5R)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)苯甲腈；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；

(2R，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(羟基甲基)-L-脯氨酰胺；

(2S，5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R，7R)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；和

(5S，7S)-7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。

8.药物组合物，其含有如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，及其药学上可接受的载体。

9.如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗。

10.如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症。

11.根据权利要求10的化合物，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。

12.根据权利要求10的化合物，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。

13.根据权利要求10的化合物，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。

14.如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的药物中的用途。

15.根据权利要求14的用途，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。

16.根据权利要求15的用途，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。

17.根据权利要求14的用途，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。

18.治疗或预防哺乳动物中由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

19.根据权利要求18的方法，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。

20.根据权利要求18的方法，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。

21.根据权利要求18的方法，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。

22.如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症中的用途。

23.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。

24.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。

25.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。

26.制备如权利要求5的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(XXII)化合物与盐酸溶液在合适的溶剂中反应，在式(XXII)中n、q、X、R²、R⁴、R⁶和R⁵如权利要求1中所定义，且R为C_1-3烷基

27.制备如权利要求6的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(XLIII)化合物与氨溶液在合适的溶剂中反应，在式(XLIII)中n、q、X、R³、R⁴、R⁶和R⁵如权利要求1中所定义，且R为C_1-3烷基