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BRPI0615236A2 - derivado de tiazol - Google Patents

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BRPI0615236A2
BRPI0615236A2 BRPI0615236-8A BRPI0615236A BRPI0615236A2 BR PI0615236 A2 BRPI0615236 A2 BR PI0615236A2 BR PI0615236 A BRPI0615236 A BR PI0615236A BR PI0615236 A2 BRPI0615236 A2 BR PI0615236A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
lower alkylene
thiazol
cyclopentyl
added
Prior art date
Application number
BRPI0615236-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Hayakawa
Takahiro Nigawara
Kazuyuki Tsuchiya
Naoki Ishibashi
Yuichiro Kawamoto
Akira Nagayoshi
Mitsuaki Okumura
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of BRPI0615236A2 publication Critical patent/BRPI0615236A2/pt

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Abstract

DERIVADO DE TIAZOL. A invenção soluciona o problema de obter um composto que é útil como um ativador de glicoquinase (GK), e como resultado de um estudo extenso sobre derivados de tiazol, descobriu-se que um composto que tem um grupo oxamoila, um grupo glicol ou similares em um anel tiazol, e um composto que tem um grupo acetamida substituído com um grupo heteroarila bicíclico, tal com uma quinolila, tem um bom efeito de ativação de GK. Estes compostos são úteis como agentes terapêuticos para diabetes, particularmente diabetes tipo 2.

Description

"DERIVADO DE TIAZOL"CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃOA presente invenção refere-se a um derivado detiazol inusitado que é útil como um produto farmacêutico,particularmente um agente para tratar diabetes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃOA GK (glicoquinase (ATP:D-hexose-6-fosfotrans-ferase, EC2.7.1.1)) é uma enzima que é expressada nopâncreas e no fígado, e fosforila a hexose, e sua presençano cérebro também foi revelada nos últimos anos. Esta enzimapertence à família de hexoquinases e é denominada também porum cognome hexoquinase IV. Em comparação com outrashexoquinases, GK tem características tais como (1) ela tembaixa afinidade por glicose como seu substrato e apresentaum valor de Km próximo da concentração sangüínea de glicose,(2) ela não é inibida por glicose-6-f osf ato que é seuproduto de reação enzimática, (3) ela tem cerca da metade dopeso molecular de 50 kDa, e similares.
O gene de glicoquinase humana fica posicionado no1- cromossoma 7pl3 como um único gene e controlado por dife-rentes promotores específicos de tecidos, distantes em 30 kbou mais, em células β pancreáticas e células hepáticas, eusa um primeiro éxon diferente, mas os outros éxons 2 a 10são comuns. Conseqüentemente, nas proteínas GK pancreáticase hepáticas, apenas os 15 resíduos do terminal N são dife-rentes .
Acompanhada pelo aumento do nível sangüíneo deglicose, a concentração de glicose nas células β pancreá-ticas atinge rapidamente seu equilíbrio por intermédio de umcarreador que transporta glicose, GLUT 2, e GK detecta umamudança na concentração intracelular de glicose e ativa avia glicolítica. Como resultado disso, a razão ATP/ADP nascélulas β pancreáticas aumenta e o canal de Katp é fechado, eum canal de Ca dependente de voltagem detecta isto e aconcentração intracelular de cálcio é desta forma aumentadae ocorre a liberação de insulina. Isto é, GK atua como umsensor de glicose nas células β pancreáticas e conduz umpapel importante no controle da secreção de insulina. GKatua também como um sensor de glicose no fígado, responde aoaumento do nível sangüíneo de glicose e converte glicose emglicose-6-fosfato. Como resultado disso, a produção deglicogênio aumenta, e a via glicolítica também é ativada e agliconeogênese no fígado PE desta forma inibida.
Em pacientes cuja capacidade de fosforilação deglicose foi reduzida devido à mutação do gene de GK, ocorrehiperglicemia freqüentemente e a diabetes juvenil é gerada(MODY 2) . Por outro lado, em pacientes que apresentam umbaixo valor da Km da atividade de GK devido à mutação dogene, a hipoglicemia é reconhecida depois da refeição e nahora de jejum. Isto é, GK atua como um sensor de glicose nosseres humanos também, e desta forma desempenha um papelimportante na manutenção do nível sangüíneo normal deglicose. A partir desses fatos, espera-se que um agentecapaz de ativar GK se torne um excelente agente terapêuticopara diabetes tipo II, que corrige a hiperglicemia depois darefeição, acelerando a secreção de insulina dependente deglicose pelas células β pancreáticas, e ao mesmo tempo,inibindo a liberação de glicose pelo fígado. Além disso, hátambém a possibilidade de que uma aceleração excessiva desecreção de insulina não ocorra devido ã aceleração daabsorção de glicose no fígado sob um estado hiperglicêmicodepois da refeição, e portanto, que possa ser evitada ainsuficiência pancreática secundária como um problemaconvencional com agentes de sulfoniluréia (SU) . Além disso,relatou-se nos últimos anos que a apoptose é induzida quandouma célula pancreática cultivada no camundongo (MIN6N8) écultivada sob alto teor de glicose. Além disso, como aapoptose de MIN6N8 foi inibida quando a glicoquinase foisuperexpressada nesta célula (Diabetes 54 (2) :2602-2611(2005)), espera-se que um agente ativador de GK apresenteuma ação protetora do pâncreas.
A GK que existe no cérebro é uma do tipo dopâncreas e é expressada freqüentemente no nervo do centro dealimentação VMH (hipotálamo ventromedial) . Os nervossensíveis à glicose são classificados em um neurônioexcitatório de glicose GE (Excitado por Glicose) e umneurônio supressor de glicose GI (inibido por glicose). Apresença do RNAm e da proteína de GK é encontrada em cercade 70% do neurônio GE e em cerca de 40% do neurônio GI.
Nestes nervos sensíveis à glicose, GK detecta umaumento da glicose intracelular e ativa a via glicolítica, edesta forma a razão ATP/ADP intracelular aumenta. Comoresultado disso, o canal de Katp é fechado no neurônio GE, afreqüência do potencial de ação do neurônio é aumentada e umneurotransmissor é liberado. Por outro lado, considera-seque um canal de CT concerne no neurônio GI. Em um rato noqual a expressão do RNAm de GK está aumentada, a açãocompensatória para o estado deficiente em glicose é reduzida.
Os receptores para leptina e insulina concernentesno comportamento de alimentação também estão presentes nosnervos sensíveis à glicose. No neurônio GE, sob uma condiçãode alto teor de glicose, a leptina e a insulina abrem ocanal de Katp e reduzem a freqüência do potencial de ação.Além disso, o neurônio NPY (neuropeptideo Υ) , que funcionapara a promoção do apetite no ARC (núcleo arqueado) , ésupressor para glicose, e o neurônio POMC (propiomela-nocortina), que funciona para a supressão do apetite, éexcitatório para glicose (Diabetes 53:2521-2528 (2004)). Apartir destes fatos, espera-se que o comportamento daalimentação seja suprimido ativando GK do central, que éeficaz para o tratamento de obesidade e síndrome metabólica.
Embora um grande número de compostos que têm aação de ativação de GK tenha sido relatado, não hárelatórios até agora sobre compostos cuja eficácia clínicafosse confirmada. Além disso, um ativador inusitado de GKcom um bom perfil quanto a vários efeitos colaterais (açõespara hERG e CYP) e quanto à sua solubilidade está em grandedemanda.
Vários derivados de tiazol com ação de ativação deGK foram relatados (por exemplo, Referências de Patentes 1 a11), mas não há quaisquer relatórios sobre um composto quetem um grupo oxamoíla ou um grupo glicol em um anel tiazol enão há quaisquer relatórios sobre um composto que tem umgrupo acetamida substituído com um grupo heteroarilabicíclico, tal como quinolila.
Referência de Patente 1: publicação internacional n2 WO 00/58293
Referência de Patente 2: publicação internacionaln2 WO 01/83465
Referência de Patente 3: publicação internacionaln- WO 01/83465
Referência de Patente 4: publicação internacionaln2 WO 01/85706
Referência de Patente 5: publicação internacionaln2 WO 01/85707
Referência de Patente 6: publicação internacionaln2 WO 02/08209
Referência de Patente 7: publicação internacionaln2 WO 02/14312
Referência de Patente 8: publicação internacionaln2 WO 0395438
Referência de Patente 9: publicação internacionaln2 WO 2004/72066
Referência de Patente 10: publicação internacionaln2 WO 2004/50645
Referência de Patente 11: publicação internacionaln2 WO 2006/58923
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas que a Invenção Vai SolucionarUm objeto da presente invenção é fornecer umproduto farmacêutico que tem ação de ativação de GK,particularmente um composto que é útil como um agente paratratar diabetes.
Meios para Solucionar os Problemas
Os presentes inventores fizeram estudos extensossobre derivados de tiazol e, como resultado, confirmaram queum composto que tem um grupo oxamoíla, um grupo glicol, ousimilares, em um anel tiazol, e um composto que tem um grupoacetamida substituído com um grupo heteroarila bicíclico,tal como quinolila, tem boa ação de ativação de GK, edescobrindo que um composto no qual vários efeitoscolaterais (ações para hERG e CYP) e/ou sua solubilidade foimelhorada também está presente, resultando na realização dapresente invenção.
Isto é, a presente invenção refere-se a umderivado de tiazol representado pela fórmula genérica (I) ouum seu sal.
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde os símbolos na fórmula têm os seguintessignificados:
A é ciclo-alquila ou ciclo-alquenila que pode serrespectivamente substituída;
B é um grupo selecionado entre fenila, piridila,quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila ecinolinila, que pode ser substituído com 1 ou 2 grupossubstituintes;
R1 é H, halogênio ou -R0;
R4 é H, -OH ou halogênio;
ou R1 e R4 formam, juntos, uma ligação;
R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e cadaum é um grupo selecionado entre os seguintes (i) ou (ii):
(i) : -CH(ORa)-Rb, -CO-CO-NRcRd, -CO-CO-NRc-ORd,-CO-alquileno inferior-0RE, -C(ORe)(ORf)-Rb, -C (ORe) (ORf)-R0,
-C(Rg)(ORe)-CH(ORf)-Rc, -C(Rg)(ORe)-, -C(OR0)(ORf)-Rc, -CH-(ORe)-CH(ORf)-Rb, -C(Rg) (ORe)-alquileno inferior-0RF,
-CH(CH2ORe)(ORf)-CH2ORf, -C(Rg)(CH2ORe)-CH2ORf, -alquilenoinferior-C (Rg) (ORe)-CH(ORf)-Rc, -alquileno inferior-
C(Rg)(ORe)-C(R0)(ORf)-Rc, -alquileno inferior-CH (CH2ORe) -CH2ORf, e/ou alquileno inferior-C (Rg) (CH2ORe) -CH2ORf,
(ii) : H, -halogênio, -NO2, -CN, -R0, -CO-CO2H,-CO-CO-R0, -halo-alquila inferior, -alquileno inferior-ORAe/ou -alquileno inferior-NRcRD;
Ra é, cada um, igual ou diferente entre si e cadaum representa -H, -R0, halo-alquila inferior ou alquilenoinferior-arila;
Rb é -CO2H, -CO2R0, -CO-NRcRd, -CO-NRcORd, -alquilenoinferior-NRcR°, -alquileno inferior-NRcRD, -alquilenoinferior-ORA, -alquileno inferior-C02R°, -alquileno inferior-CO-NRcRd, ou -alquileno inferior-C0-NRc0RD;
Rc e Rd são iguais ou diferentes entre si e cada umrepresenta -H, -R0, -alquileno inferior-N(Ra) 2, -alquilenoinferior-ORA, -alquileno inferior-C02H, -alquileno inferior-CO2R0, ou -alquileno inferior-CO-N (Ra) 2;
Re e Rf são iguais ou diferentes entre si e cada umrepresenta um grupo descrito em Ra, -C(O)-R0 ou -C(0)-arila,ou Re e Rf formam juntos alquileno inferior ou -C(O)-;
Rg é H, -R0 ou ciclo-alquila, e
R0 é cada um igual ou diferente entre si e cada umrepresenta alquila inferior, desde que, quando (1) B éfenila ou piridila que pode ser substituída, e também (2) R1é H ou R1 e R4 formam juntos uma ligação, pelo menos umentre R2 e R3 seja um grupo selecionado em (i). 0 mesmo devese aplicar aqui doravante.
Além disso, a presente invenção refere-se também auma composição farmacêutica que compreende o derivado detiazol supramencionado o um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e um carreador farmaceuticamente aceitável,particularmente uma composição farmacêutica que é umativador de GK ou um agente preventivo ou terapêutico paradiabetes, obesidade ou síndrome metabólica.
Isto é, (1) uma composição farmacêutica quecompreende o composto descrito na fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamenteaceitável;
(2) a composição farmacêutica descrita em (1), queé um ativador de GK;
(3) a composição farmacêutica descrita em (1), queé um agente para prevenir e/ou tratar diabetes;
(4) a composição farmacêutica descrita em (1), queé um agente para prevenir e/ou tratar diabetes tipo II;(5) a composição farmacêutica descrita em (1), queé um agente para prevenir e/ou tratar obesidade;
(6) a composição farmacêutica descrita em (1), queé um agente para prevenir e/ou tratar sindrome metabólica;
(7) uso do composto descrito na fórmula (I) ou deum seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação deum ativador de GK ou um agente para prevenir e/ou tratardiabetes, obesidade ou sindrome metabólica; e
(8) um método para prevenir e/ou tratar diabetes,obesidade ou sindrome metabólica, compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz do composto descritona fórmula (I) ou de um seu sal a um paciente.
Além disso, este pedido de patente refere-se a umproduto farmacêutico, particularmente um ativador de GK queusa o derivado de tiazol representado pela fórmula (I) ou umseu sal como ingrediente ativo.
Vantagem da Invenção
Como o composto da presente invenção tem uma açãoativadora de GK, ele é útil como um agente terapêutico epreventivo para complicações do diabetes, incluindo nefro-patia, retinopatia, neuropatia, distúrbio da circulaçãoperiférica, acidentes cerebrovasculares, doença cardiacaisquêmica, e arteriosclerose. Além disso, ele é útil tambémcomo um agente terapêutico e preventivo para obesidade esindrome metabólica por suprimir a alimentação excessiva
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A INVENÇÃO
O texto que se segue descreve a invençãodetalhadamente.Neste relatório descritivo, os termos "alquila" e"alquileno" significam cadeias de hidrocarbonetos linearesou ramificadas. 0 termo "alquila inferior" significa umgrupo alquila que tem entre 1 e 6 átomos de carbono, depreferência metila, etila, n-propila, 2-propila, hexila, ousimilares. 0 termo "alquileno inferior" significa um grupobivalente como resultado da eliminação de um átomo dehidrogênio opcional da "alquila inferior" supramencionada, eé de preferência um alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, mais preferivelmente metileno, etileno, metil-metileno oupropileno.
0 termo "halogênio" é F, Cl, Br ou I. 0 termo"halo-alquila inferior" significa uma alquila que tem entre1 e 6 átomos, que é substituída com um ou mais halogênios, e é de preferência uma alquila de Ci_6 substituída com um oumais F, mais preferivelmente uma alquila de Ci_6 substituídacom 1 a 3 F, ainda mais preferivelmente flúor-metila,diflúor-metila, triflúor-metila ou triflúor-etila.
A "ciclo-alquila" é uma ciclo-alquila que tem 3 a10 átomos de carbono, e ela pode formar um anel em ponte(por exemplo, adamantila ou similares). Prefere-se umaciclo-alquila com 3 a 7 átomos de carbono, maispreferivelmente ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila,ciclo-hexila ou ciclo-heptila. 0 termo"ciclo-alquenila"significa um grupo cíclico que tem entre 3 e 7 átomos decarbono e tem 1 ou duas ligações duplas, de preferênciaciclo-pentenila, cicl-hexenila ou ciclo-heptenila. 0 termo"arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático que tem6 a 14 átomos de carbono, e inclui um grupo fenilacondensado no anel com uma "ciclo-alquenila", tal comoindenila, tetraidronaftila e fluorenila. Os preferidos sãofenila e naftila, e o mais preferido é fenila.
"termo "anel hidrocarbônico" inclui "ciclo-alquila", "ciclo-alquenila" e "arila" supramencionadas.
O termo "grupo heterocíclico" é um grupoheterociclico monociclico ou biciclico com 3 a 7 membros,que contém 1 a 4 heteroátomos selecionados entre O, S e N, eele inclui um anel saturado, um anel aromático (heteroarila)e um seu grupo anelar parcialmente hidrogenado. Além disso,ele pode formar um óxido ou dióxido no qual o átomo de S ouN no anel está oxidado e pode formar também uma anel componte ou um anel espiro. Por exemplo, piridila, pirazinila,pirimidinila, piridazinila, imidazolila, benzimidazolila,benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzo-tiazolila, baenzoisotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxa-zolila, pirolila, pirrolidinila, tienila, furila, dioxanila,dioxolanila, triazinila, triaolila, tiazolila, tiadiazolila,oxadiazolila, pirazolila, pirazolidinila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, quinolila, isoquinolila,tetraidroquinolila, tetraidroisoquinoila, quinazolinila,quinoxalinila, ftalazinila, piperidila, piperazinila,azepanila, diazepanila, tetraidrofuranila, morfolinila,metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, tritianila,indolila, isoindolila, indolinila, tetraidrobenzo-imidazolila, cromanila, crocromonil-(4-oxo-4H-benzopira-nila), e benzimidazolinil-(2,3-diidro-2-oxobenzimidazolila) ,podem ser citados. Prefere-se uma heteroarila monocíclicacom 5 ou 6 membros, e mais preferivelmente, furila, tienila,imidazolila, tiazolila ou piridila.
O termo "R1 e R4 formam juntos uma ligação"significa que a ligação entre os átomos de carbono aos quaisR1 e R4 estão ligados respectivamente é uma ligação duplacomo ilustrado na fórmula (Ia) que se segue. A esterespeito, os grupos A e B na fórmula (Ia) que se segue estãodescritos por uma configuração Z contra a ligação dupla, maso composto da presente invenção pode estar na forma E ou naforma Z. Prefere-se a forma Z.
<formula>formula see original document page 13</formula>
O termo "pode ser substituído" significa "nenhumasubstituição" ou "tem 1 a 5 grupos substituintes iguais oudiferentes". A este respeito, quando dois ou mais grupossubstituintes são possuídos, por exemplo, como no caso de R0de -COM(R0) 2r estes grupos substituintes podem ser iguais oudiferentes entre si.
O grupo substituinte na "fenila, piridila,quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila ecinolinila, que pode ser substituído" é de preferência -R0,halo-alquila inferior, halogênio, -OH, -alquileno inferior-OH, -N3, -OR0, -O-halo-alquila inferior, -alquilenoinferior-OR°, -O-anel hidrocarboneto, -O-heteroanel, -CN,-NO2, -CH0, -CO2H, -CO2R0, -alquileno inf erior-C02H,-alquileno inferior-C02R°, -CO-R0, -CO-halo-alquila inferior,-CO-anel hidrocarboneto, -CO-heteroanel, -CONH2, -CONH-R0,-COM(R0)2, -CONH-anel hidrocarboneto, CONH-heteroanel,-NHCO-R0, -N(R0)-CO-R0, -NH-CO2-R0, -N(R0)-COR0, -NHCO-anelhidrocarboneto, -NHCO-heteroanel, -SH, -SR0, -S-halo-alquilainferior, -S-anel hidrocarboneto, -S-alquileno inferior-anelhidrocarboneto, -S-heteroanel, -SO-R0, -SO-halo-alquilainferior, -SO-anel hidrocarboneto, -SO-alquileno inferior-anel hidrocarboneto, -SO-heteroanel, -SO2R0, -SO-halo-alquila inferior, -S02-anel hidrocarboneto, -S02-alquilenoinferior-anel hidrocarboneto, -S02-heteroanel, -SO3H,-SO2NH2, -SO2NH-R0, -SO2N(R0)2, -S02NH-anel hidrocarboneto,-S02NH-heteroanel, -O-SO2-R0, -0-S02-alo-alquila inferior,-NHSO2-R0, -N(R0)-SO2-R0, -NHS02-anel hidrocarboneto, ou-NHS02-heteroanel, onde o "anel hidrocarboneto" supramen-cionado e "heteroanel" podem ser substituídos com 1 a 5grupos selecionados entre R0, halo-alquila inferior,halogênio, -OH e -OR0.
O grupo substituinte na "ciclo-alquila ou ciclo-alquenila que pode ser respectivamente substituído" é depreferência -R0, halo-alquila inferior, halogênio ou -OR0,mais preferivelmente halogênio.
Uma modalidade preferida da presente invenção serádescrita abaixo.
(1) Na qualidade de A, prefere-se ciclo-alquila deC3-S, mais preferivelmente ciclo-alquila de C3-7, ainda maispref erivelmente ciclo-alquila de C5-6, e com a maiorpreferência, ciclo-pentila.
(2) Na qualidade de B, prefere-se fenila,piridila, ou quinolila, que podem ser substituídas com 1 ougrupos substituintes, mais preferivelmente fenila ou
piridila substituída com 1 ou 2 substituintes, e ainda maispreferivelmente, fenila substituída com um grupo subs-tituinte selecionado entre os grupos que se seguem como ogrupo substituinte em B e que podem ser ainda maissubstituídos com um substituinte selecionado na classe queconsiste em alquila inferior e halogênio. Neste caso, naqualidade de grupo substituinte em B, prefere-se -R0, halo-alquila inferior, halogênio, -OR0, -CN, -NO2, -CHO, -CO2H,-CO2R0, -CO-R0, -CO-anel hidrocarboneto, -CO-heteroanel,-SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, -S02-anel hidrocarboneto,ou -S02-heteroanel; sendo mais preferidos -R0, halo-alquilainferior, halogênio, -NO2, -CO-R0, -CO-anel hidrocarboneto,-CO-heteroanel, -SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, ou -SO2-ciclo-alquila; sendo ainda mais preferidos -SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, ou -S02-ciclo-alquila; ainda maispreferivelmente -S02-metila, -S02-etila, -S02-triflúor-metila, -S02-ciclo-propila, ou -S02-ciclo-butila, e sendoparticularmente preferido -S02-metila, -S02-triflúor-metila,-S02-ciclo-propila ou -S02-ciclo-butila.
(3) Na qualidade de R1 e R4, prefere-se que ambossejam H ou uma ligação formada entre R1 e R4 como umaentidade, e mais preferivelmente, uma ligação entre R1 e R4como uma entidade.
(4) Na qualidade de R2 e R3, prefere-se que um sejaΗ, -R0 ou halogênio e o outro seja um grupo selecionadoentre (i), mais preferivelmente um é H e o outro é um gruposelecionado entre (i), ainda mais preferivelmente R3 é H eR2 é um grupo selecionado entre (i). Na qualidade do gruposelecionado entre (i), prefere-se -CH(ORa)-Rb, -C(ORe)(ORf)-Rb, -C (ORe) (ORf)-R0, -C(Rg)(ORe)-CH(ORf)-Rc, ou -alquilenoinferior-C (Rg) (CH2ORe)-CH2ORf, sendo mais preferido -CH(OH)-CH2OH, -C(R0)(OH)-CH2OH, -CH(OR0)-CH2OH, -CH(OR0)-CH2OR0,-CH(OH)-CO2H, -CH(OR0)-CO2H, CH (OH) -CO2R0, -CH(OR0)-CO2R0, -CH2-(CH2OH)-CH2OH, ou CH2-C(R0)(CH2OH)-CH2OH, ainda maispreferivelmente -CH(OH)-CO2H, -C(R0)(OH)-CH2OH, -CH (OR0)-CH2OH, CH(OR0)-CH2OR0, CH (OH)-CO2R0, -CH(OR0)-CO2R0, ou -CH2-CH(CH2OH)-CH2OH, ainda mais preferivelmente -CH(OH)-CO2H, -C(R0)(OH)-CH2OH, -CH(OR0)-CH2OH, CH(OR0)-CH2OR0, ou -CH2-CH(CH2OH)-CH2OH, e particularmente de preferência -CH(OH)-CH2OH ou C(CH3)(OH)-CH2OH. Na qualidade de outra modalidadepreferida do grupo selecionado entre (i), prefere-se -CO-alquileno inferior-0RE, mais preferivelmente -CO-alquilenoinferior-OH e ainda mais preferivelmente, -CO-CH2OH.
Na qualidade de outra modalidade preferida, édesejável um composto que consiste em uma combinação derespectivos grupos preferidos descritos nos itens (1) a (4)supramencionados.
Além disso, mais outra modalidade preferida docomposto da presente invenção representado pela fórmulagenérica (I) está indicada abaixo.
(1) Um composto descrito em (I), onde R1 e R4 sãoambos H, ou R1 e R4 formam juntos uma ligação.(2) O composto descrito em (1), onde Δ é umaciclo-alquila de C5_6.
(3) 0 composto descrito em (2), onde B é fenilasubstituída com 1 ou 2 grupos substituintes selecionados nogrupo que consiste em -R0, halo-alquila inferior, halogênio,-OR0, -CN, -NO2, -CHO, -CO2H, -CO2R0, -CO-R0, -CO-anelhidrocarboneto/ -CO-heteroanel, -SO2R0, -S02-halo-alquilainferior, -S02-anel hidrocarboneto, ou -S02-heteroanel.
(4) 0 composto descrito em (3), onde um entre R2 eR3 é H, alquila inferior ou halogênio, e o outro é -CH(ORa)-Rb, -C(ORe)(ORf)-Rb, -C (ORe) (ORf)-R0, -C(Rg)(ORe)-CH(ORf)-Rc,ou -alquileno inferior-C (Rg) (CH2ORe) -CH2ORf, ou-CO-alquilenoinferior-ORE.
(5) 0 composto descrito em (4), onde B é fenilasubstituída com um grupo substituinte selecionado na classeque consiste em -SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, e -SO2-ciclo-alquila, e que pode ser substituído ainda com um gruposubstituinte selecionado na classe que consiste em -R0 ehalogênio.
(6) 0 composto descrito em (5), onde um entre R2 eR3 é H e o outro é -CH(OH)-CH2OH, -C(R0)(OH)-CH2OH, -CH (OR0)-CH2OH, -CH(OR0)-CH2OR0, -CH2-CH(CH2OH)-CH2OH, ou -CO-CH2OH.
(7) 0 composto ou um seu sal f armaceuticamenteaceitável, descrito na reivindicação 1, que é selecionado nogrupo que consiste em:
(2E)-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil-acrilamida,
(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida,(2R)-3-ciclo-pentil-2- [4-(ciclo-propil-sulfonil)-fe-nil] -N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-propanamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-l-metil-etil)-1,3-tiazol-2-il]-a-crilamida,
(2E)-2-[4-(ciclo-butil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-propil]-1,3-tiazol-2-il}-acrilamida,
(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-5-metil-l,3-tiazol-2-il]-a-crilamida,
(2E)-2-[4-(ciclo-butil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-l-metil-etil)-1,3-tiazol-2-il]-a-crilamida,
(2R)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-(1,2-diidróxi-l-metil-etil)-1,3-tiazol-2-il]-propanamida,
(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-[(IS)-1,2-diidróxi-etil]-1,3-tiazol-2-il}-acri-lamida, e
(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-(4-glicoloil-l,3-tiazol-2-il)-acrilamida.
Há casos nos quais o composto da presente invençãoexiste também na forma de outros tautômeros e isômerosgeométricos, dependendo do tipo de grupos substituintes.Embora descritos algumas vezes neste relatório descritivoapenas como uma modalidade destes isômeros, estes isômerostambém estão incluídos na presente invenção e os isômerosisolados ou misturas deles também estão aqui incluídas.
Além disso, o composto (I) tem algumas vezes umátomo de carbono assimétrico ou assimetria axial, e osisômeros ópticos baseados nisso (por exemplo, forma (R),forma (S), e similares) podem estar presentes. A presenteinvenção inclui todas as misturas e formas isoladas destesisômeros ópticos.
Além disso, os pró-fármacos farmacologicamenteaceitáveis do composto (I) também estão incluídos napresente invenção. 0 pró-fármaco farmacologicamente acei-tável é um composto que tem um grupo que pode ser convertidoem um grupo amino, OH, CO2H ou similares da presenteinvenção por solvólise ou sob uma condição fisiológica. Naqualidade de grupos que formam pró-fármacos, por exemplo, osgrupos descritos em Prog. Med. 5:2157-2161 (1985) e"Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)" (HirokawaShoten, 1990), volume 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design)163-198, podem ser citados.
Além disso, há casos nos quais o composto dapresente invenção forma sais de adição de ácido com bases,dependendo do tipo de grupos substituintes, e tais saisestão incluídos na presente invenção, desde que eles sejamsais farmaceuticamente aceitáveis. Ilustrativamente, podemser exemplificados os sais de adição de ácido com ácidosinorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico,ácido fosfórico, e similares) ou ácidos orgânicos (porexemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico,ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácidotartárico, ácido citrico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico,ácido glutâmico, e similares), sais com bases inorgânicas(por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, esimilares) ou com bases orgânicas (por exemplo, metil-amina,etil-amina, etanol-amina, lisina, ornitina, e similares),sais de amônio, e similares.
A presente invenção inclui também vários hidratose solvatos dos compostos da presente invenção e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e substâncias que têmpolimorfismo deles.
Métodos de Produção
Os compostos da presente invenção e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos por váriosmétodos de síntese convencionalmente conhecidos, fazendo usode suas cadeias principais basais ou das característicasbaseadas nos tipos de grupos substituintes. Neste caso,dependendo dos tipos de grupos funcionais, há um caso noqual a substituição do dito grupo funcional por um grupoprotetor apropriado (um grupo que pode ser convertidofacilmente no dito grupo funcional), em um estágio dasmatérias-primas para intermediários, é eficaz tendo em vistaas técnicas de produção. Na qualidade desse grupo funcional,ele inclui um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupocarboxila, e similares, como seus grupos protetores, osgrupos protetores descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", editado por Green e Wuts (3âedição, 1999), podem ser citados, e eles podem seropcionalmente selecionados e usados em resposta às condiçõesde reação. Por esse método, um composto desejado conduzindoa reação introduzindo o grupo protetor e depois removendo ogrupo protetor conforme a ocasião exigir.
Além disso, um pró-fármaco do composto (I) podeser produzido introduzindo um grupo especifico em um estágiodas matérias-primas para intermediários, similarmente aocaso do grupo protetor supramencionado ou conduzindo areação usando o composto (I) obtido. A reação pode serconduzida empregando os métodos genéricos que são conhecidosconvencionalmente pelos versados nessas técnicas, tais comoesterificação, amidação, desidratação,e similares.típicos dos compostos da presente invenção. A este respeito,os métodos de produção da presente invenção não estãolimitados aos exemplos ilustrados abaixo.
0 texto que se segue descreve métodos de produçãoMétodo de Produção 1
(nas fórmulas, L representa um grupo de saída ouΗ; ο mesmo se aplica aqui doravante).
Este método de produção é um método no qual ocomposto da presente invenção representado pela fórmula (I)é obtido submetendo um composto de 2-amino-tiazol (III) e umcomposto (II) a uma reação de amidação. Na qualidade dogrupo de saida L, podem ser exemplificados um gruposulfonato orgânico (por exemplo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, ou similares), halogênio, e similares.Alternativamente, vários anidridos de ácidos podem serusados como (II).
Quando L é um grupo hidroxila, a reação pode serconduzida na presença de um agente condensador tal comoN, N'-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), l-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodiimida (WSC), 1, l'-carbonil-diimidazol(CDI), difenil-fosforilazida (DPPA), oxicloreto defósforo/piridina, trifenilfosfina/N-bromo-succinimida, esimilares, e em alguns casos ela pode ser conduzida ainda napresença de um agente aditivo (por exemplo, N-hidróxi-succinimida (HONSu), 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt) ousimilares) . Quando L é um grupo de saida, é desejável emalguns casos conduzir a reação na presença de uma baseinorgânica (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato depotássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ousimilares) ou uma base orgânica (por exemplo, trietil-amina,diisopropil-etil-amina, piridina, ou similares).
Quanto ao solvente, podem ser usados solventes dereação inertes, tais como hidrocarbonetos aromáticos (porexemplo, benzeno, tolueno, xileno, e similares), éteres (porexemplo, etóxi-etano, tetraidrofurano (THF), dioxano,dietilenogicol-dimetil-éter, 1,2-dimetóxi-etano, 2-metóxi-dietil-éter, e similares), hidrocarbonetos halogenados (porexemplo, dicloro-metano, 1,2-dicloro-etano, clorofórmio, esimilares), acetonitrila, acetato de etila, e similares,isoladamente, ou como uma mistura de dois ou mais. Alémdisso, o composto (II) e o composto (III) são usadosopcionalmente em quantidades molares equivalentes oumaiores, em resposta à reação e aos compostos.
Método de Produção 2
<formula>formula see original document page 23</formula>
Este método de produção é um método no qual umcomposto da presente invenção representado pela fórmula (Ib)é obtido submetendo uma composto (IV) a uma reação deredução.
A reação de redução pode ser conduzida sobresfriamento, sob a temperatura ambiente ou sob aquecimentoem um solvente tais como os éteres supramencionados, álcoois(por exemplo, metanol, etanol e similares), e similares, ouuma misturas desses solventes, na presença de um agenteredutor (por exemplo, boroidreto de sódio, ou similares). Oagente redutor pode ser usado em uma quantidade molarequivalente ou maior, baseado no composto (IV).
Os grupos R e R3 ou vários substituintes em B nafórmula (I) podem ser convertidos facilmente em outrosgrupos funcionais usando o composto (I) da presente invençãocomo material de partida e empregando os métodos óbvios paraos versados nessas técnicas ou modificações deles. Porexemplo, eles podem ser conduzidos combinando opcionalmentealquilação, acilação, oxidação, redução, hidrólise, amidaçãoe etapas similares que podem ser empregadas' genericamentepelos versados nessas técnicas.
Produção de Compostos Usados como Matérias-primas
Os compostos usados como matérias-primas nosmétodos de produção supramencionados podem ser produzidosusando os métodos que se seguem, métodos conhecidosconvencionalmente ou modificações deles.
Síntese de Materiais de Partida 1
<formula>formula see original document page 24</formula>
(nas fórmulas, E significa um equivalente de ácidocarboxílico (por exemplo, um éster, nitrila ou similares), eL' é um grupo de saída (por exemplo, halogênio ousimilares); o mesmo se aplica aqui doravante).
O composto usado como matéria-prima (IIa) pode serproduzido conduzindo a hidrólise de um composto (VII), comoseu composto éster ou composto nitrila correspondente, sobcondições ácidas ou básicas. Na qualidade de ácido, podemser usados ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou similares,e hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, ou similares, como base, respectivamente.
0 composto (VII) pode ser produzido submetendo ocomposto (V) a uma reação de alquilação pelo composto (VI).A reação pode ser conduzida por uma reação de alquilaçãogenérica e pode ser conduzida sob resfriamento até sobaquecimento em um solvente inerte da reação, tais comoéteres, 1,3-dimetil-tetraidropirimidina (DMPU), ou simi-lares, na presença de uma base, tal como diisopropil-amidade litio (LDA), hidreto de sódio, hexametil-dissilazida depotássio, t-butóxi-potássio, butil-litio, ou similares.
Além disso, quando há um carbono assimétrico nocomposto usado como matéria-prima (IIa), um composto usadocomo matéria-prima opticamente ativo (IIa) pode ser obtido,por exemplo, isolando um compostos (IIa) racêmico, como umdiastereoisômero, através da sua amidação com um grupoauxiliar assimétrico, tal como (4R)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona, ou similares, e depois hidrolisando-o.
Síntese de Materiais de Partida 2
<formula>formula see original document page 25</formula>
(nas fórmulas, um entre La e Lb representahalogênio ou um grupo triflúor-metil-sulfonilóxi, e o outro,-B(ORz)2 ou -SnR03, Rz representa H ou alquila inferior, oudois Rz formam, juntos, alquileno inferior; o mesmo seaplica aqui doravante).
0 composto (IIb) usado como matéria-prima, onde R1e R4 formam, juntos, uma ligação, pode ser produzidohidrolisando um composto (VIIa), como seu éster ou nitrila,da mesma maneira que no caso da hidrólise da síntese 1 domaterial de partida.
0 composto (VIIa) pode ser produzido por umareação de acoplamento do composto (VIII) e o composto (IX).
A reação de acoplamento pode ser conduzida sobresfriamento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento,usando o composto (VIII) e o composto (IX) em uma quantidadeequivalente, ou um deles em uma quantidade excessiva, em umsolvente, tais como éteres, álcoois, hidrocarbonetoshalogenados, hidrocarbonetos aromáticos, água ou similares,ou em um mistura desses solventes, usando um complexo depaládio (por exemplo, tetrakis-trifenil-fosfina-paládio,acetato de paládio, dicloreto de 1, l'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paládio(II) ou similares) como catalisador. Alémdisso, é vantajoso, em alguns casos, para avançar a reaçãode forma suave, conduzir a reação na presença de uma base(por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de césio, t-butóxido de sódio ou similares) ou um sal de litio (porexemplo, cloreto de litio, brometo de litio ou similares).
Síntese de Materiais de Partida 3
<formula>formula see original document page 26</formula>
(nas fórmulas, Rx representa uma parte residual deum reagente de Wittig, e X~ representa um contra-íon (porexemplo, ânion halogênio ou similares); o mesmo se aplicaaqui doravante).
0 composto (VIIa) pode ser produzido por umareação de Wittig do composto (X) com o composto (XI).
A reação de Wittig pode ser conduzida sobresfriamento até sob aquecimento em um solvente tais como ossupramencionados hidrocarbonetos aromáticos, éteres,hidrocarbonetos halogenados, N,N-dimetil-formamida (DMF),N,N-dimetil-acetamida (DMA), N-metil-pirrolidona (NMP),sulfóxido de dimetila (DMSO), acetonitrila, ou similares,usando carbonato de potássio, t-butóxido de potássio,hidreto de sódio, n-butil-litio, hexadissilazida de litio ousimilares como uma base.
Síntese de Materiais de Partida 4
<formula>formula see original document page 27</formula>
0 composto (VIIb) pode ser produzido reduzindo aligação dupla do composto (VIIa).
A reação de redução à temperatura ambiente ou sobaquecimento em um solvente inerte da reação, tais como ossupramencionados hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidro-carbonetos halogenados, ésteres (por exemplo, acetato deetila e similares), DMF, DMA, NMP, ácido acético ousimilares, em uma atmosfera de hidrogênio, sob pressãonormal ou pressurização, usando paládio sobre carvão,hidróxido de paládio sobre carvão, níquel de Raney, platinaou similares como catalisador. Dependendo do composto, évantajoso em alguns casos, para avançar a reação de formasuave, conduzir a reação na presença de um ácido (depreferência, ácido clorídrico, ácido acético, ou similares).
Síntese de Materiais de Partida 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
(nas fórmulas, L2 representa um grupo de saída(halogênio ou similares); o mesmo se aplica aqui doravante).
O composto (III) pode ser produzido por ciclizaçãodo composto (XII) e tiouréia (XIII).
A reação de ciclização pode ser conduzida àtemperatura ambiente ou sob aquecimento, em um solventeinerte da reação, tais como os supramencionados hidro-carbonetos aromáticos, éteres, DMF, DMA, NMP, piridina,álcoois, água ou similares. Dependendo do composto, évantajoso, em alguns casos, para conduzir a reação de formasuave, conduzir a reação na presença de uma base (depreferência, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio,metóxido de sódio,· ou similares).
Os compostos da presente invenção são isolados epurificados como compostos livres ou seus sais, hidratos,solvatos ou substâncias polimórficas farmaceuticamenteaceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto(I) da presente invenção pode ser produzido tambémsubmetendo a uma reação genérica de formação de sal.O isolamento e a purificação são conduzidosempregando operações químicas genéricas, tais como extração,cristalização fracionada, vários tipos de cromatografiafracionada, e similares.
Vários isômeros podem ser separados selecionandoum composto usado como matéria-prima apropriado ou fazendouso de uma diferença em uma propriedade físico-química entreisômeros. Por exemplo, um isômero opticamente ativo pode serintroduzido em um isômero puro em termos estereoquímicos porum método genérico de resolução óptica (por exemplo, umacristalização fracionada para introduzir em um saldiastereoisomérico com uma base ou ácido opticamente ativo,uma cromatografia auxiliada por coluna quiral, ousimilares). Além disso, é possível também produzir a partirde composto matéria-prima opticamente ativo.
As atividades farmacológicas dos compostos dapresente invenção foram confirmadas pelos testes que seseguem.
Exemplo de Teste 1: Medição da Ativação de GK
A medição da ativação de GK por agentes de testefoi conduzida de acordo com o método descrito em Science301:370-373 (2003), e modificando este método parcialmente.A atividade de GK foi media côo uma mudança na absorvância,baseado na quantidade de NADPH que é convertida a partir deNADP (fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleotídeo) quandoo glicose-6-fosfato produzido por GK usando glicose comosubstrato é desidrogenado para glicose-6-fosfato desidro-genase.Quanto à GK do fígado humano recombinante, aclonagem de ORF (estrutura de leitura aberta) foi conduzidapelo procedimento que se segue, baseado em AK122876.1(número de acesso). Usando a isoforma 2 de pME18S-FL3-glicoquinase como modelo, a PCR (reação de polimerase emcadeia) foi conduzida usando 5'-TAGAATTCATGGCGATGGATGTCACAAG-3' (SEQ ID NO: 1 como o iniciador 5' e 5'-ATCTCGAGTCACTGGCCAGCATACAG-3' (SEQ ID NO: 2) como oiniciador 3', e o produto da PCR foi clonado com TA no vetorpGEm-T easy. A seqüência deste clone foi confirmadaconduzindo seu seqüenciamento. Depois disso, um fragmentodigerido com EcoRI e XhoI foi ligado a um vetor pGEX-5X-ldigerido da mesma maneira, para preparar pGEX-glicoquinase 2humana.
Quanto à reação da enzima, a medição foi conduzidaa 27°C, usando uma placa com fundo chato e 96 poços. Naqualidade do líquido misturado com enzima, preparou-se HEPES25 mM, pH 7,4; KCl 25 mM; MgCl2 2 mM; ATP 1 mM; 0,1% de BSA;DTT 1 mM; NADP 0,8 mM; 2,5 U/mL glicose-6-f osf atodesidrogenase; GST-hGK2 (todos na concentração final;entretanto, a quantidade de GST-hGK2 foi ajustada de maneiratal que o aumento da absorvância do controle de DMSO em 10minutos (AOD) se tornasse cerca de 0,12). 0 líquidomisturado com enzima foi colocado em parcelas de 89 μΐϋdentro da placa supramencionada, e um agente em testedissolvido em DMSO ou o controle de DMSO foi adicionado aela em parcelas de 1 μΐ;. Subseqüentemente, adicionou-seglicose (5 mM na concentração final) na qualidade de soluçãode substrato em parcelas de 10 μΐ,, e a reação foi iniciada a27°C.
Depois do começo da reação, a absorvância foimedida em um comprimento de onda de 34 0 nm por 15 min emintervalos de cerca de 30 segundos, e a ativação de GK decada composto foi calculada a partir do aumento daabsorvância durante os primeiros 10 min (AOD). O índice daativação de GK de cada agente em teste foi calculado apartir da seguinte fórmula como a ativação percentual de GK:
AODteste = AOD do agente em teste a 10 μΜ
AODcontroie = AOD do controle de DMSO
Os resultados da medição descrita acima estãoindicados na Tabela 1. A este respeito, Ex indica o númerodo exemplo.
Tabela 1
Ex. Ativação de GK (%)5 2636 2997 21410 29413 29324 22938 23943 32644 28345 24949 27362 22763 24166 267<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo de Teste 2: Ação Hipoglicêmica em Camundongos C57BL6Os pesos corporais de camundongos C57BL6 (n = 5)com alimentação liberada foram medidos. Cada composto emteste foi dissolvido no solvente Cremophor (marca Regis-trada) (Cremophor:DMSO:água 5:5:90, v/v/v) até uma concen-tração de 1 mg/mL. Foram administrados aos camundongos 10mL/kg por via oral do liquido com agente (corresponde a umadose de 10 mg/kg do composto em teste) ou 10 mL/kg docontrole com solvente. Momentos antes da administração docomposto em teste, cerca de 60 μΐϋ de sangue foram coletadosdo plexo venoso do fundo do olho, usando um capilar. 0sangue foi coletado da mesma maneira 1 ou 4 horas depois daadministração do composto em teste. 0 plasma sangüíneo foiseparado do sangue assim coletado, para medir o nívelsangüíneo de glicose. 0 nível sangüíneo de glicose depois de1 ou 4 horas da administração do composto em teste foicomparado com o nível sangüíneo de glicose do grupo decontrole com solvente no mesmo período de tempo.
Como resultado, o nível sangüíneo de glicosedepois de 1 hora da administração de 10 mg/kg do composto doExemplo 6 da presente invenção foi baixado em um fator de22%, em comparação com o nível sangüíneo de glicose do grupode controle com solvente.Exemplo de Teste 3: Ação sobre o Alto Nivel Sangüíneo deGlicose depois da Carga Oral de Glicose em Camundongos ICR
Depois de uma noite de jejum, os pesos corporaisde camundongos ICR (n = 5) foram medidos. Cada composto emteste foi dissolvido no solvente Cremophor (Cremophor:DMSO:água 5:5:90, v/v/v) até uma concentração de 0,3 mg/mL.Foram administrados aos camundongos 10 mL/kg por via oral dolíquido com agente (corresponde a uma dose de 3 mg/kg docomposto em teste) ou 10 mL/kg do controle com solvente.
Momentos antes da administração do composto em teste, cercade 60 μΐϋ de sangue foram coletados do plexo venoso do fundodo' olho, usando um capilar. Depois de 30 min da adminis-tração do composto em teste, 200 mg/mL de solução aquosa deglicose foram administrados por via oral em uma dose de 10mL/kg (corresponde a 2 g/kg). Momentos antes da adminis-tração de glicose, cerca de 60 μL de sangue foram coletadosdo plexo venoso do fundo do olho, usando um capilar. 0sangue foi coletado da mesma maneira depois de 0,5, 1 e 2horas depois da administração da glicose. 0 plasma sangüíneofoi separado do sangue assim coletado, para medir o nívelsangüíneo de glicose. A área sob a curva (AUC) do nívelsangüíneo de glicose depois da administração do composto emteste até 2 horas depois da carga de glicose foi comparadacom a AUC do grupo de controle dentro do mesmo período detempo.
Os resultados do teste da administração de 3 mg/kgdos respectivos compostos da presente invenção estãoindicados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo de Teste 4: Ação sobre o Alto NívelSangüíneo de Glicose depois da Carga Oral de Glicose emCamundongos db/db
Depois de uma noite de jejum, os pesos corporaisde camundongos db/db (C57BL/KsJ-db/dB) (n = 5) forammedidos. Cada composto em teste foi dissolvido no solventeCremophor (Cremophor:DMSO:água 5:5:90, v/v/v) até umaconcentração de 1 mg/mL. Foram administrados aos camundongosdb/db 10 mL/kg por via oral do líquido com agente(corresponde a uma dose de 10 mg/kg do composto em teste) ou10 mL/kg do controle com solvente. Momentos antes daadministração do composto em teste, cerca de 60 μΐ; de sangueforam coletados do plexo venoso do fundo do olho, usando umcapilar. Depois de 30 min da administração do ativador deGK, 200 mg/mL de solução aquosa de glicose foramadministrados por via oral em uma dose de 10 mL/kg(corresponde a 2 g/kg). Momentos antes da administração deglicose, cerca de 60 μL de sangue foram coletados do plexovenoso do fundo do olho, usando um capilar. 0 sangue foicoletado da mesma maneira depois de 0,5, 1 e 2 horas depoisda administração da glicose. O plasma sangüíneo foi separadodo sangue assim coletado, para medir o nível sangüíneo deglicose. A área sob a curva (AUC) do nível sangüíneo deglicose depois da administração do composto em teste até 2horas depois da carga de glicose foi comparada com a AUC dogrupo de controle dentro do mesmo período de tempo.
Como resultado, a AUC do nível sangüíneo deglicose a partir da administração de 10 mg/kg do composto doExemplo 45 da presente invenção até 2 horas depois da cargade glicose foi baixada em um fator de 39%, em comparação coma AUC do grupo de controle com solvente.
A partir dos resultados do teste acima, confirmou-se que os compostos da presente invenção têm boa açãoativadora de GK. Além disso, como os compostos nos quaisvários efeitos colaterais (ações sobre hERG e CYP) e/ou asolubilidade também foram melhorados, fica evidente que oscompostos da presente invenção são úteis como agentes paraprevenir e tratar diabetes, e distúrbios similares.
As preparações farmacêuticas que compreendem um oudois ou mais dos compostos (I) da presente invenção ou seussais, como ingrediente ativo, podem ser preparadas pormétodos usados genericamente, usando carreadores,excipientes, e similares, para uso em preparaçõesfarmacêuticas, que são usados genericamente neste campotécnico.
A administração pode ser administração oral porcomprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, e similares,ou administração parenteral por injeções para injeção intra-articular, injeção intravenosa, injeção intramuscular, esimilares, supositórios, gotas oftálmicas, pomadasoftálmicas, soluções transdérmicas, pomadas, emplastrostransdérmicos, soluções transmucosa, emplastros transmucosa,inalações, e similares.
Na qualidade de composição sólida paraadministração oral, de acordo com a presente invenção, sãousados comprimidos, pós, grânulos e similares. Nessacomposição sólida, uma ou mais substâncias ativas sãomisturadas com pelo menos uma carga inerte, tal comolactose, glicose, hidróxi-propil-celulose, celulosemicrocristalina, amido, poli(vinil-pirrolidona), e/oualuminossilicato de magnésio, ou similares. De acordo com a maneira usual, a composição pode conter aditivos inertestais como lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésioe similares), desintegradores (por exemplo, carbóxi-metil-amido sódico e similares), estabilizadores e agentesauxiliares de solubilização). Conforme a ocasião requeira,os comprimidos ou pílulas pode ser revestidos com umrevestimento de açúcar ou um filme de uma substânciagástrica ou entérica.
Na qualidade de composição líquida paraadministração oral, estão incluídas emulsões, soluções,suspensões, xaropes, elixires e similares, farmaceuticamenteaceitáveis, e é usado um diluente inerte usado genericamentetal como água purificada ou etanol. Além do diluente inerte,a dita composição líquida pode conter agentes auxiliarestais como agentes auxiliares de solubilização, agentesumectantes, agentes auxiliares de suspensão, e similares,edulcorantes, corretivos, aromáticos e antissépticos.
Na qualidade de injeções para administraçãoparenteral, estão incluídas soluções, suspensões e emulsõesaquosas ou não-aquosas estéreis. Na qualidade do solventeaquoso, estão incluídas, por exemplo, água destilada parainjeção e solução salina fisiológica. Os exemplos desolvente não-aquoso incluem propilenoglicol,polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo deoliva ou similares), álcoois (por exemplo, etanol ousimilares), Polissorbato 80 (a denominação na Farmacopéia) esimilares. Tal composição pode conter ainda agentes detonicidade, antissépticos, agentes umectantes, agentesemulsificantes, agentes dispersantes, agentesestabilizadores ou agentes auxiliares de solubilização. Elassão esterilizadas, por exemplo, por filtração através de umfiltro retentor de bactérias, formulação de bactericidas ouirradiação. Além disso, elas podem ser usadas tambémproduzindo composições sólidas estéreis e dissolvendo-as oucolocando-as em suspensão em água esterilizada ou umsolvente estéril para injeção antes do uso.
As preparações transmucosa tais como inalações,são usadas preparações transnasais, e similares, na forma desólido, líquido ou semi-sólido, e podem ser produzidas deacordo com os métodos convencionalmente conhecidos. Porexemplo, podem ser adicionadas opcionalmente cargas e tambémagentes ajustadores do pH, antissépticos, surfactantes,lubrificantes, estabilizadores, espessantes e similares. Umdispositivo apropriado para inalação ou expiração pode serusado para a administração. Por exemplo, um composto podeser administrado como está ou como um pó de misturaformulada, ou como uma solução ou suspensão em combinaçãocom um carreador medicamente aceitável, usando umdispositivo convencionalmente conhecido (por exemplo, umdispositivo de inalação com administrada medida ousimilares) ou um atomizador. 0 inalador de pó seco, ousimilares, pode ser para uso de uma única administração oumúltiplas administrações, e pode ser usado um pó seco ou umacápsula que contém pó. Alternativamente, ele pode estar naforma de um spray de aerossol pressurizado, ou similares,que usa um propelente apropriado tal como um cloro-flúor-alcano, hidroflúor-alcano, ou um gás apropriado tal comodióxido de carbono ou similares.
Genericamente, no caso de administração oral, adose diária é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, depreferência 0,1 a 30 mg/kg, mais pref erivelmente 0,1 a 10mg/kg de peso corporal, e esta dose é administrada uma vezou dividindo em 2 a 4 doses. Quando administrada de formaintravenosa, é apropriado que seja administrada uma vez aodia ou dividindo em duas ou mais vezes por dia. Além disso,no caso de uma preparação transmucosa, aproximadamente 0,001a 10 mg/kg de peso corporal são administrados uma vez ao diaou dividindo em duas ou mais doses. A dose é decididaopcionalmente em resposta ao caso individual levando emconsideração o sintoma, idade, sexo, e fatores similares.EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem descrevem os métodos deprodução dos compostos (I) da presente invenção maisdetalhadamente. Os compostos da presente invenção não estãolimitados aos compostos descritos nos exemplos que seseguem. Além disso, os métodos de produção dos compostosusados como matérias-primas estão indicados nos ExemplosReferenciais.
Além disso, as seguintes abreviaturas sãoutilizadas nos Exemplos Referenciais, Exemplos e nastabelas: Ex: número do Exemplo; Rf: número de ExemploReferencial; N2: número do composto; Dados: dados físico-quimicos (MS: valor de m/z em espectrometria de massas (+:cátion, -: ânion) , NMR 1: δ (ppm) de 1H NMR em DMS0-d6, NMR2: δ (ppm) de 1H NMR em CDCl3); [a] tD: rotação especifica(clorofórmio, t (0C)); Estr: fórmula estrutural (HCl nafórmula estrutural indica que ele é cloridrato); Sin: métodode produção (o número indica que é produzido usando ummaterial de partida correspondente, similar a um composto do Exemplo que tem o número igual ao número do Exemplo) ; RSin:método de produção (o número indica que é produzido usandoum material de partida correspondente, similar a um compostodo Exemplo Referencial que tem o número igual ao número doExemplo Referencial); Me: metila; Et: etila; Pr: n-propila;iPr: isopropila; Ac: acetila. Além disso, o número antes deum grupo substituinte indica a posição de substituição, porexemplo, 4-MeS02 representa 4-metanossulfonila.
Exemplo Referencial 1THF (8 mL) e DMPU (2 mL) foram adicionados a umasolução 1,5 M de LDA em ciclo-hexano, e adicionou-se a estematerial 6-quinolinil-acetonitrila (1,75 g) sob a forma degotas, junto com THF (8 mL) e DMPU (2 mL) a -60 °C. Depoisde 1 hora de agitação de liquido reativo, adicionou-se iodo-metil-ciclo-pentano (2,62 g) ao liquido a -65 0C ou menos, eem seguida, agitou-se sob resfriamento por 1 hora e depois àtemperatura ambiente durante um dia e uma noite inteira. Oliquido reativo foi concentrado, adicionou-se salmourasaturada, e em seguida, extraiu-se com acetato de etila.
Este material foi secado com sulfato de magnésio anidro,concentrado e depois purificado por cromatografia em colunade silica-gel (hexano/acetato de etila), para obter 3-ciclo-pentil-2-quinolin-6-il-propanonitrila (2,61 g) como umasubstância oleosa amarelo-pálida.
Exemplo Referencial 2
3-Ciclo-pentil-2-quinolin-6-il-propanonitrila(1,72 g) foi agitada em ácido clorídrico concentrado (30 mL)sob aquecimento em uma temperatura do banho de 100 0C por 4dias. 0 líquido da reação foi concentrado, e adicionou-se aele uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (15 mL) .Depois da separação da matéria insolúvel, o filtrado foilavado com etóxi-etano e seu pH foi ajustado para cerca de 2com ácido clorídrico 1 M, e os cristais assim precipitadosforam coletados por filtração, para obter o ácido 3-ciclo-pentil-2-quinolin-6-il-propanóico, como cristais incolores(1,15 g).
Exemplo Referencial 3Sob resfriamento, adicionou-se cloreto de oxalila(3,00 mL) sob a forma de gotas a uma mistura de ácido 3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propiônico (produ-zido de acordo com o método descrito no documento n2 WO00/58293) (1, 00 g), DMF (0,130 mL) e dicloro-metano (17 mL) .A mistura reativa foi agitada sob resfriamento com gel por30 min e à temperatura ambiente de um dia para o outro, edepois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.Adicionou-se tolueno ao resíduo resultante, e o solvente foievaporado novamente sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi dissolvido em dicloro-metano (17 mL) , esubseqüentemente, adicionou-se diisopropil-etil-amina (1,18mL) e (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-oxoacetato de etila (1,35 g)a este material, e em seguida, agitou-se durante a noiteinteira à temperatura ambiente. A solução da reação foilavada com ácido clorídrico 1 M, uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura saturada, nessa ordem, edepois secada com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio/metanol), para obter [2-({3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanoil}-amino)-l,3-tiazol-4-il]-oxoacetato de etila (0,660 g) como um material amorfolaranja.
Exemplo Referencial 4
Uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (2,21mL) foi adicionada sob a forma de gotas a uma solução de 3-(3-ciclo-penten-l-il)-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanoatode metila (455 mg) em 1,4-dioxano (7,5 mL) à temperaturaambiente, e em seguida, agitou-se por 2 horas. A misturareativa foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-seágua, e depois ela foi acidificada com ácido clorídrico 1 M.
A suspensão branca assim formada foi coletada por filtração,para obter ácido 3-(3-ciclo-penten-l-il)-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanóico (374 mg), como um pó branco.
Exemplo Referencial 5Sob resfriamento com gelo, adicionou-se umasolução 0,99 M de dietil-zinco (3,67 mL) a uma solução de 3-(3-ciclo-penten-l-il)-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanoa-to de metila (224 mg) em dicloro-metano (7,3 mL) , e emseguida, agitou-se por 30 min. Depois, adicionou-se diiodo-metano (1,95 g) a este material, e em seguida, agitou-se a40 °C por 5 horas. Clorofórmio e solução aquosa de cloretode amônio foram adicionados à mistura reativa para separaras camadas, e a camada orgânica foi secada com sulfato demagnésio e evaporada sob pressão reduzida. Uma soluçãoaquosa 1 M de hidróxido de sódio (1,09 mL) sob a forma degotas a uma solução do produto resultante em 1,4-dioxano (3mL) à temperatura ambiente, e em seguida, agitou-se por 2horas. A mistura reativa foi concentrada sob pressãoreduzida, e adicionou-se água, e em seguida, acidificou-secom ácido clorídrico 1 M. Depois, a suspensão branca assimformada foi coletada por filtração, para obter o ácido 3-biciclo-[3.1.0]-hexan-3-il)-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanóico (185 mg) como um pó amarelo.
Exemplo Referencial 6Piridina (16 mL) foi adicionada a uma suspensão de(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-(oxo)-acetato de etila (26,5 g) emdicloro-metano (250 mL) , e depois, sob resfriamento,adicionou-se cloro-formiato de alila (17 mL) sob a forma degotas a 0 0C ou menos. Adicionou-se piridina (5 mL)novamente sob resfriamento com gelo, e 5 mL de cloro-formiato de alila foram adicionados sob a forma de gotas. Oliquido da reação foi concentrado e o resíduo foi dissolvidoem acetato de etila, lavado com ácido clorídrico IMe comuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e comsalmoura saturada, nesta ordem, secado com sulfato demagnésio anidro e depois concentrado, para obter (2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-(oxo)-acetatode etila (37,5 g) como um sólido marrom-escuro.
Exemplo Referencial 7
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se gradual-mente boroidreto de sódio (850 mg) a uma solução de (2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-(oxo)-acetatode etila (1,68 g) em dioxano (15 mL) . Depois de remover obanho, adicionou-se água (1,5 mL) sob a forma de gotas, edepois do gotejamento, o líquido da reação foi agitado por0,5 h. Depois disso, adicionou-se lentamente ácidoclorídrico 12 M (10 mL) sob a forma de gotas, e em seguida,agitou-se por 0,5 h. O líquido da reação foi concentrado edepois colocado em suspensão em metanol, a matéria insolúvelfoi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado. Oconcentrado foi novamente colocado em suspensão em metanol,a matéria insolúvel foi separada por filtração, e o filtradofoi concentrado. Adicionando dicloro-metano ao resíduoresultante, e em seguida, concentrando, obteve-se 1,8 g deum material amorfo amarelo-pálido. Adicionou-se acetona (50mL) e ácido tosílico hidratado (0,12 g) a este composto, eem seguida, aqueceu-se sob refluxo por 15 horas, e ao mesmotempo, conduzindo a desidratação. O líquido da reação foiconcentrado e diluído com dicloro-metano sob resfriamentocom gelo. Depois, adicionou-se hidróxido de sódio 1 M (5mL), e a camada aquosa foi diluída para conduzir a separaçãodas camadas. A camada orgânica foi secada com sulfato demagnésio anidro e depois, concentrada. Os cristais amarelo-pálidos resultantes foram dissolvidos em THF (20 mL) , eadicionou-se dietil-amina (2 mL), trifenil-fosfina (25 mg) etetrakis-trifenil-fosfina-paládio (73 mg) nesta ordem.
Depois de 0,5 h, tetrakis-trifenil-fosfina-paládio (120 mg)foi suplementado, e em seguida, agitou-se por 3 horas. Olíquido da reação foi concentrado, diluído com clorofórmio edepois lavado com salmoura saturada. A camada orgânicaresultante foi secada com sulfato de magnésio anidro, edepois, concentrada. Purificando o resíduo por cromatografiaem coluna de sílica-gel (clorofórmio —> clorofórmio/metanol= 98:2), obteve-se 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-1, 3-tiazol-2-amina (754 mg) como um sólido amarelo-pálido.
Exemplo Referencial 8
l-Bromo-2,5-pirrolidinodiona foi adicionada a umasolução de (2-amino-l,3tiazol-4-il)-oxoacetato de etila emácido acético (10 mL) sob resfriamento com gelo, e emseguida, agitou-se durante a noite inteira à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eajustou-se o pH para 8 do resíduo resultante adicionando umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e emseguida, extraiu-se com clorofórmio (30 mL). A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura saturada (20 mL) e depoissecada com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida, adicionou-se clorofórmio (3 mL)ao resíduo resultante, e o precipitado foi coletado porfiltração, para obter (2-amino-5-bromo-l,3-tiazol-4-il)-oxoacetato de etila (735 mg) como um sólido marrom-claro.
Exemplo Referencial 9
l-Cloro-2,5-pirrolidinodiona (8,67 g) foi adicio-nada a uma solução de (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-oxoacetatode etila em ácido acético (100 mL) , e em seguida, agitou-sede um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 solvente dareação foi evaporado sob pressão reduzida, adicionou-seacetato de etila (100 mL) ao resíduo resultante, e oprecipitado assim formado foi coletado por filtração esecado para obter (2-amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-il)-oxoace-tato de etila (3,06 g) como um sólido amarelo-pálido.
Exemplo Referencial 10
Dicarbonato de di-t-butila (8,50 g) foi adicionadoa uma solução de (2-amino-5-etil-l,3-tiazol-4-il)-acetato deetila (4,12 g) em THF (100 mL) , e em seguida, agitou-se àtemperatura ambiente por 3 horas, e depois a 70 0C por 3dias. Depois do resfriamento espontâneo até a temperaturaambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (50mL), lavado com ácido clorídrico IM (50 mL) e salmourasaturada (50 mL), e depois secado com sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 100:0 —>80:20 60:40), para obter {2-[(t-butóxi-carbonil)-amino]-5-etil-l,3-tiazol-4-il}-acetato de etila (4,48 g) como umsólido incolor.
Exemplo Referencial 11
Dióxido de selênio (1,90 g) foi adicionado a umasolução de {2-[(t-butóxi-carbonil)-amino]-5-etil-l,3-tiazol-4-il}-acetato de etila (4,48 g) em 1,4-dioxano (45 mL), e emseguida agitou-se durante a noite inteira a 70 0C. Depois defiltrar através de um leito de Celite enquanto quente, esubseqüente lavagem com dioxano (45 mL), o filtrado foievaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(hexano/acetato de etila = 3:1 —> 2:1), para obter {2-[(t-butóxi-carbonil)-amino]-5-etil-l,3-tiazol-4-il}-hidróxi-ace-tato de etila (2,68 g) como um material amorfo laranja.
Exemplo Referencial 12
Uma solução 4 M de ácido clorídrico 4 M/acetato deetila (15 mL) foi adicionada a uma solução de {2-[ (t-butóxi-carbonil) -amino]-5-etil-l,3-tiazol-4-il}-hidróxi-acetato deetila (2,67 g) em acetato de etila (15 mL) , e em seguida,agitou-se à temperatura ambiente por 7 horas. Depois deevaporar a solução reativa sob pressão reduzida, adicionou-se acetato de etila (30 mL) e o solvente foi evaporadoovamente sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato deetila (20 mL) ao resíduo resultante e o precipitado foicoletado por filtração e secado, para obter cloridrato de(2-amino-5-etil-l,3-tiazol-4-il)-hidróxi-acetato de etila(1,38 g) como um sólido marrom.
Exemplo Referencial 13Sob resfriamento com gelo, adicionou-se umasolução (18 mL) 0,82 M de brometo de metil-magnésio em THF a40 mL de uma solução de (2-{[ (alilóxi)-carbonil]-amino}-1, 3-tiazol-4-il) - (oxo)-acetato de etila (4,07 g) em THF, e emseguida, agitou-se por 2 horas. Sob resfriamento com gelo,adicionou-se mais solução (17 mL) 0,82 M de brometo demetil-magnésio em THF, em duas parcelas. Sob resfriamentocom gelo, adicionou-se uma solução aquosa saturada decloreto de amônio. Depois da extração com acetato de etila,a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Estematerial foi secado com sulfato de magnésio anidro, e emseguida, filtrado. O produto bruto obtido por concentraçãofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(hexano/acetâto de etila = 5:1 —> 2:1), para obter 2-(2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-2-hidróxi-pro-panoato de etila (2,59 g), como uma substância oleosaamarelo-pálida.
Exemplo Referencial 14
Sob resfriamento com gelo, (bromo-metil)-ciclo-propano (12,6 g) e carbonato de potássio (21,4 g) foramadicionados, respectivamente, a uma solução de 4-bromo-benzenotiol (14,7 g) em DMF (100 mL) , e em seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 2 horas. Etóxi-etano e águaforam adicionados à mistura reativa para conduzir aseparação das camadas, e a camada orgânica foi lavada comsolução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, e secada comsulfato de magnésio anidro, e em seguida, evaporada sobpressão reduzida, obtendo desta forma l-bromo-4-[(ciclo-propil-metil)-sulfanil]-benzeno (18,9 g) .
Exemplo Referencial 15
1) Uma mistura de l-bromo-4-[(ciclo-propil-metil)-sulfanil]-benzeno (7,50 g) , complexo de dicloreto de1, l'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paládio(II)/dicloro-me-tano (755 mg), acetato de potássio (9,08 g) , bis-(pinacolato)-diboro (8,62 g) em DMF (70 mL) , foi agitada a120 0C por 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etila àmistura reativa, para conduzir a separação das camadas, acamada orgânica foi extraída duas vezes com acetato deetila, as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 4:1). O complexo de 1, l'-bis-(difenil-fosfino) -ferroceno-paládio(II)/dicloro-metano (755 mg), uma soluçãode (2Z)-2-bromo-3-ciclo-pentil-acrilato de etila em DMF (2mL) e uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (70 mL)foram adicionados respectivamente a uma solução do produtoresultante em DMF (70 mL) , e em seguida, agitou-se a 80°Cpor 4 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à misturareativa para conduzir a separação das camadas, a camadaorgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e secadacom sulfato de magnésio anidro. Depois, o resíduo obtido porevaporação sob pressão reduzida foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 4:1), para obter (2E)-3-ciclo-pentil-2-{4-[(ciclo-propil-metil)-sulfanil]-fenil}-acrilato de etila (7,60 g)como uma substância oleosa.
2) Ácido 3-cloro-perbenzóico (11,9 g) foiadicionado sob resfriamento com gelo a uma solução (100 mL)da substância oleosa resultante em dicloro-metano, e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 2 horas. Amistura reativa foi tratada com tiossulfato de sódio sobresfriamento com gelo e depois extraída três vezes comdicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, esecadas com sulfato de magnésio anidro. Depois, o resíduoobtido por evaporação sob pressão reduzida foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila =9:1 até 1:1), para obter (2E)-3-ciclo-pentil-2-{4-[(ciclo-propil-metil)-sulfonil]-fenil}-acrilato de etila(5,80 g) como uma substância oleosa.
Exemplo Referencial 16
Uma mistura de (2E)-3-ciclo-pentil-2-{4-[(ciclo-propil-metil) -sulfonil] -fenil } -acrilato de etila (5,50 g),etanol (40 mL) e uma solução aquosa 3 M de hidróxido depotássio (10 mL) foi agitada a 60°C por 1 hora. A misturareativa foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado, eem seguida, extraída duas vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato desódio anidro, e depois o resíduo obtido por evaporação sobpressão reduzida foi cristalizado em etóxi-etano/hexano elavado com acetato de etila, para obter ácido (2E)-3-ciclo-pentil-2-{4-[(ciclo-propil-metil)-sulfonil]-fenil}-acrílico(4,50 g) como cristais brancos.
Exemplo Referencial 17Sob resfriamento com gelo, cloro-glioxilato deetila (2,25 g) foi adicionado na forma de gotas a umasuspensão de cloreto de alumínio(III) (2,60 g) em dicloro-metano (10 mL) . Depois de 30 min de agitação, adicionou-seuma solução de 1-(ciclo-propil-sulfanil)-2-metil-benzeno(2,46 g) em dicloro-metano (5 mL) na forma de gotas, e emseguida, agitou-se na mesma temperatura por 1 hora e depoisà temperatura ambiente por 6 horas. Depois de adicionar águaà mistura reativa sob resfriamento com gelo, as camadasforam separadas e a camada orgânica foi secada com sulfatode magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. 0resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 5:1), paraobter [4-(ciclo-propil-sulfanil)-3-metil-fenil]-(oxo)-aceta-to de etila (4,0 g) , como uma substância oleosa amarelo-pálida.
Exemplo Referencial 18A -5 °C, hexametil-dissilazida de lítio 1 M/THF(77 mL) foi adicionado na forma de gotas a uma suspensão deiodeto de (ciclo-pentil-metil)-(trifenil)-fosfônio (36 g) emTHF (100 mL). Depois do gotejamento e subseqüente 1 hora deagitação em um banho de gelo, uma solução de [4-(ciclo-propil-sulfanil)-fenil]-(oxo)-acetato de etila (15,0 g) emTHF (10 mL) foi adicionada na forma de gotas a 0 0C oumenos. O liquido da reação foi agitado em um banho de gelopor 0,5 h, e em seguida, agitou-se durante a noite inteira àtemperatura ambiente. Sob resfriamento com gelo, adicionou-se ácido clorídrico 1 M (75 mL) na forma de gotas à misturareativa, e em seguida, ela foi concentrada. Adicionou-seetóxi-etano e o sólido assim formado foi separado porfiltração. O filtrado foi submetido a uma separação decamadas, e a camada aquosa foi extraída com etóxi-etano. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato demagnésio anidro e depois concentradas. Purificando o resíduopor cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano —>hexano/acetato de etila = 20:1), obteve-se uma substânciaoleosa amarelo-pálida de 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfanil)-fenil]-acrilato de etila (7,67 g) como uma misturaE/Z.
Exemplo Referencial 19
Sob resfriamento com gelo, ácido fórmico (70 mL) euma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% (20 mL)foram adicionados a uma mistura E/Z de (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-tio)-fenil]-acrilato de etila (7,1 g), eem seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 4 horas.Sob resfriamento com gelo, uma solução aquosa de sulfito desódio a 10% foi adicionada na forma de gotas à solução dareação, e em seguida, extraiu-se com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secadacom sulfato de magnésio anidro. Depois da concentração,etanol(100 mL), água (20 mL) e hidróxido de potássio 8 M (30mL) foram adicionados ao resíduo resultante, e em seguida,agitou-se à temperatura ambiente. Depois de agitar por umdia e uma noite inteira, o líquido da reação foiconcentrado, e adicionou-se ácido clorídrico 12 M (20 mL)sob resfriamento com gelo. Os cristais assim formados foramcoletados por filtração e lavados com acetato de etila (5mL) e etóxi-etano (5 mL), para obter ácido (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-acrílico (3,1 g)como cristais incolores.
Exemplo Referencial 20
Sob resfriamento com gelo, uma solução aquosa deperóxido de hidrogênio a 30% (151 mL) foi adicionada naforma de gotas a uma suspensão de uma mistura E/Z de 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfanil)-fenil]-acrilato deetila (110 g) em ácido fórmico (481 mL). Depois de 2 horas,à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada desulfito de sódio (900 mL) foi adicionada sob resfriamentocom gelo, e em seguida, agitou-se à temperatura ambiente por30 min. Depois de conduzir uma operação de separação dascamadas adicionando acetato de etila (1 litro), a camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura saturada esecada com sulfato de magnésio anidro. Evaporando o solventesob pressão reduzida, obteve-se 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-acrilato de etila (121 g), como umóleo amarelo-pálido. Uma solução do 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-acrilato de etila resultante(45 g) em metanol (350 mL) foi adicionada a uma suspensão dehidróxido de paládio a 20%/carvão em pó (9 g) em metanol(100 mL) , e em seguida, agitou-se por 28 horas sob umapressão de hidrogênio de 3 χ IO5 Pa. Depois de filtrarusando Celite, o solvente do filtrado foi evaporado sobpressão reduzida, para obter 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propanoato de etila (40 g) como umóleo amarelo-pálido.
Exemplo Referencial 21Uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (260mL) foi adicionada a uma solução de 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propanoato de etila (39 g) emuma mistura de THF (130 mL) e etanol (130 mL), e em seguida,agitou-se por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e adicionou-se etóxi-etano e água ao resíduoresultante para conduzir uma operação de separação dascamadas. Depois de ajustar o pH da camada aquosa resultanteaté cerca de 3 usando ácido clorídrico 1 M, adicionou-seacetato de etila, e a operação de separação das camadas foiconduzida. A camada orgânica resultante foi lavada comsalmoura saturada e depois secada com sulfato de magnésioanidro. Evaporando o solvente sob pressão reduzida, obteve-se ácido 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propanóico (33,1 g), como um sólido incolor.
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se trietil-amina (17 mL) a uma suspensão do ácido 3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propanóico (33 g, 102,4 mmol)em THF (210 mL), e em seguida, agitou-se por 10 min. Depois,adicionou-se cloreto de 2,2-dimetil-propanoíIa na forma degotas, e em seguida, agitou-se a 2°C por 1 hora.
Ao mesmo tempo, uma solução de n-butil-litio emhexano (1,58 M, 76 mL) foi adicionada a -60°C a uma soluçãode (4R)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona (21,8 g) em THF (210mL), e em seguida, agitou-se à temperatura ambiente eresfriou-se até -70°C.
Uma mistura do ânion oxazolidina foi adicionada naforma de gotas a -60C à solução do anidrido de ácidopreparada previamente. Depois de completado o gotejamento,este material foi agitado a -60°C por 1 hora e depoisagitado à temperatura ambiente por 12 horas. Depois daadição de água e em seguida agitação por 30 min, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foiextraído com acetato de etila (500 mL) e depois a camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura saturada (400mL). Depois de secar com sulfato de magnésio anidro, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna desílica-gel (hexano/acetato de etila = 4:1), para obter (4R)-4-benzil-3-{(2R)-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fe-nil]-propanoil-1,3-oxazolidin-2-ona (3,2 g) e (4R)-4-benzil-3-{(2S)-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-pro-panoil-1,3-oxazolidin-2-ona (7,2 g), respectivamente, comoum material amorfo incolor.
Exemplo Referencial 22
Uma solução aquosa (4 mLO de hidróxido de lítiomonoidratado (563 mg) foi adicionada a uma solução aquosa deperóxido de hidrogênio a 30% (3 mL), e adicionou-se umasolução aquosa (6 mL) em THF (27 mLO de (4R)-4-benzil-3-{(2R)-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propa-noil-1,3-oxazolidin-2-ona na forma de gotas sob resfriamentocom gelo, e em seguida, agitou-se sob resfriamento com gelopor 1 hora. Uma solução de tiossulfato de sódio a 10% (100mL) foi adicionada à solução da reação sob resfriamento comgelo, e em seguida, extraiu-se com etóxi-etano (2 χ 100 mL).O pH da camada aquosa resultante foi ajustado para 3adicionando ácido clorídrico 1 M. Depois da extração comacetato de etila (2 χ 200 mL) , a camada orgânica resultantefoi lavada com salmoura saturada e depois secada com sulfatode magnésio anidro. Evaporando o solvente sob pressãoreduzida, obteve-se o ácido (2R)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil ) -fenil ] -propanóico (2,0 g) , como um sólidoincolor.
Exemplo Referencial 23Adicionou-se tiouréia (1,02 g) a uma solução dedibenzoato de (2R)-4-bromo-3-oxobutano-l,2-diila (2,6 g) , eem seguida, agitou-se a 70°C por 1 hora. Depois doresfriamento espontâneo até a temperatura ambiente, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-seuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL),água (30 mL) e acetato de etila (40 mL) ao resíduoresultante, e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura saturada (40 mL) nesta ordem, e em seguida,secada com sulfato de magnésio anidro. Evaporando o solventesob pressão reduzida, obteve-se benzoato de (IS)-1-(2-amino-1, 3-tiazol-4-il)-2-(benzilóxi)-etila (2,4 g) como um sólidoamarelo-pálido.
Exemplo Referencial 24
Uma solução de (2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-1,3-tiazol-4-il)-acetato de etila (50 g) em THF (250 mL) eformiato de etila (20 mL) na forma de gotas a uma suspensãode hidreto de sódio a 60% (9,6 g) em THF (250 mL) , e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 12 horas.Depois de ajustar o pH até cerca de 6 adicionando ácidoclorídrico 1 Μ, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Adicionou-se água (300 mL) e clorofórmio (400 mL) ,e uma operação de separação das camadas foi conduzida, e emseguida, lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio (300 mL) e salmoura saturada (300 mLO neste ordem,e subseqüentemente secou-se com sulfato de magnésio anidro.Purificando o resíduo resultante por cromatografia em colunade sílica-gel (hexano/acetato de etila = 70:30), obteve-se2-(2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-3-oxopro-panoato de etila (48,0 g), como um sólido amarelo-pálido.
Exemplo Referencial 25
O 2-(2-{ [ (alilóxi) -carbonil] - amino }.-l, 3-tiazol-4-il)-3-oxoproanoato de etila (20 g) foi dissolvido em THF(200 mL) , etanol (200 mL) e água (200 mL) , e sob resfria-mento com gelo, adicionou-se boroidreto de sódio (5,0 g) emparcelas. Adicionou-se boroidreto de sódio (5,0 g) , depoisde 2 horas, e em seguida, agitou-se. Mais 2 horas depois,adicionou-se boroidreto de sódio (5,0 g), e em seguida,agitou-se por 12 horas. Depois da evaporação do solvente sobpressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol =100:0 -» 95:5), para obter {4-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-1,3-tiazol-4-il}-carbamato de alila (10,8 g) , como umsólido amarelo-pálido.
Exemplo Referencial 26
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se anidridoacético (10,6 mL) e piridina (9,0 mLO a uma solução de {4-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-l,3-tiazol-4-il}-carbama-to de alila (2,9 g) em dicloro-metano (72,5 mL) . Depois deagitar à temperatura ambiente por 11 horas, o solvente foievaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se água (80 mL) eclorofórmio (80 mL) ao resíduo resultante, e conduziu-se umaoperação de separação da camadas. A camada orgânicaresultante foi lavada com ácido clorídrico IM (80 mL), comuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (80 mL)e com salmoura saturada (80 mL) nesta ordem, e depois secadacom sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel, para obter diacetatode 2 — (2 —{ [(alilóxi)-carbonil]-amino}-1,3-tiazol-4-il)-3-propano-1,3-diila (3,57 g) como um óleo marrom-escuro.
Exemplo Referencial 27
Adicionou-se dietil-amina (3,4 mL) e tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio (760 mg) a uma solução dediacetato de 2-(2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-1,3-tiazol-4-il)-3-propano-l,3-diila (3,0 g) em THF (30 mL), e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 11 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, adicionou-seágua (30 mL) e clorofórmio (60 mL), e depois conduziu-se umaoperação de extração. A camada orgânica resultante foilavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(30 mL) e salmoura saturada (30 mL) nesta ordem, e depoissecada com sulfato de magnésio anidro. Depois da evaporaçãodo solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio/ metano = 100:0 —> 94:6), para obter diacetatode 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-propano-1,3-diila (2,07 g)como um óleo marrom.
Exemplo Referencial 28
Adicionou-se tetracloreto de carbono (0,2 mL) auma solução de magnésio (698 mg) e etanol (5 mL) , e emseguida, agitou-se. Este material foi agitado à temperaturaambiente por 30 min e depois agitado a 85°C por 1 hora.Depois do resfriamento espontâneo até a temperaturaambiente, adicionou-se metil-malonato de dietila (5,0 g) naforma de gotas. Depois de 30 min de refluxo, adicionandoetóxi-etano (7 mL) e subseqüente resfriamento com gelo,adicionou-se cloreto de cloro-acetila (2,3 mL) na forma degotas, e em seguida, agitou-se de um dia para o outro a100°C. Depois da adição de ácido sulfúrico 3 M (10 mL) esubseqüente agitação por 15 min, adicionou-se etóxi-etano(40 mL) , e uma operação de extração foi conduzida. A camadaorgânica resultante foi secada com sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, oresíduo resultante foi dissolvido em etanol (100 mL), eadicionou-se tiouréia (4,4 g) , e em seguida, agitou-se por12 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foidissolvido adicionando água (20 mL) . O sólido precipitadoadicionando uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio (30 mL) foi coletado por filtração e secado para obter(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-(metil)-malonato de dietila (2,3g), como um sólido incolor.
Exemplo Referencial 29Anidrido acético (12,8 mL) e piridina (11,0 mL)foram adicionados a uma solução de 2-(2-bromo-2-propen-l-il)-1,3-propanodiol (2,65 g) em dicloro-metano (80 mL) , e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 20 horas.Clorofórmio e ácido clorídrico 1 M foram adicionados àmistura reativa para conduzir a separação das camadas, e acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura saturada, respectiva-mente. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésioanidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.Purificando o resíduo resultante por cromatografia em colunade sílica-gel (acetato de etila/hexano = 10:90 —> 20:80 —»30:70), obteve-se acetato de 2-(acetóxi-metil)-4-bromo-penten-l-ila (2,61 g), como uma substância oleosa incolor.
Exemplo Referencial 30N-bromo-sucinimida (2,00 g) e solução de brometode hidrogênio a 20% (solução em etanol, 92 μΕ) foramadicionadas, respectivamente, a uma solução de acetato de 2-(acetóxi-metil)-4-bromo-penten-l-ila (2,61 g) em acetoni-trila (40 mL)/água (10 mL) , e em seguida, agitou-se àtemperatura ambiente por 5 horas. A mistura reativa foidiluída com etóxi-etano, e adicionou-se uma solução aquosade tiossulfato de sódio. Depois de 10 min de agitação esubseqüente separação das camadas, a camada orgânica foilavada com água e salmoura saturada, respectivamente. Acamada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro eo solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificando oresíduo resultante por cromatografia em coluna de sílica-gel(acetato de etila/hexano = 10:90 20:80 30:70), obteve-se o acetato de 2-(acetóxi-metil)-5-bromo-4-oxopentila(0,830 g), como uma substância oleosa incolor.
Exemplo Referencial 31
Tiouréia (214 mg) foi adicionada a uma solução de2-(acetóxi-metil)-5-bromo-4-oxopentila (830 mg) em etanol(20 mL) , e em seguida, agitou-se a 60°C por 1 hora.Concentrando a mistura reativa sob pressão reduzida, obteve-se diacetato de 2-[ (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-metil]-propano-1,3-diila (760 mg) como um sólido branco.
Exemplo Referencial 32
Cloreto de tionila (0,165 mL) foi adicionado a umasolução de ácido 2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-carboxílico (43,0 mg) em dicloro-metano (1,7 mL), e emseguida agitou-se a 60°C por 1 hora. Adicionou-se o salpotássico de malonato de etila (67,0 mg), cloreto demagnésio (44,0 mg) e trietil-amina (83 μL) a uma solução emacetonitrila (1,38 mL) de um resíduo que tinha sido obtidoadicionando tolueno à mistura reativa e concentração sobpressão reduzida, e em seguida, agitou-se durante a noiteinteira à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato deetila e água ao resíduo obtido adicionando tolueno à misturareativa e concentração sob pressão reduzida, para conduzir aseparação das camadas. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna desílica-gel (metanol/clorofórmio = 0:100 —> 2:98 —> 4:96),para obter 3-(2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-1,3-tiazol-4-il)-3-oxopropanoato de etila (13,0 mg), como uma substânciaoleosa amarela.
Exemplo Referencial 33
Boroidreto de lítio (123 mg) foi adicionado a umasolução de 3- (2-{[(alilóxi)-carbonil]-amino}-1,3-tiazol-4-il)-3-oxopropanoato de etila (56,0 mg) em uma mistura de THF(0,3 mL), etanol (0,3 mL) e água (0,3 mL), e em seguida,agitou-se a 70°C por 2 horas. Adicionou-se acetato de etilae uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio à misturareativa para conduzir a separação das camadas. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada e secada comsulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. Purificando o resíduo por cromato-graf ia em coluna de sílica-gel (metanol/clorofórmio = 0:1002:98 ^ 5:95), obteve-se [4-(1,3-diidróxi-propil)-1,3-tiazol-4-il)]-carbamato de alila (30 mg) como uma substânciaoleosa incolor.
Exemplo Referencial 34
Uma mistura de [ 4-(1,3-diidróxi-propil)-1,3-tiazol-4-il)]-carbamato de alila (5,5 g), anidrido acético(12 mL) e piridina (10,0 mL) foi agitada a 70 0C por 2horas. Adicionou-se acetato de etila e ácido clorídrico 1 Mà mistura da reação para conduzir a separação das camadas. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura saturada, respecti-vamente, e secada com sulfato de magnésio anidro. Depois, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificando oresíduo resultante por cromatografia em coluna de sílica-gel(acetato de etila/hexano = 10:90 30:70 50:50), obteve-se diacetato de 1—(2 — {[(alilóxi)—carboni1]—amino}—1, 3 —tiazol-4-il)-propano-1,3-diila (1,52 g), como uma substânciaoleosa amarelo-pálida.
Exemplo Referencial 35Adicionou-se tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(479 mg) e dietil-amina (1,52 mL) a uma solução de diacetatode 1- (2-{ [(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il) -propano-1,3-diila (1,42 g) em THF (40 mL) , e em seguida,agitou-se à temperatura ambiente por 1,5 h. Adicionou-seacetato de etila e água à mistura reativa para conduzir aseparação de camadas. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmourasaturada, respectivamente, e secada com sulfato de sódioanidro. Depois, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Purificando o resíduo resultante por cromatografiaem coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano = 20:80 —>50:59 -» 70:30), obteve-se diacetato de 1-(2-amino-l, 3-tiazol-4-il)-propano-1,3-diila (1,06 g), como uma substânciaoleosa amarelo-pálida.Exemplo Referencial 36
Uma mistura de 4-bromo-N-etil-benzenossulfonamida(6,00 g), complexo de dicloreto de 1, l'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceo-paládio(II)/dicloro-metano (557 mg),acetato de potássio (6,69 g), bis-(pinacolato)-diboro (6,35g) e DMF (60 mL) foi agitada a 120°C por 1 hora. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura reativa para conduzir aseparação das camadas. A camada orgânica foi evaporada sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 4:1). Adicionou-se o complexo de dicloreto de 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceo-paládio(II)/dicloro-metano(557 mg), solução de (2Z)-2-bromo-3-ciclo-pentil-acrilato deetila (3,37 g) e solução aquosa 2 M de carbonato de sódio(30 mL) foram adicionados respectivamente a uma solução doproduto em resultante em DMF (30 mL), e em seguida, agitou-se a 80 0C por 2 horas. Adicionou-se acetato de etila e águaà mistura reativa para conduzir a separação das camadas. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, esecada com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido porevaporação sob pressão reduzida foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 4:1), para obter (2E)-3-ciclo-pentil-2-{4-[(etil-amino)-sulfonil]-fenil}-acrilato de etila (1,99 g), como umasubstância oleosa.
Exemplo Referencial 37
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se boroidretode sódio (427 mg) a uma solução de (2-{ [ (alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-(oxo)-acetato de etila (10,7 g) emTHF (100 mL), e em seguida, agitou-se sob resfriamento comgelo por 1 hora. Adicionou-se acetato de etila e ácidoclorídrico 1 M à mistura reativa para conduzir a separaçãodas camadas. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e depois osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificando oresíduo resultante por cromatografia em coluna de sílica-gel(acetato de etila/hexano = 30% até 50%), obteve-se (2-{ [(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-(hidróxi)-ace-tato de etila (9,70 g) como uma substância oleosa amarelo-pálida.
Exemplo Referencial 38
A 70°C, uma solução (50,8 mL) 3 M de brometo demetil-magnésio em THF foi adicionada a uma solução de (2-{ [(alilóxi)-carbonil]-amino}-l,3-tiazol-4-il)-(hidróxi)-ace-tato de etila (9,70 g) em THF (100 mL). Depois de 2 horas deagitação, a temperatura foi deixada aquecer até 0°C, e emseguida, agitou-se por 1 hora. Sob resfriamento com gelo,adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio, e em seguida, extraiu-se com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada comsulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foievaporado sob pressão reduzida. Purificando o produto brutoresultante por cromatografia em coluna de sílica-gel(acetato de etila/hexano = 20:80 30:70 ->· 40:60), obteve-se [4-(1,2-diidróxi-2-metil-propil]-1,3-tiazol-4-il]-carba-mato de alila (1,73 g), como um sólido amarelo-pálido.Exemplo Referencial 39Adicionou-se ácido p-toluenossulfônico a umasolução de [4-(1,2-diidróxi-2-metil-propil]-1,3-tiazol-4-il]-carbamato de alila (830 mg) em acetona-dimetil-acetal(50 mL) , e em seguida, agitou-se de um dia para o outro àtemperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila e umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura dareação para conduzir a separação das camadas. . A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada e secada comsulfato de magnésio anidro. Evaporando o solvente sobpressão reduzida, obteve-se [4-(2, 2,5,5-tetrametil-l,3-dioxolan-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-carbamato de alila, como umasubstância oleosa amarela.
Exemplo Referencial 4 0
Adicionou-se cloreto de benzoila (2,8 mL) sobresfriamento com gelo a uma solução de (2S)-2,3-diidróxi-propanoato de benzila (2,12 g) em piridina (7 mL) , e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 2 horas.Adicionou-se água (30 mL) e acetato de etila (50 mL) àsolução da reação. A camada orgânica foi lavada com ácidoclorídrico IM (2 χ 30 mL), água (30 mL), uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada (30mL) , e depois secada com sulfato de magnésio anidro. Odessecante foi removido e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O sólido incolor resultante foi dissolvidoem THF (20 mL) , e adicionou-se 10% de paládio sobre carvãosob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida, agitou-se sobuma atmosfera de 3 atm de hidrogênio à temperatura ambientepor 6 h. Depois da filtração da solução da reação através deCelite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica-gel ((clorofórmio/metanol = 100:0 —»90:10), para obter ácido (2S)-2,3-bis-(benzoilóxi)-pro-piônico (440 mg), como um sólido incolor.
Exemplo Referencial 41
Sob resfriamento com gelo, dicloreto de oxalila (1mL) e algumas gotas de DMF foram adicionadas a uma soluçãode ácido (2S) -2,3-bis-(benzoilóxi)-propiônico (440 mg) emdicloro-metano (5 mL), e em seguida, agitou-se à temperaturaambiente por 2 horas. Um óleo marrom-claro, obtido evapo-rando o solvente da reação sob pressão reduzida, foidissolvido em THF (5 mL), e adicionou-se uma solução 2 M dediazometil-trimetil-silano em etóxi-etano (2,4 mL) na formade gotas em uma temperatura interna de -20°C. Depois deelevar a temperatura até 10°C, um xarope amarelo obtidoevaporando o solvente da reação sob pressão reduzida foidissolvido em THF (5 mL), e adicionou-se uma solução aquosade ácido bromídrico a 48% (1 mL) em uma temperatura internade -30°C que foi então deixada subir até a temperaturaambiente. 0 THF foi evaporado sob pressão reduzida,adicionou-se dicloro-metano (30 mLO e água (30 mL) aoresíduo resultante, e a camada orgânica foi secada comsulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o xarope marrom resultante foi deixadodescansando de um dia para o outro à temperatura ambiente,obtendo desta forma um sólido marrom-claro. Lavando o sólidoresultante com etóxi-etano, obteve-se dibenzoato de (2S)-4-bromo-3-oxobutano-l,2-diila (242 mg), como um sólidoincolor.
Exemplo Referencial 42
Adicionou-se tiouréia (90 mg) a uma solução dedibenzoato de (2S)-4-bromo-3-oxobutano-l,2-diila (235 mg) emetanol (5 mL) , e em seguida, agitou-se a 70°C por 30 min.Depois do resfriamento espontâneo até a temperaturaambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eadicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio (10 mL) , água (30 mL) e acetato de etila (40 mL) aoresíduo resultante. A camada orgânica foi lavada com água(30 mL) e salmoura saturada (40 mL) nesta ordem, e depoissecada com sulfato de magnésio anidro. Evaporando o solventesob pressão reduzida, obteve-se benzoato de (IR)-1-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(benzoilóxi)-etila (210 mg) como umsólido amarelo-pálido.
Da mesma maneira que nos Exemplos Referenciais 1 a42, os Compostos dos Exemplos Referenciais 43 a 67, queestão descritos posteriormente nas Tabelas 3 a 11, foramproduzidos usando materiais de partida correspondentes. Asestruturas e dados físico-químicos dos Compostos de ExemplosReferenciais estão indicados nas Tabelas 3 a 11.
Exemplo 1
A -10°C, adicionou-se oxicloreto de fósforo (70μL) a uma solução de ácido 3-ciclo-pentil-2-quinolin-6-il-propanóico (202 mg) e 2-amino-cloro-tiazol em piridina (2mL). Depois de 30 min de agitação, a temperatura foi elevadagradualmente, e quando a temperatura interna foi elevada até10°C, o liquido da reação foi diluído com clorofórmio eágua. Depois de ajustar o pH para cerca de 9 adicionando umapequena quantidade de uma solução aquosa de bicarbonato desódio, a separação das camadas foi conduzida e a camadaorgânica foi lavada com água e salmoura saturada. A camadaorgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro econcentrada, e depois o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) .Lavando o sólido resultante com uma mistura quente deacetato de etila/hexano, obteve-se N- (5-cloro-l,3-tiazol-4-il)-ciclo-pentil-quinolin-6-il-propanamida (99 mg), como umsólido incolor.
Exemplo 2
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se cloreto deoxalila (15,0 mL) na forma de gotas a uma mistura de ácido3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propiônico (pro-duzido de acordo com o método descrito no documento n2 WO00/58293) (5, 00 g) , DMF (0, 039 mL) , e dicloro-metano (45mL). A mistura reativa foi agitada sob resfriamento com gelopor 30 min e à temperatura ambiente por 2 dias, e depois osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-setolueno ao resíduo resultante e o solvente foi evaporadonovamente sob pressão reduzida, para obter um sólido incolor(5, 30 g) . Depois de dissolver uma parte do sólido incolor(490 mg) em dicloro-metano (7 mL) , sob resfriamento comgelo, adicionou-se diisopropil-etil-amina (0,550 mL) edepois uma solução de (2-amino-l,3-tiazol-5-il)-hidróxi-acetato de etila (630 mg) em THF (3 mL) foi adicionada, e emseguida, agitou-se por 3 dias à temperatura ambiente.Adicionou-se água (20 mL) à mistura reativa, e em seguidaextraiu-se com clorofórmio (20 mL). A camada orgânica foilavada com salmoura saturada e depois secada com sulfato demagnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado por croma-tografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) , paraobter [2-({3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-pro-panoil}-amino)-1,3-tiazol-5-il]-hidróxi-acetato de etila(306 mg), como um material amorfo amarelo.
Exemplo 3 e Exemplo 4Sob resfriamento com gelo, adicionou-se boroidretode sódio (20 mg) a uma solução de [2-({3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanoil}-amino)-tiazol-5-il]-oxo-acetato de etila (306 mg) em THF (10 mL) , e em seguidaagitou-se à temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-seágua (40 mL) e salmoura saturada (20 mL) à mistura reativa,e em seguida, extraiu-se com acetato de etila (100 mL). Acamada orgânica resultante foi lavada com salmoura saturadae depois secada com sulfato de magnésio anidro. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio/metanol), para obter o eluído primeiramente [2-({3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanoil}-ami-no)-1,3-tiazol-5-il]-hidróxi-acetato de etila (Exemplo 3:130 mg) como um material amorfo amarelo, e a 3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfo-nil)-fenil]-propanamida (Exemplo 4: 150 mg) como um materialamorfo incolor.
Exemplo 5
Sob resfriamento com gelo, l-bromo-2,5-pirroli-dinodiona (5,62 g) foi adicionada em pequenas parcelas a umasolução de trifenil-fosfina (8,30 g) em dicloro-metano (56mL) . Depois de 20 min de agitação, adicionou-se uma soluçãode ácido (2R)-3-ciclo-pentil-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil] -propiônico (produzido de acordo com o método descrito nodocumento n2 WO 00/58293) (5,50 g) em dicloro-metano (28 mL)na forma de gotas, e em seguida, agitou-se por 20 min.Adicionou-se (2-amino-l,3tiazol-4-il)-oxoacetato de etila(9,35 g) à mistura reativa e agitou-se durante a noiteinteira à temperatura ambiente. Adicionou-se clorofórmio(100 mL) à mistura reativa, e a camada orgânica foi lavadacom ácido clorídrico 1 M (150 mL, duas vezes), água (100mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150mL, duas vezes) e salmoura saturada (100 mL) nesta ordem.Depois de secar com sulfato de magnésio anidro, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio). Adicionou-se boroidreto de sódio (3,51 g) sobresfriamento com gelo a uma solução do produto resultante emTHF (90 mL) , e em seguida, agitou-se à temperatura ambientepor 30 min. Adicionou-se água (100 mL) à mistura reativa e oTHF foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de extraçõescom clorofórmio (50 mL, duas vezes), a camada orgânica foilavada com salmoura saturada e depois secada com sulfato demagnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) ,para obter (2R)-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1, 3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-propanamida (4,05g) como um material amorfo incolor.
Exemplo 6
THF (3 mL) e ácido clorídrico IM (3 mL) foramadicionados (2E)-3-ciclo-pentil-N-[4-(2,2-dimetil-l, 3-dio-xolan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-a-crilamida (150 mg), e em seguida, agitou-se de um dia para ooutro à temperatura ambiente. A solução da reação foiconcentrada sob pressão reduzida, dissolvida em clorofórmioe depois lavada com ácido clorídrico 1 M, solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada. Acamada orgânica resultante foi secada com sulfato demagnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi cristalizado com dicloro-metano e depoisconcentrado sob pressão reduzida. Os cristais foram lavadoscom acetato de etila, para dar (2E)-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil-l,3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-acrilamida (85 mg), como cristais incolores.
Exemplo 7
Adicionou-se boroidreto de sódio (150 mg), sobresfriamento com gelo, a uma solução de {2-[ (3-ciclo-pentil-2 — {4 —[4-(triflúor-metil)-sulfonil]-fenil}-propanoil)-amino]-1,3-tiazol-4-il}-oxoacetato de etila (416 mg) em THF (5 mL),e em seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 30 min.Adicionou-se água (20 mL) à solução da reação, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida, água (30 mL) eclorofórmio (50 mL) foram adicionados ao resíduo resultante.A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 mL) esecada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(clorofórmio/metano = 100:0 —» 97:3), para obter 3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-2-{4-[(tri-flúor-metil)-sulfonil]-fenil}-propanamida (230 mg) como ummaterial amorfo incolor.
Exemplo 8
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se piridina(0,14 mL) e anidrido acético (0,16 mL) a uma solução de(2E)-3-ciclo-pentil-2- [4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida (79 mg) emdicloro-metano (2 mL) . Este material foi agitado durante anoite inteira à temperatura ambiente, adicionou-se água, eem seguida, extraiu-se com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com uma solução 1 M de ácido clorídricoe salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésioanidro. O produto bruto obtido por concentração foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(hexano/acetato de etila = 10:1 —» 3:1). A substância oleosaresultante foi transformada em pó usando hexano comosolvente e depois coletada por filtração para obterdiacetato de 1-[2-({ (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-2-propenoil}-amino)-1,3-tiazol-4-il]-etile-noglicol (41 mg), como um sólido branco.
Exemplo 9
Sob resfriamento com gelo, anidrido acético (36mL) e piridina (0,26 mL) foram adicionados a uma solução de(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida (150 mg) emdicloro-metano (2 mL) . Este material foi agitado durante anoite inteira à temperatura ambiente. Adicionou-se águadesmineralizada a este material, e em seguida, extraiu-secom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácidoclorídrico IMe salmoura saturada. A camada orgânica foisecada com sulfato de magnésio anidro, e em seguida,concentrada. O produto bruto resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 1:1 —» 1:5) . O sólido branco resultante foitransformado em pó usando um solvente (hexano/éterdiisopropílico = 10:1), e depois coletado por filtração paraobter acetato de 2-[2-({ (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulf onil) -fenil]-2-propenoil}-amino)-1,3-tiazol-4-il]-2-hidróxi-etila (77 mg), como um sólido branco.
Exemplo 10
Sob resfriamento com gelo, adicionou-se N-bromo-succinimida (325 mg) a um solução de trifenil-fosfina (479mg) em dicloro-metano (3 mL), e em seguida, agitou-se por 30min. Depois, adicionou-se ácido (2E)-2-[3-cloro-4-(metil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-acríIico (300 mg) a estematerial. Depois de agitar sob resfriamento com gelo por 30min, adicionou-se 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-1, 3-tiazol-2-amina (548 mg) a este material, e em seguida,agitou-se na mesma temperatura por 1 hora e à temperaturaambiente por 1 hora. Adicionou-se acetato de etila e água àmistura reativa para conduzir a separação das camadas, e acamada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e comsalmoura saturada, e depois secada com sulfato de magnésioanidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 7:3), paraobter (2E)-2-[3-cloro-4-(metil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-N-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-1,3tiazol-2-il]-acrilamida (132 mg) como um pó laranja-pálido.
Exemplo 11
Adicionou-se carbonato de potássio (147 mg) a umasolução de diacetato de 2-[2-({ (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-prop-2-enoil}-amino)-1,3-tia-zol-4-il]-propano-1,3-diila (200 mg) em metanol (3 mL), e emseguida, agitou-se à temperatura ambiente por 30 min. Depoisde conduzir uma operação de separação das camadasadicionando água (30 mL) e clorofórmio a elas, a camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura saturada (30 mL)e secada com sulfato de magnésio anidro. Depois daevaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduoresultante foi cristalizado usando um solvente (dicloro-metano/etóxi-etano = 2:1) e coletado por filtração, paraobter (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fe-nil]-N-{4-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)-etil]-1, 3-tiazol-2-il}-acrilamida (142 mg), como cristais incolores.
Exemplo 12
(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida(270 mg) e 1, l'-carbonil-diimidazol (124 mg) foram dissol-vidos em THF (5,4 mL), e em seguida, agitou-se à temperaturaambiente por 12 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato deetila = 80:20 —» 60:40). 0 solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o material amorfo incolor resultante foicristalizado usando um solvente (dicloro-metano/etóxi-etano= 3:1) e coletado por filtração, para obter (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida (125 mg) como umsólido incolor.
Exemplo 13
Uma solução 1 M de hidróxido de sódio (13 mL) foiadicionada a uma solução de benzoato de (IS)-2-(benzoilóxi)-1- [2- ({ (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fe-nil]-2-propenoil}-amino)-1, 3-tiazol-4-il]-etila (338 mg), eem seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 14 horas. Osolvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida edepois adicionou-se água (30 mL) e dicloro-metano )30 mL) aoresíduo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio (30 mLO e salmoura saturada(40 mL), e depois secada com sulfato de magnésio anidro.Evaporando o solvente sob pressão reduzida, obteve-se (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-[(IS)-1,2-diidróxi-etil]-1,3-tiazol-2-il}-acrilamida (40 mg),como um material amorfo incolor.
Exemplo 14
3-óxido hexaflúor-fosfato de 1-[bis-(dimetil-amino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio (HATU)(890 mg) e 4-dimetil-amino-piridina (DMAP) (286 mg) foramadicionados a uma solução de ácido (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-acrílico (500 mg) em DMF (10mL), e em seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 25min. Depois, uma solução de 4-(2,2,5,5-tetrametil-l,3-dioxolan-4-il)-1,3-tiazol-2-amina (356 mg) em DMF (2 mL) foiadicionada a esse material à temperatura ambiente, e emseguida, agitou-se a 70 0C por 4 horas. Adicionou-se acetatode etila e água à mistura reativa para conduzir a separaçãode camadas. A camada orgânica foi lavada com ácidoclorídrico 1 M, com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e com salmoura saturada, e depoissecada com sulfato de magnésio anidro. Depois, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(acetato e etila/hexano = 10:90 -> 30:70 50:50), paraobter (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fe-nil]-N-[4-(2,2,5,5-tetrametil-l,3-dioxolan-4-il)-tiazol-2-il]-acrilamida (335 mg), como uma substância oleosa incolor.
Exemplo 15
Adicionou-se dióxido de manganês (480 mg) a umasolução de 2-[2-({ (2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-2-propenoil}-amino)-1,3-tiazol-4-il]-2-hi-dróxi-acetato de etila (94,0 mg) em dicloro-metano (4 mL) , eem seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 40 horas.Depois da separação da matéria insolúvel por filtração esubseqüente concentração sob pressão reduzida, obteve-se 2-[2-({(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-propenoil}-amino)-1,3-tiazol-4-il]-2-oxoacetato de etila(82 mg), como uma substância oleosa incolor.
Da mesma maneira que nos Exemplos 1 a 15, oscompostos dos Exemplos 16 a 89 indicados nas Tabelas 12 a 27que se seguem foram produzidos usando materiais de partidacorrespondentes. As estruturas e dados fisico-quimicos doscompostos dos exemplos estão indicados nas Tabelas 12 a 27que se seguem.
Tabela 3
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 15
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>Como o composto da presente invenção tem uma açãoativadora de GK, ele é útil como um agente terapêutico epreventivo para diabetes, particularmente diabetes tipo II.Ele é útil também como um agente terapêutico e preventivopara complicações do diabetes, incluindo nefropatia, retino-patia, distúrbio da circulação periférica, acidentescerebrovasculares, doença isquêmica do calor earteriosclerose. Além disso, ele é útil também como umagente terapêutico e preventivo para obesidade e sindromemetabólica por suprimir a alimentação excessiva.
TEXTO LIVRE DA LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
A explanação de "Seqüência Artificial" estádescrita no índice numérico <223> da Listagem de Seqüênciasque se segue. Ilustrativamente, as seqüências denucleotídeos representadas por SEQ ID Nos: 1 e 2 da Listagemde Seqüências são seqüências de iniciadores sintetizadosartificialmente.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Astellas Pharma Inc.
<120> Derivado de tiazol
<130> A06033
<160> 2
<210> 1<211> 28<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Descrição de Seqüência Artificial: iniciador<400> 1
TAGAATTCAT GGCGATGGAT GTCACAAG 28
<210> 2<211> 27<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Descrição de Seqüência Artificial: iniciador<400> 2
ATCTCGAGTC ACTGGCCCAG CATACAG 27

Claims (16)

1. Derivado de tiazol representado pela seguintefórmula genérica (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel :<formula>formula see original document page 108</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que os símbolos na fór-mula têm os seguintes significados:A é ciclo-alquila ou ciclo-alquenila que pode serrespectivamente substituída;B é um grupo selecionado entre fenila, piridila,quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila e ci-nolinila, que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos substi-tuintes;R1 é H, halogênio ou -R0;R4 é H, -OH ou halogênio;ou R1 e R4 formam, juntos, uma ligação;R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e cadaum é um grupo selecionado entre os seguintes (i) ou (ii):(i) -CH (ORa) -Rb, -CO-CO-NRcRd, -CO-CO-NRc-ORd, -CO-alquileno inferior-0RE, -C(ORe)(ORf)-Rb, -C (ORe) (ORf)-R0, -C(Rg)(ORe)-CH(ORf)-Rc, -C(Rg)(ORe)-, -C(OR0)(ORf)-Rc, -CH-(ORe) -CH (ORF) -RB, -C(Rg) (ORe)-alquileno inferior-0RF,CH(CH2ORe)(ORf)-CH2ORf, -C(Rg)(CH2ORe)-CH2ORf, -alquileno infe-rior-C (Rg) (ORe) -CH (ORf) -Rc, -alquileno inferior-C (Rg) (ORe) -C(R0)(ORf)-Rc, -alquileno inferior-CH (CH2ORe) -CH2ORf, e/oualquileno inferior-C (Rg) (CH2ORe)-CH2ORf,(ii)-H, -halgênio, -NO2, -CN, -R0, -CO-CO2H, -CO-CO-R0, -halo-alquila inferior, -alquileno inferior-ORA e/ou-alquileno inf erior-NRcRD;Ra é, cada um, igual ou diferente entre si e cadaum representa -H, -R0, halo-alquila inferior ou alquilenoinferior-arila;Rb é -CO2H, -CO2R0, -CO-NRcRd, -CO-NRcORd, -alquilenoinferior-NRcR°, -alquileno inferior-NRcR°, -alquileno inferi-or-0RA, -alquileno inferior-C02R°, -alquileno inferior-CO-NRcRd, ou -alquileno inferior-C0-NRc0RD;Rc e Rd são iguais ou diferentes entre si e cada umrepresenta -H, -R0, -alquileno inferior-N(Ra) 2, -alquilenoinferior-ORA, -alquileno inferior-C02H, -alquileno inferior-CO2R0, ou -alquileno inferior-CO-N (Ra) 2;Re e Rf são iguais ou diferentes entre si e cada umrepresenta um grupo descrito em Ra, -C(O)-R0 ou -C(0)-arila,ou Re e Rf formam juntos alquileno inferior ou -C(O)-;Rg é H, -R0 ou ciclo-alquila, eR0 é cada um igual ou diferente entre si e cada umrepresenta alquila inferior, desde que, quando (1) B é feni-la ou piridila que pode ser substituída, e também (2) R1 é Hou R1 e R4 formam juntos uma ligação, pelo menos um entre R2e R3 seja um grupo selecionado em (i).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R4 são ambos H, ou R1 eR4 formam juntos uma ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma ciclo-alquila de C5-6.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que B é fenila substituída com 1ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em -R0, halo-alquila inferior, halogênio, -OR0, -CN, -NO2, -CHO,-CO2H, -CO2R0, -CO-anel hidrocarboneto, -CO-heteroanel,SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, -S02anel hidrocarboneto e-S02-heteroanel.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R2 e R3 é H, alquilainferior ou halogênio e o outro é -CH(ORa)-Rb, -C(ORe)(ORf)-Rb, -C (ORe) (ORf)-R0, -C(Rg)(ORe)-CH(ORf)-Rc, -alquileno infe-rior—C (Rg) (CH2ORe)-CH2ORpf ou -CO-alquileno inferior-0RE.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que B é fenila substituída com umgrupo substituinte selecionado a classe que consiste em -SO2R0, -S02-halo-alquila inferior, s -S02-ciclo-alquila e quepode ser substituído com um grupo substituinte selecionadona classe que consiste em -R0 e halogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R2 e R3 é H, e o ou-tro é -CH(OH)-CH2OH, -C(R0)(OH)-CH2OH, -CH(OR0)-CH2OH,CH(OR0)-CH2OR0, -CH2-CH(CH2OH)-CH2OH, ou -CO- CH2OH.
8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelofato de que é selecionado mo grupo que consiste em:(2E)-3-ciclo-pentil-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[4-(metil-sulfonil)-fenil-acrilamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il].-acrilamida,(2R)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-propanamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-l-metil-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida,(2E)-2-[4-(ciclo-butil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-N- [4-(1,2-diidróxi-etil)-1,3-tiazol-2-il]-acrilamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-propil]-1,3-tiazol-- 2-il}-acrilamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-[4-(1,2-diidróxi-etil)-5-metil-l,3-tiazol-2-il]-acrilamida,(2E)-2-[4-(ciclo-butil-sulfonil)-fenil]-3-ciclo-pentil-N- [4- (1, 2-diidróxi-l-metil-etil) -1, 3-tiazol-2-il] -acrilamida,(2R)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-(1,2-diidróxi-l-metil-etil)-1, 3-tiazol-2-il] -propanamida,(2E)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil)-fenil]-N-{4-[(IS)-1,2-diidróxi-etil]-1,3-tiazol-2-il}-acrilamida, e(2Ε)-3-ciclo-pentil-2-[4-(ciclo-propil-sulfonil) -fenil]-N-(4-glicoloil-l,3-tiazol-2-il)-acrilamida.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende o composto ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável de acordo com a reivindicação 1 e um carrea-dor farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é um ativadorda glicoquinase (GK).
11. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente pa-ra prevenir e/ou tratar diabetes.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agentepara prevenir e/ou tratar diabetes tipo II.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente pa-ra prevenir e/ou tratar obesidade.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente pa-ra prevenir e/ou tratar sindrome metabólica.
15. Uso do composto ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um a-tivador de GK ou um agente para prevenir e/ou tratar diabe-tes, obesidade ou sindrome metabólica.
16. Método para prevenir e/ou tratar diabetes, o-besidade ou sindrome metabólica, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administrar a um paciente uma quantidade te-rapeuticamente eficaz do composto ou de um seu sal de acordocom a reivindicação 1.
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