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BRPI0607439A2 - compostos, composição farmacêutica, método de preparação de composições farmacêuticas, e, uso de um composto - Google Patents

compostos, composição farmacêutica, método de preparação de composições farmacêuticas, e, uso de um composto Download PDF

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BRPI0607439A2
BRPI0607439A2 BRPI0607439-1A BRPI0607439A BRPI0607439A2 BR PI0607439 A2 BRPI0607439 A2 BR PI0607439A2 BR PI0607439 A BRPI0607439 A BR PI0607439A BR PI0607439 A2 BRPI0607439 A2 BR PI0607439A2
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BR
Brazil
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substituents
alkyl
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Application number
BRPI0607439-1A
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English (en)
Inventor
Josephus H M Lange
Vliet Bernard J Van
Herman H Stuivenberg
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE PREPARAçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção diz respeito a um grupo de derivados de qH-imidazol que são moduladores de receptores de canabinóide CB~ 2~ aos métodos para a preparação destes compostos, a novos intermediários úteis para a síntese de ditos derivados de imidazol, aos métodos para a preparação destes intermediários, às composições farmacêuticas contendo um ou mais destes derivados de 1H-imidazol como ingrediente ativo, assim como ao uso destas composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios em que os receptores de canabinóide CB~ 2~ estão envolvidos. Os compostos possuem a fórmula geral (I) em que R~ 1~-R~ 4~ possuem os significados dados no relatótio descritivo.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DEPREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, E, USO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção diz respeito a um grupo de derivados de1H-imidazol que são moduladores dos receptores de canabinóide CB2, aosmétodos para a preparação destes compostos, a novos intermediários úteispara a síntese de ditos derivados de imidazol. A invenção também se refere aouso de um composto aqui apresentado para a fabricação de um medicamentoque fornece um efeito benéfico. Um efeito benéfico é aqui apresentado ouevidente a uma pessoa versada na técnica a partir do relatório descritivo econhecimento geral na técnica. A invenção também diz respeito ao uso de umcomposto da invenção para a fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção de uma doença ou condição. Mais particularmente, ainvenção se refere a um novo uso para o tratamento de uma doença oucondição aqui apresentada ou evidente para uma pessoa versada na técnica apartir do relatório descritivo e conhecimento geral na técnica. Nas formas derealização da invenção os compostos específicos aqui apresentados sãousados para a fabricação de um medicamento útil no tratamento de distúrbiosem que os receptores de canabinóide CB2 estão envolvidos, ou que podem sertratados através da manipulação destes receptores.
Os derivados de lH-imidazol como moduladores do receptorde CBj são conhecidos da WO 03/027076, WO 03/063781, WO 03/040107 eWO 03/007887. Os derivados de (morfolin-4-il)alquil-(lH)-imidazol têm sidoreivindicados como moduladores do receptor de CB2 na WO 01/58869 quedivulga três imidazóis específicos (exemplos 64, 65 e 66) todos contendo umgrupo de carboxamida derivado de n L-fenilalanina na posição 4 de seucomponente de (lH)-imidazol. Derivados de l-aril-(lH)-imidazol têm sidoreivindicados na US 4.952.698 como compostos ativos de CNS. Recentesavanços no campo de ligandos seletivos do receptor de CB2 têm sido revistosporK.H. Raitio et al. (Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237).
Surpreendentemente, os novos derivados de lH-imidazolforam observados os quais se ligam ao receptor de CB2, incluindo oscompostos tendo afinidades de receptor de CB2 mais elevadas deaproximadamente cem vezes mais quando comparados com os compostos datécnica anterior que foram exemplificados na WO 01/58869. Além do mais,muitos dos compostos dentro desta invenção são altamente seletivos dosubtipo de receptor de CB2 o que significa que eles se ligam com umaafinidade muito mais elevada ao receptor de CB2 do que ao receptor de CBi.
Os compostos dentro desta invenção são agonistas do receptor de CB2,agonistas parciais do receptor de CB2, antagonistas do receptor de CB2 ouagonistas inversos do receptor de CB2.
A invenção diz respeito aos compostos da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
Ri representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de Ci.3-alquila, em que grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou R] representa um grupode C2_3-alquinila, um grupo de C2.3-alquenila, em que o grupo de C2.3-alquinila ou grupo de C2.3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ouRi representa um grupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila,etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila,etilsulfanila, grupo de formila ou um grupo de C2_4-heteroalquila,
R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo deheteroaril em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, com acondição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ou
R.2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, ou
R2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo deheteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que ogrupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamentesaturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ouheterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintesselecionados do grupo consistindo de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R2 representa um grupo de metilsulfonilaminoalquila,metilsulfonilalquila ou um grupo de acetamidoalquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de formila, Ci.6-alquilsulfonila, Ci.6-alquilsulfinila, Ci.6-alquilsulfanila,trifluorometilsulfanila, benzilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci_g-alquila, em que o grupo de Q-g-alquila pode ser substituído com 1 a 5substituintes selecionados do grupo consistindo de fluoro, hidróxi ou amino,ou R3 representa um grupo de C2-6-alquinila, C2-6-alquenila, Ci_6-alcanoíla, C3.
8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou um grupo de C2-6-heteroalquila, emque os grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metila, umgrupo de etila, amino ou hidróxi ou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3representa um grupo de fenila que é substituído com 1 a 5 substituintes Y, emque Y possui o significado como definido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima ou R3representa um grupo de benzila ou heteroaril metila em que o grupo debenzila ou heteroaril metila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes YR4 representa um dos subgrupos (i) ou (ii)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R<5 representa um grupo de alquila C4.8 ramificado ou linear,grupo de C3.g cicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5-7-heterocicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de C5_i0 bicicloalquila, grupo de C5.]0-bicicloalquil-C^-alquila, grupo de C5.i0-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila,grupo de Cô-io tricicloalquila, grupo de C6-io-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-Ci_2-alquila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,trifluorometila ou fluoro, ou R$ representa um grupo de fenila, benzila, naftilaou fenetila em que os grupos podem ser substituídos em seu sistema de anelaromático com 1 a 3 substituintes Y como definido acima, com a condição deque R6 não seja um grupo de 2-metilfenila, ou R6 representa um grupo depiridila ou tienila,
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6alquila linear em que o grupo Ci_6 alquila linear pode ser substituído com 1 a3 átomos de flúor ou R7 representa um grupo de isopropila,
Rs representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou R8 representa um grupo de C7.10 alquila ramificado, grupo de C3.8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10bicicloalquila, grupo de C5-io-biciclialquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10-heterobicicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de Có-io tricicloalquila, grupo de Ce-io-tricicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de Có^o-heterotricicloalquil-C ^alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidroximetila, trifluorometila ou flúor, ou R8representa um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou Rs representa um grupo de naftila,1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos de naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes Y,ou Rs representa um grupo de fenil-Ci-3-alquila, um grupo de difenil-Ci.3-alquila, em que os grupos podem ser substituídos em seu anel de fenila com 1a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou R8representa um grupo de benzila, em que o grupo de benzila é substituído com1 a 5 substituintes Y, ou R8 representa um grupo de heteroarila,heteroarilmetila, naftilmetila ou heteroariletila, em que o grupo de heteroarila,heteroarilmetila, naftilmetila ou heteroariletila pode ser substituído com 1 a 3substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou Rgrepresenta um grupo de piperidinila, azepanila, morfolinila,azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com acondição de que R8 não seja nem um grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ilanem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila,
ou R7 e R8 - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico outricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ou insaturadotendo de 7 a 10 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico monocíclico,bicíclico ou tricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ouinsaturado pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupoconsistindo de C1.3 alquila, hidróxi, metóxi, ciano, fenila, trifluorometila ouhalogênio,
ou R7 e Rg - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico saturado,opcionalmente contendo outro heteroátomo (selecionado de N, O, S), tendode 5 a 6 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico é substituído com 1 a 5substituintes selecionados do grupo consistindo de Ci_3 alquila, hidróxi,amino, fenila, benzila, ou fluoro,
com a condição de que R7 e R8 - juntamente com o átomo denitrogênio a qual eles são ligados - não formam um grupo de aza-biciclo[3.2.1]octanila substituído por trimetila,
e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos destes, assim comoos sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis de ditos compostosde fórmula (I) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos.
A invenção diz respeito aos racematos, misturas dediastereômeros assim como os estereoisômeros individuais dos compostostendo a fórmula (I).
Na descrição dos substituintes a abreviação 'alquila' significaum grupo de alquila linear ou ramificado. Por exemplo, Ci_3-alquila significametila, etila, n-propila ou isopropila. A abreviação 'heteroarila' significagrupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos fundidos, incluindo, masnão limitados a eles, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, 1,3,5-triazinila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila,benzo [bjfuranila, benzo[b]tiofenila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-diidro-l,4-benzodioxinila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolinila,
isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoqumolinila,quinolila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, com aexclusão do grupo de quinolin-2-ona. A abreviação 'halogênio' significacloro, fluoro, bromo ou iodo. A abreviação 'Cs.g-cicloalquila' significaciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclooctila.
A abreviação 'C5.8 heterocicloalquila' se refere aos anéis contendoheteroátomo (N, O, S), incluindo, mas não limitados a eles, piperidinila,morfolinila, azepanila, pirrolidinila, tiomorfolinila, piperazinila,tetraidrofurila, tetraidropiranila. A abreviação 'grupo C5.i0 bicicloalquila' serefere aos sistemas de anel carbo-bicíclicos, incluindo, mas não limitados aeles, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.3.0]octanila ou o grupo debiciclo[3.1.1]heptanila. A abreviação 'grupo de Cô-io tricicloalquila' se refereaos sistemas de anel carbo-tricíclico tais como o grupo de 1-adamantila,noradamantila ou 2-adamantila. A abreviação 'C2-4 heteroalquila' se refere aoheteroátomo (N, O, S) contendo grupos de C2-4-alquila lineares ouramificados, incluindo, mas não limitados a eles, metóxi metila,dimetilaminometila e etilsulfanilmetila.
Os pró-medicamentos dos compostos mencionados acimaestão no escopo da presente invenção. Os pró-medicamentos são agentesterapêuticos que são inativos per se, mas são transformados em um ou maismetabólitos ativos. Os pró-medicamentos são derivados biorreversíveis demoléculas de medicamento usadas para superar algumas barreiras com autilidade da molécula de medicamento de origem. Estas barreiras incluem,mas não são limitados a elas, solubilidade, permeabilidade, estabilidade,metabolismo pré-sistêmico e limitações de direcionamento (MedicinalChemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D.King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents,14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Os pró-medicamentos, isto é, compostos que quando administrados aos sereshumanos por qualquer via de administração conhecida, são metabolizados emcompostos tendo a fórmula (I), pertencem à invenção. Em particular isto serefere aos compostos com grupos de amino ou hidróxi primários ousecundários. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos paraproduzir compostos tendo a fórmula (I) em que um grupo adicional estápresente o qual é facilmente removido após a administração, por exemplo,mas não limitado a eles, amidina, enamina, uma base Mannich, um derivadode hidroxil-metileno, um derivado de 0-(aciloximetileno carbamato),carbamato, éster, amida ou enaminona.
Os N-óxidos dos compostos mencionados acima estão noescopo da presente invenção. As aminas terciárias podem ou não podem darorigem aos metabólitos de N-óxido. O extensivo em que a N-oxidação ocorrevaria de quantidades de traço a uma conversão quantitativa próxima. Os N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentesou menos ativos. Embora os N-óxidos são facilmente reduzidos em suasaminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano istoacontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos passam por conversão redutivaquase quantitativa para as aminas terciárias correspondentes, em outros casosa conversão é uma simples reação de traço ou mesmo completamente ausente.(M. H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides",Pharmacological Reviews, 21 (4), 325 -355, 1969).
A invenção particularmente diz respeito aos compostos dafórmula geral (1):<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi ou amino, ou Rj representa um grupo de C2-3-alquinila, um grupo de C2_3-alquenila, em que o grupo de C2-3-alquinila ougrupo de C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ou Ri representaum grupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, etilsulfonila,metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila,grupo de formila ou um grupo de C2-4-heteroalquila, e R2, R3 e R4 possuem ossignificados como dados acima.
Mais em particular, a invenção diz respeito aos compostos defórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de formila, metilsulfonila, etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfinila,trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila ou ciano, ou R3 representagrupo de Ci.6-alquil, em que o grupo de Ci_6-alquila pode conter de 1 a 3átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou R3 representa um grupode C2_6-alquinila, C2.6-alquenila, Ci.6-alcanoíla, C3.8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou C2_6-heteroalquila, em que os grupos são opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 grupos de metila, um grupo de etila, amino ou hidróxiou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenila que ésubstituído com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado comodefinido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarila em que o grupo deheteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Ypossui o significado como definido acima ou R3 representa um grupo debenzila ou heteroaril metila em que o grupo de benzila ou heteroaril metilapode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes YR4 representa o subgrupo (ii)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci_6alquila linear ou um grupo de isopropila,
R8 representa um grupo de C2_6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou Rg representa um grupo de C7.10 alquila ramificado, grupo de C3_8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3_8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10bicicloalquila, grupo de C5.i0-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5_i0-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C6.i0 tricicloalquila, grupo de C6-io-tricicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de C6-io-heterotricicloalquil-Ci_2-alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidróxi metila, trifluorometila, ou fluoro, ou R8representa um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou R8 representa uma naftila ou umgrupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 3 substituintes Y, ou R8 representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-Ci.3-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos em seu anel de fenila com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possuio significado acima mencionado, ou R8 representa um grupo de benzila, emque o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintes Y, ou Rgrepresenta um grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em queo grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituídocom 1 a 3 substituintes Y, como definido acima, ou R8 representa um grupode piperidinila, azepanila, morfolinila, azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com a condição de que Rg não seja nemum grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila,
ou R7 e Rg - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico outricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ou insaturadotendo de 7 a 10 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico pode sersubstituído com um ou dois grupos de C1.3 alquila, um grupo de hidróxi, umgrupo de fenila, um grupo de trimetilfluorometila, um grupo de benzila, umgrupo de difenil metila ou um átomo de halogênio,
ou R7 e R8 - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico saturado,opcionalmente contendo outro heteroátomo (selecionado de N, O, S), tendode 5 a 6 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico é substituído com 1 a 3grupos de Ci_3 alquila, um grupo de hidróxi ou 1 a 2 átomos de flúor,
com a condição de que R7 e R8 - juntamente com o átomo denitrogênio a qual eles são ligados - não formam um grupo de aza-biciclo[3.2.1]octanila substituído por trimetila,
e Ri e R2 possuem os significados como dados acima.
Também mais em particular a invenção diz respeito aoscompostos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 12</formula>em que:
R1 representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi, ou representa um grupo de C2-3-alquinila, umgrupo de C2-3-alquenila, um grupo de acetila, ciclopropila, ciano,metilsulfonila, metilsulfinila, ou um grupo de C2-4-heteroalquila,
R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo deheteroarila monocíclico em que o grupo de heteroarila pode ser substituídocom 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definidoacima, com a condição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ou
R2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, ou
R2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo deheteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que ogrupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamentesaturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ouheterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metal, umgrupo de etila, amino ou hidróxi ou com um átomo de flúor,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de ciano, ou R3 representa grupo de Ci.6-alquil, em que o grupo de Ci_6-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ouamino, ou R3 representa um grupo de C2-6-alquinila ou C2-6-alquenila, em queos grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 átomos de flúor,
R4 representa o subgrupo (ii)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de d.3alquila linear,
R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou R8 representa um grupo de C7_i0 alquila ramificado, grupo de C3.8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.g-cicloalquil-C1.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.i0bicicloalquila, grupo de C5.10-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C6-io tricicloalquila, grupo de C6.i0-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C6-io-heterotricicloalquil-Ci.2-alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou R8representa um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou Rg representa uma naftila ou umgrupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 3 substituintes Y, ou Rg representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-Ci_3-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos em seu anel de fenila com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possuio significado acima mencionado, ou R8 representa um grupo de benzila, emque o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintes Y, ou R8representa um grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em queo grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituídocom 1 a 3 substituintes Y, como definido acima, ou R8 representa um grupode piperidinila, azepanila, morfolinila, azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com a condição de que R8 não seja nemum grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila,
Ainda mais particular a invenção ser refere aos compostos defórmula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que:
Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo de hidróxi, ou Ri representa um grupo de ciano oumetilsulfanila,
R2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico de5 a 7 membros mono-insaturado ou completamente saturado que pode sersubstituído com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de metilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci.6-alquila, emque o grupo de Ci.6-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupode hidróxi ou amino,
R4 representa o subgrupo (ii)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metila,
R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com 1 a 3 átomos de flúor, ou R8 representa um grupo de C7.10alquila ramificado, grupo de C3.8 cicloalquila, grupo de C5.8heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5_i0 bicicloalquila, grupo de C5.10-bicicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de C5.i0-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila,grupo de C6-io tricicloalquila, grupo de C6-io-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-C1.2-alquila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou Rg representa um grupo defenila em que o grupo é substituído com 1 a 5 substituintes Y como definidoacima, ou R8 representa uma naftila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ouindanila em que os grupos podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes Y,ou Rs representa um grupo de fenil-Ci_3-alquila, um grupo de difenil-Ci.3-alquila, em que os grupos podem ser substituídos em seu anel de fenila com 1a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou Rgrepresenta um grupo de benzila substituído, em que o grupo de benzila ésubstituído com 1 a 5 substituintes Y, ou Rg representa um grupo deheteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em que o grupo de heteroarila,heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituído com 1 a 3 substituintesY, como definido acima, com a condição de que Rg não seja nem um grupo de6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila.
Mais particular, a invenção diz respeito aos compostos defórmula (I)
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de do-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor,ou Ri representa um grupo de ciano ou metilsulfanila,
R2 representa um anel carbocíclico monocíclico de seismembros saturado ou R2 representa um grupo de fenila que pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que podem ser os mesmos oudiferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi,etóxi, hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de metilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci_4-alquila, emque o grupo de Ci.4-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor,
R4 representa o subgrupo (ii)
<formula>formula see original document page 17</formula>em que
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metila,R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com 1 a 3 átomos de flúor, ou Rg representa um grupo de C7.10alquila ramificado, grupo de C3.8 cicloalquila, grupo de C5.8heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10 bicicloalquila, grupo de C5.10-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.i0-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila,grupo de Có-io tricicloalquila, grupo de Có^o-fricicloalquil-C^-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-Ci.2-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou Rg representa um grupo defenila em que o grupo é substituído com 1 a 3 substituintes Y, em que Ypossui o significado como definido acima, ou R8 representa um grupo denaftila em que o grupo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes Y, ou R8representa um grupo de fenil-Ci.2-alquila, em que o grupo pode sersubstituído no anel de fenila com 1 a 3 substituintes Y, em que Y possui osignificado acima mencionado, ou R8 representa um grupo de benzilasubstituído, em que o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintesY.
Finalmente, a invenção também especificamente diz respeitoaos compostos tendo a fórmula (I) em que R2 representa um anel carbocíclicomonocíclico de seis membros saturado ou R2 representa um grupo de fenilaque pode ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser osmesmos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila,propila, metóxi, etóxi, hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila,trifluorometóxi, metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, e todos os outrossímbolos possuem os significados como descrito acima.
Em uma outra forma de realização, a invenção se refere aoscompostos da fórmula geral (XIV)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de Q.3-alquila, em que o grupo de Ci^-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou Ri representa um grupo de C2-3-alquinila, um grupo de C2_3-alquenila, em que o grupo C2-3-alquinila ou grupo de C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ou Ri representa um grupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila, formila grupo ou um grupo de C2-4-heteroalquila,
R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi, hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi, metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo de heteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, com a condição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ou
R2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado ou completamente saturado, ou
R2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado ou completamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5 representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo de 5 heteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que o grupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5 representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamente saturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado ou completamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R2 representa um grupo de metilsulfonilaminoalquila, metilsulfonilalquila ou um grupo de acetamidoalquila,com a condição de que R2 não representa um grupo de fenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo de formila, Ci.6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfmila, Ci_6-alquilsulfanila, trifluorometilsulfanila, benzilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci_ 8-alquila, em que o grupo de Ci.g-alquila pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de flúor, hidróxi ou amino, ou R3 representa um grupo de C2-6-alquinila, C2.6-alquenila, C^-alcanoíla, C3.8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou C2.6-heteroalquila, em que os grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metila, um grupo de etila, amino ou hidróxi ou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenila que é substituído com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarilaem que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima ou R3 representa um grupo de benzila ou heteroaril metila em que o grupo de benzila ou heteroaril metila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, Z representa um átomo de cloro ou um grupo de Q.3 alquila,
um grupo de hidróxi, ou um grupo de -O-Na, -O-K, -O-Li ou -O-Cs, ou Z representa um grupo de N-metóxi-N-metil-amino,tais compostos sendo úteis na síntese de compostos de fórmula geral (I) em que:
RI representa um átomo de ou um grupo de Ci_3-alquila, emque o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou R} representa um grupo de C2-3-alquinila, um grupo de C2-3-alquenila, em que o grupo de C2-3-alquinila ou grupo de C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ou Ri representa um grupo de acetila,ciclopropila, ciano, metilsulfonila, etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila, grupo de formila ou um grupo de C2-4-heteroalquila,
R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi, hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi, metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo de heteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, com condição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ou
R2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado ou completamente saturado, ou
R2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado ou completamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou
R-2 representa um grupo de fórmula geral CH2-Rs em que R5 representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo de heteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que o grupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5 representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamente saturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ou R2 representa um grupo de metilsulfonilaminoalquila, metilsulfonilalquila ou um grupo de acetamidoalquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo de formila, Ci_6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfinila, C^-alquilsulfanila, trifluorometilsulfanila, benzilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci. 8-alquila, em que o grupo de Ci.g-alquila pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de fluoro, hidróxi ou amino, ou R3 representa um grupo de C2.6-alquinila, C2.6-alquenila, Ci^-alcanoíla, C3. 8-cicloalquila, Cs.g-heterocicloalquila ou C2.6-heteroalquila, em que os grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metila, um grupo de etila, amino ou hidróxi ou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenila que é substituído com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possui osignificado como definido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima ou R3 representa um grupo de benzila ou heteroaril metila em que o grupo de benzila ou heteroaril metila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y.
ASPECTOS GERAIS DAS SÍNTESES
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por diferentes metodologias. A seleção do método particular depende dos fatores tais como a compatibilidade dos grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade em utilizar grupos de proteção, catalisadores, reagentes de ativação e acoplamento e os últimos aspectos estruturais presentes no composto final sendo preparado.
Os derivados de imidazol podem ser obtidos de acordo com os métodos conhecidos. Os artigos pertinentes são:
a) Gomez-Sanchez et al., J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 1757-1763.
b) Matsuura et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans. I (1991), 11, 2821-2826
c) Ueda et al., Tetrahedron Lett. (1988), 29, 4607-4610
d) Gupta et al., Eur. J. Med. Chem. (2004), 39, 805-814
e) Van Berkel et al. Tetrahedron Lett. (2004), 45, 7659-7662
f) Haberhauer and Rominger, Tetrahedron Lett. (2002), 43, 6335-6338
g) Dell*Erba et al., Tetrahedron (1997), 53, 2125-2136
h) Lipshutz et al., Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5865-5868
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordo com os procedimentos delineados nos Esquemas de 1 a 6.
Esquema 1: Os símbolos de Ri a R8 possuem os significados como dados acima nas páginas de 2 a 5, R9 e R10 representam alquila(d_3)<formula>formula see original document page 24</formula>
Derivados de nitroenamina de fórmula geral (II) podem ser preparados de acordo com o procedimento publicado por Gomez-Sanchez et al., J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 1757-1763. Derivados de nitroenamina de fórmula geral (II) podem ser reagidos com orto-ésteres de fórmula geral
(III) para fornecer derivados de imidazol de fórmula geral (IV) (Esquema 1). Subseqüente hidrólise de éster básica, por exemplo, usando hidróxido de lítio (LiOH), NaOH, KOH ou CsOH pode fornecer sais alcalinos de ácido imidazocarboxílico intermediários, que podem ser acidificados por um ácido tal como hidrocloreto aquoso (HC1) para fornecer derivados de ácido imidazolcarboxílico de fórmula geral (V). Os compostos de fórmula geral
(IV) podem ser submetidos a amida com uma amina de fórmula geral R7RgNH em um composto de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) como definido acima. Tais amidações podem ser catalisadas por trimetilalumínio (CH3)3A1. (Para mais informação sobre a conversão mediada por alumínio de ésteres para amidas, ver: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth. Commun. (1982), 12, 989-993). Derivados de ácidoimidazolcarboxílico de fórmula geral (V) ou seus sais alcalinos correspondentes podem ser reagidos com uma amina de fórmula geral R7RsNH em um composto de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) como definido acima. Esta reação particular preferivelmente procede através de métodos de ativação e acoplamento tais como formação de um éster ativo, ou na presença de um assim chamado reagente de acoplamento, tal como por exemplo, DCC, HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio), TB TU, HOAt (N-hidróxi-7-azabenzotriazol), PiBOP (hexafluorofosfato . de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfônio), BOP, CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio), cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio, PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)-fosfônio) e outros mais. (Para mais informação sobre métodos de ativação e acoplamento ver a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856); d) C. Montalbetti and V. Falque, Tetrahedron (2005), 61, 10827- 10852).
Alternativamente, um composto tendo a fórmula geral (V) ou os sais alcalinos correspondentes podem ser reagidos com um assim chamado agente de halogenação tal como por exemplo cloreto de tionila (SOCl2) ou cloreto de oxalila. Esta reação fornece o cloreto de carbonila correspondente (cloreto ácido) (Va) que pode subseqüentemente ser reagido com um composto tendo a fórmula R7R8NH em que R7 e R8 possuem os significados como descrito acima, para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) como definido acima. Tais reações podem ser catalisadas por piridina ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Um composto tendo a fórmula geral (V) pode ser reagido com N-metóxi-N-metilamina na presença de um reagente de acoplamento paraproduzir o N-metóxi-N-metilarnida correspondente de fórmula geral (VI) e subseqüentemente reagido com um reagente de lítio de fórmula geral Ró- Li ou um reagente de Grignard para fornecer um composto de fórmula geral (I), em que X representa o subgrupo (i) como definido acima.
Esquema 2: Os símbolos de Ri a R5 possuem os significados como dados acima como nas páginas de 2 a 5, R9 representa alquila(Ci_3). Nos compostos de fórmula geral R2-B(OH)2, R2 representa um grupo de fenila ou heteroarila opcionalmente substituído, um assim chamado reagente Suzuki.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Alternativamente, um composto tendo a fórmula geral (VII) pode ser reagido com um composto de fórmula geral (VIII), em que L representa um assim chamado grupo de partida, tal como cloro, bromo, iodo ou mesilóxi (Esquema 2). Um composto tendo fórmula geral (VII) pode da mesma forma ser reagido com um halogenídeo de metilsulfonilaminoalquila ou halogenídeo de metilsulfonilalquila para adicionar um grupo de metilsulfonilaminoalquila ou grupo de metilsulfonilalquila na posição 1 do núcleo de imidazol. Tais reações são preferivelmente realizadas na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio para facilitar o ataque nucleofílico do composto (VII) para produzir um composto de fórmula (IV), em que R2 representa um grupo -CH2R5 e R5 possui o significado acima mencionado.Alternativamente, um composto tendo a fórmula geral (VII) pode ser reagido com o composto de fórmula geral R2-B(OH)2 em que R2 representa um grupo de fenila ou heteroarila opcionalmente substituído, um assim chamado reagente Suzuki, para produzir um composto de fórmula geral (IV). Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) de acordo com o Esquema 1. Tais reações podem ser catalisadas com metal.
Esquema 3: Os símbolos Ri - R3 possuem os significados como dados acima nas páginas de 2 a 5, R9 representa alquila(Ci.3)
Um composto tendo a fórmula geral (IX) pode ser reagido com um derivado de nitrito tal como nitrito de sódio (NaN02) para fornecer um composto de fórmula geral (X). (Esquema 3). Um composto tendo a fórmula geral (X) pode ser reagido com um anidrido de fórmula geral (R]CO)20 na presença de um agente de redução tal como hidrogênio e um catalisador tal como Pd em carbono (Pd/C) e outros mais, em um solvente orgânico inerte tal como etanol para fornecer um composto de fórmula geral (XI). Um composto tendo fórmula geral (XI) pode ser reagido com uma amina de fórmula geralR2NH2 em um solvente inerte tal como butironitrila, para fornecer um composto de fórmula geral (IV). Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) de acordo com o Esquema 1.
Alternativamente, um composto de fórmula geral (XI) pode ser obtido em uma reação de dois recipientes a partir de um composto de fórmula geral (XII). Um composto de fórmula geral (XII) pode ser desprotonado com uma base forte tal como terc-butóxido de potássio (KO-t-Bu) e subseqüentemente reagido com um composto de acilação de fórmula geral R3COL, em que L representa um grupo de partida tal como cloreto, seguido por tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico e outros mais. O composto resultante de fórmula geral (XIII) pode ser reagido com um anidrido de fórmula geral (R1CO)O para fornecer um composto de fórmula (XI). Alternativamente, um composto tendo fórmula geral (X) pode ser reagido com um agente de redução tal como hidrogênio e um catalisador tal como Pd em carbono (Pd/C) e outros mais, em um solvente orgânico inerte tal como etanol na presença de um ácido tal como ácido clorídrico para fornecer um composto de fórmula geral (XIII).
Esquema 4: Os símbolos de R\ a R3 possuem os significados como dados acima nas páginas de 2 a 5, X representa o subgrupo (ii).
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que X representa o subgrupo (ii) em que X representa o subgrupo (ii)
Um composto tendo fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) e em que a posição 5 do componente de imidazol contém um átomo de hidrogênio pode ser desprotonado com uma base não nucleofílica forte tal como diisopropilamida de lítio (LDA), seguido por tratamento com 25 um grupo R3-L em que L representa um grupo de partida para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) e em que aposição 5 do componente de imidazol contém um substituinte R3 (Esquema 4).
Esquema 5: Os símbolos R2, R7, Rs e R9 possuem os significados como dados acima nas páginas de 2 a 5, E é derivado de um componente eletrofílico, L representa um grupo de partida.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Um derivado de imidazol de fórmula geral (IV) em que Ri e R3 representam hidrogênio e em que R9 possui o significado acima mencionado pode ser convertido através da hidrólise de éster, por exemplo, mediante o uso de hidróxido de lítio (LiOH), NaOH, KOH ou CsOH para fornecer sais alcalinos de ácido imidazocarboxílico intermediários, em que os sais podem ser acidificados por um ácido tal como hidrocloreto aquoso (HC1) para fornecer derivados de ácido imidazolcarboxílico de fórmula geral (V). Os derivados de ácido imidazolcarboxílico de fórmula geral (V) podem ser submetidos a amida para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que R1 e R3 representam hidrogênio e R2, R7 e Rg possuem os significados acima mencionados. Este composto de fórmula geral (I) em que Rj e R3 representam hidrogênio e R2, R7 e R8 possuem os significados acima mencionados podem ser desprotonados com uma base não nucleofílica forte tal como diisopropilamida de lítio (LDA) ou n-Buli, seguido por tratamento com um grupo E-L em que L representa um grupo de partida, tal como iodeto, brometo, ou S-alquila e E representa um grupo eletrofílico, incluindo, masnão limitados a eles, -S-alquila, alquila primária, cloro, bromo, iodo ou ciano para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii) e em que a posição 2/5 do componente de imidazol representa um substituinte E e/ou um átomo de hidrogênio, dependendo do tipo de grupoE-L aplicado nesta reação (Esquema 5). A definição do grupo E é parte da definição de Ri e R3 e não excede as definições de Ri e R3 fornecidas acima. As misturas de compostos que podem ser formadas na última etapa de reação no Esquema 5 podem ser separadas e purificadas, por exemplo, por métodos cromatográficos ou por técnicas de cristalização.
Esquema 6: Os símbolos R2, R7 e R8 possuem os significados como dados acima como nas páginas de 2 a 5.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Um composto de fórmula geral (I) em que Ri e R3 representam hidrogênio e R2, R7 e Rg possuem os significados acima mencionados podem ser reagidos com um agente de halogenação tal como N-clorossuccinimida (NCS) ou bromo (Br2) em um solvente orgânico inerte tal como diclorometano para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que R3 representa Cl ou Br e Rj representa um átomo de hidrogênio. Um composto de fórmula geral (I) em que R3 representa Cl ou Br e K\ representa um átomo de hidrogênio pode ser reagido com um agente de halogenação tal como NCS ou Br2 em um solvente orgânico inerte tal como diclorometano para fornecer um composto de fórmula geral (I) em que R3 representa Cl ou Br e R! representa Cl ou Br (Esquema 6).
Para informação mais detalhada sobre nucleófilos, eletrófilos e o conceito de grupo de partida ver: M. B. Smith and J. March: Advanced organic chemistry, p. 275, 5th ed., (2001) John Wiley & Sons, New York,ISBN: 0-471-58589-0). Mais informação sobre adição e subseqüente remoção dos grupos de proteção na síntese orgânica pode ser observada em: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups im Organic Synthesis", terceira edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidosusando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, mediante a mistura de um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ou com um ácido orgânico tal como ácido fumárico.
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção podem ser apresentados nas formas adequadas para administração por meio de processos habituais usando substâncias auxiliares tais como material portador líquido ou sólido. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas enteral, oral, parenteral (intramuscular ou intravenosamente), retal ou localmente (topicamente). Elas podem ser administradas na forma de soluções, pós, tabletes cápsulas (incluindo microcápsulas), ungüentos (cremes ou gel) ou supositórios. Os excipientes adequados para tais formulações são cargas e diluentes líquidos ou sólidos farmaceuticamente costumeiros, solventes, emulsificantes, lubrificantes, flavorizantes, colorantes e/ou substâncias tamponantes. As substâncias auxiliares freqüentemente usadas que podem ser mencionadas são carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais tais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, amendoim ou gergelim, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como glicerol.
Os compostos da presente invenção são geralmente administrados como composições farmacêuticas que são importantes e novasformas de realização da invenção por causa da presença dos compostos, mais particularmente os compostos específicos aqui apresentados. Tipos de composições farmacêuticas que podem ser usados incluem, mas não são limitados a eles, tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, supositórios, suspensões, e outros tipos aqui apresentados ou evidentes a uma pessoa versada na técnica a partir do relatório descritivo e conhecimento geral na técnica. Nas formas de realização da invenção, um emplastro ou kit farmacêutico é fornecido compreendendo um ou mais recipientes supridos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção. Associado com tal(is) recipiente(s) pode ser vários materiais escritos tais como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, em que o aviso retrata a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana ou veterinária.
MÉTODOS FARMACOLÔGICOS
Os ensaios farmacológicos in vivo e in vitro relacionados com a neurotransmissão do receptor de canabinóide CB2 foram descritos na literatura. Alguns exemplos são:• Ibrahim, M.M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100, 10529-10533• Hanus, L. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 14228-14233• Zhang, J. et al. (2003) Eur. J. Neuroscience 17, 2750-2754.• Klein, T.W. et al. (2003) J. Leukoc. Biol. 74, 486-496
• Shoemaker, J. L. et al. (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 828-838• Iwamura, H. et al. (2001), J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 420-425. Afinidade in vitro com relação aos receptores de canabinóide-CBi
A afinidade dos compostos da invenção para os receptores de canabinóide CBi pode ser determinada usando as preparações de membranade células do ovário de hamster chinês (CHO) em que o receptor de canabinóide CBj humano é estavelmente transfectado em conjunto com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após incubação de uma preparação de membrana celular recentemente preparada com o [3H]ligando, com ou sem a adição de compostos da invenção, a separação de ligando unido e livre é executada mediante a filtração por filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida pela contagem de cintilação líquida. Afinidade in vitro com relação aos receptores de canabinóide-CB2
A afinidade dos compostos da invenção para os receptores de canabinóide CB2 pode ser determinada usando as preparações de membrana de células do ovário de hamster chinês (CHO) em que o receptor de canabinóide CB2 humano é estavelmente transfectado em conjunto com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após incubação de uma preparação de membrana celular recentemente preparada com o [3H] ligando, com ou sem a adição de compostos da invenção, a separação de ligando unido e livre é executada mediante a filtração por filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida pela contagem de cintilação líquida.
Devido à sua atividade de modulação do receptor de canabinóide CB2 os compostos de acordo com a invenção são adequados para uso no tratamento de distúrbios do sistema imune, distúrbios inflamatórios, alergias, dor, dor neuropática, esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, dano cerebral traumático, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão da medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, neurodegeneração do tronco cerebral, esclerose de placa, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, e outros distúrbios neurológicos, assim como no tratamento de cânceres, diabetes, doenças gástricas, doenças do pulmão, asma e doençascardiovasculares, assim como outras doenças em que a neutrotransmissão do receptor de CB2 está envolvida.
Os compostos da invenção podem ser apresentados nas formas adequadas para administração por meio de processos habituais usando substâncias auxiliares e/ou materiais portadores líquidos ou sólidos. DOSE
A afinidade dos compostos da invenção para os receptores de canabinóide CB2 foi determinada como descrito acima. A partir da afinidade de ligação para um dado composto de fórmula (I), pode-se estimar uma dose efetiva mais baixa teórica. Em uma concentração do composto igual à duas vezes o valor Kj medido, 100% dos receptores de canabinóide CB2 provavelmente serão ocupados pelo composto. Converter esta concentração em mg de composto per kg do paciente produz uma dose efetiva mais baixa teórica, que assume a biodisponibilidade ideal. A farmacocinética, a farmacodinâmica e outras considerações podem alterar a dose geralmente administrada em um valor mais elevado ou mais baixo. A dosagem convenientemente administrada é de 0,001 a 1000 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do paciente.
TRATAMENTO
O termo "tratamento" como aqui usado se refere a qualquer tratamento de um mamífero, preferivelmente condição ou doença humana, e inclui: (1) prevenção da doença ou condição de ocorrer em um indivíduo que pode ser predispostos à doença, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-a, (2) inibição da doença ou condição, isto é, interrompendo seudesenvolvimento, (3) alívio da doença ou condição, isto é, causando a regressão da condição, ou (4) alívio das condições causadas pela doença, isto é, interrompendo os sintomas da doença.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MATERIAIS E MÉTODOSTodas as reações que envolvem compostos ou condições sensíveis a umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio anídrico. As reações foram monitoradas pelo uso de cromatografia de camada fina (TLC) em lâminas plásticas revestidas de sílica (Merck precoated silica gel 60 F245) com o eluente indicado. Os pontos foram visualizados por luz UV (254 nm) ou I2.
Cromatografia cintilante se refere à purificação usando o eluente indicado e sílica gel Acros (0,030 a 0,075 mm), Éter de petróleo (benzina) significa éter de petróleo 40-60. Os espectros de ressonância magnética nuclear ('HNMR e 13C NMR) foram determinados no solvente indicado com tetrametilsilano como um padrão interno. As mudanças químicas são dadas em ppm (escala 5) a jusante de tetrametilsilano. As constantes de acoplamento J são dadas em hertz (Hz). As formas de pico nos espectros de NMR são indicadas com os símbolos 'q' (quarteto), 'dq' (quarteto de dupleto), 't' (tripleto), 'dt' (tripleto de dupleto), 'd' (dupleto), 'dd' (dupleto de dupleto), 's' (singleto), 'br s' (singleto amplo) e 'm' (multipleto). Os pontos de fusão foram registrados em um mecanismo de ponto de fusão Büchi B-545 ou determinados por um método de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Os rendimentos se referem aos produtos puros isolados.
Instrumentação de LC/MS preparativa e procedimentoEspectrômetro de massa Sciex API 150 EX com pulverização de elétrons, bomba 2 Shimadzu LC8A LC, controlador de sistema Shimadzu SCL-10A VP, medidor de UV Shimadzu SPD-10A VP, 25 injetor/coletor Gilson 215,
Coluna : Phenomenex Luna Cl8 (2)
: 150x21,2x5 u. Eluente : A 100% Água + 0,1% ácido fórmico em pH
= 3: B 100% Acetonitrila + 0,1% ácido fórmico
Injeção : 2,5 ml
Divisor : 1 a 50.000 com um fluxo de preparação de 0,2 ml/min
: (25% H20/75% ACN met 0,25% HCOOH)
Exame MS : etapa de 100 a 900 amu tempo de exame de 1 amu 1 seg.
Método: Taxas de fluxo e perfis de gradiente.
<table>table see original document page 36</column></row><table>
EXEMPLO 2: SÍNTESE DOS COMPOSTOS ESPECÍFICOS
Os compostos específicos dos quais a síntese é descrita abaixosão destinados para ainda ilustrar a invenção com maiores detalhes, e portanto não são consideradas para restringir o escopo da invenção de qualquer maneira. Outras formas de realização da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção aqui apresentada. Fica assim pretendido que o relatório descritivo e os compostos sejam considerados apenas como exemplares, com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações. Síntese do composto 1
Parte A: Uma mistura magneticamente agitada de 5-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (13,875 g, 0,090 mol), ácido fenilborônico (13,16 g, 0,108 mol) e Cul (0,85 g, 0,0045 mol) em etanol/água (900 ml, 1/1 (v/v)) foi dividida em 12 partes iguais e reagidos em paralelo a 85 °C durante 60 horas. Após esfriamento para a temperatura ambiente as 12 partes foramcombinadas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante (Acetato de etila/éter de petróleo (benzina) 40 a 65 = 1/1 (v/v)) para fornecer 5-metil-l-fenil-lH- imidazol-4-carboxilato de etila (5,88 g, 26% de rendimento). ^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 3H), 7,59 (s, 1H).
Parte B: (-)-Cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6) (0,95 ml, 5,7 mmol) foi dissolvida em diclorometano anídrico (15 ml) e (CH3)3A1 (2,9 ml de uma 2 M solução em heptano, 5,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi magneticamente agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e 5-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (1,1 grama, 4,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em 35 °C durante 16 horas, despejada em uma solução aquosa de NaHCC>3, agitada durante 30 minutos e filtrada através de Hyflo. O filtrado foi duas vezes extraído com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas por Na2S04, filtradas e concentradas in vácuo. Subseqüente purificação com cromatografia cintilante (acetato de etila/éter de petróleo (benzina) 40-65 = 1/2 (v/v)) forneceu N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-5-metil-l-fenil-lH-imidazol-carboxamida, composto 1 (1,05 grama, 65% de rendimento). Ponto de fusão: 85 a 89°C.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Analogamente, os seguintes compostos de 2 a 7 foram preparados:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Composto 2: Ponto de fusão: 214 a 219 °C.<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 3: Ponto de fusão: 167 a 169 °C.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 4: de R-(+)-bomilamina (CAS 32511-34-5). Ponto de fusão: 209 a 212 °C.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 5: de endo-(lR)-l,33-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina. Ponto de fusão: 149 a 152 °C.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 6: Ponto de fusão: 198 a 200 °C.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Composto 7: Ponto de fusão: 232 a 234 °C.<formula>formula see original document page 39</formula>
Síntese do composto 8
Parte A: 2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (4,8 gramas, 21% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento descrito (em J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757- 1763) a partir de 3-anilino-2-nitro-acrilato de etila (23,6 gramas, 0,01 mol) e trietilortoacetato (150 ml). O produto bruto inicialmente formado foi purificado por cromatografia cintilante (eluente: éter dietílico). Rf (dietiléter ~ 0,15) para fornecer 2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila puro como um óleo.
Parte B: 2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (2,25 gramas, 0,012 mol) foi reagido (analogamente ao procedimento descrito mais acima para o composto 1) com AlMe3 (7,2 ml de uma 2M solução em hexano, 0,0144 mol) e 1-adamantano amina. HC1 (2,25 g, 0,012 mol). O produto bruto inicialmente formado foi purificado por cromatografia cintilante (eluente: éter dietílico) para fornecer N-adamantil-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida (2,2 gramas, 55% de rendimento). Ponto de fusão: 207 a 210 °C.
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto 9 foi preparado analogamente ao composto 6 a partir de (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6). Ponto de fusão: 124 a 127°C.<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto 10
Composto 10: N-Adamantil-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-carboxamida (0,33 grama, 0,001 mol) foi dissolvida em tetraidrofurano anídrico (25 ml). A solução resultante foi lentamente adicionada à uma solução de diisopropilamida de lítio (1,25 ml de um 2 M solução em heptano/THF, 0,0025 mol LDA) sob N2 a -70 °C. Uma solução de iodeto de metila (0,14 grama, 0,001 mol) em THF anídrico foi adicionada e a solução resultante foi agitada durante 1 hora em - 70 °C. A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas e subseqüentemente extinta com ácido acético aquoso. Após concentração in vácuo o resíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante (éter dietílico/éter de petróleo (benzina) (40-60) = 3/1 (v/v)) para fornecer o composto 10 e o composto 11, respectivamente. Ponto de fusão composto 10: 180al83°C.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto 11
Composto 11: O Composto 11 foi preparado mais eficientemente mediante a reação de 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (Cf. o éster metílico correspondente 3j em J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763) com AlMe3 e 1-adamantano-amina.HCl, de acordo com o procedimento de amidação Weinreb descrito mais acima para o composto 1, Parte B. Ponto de fusão: 201 a 204 °C.
Síntese do composto 12
Parte A: 2,5-dimetil-l-(3-metoxifenil)-lH-imidazol-4-carboxilato de etila foi preparado analogamente ao procedimento descrito (emJ. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763) a partir de 3-(3-metoxifenilamino)-3-metil-2-nitro-acrilato de etila e trietilortoacetato.
Parte B: 2,5-dimetil-l-(3-metoxifenil)-lH-imidazol-4-carboxilato de etila foi submetido a amida (analogamente ao procedimento descrito mais acima para o composto 1) (agitado em 70 °C durante 16 horas) com AlMe3 e (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6) para fornecer o composto 12. Ponto de fusão: 153 a 155°C.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Analogamente foram preparados os compostos de 13 a 20.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Síntese do composto 21
Parte A: A uma suspensão magneticamente agitada de 4-metil-lH-imidazol-5-carboxilato de etila (15,42 gramas, 0,100 mol) em THF anídrico foi lentamente adicionado hidreto de sódio (NaH) (4,88 g de um 60% suspensão, 0,120 mol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Brometo de benzila (13,8 ml, 0,120 mol) foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi reagida durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada da camada de água. A camada de água foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por MgS04, filtrada e completamente concentrada para fornecer um óleo. O resíduo resultante foi purificado (de modo a separar os dois regioisômeros formados) por cromatografia cintilante (gradiente de éter dietílico/acetato de etila) para fornecer N-benzil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (11,4 grama, 47% de rendimento). 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,40 (t, J = 7, 3H), 2,45 (S, 3H), 4,37 (q, J = 7, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,48 (s, 1H).
Parte B: N-benzil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (1,5 grama, 0,0061 mol) foi reagido com adamantil-l-amina. HC1 (1,72 g, 0,0092 mol) e A1(CH3)3 (4,6 ml, 2M em hexano, 0,0092 mol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) a 70 °C durante 40 horas de acordo com o procedimento descrito para o composto 1, parte B. Purificação por cromatografia cintilante (acetato de etila/éter de petróleo (benzina) =1/1 (v/v)) forneceu o composto 21 (1,24 grama, 58%). Ponto de fusão: 182 a 184 °C.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 21
Analogamente foram preparados os compostos 22, 23 e 23A:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 22Síntese do composto 22
O Composto 22 foi preparado através do acoplamento de cloreto de 3-(metilsulfonilamino)propila com 4-metil-lH-imidazol-5-carboxilato de etila usando K2CO3 como a base em DMF a 90 °C durante 20 horas, subseqüente separação dos dois regioisômeros formados por cromatografia cintilante (acetato de etila/metanol = 9/1 (v/v)), seguido pela amidação catalisada de A1(CH3)3 com (-)-cis-mirtanilamina.
Composto 22. Ponto de fusão: 84 a 108 °C. Rf 0,35 (EtOAc/MeOH = 4/1 (v/v)).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 23. (a partir de endo-( IR)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina) Ponto de fusão: 149 a 156 °C. Rf 0,4 (EtOAc/MeOH = 4/1 (v/v)).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Síntese do composto 23A
O Composto 23A foi preparado através do acoplamento deéster l-metil-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfônico HC1 com 4-metil-lH-imidazol-5-carboxilato de etila usando KOH como a base em DMSO a 60 °C durante 40 horas, subseqüente separação dos regioisômeros formados por cromatografia cintilante (diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)), seguido pela conversão do éster resultante no ácido carboxílicocorrespondente (hidróxido de lítio/THF/água; em 60 °C durante 20 horas) e acoplamento do ácido carboxílico formado com (-)-cis-mirtanilamina usando PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfônio)como o reagente de acoplamento na presença de diisopropiletilamina em diclorometano. O composto bruto 23A foi ainda purificado por cromatografia cintilante (diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)), seguido pela conversão da base livre isolada no sal de diidrocloreto.
Composto 23A. Ponto de fusão: 148 a 153 °C.
Síntese do composto 24
Parte A: A uma solução magneticamente agitada de N-benzil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (8,4 gramas, 0,0345 mol) em metanol (200 ml) foi lentamente adicionada uma solução de KOH (7,3 gramas, 85% graduação, 0,110 mol) e a mistura resultante foi aquecida para 80 °C durante 2 horas. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada HC1 (9,2 ml) foi subseqüentemente adicionado. O precipitado formado foi coletado por filtração para fornecer ácido N-benzil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (6,77 gramas, 91% de rendimento). Ponto de fusão: 292 °C (decomposição).
Parte B: A uma solução magneticamente agitada de ácido N-benzil-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (6,77 gramas, 0,031 mol) em acetonitrila anídrica (35 ml) foi sucessivamente adicionada diisopropiletilamina (DIPEA) (17,2 ml, 0,0992 mol), HBTU (14,098 gramas, 0,0372 mol) e metóxi-metilamina (3,63 gramas, 0,0372 mol). A mistura resultante foi reagida em 20 °C durante 16 horas e subseqüentemente concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila e sucessivamente lavado com 5% solução aquosa de NaHCÜ3 e água. A camada orgânica foi secada por MgS04, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo oleoso resultante (18,45 gramas) foi purificado por cromatografia cintilante (acetato de etila/acetona = 7/3 (v/v)) para fornecer N-metóxi-N-metil-5-metil-l-benzil-lH-imidazol-4-carboxamida (10,77 gramas, 82% de rendimento). MH+ = 260. ^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 3H),7,48 (s, 1H).
Parte C: A uma solução magneticamente agitada de brometo de 1-naftilmagnésio (49 ml, 0,25 M em THF, 0,00123 mol) foi adicionado uma solução de N-metóxi-N-metil-5-metil-l-benzil-lH-imidazol-4-carboxamida (2,69 gramas, 0,0104 mol) em THF anídrico (10 ml) e a solução resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta em IN HC1 (21 ml) e subseqüentemente extraída com acetato de etila (EtOAc). A camada de EtOAc foi duas vezes lavada com água, secada por MgS04, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia cintilante (acetato de etila/éter de petróleo (benzina) = 1/1 (v/v)), seguido por outra purificação cromatográfica cintilante (diclorometano/metanol = 99/1 (v/v)) para fornecer o composto puro 24 (1,35 grama, 66% de rendimento) como um óleo. !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,58 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 3H), 7,44 - 7,56 (m, 4H), 7,78 - 7,82 (m, 1 H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,16-8,22 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Composto 24
Síntese do composto 25
Analogamente foi preparado o composto 25 (a partir de N-metóxi-N-metil-5-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida e n-hexilítio em éter dietílico anídrico). Purificação cromatográfica cintilante (éter metil-terc-butílico/éter de petróleo (benzina) =1/3 (v/v)) do produto bruto inicialmente isolado forneceu o composto 25 (24% de rendimento) como um óleo amarelo claro.<formula>formula see original document page 46</formula>
Composto 25. ]H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 0,86 - 0,94 (m, 3H), 1,25 - 1,47 (m, 6H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,04 - 3,11 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 4H).
Analogamente foi preparado o composto 26;
<formula>formula see original document page 46</formula>
Composto 26; Rf (metanol/diclorometano = 3/97 (v/v), sílicagel) = 0,65.
Síntese do composto 27
A uma solução magneticamente agitada de N-(adamant-l-il)-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato (1,61 grama, 0,005 mol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado uma solução de Br2 (0,52 ml, 0,010 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura resultante foi reagida em temperatura ambiente durante 4 horas. Diclorometano e 5% solução aquosa de NaHC03 foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica separada foi secada por MgSC>4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante (diclorometano/acetona = 19/1 (v/v)). Subseqüente recristalização a partir de acetonitrila forneceu N-(adamant-l-il)-5-bromo-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida (0,51 grama, 26% de rendimento). Ponto de fusão: 229 a 232°C.
<formula>formula see original document page 46</formula>Analogamente foi preparado o composto 28 com 17% de rendimento usando N-clorossuccinimida (NCS) como o agente de cloração durante 40 horas em temperatura ambiente. Cromatografia cintilante (diclorometano/acetona = 19/1 (v/v)). Ponto de fusão: 209 a 213 °C.
Comporto 28
Síntese do composto 29
A uma solução magneticamente agitada de N-(adamant-l-il)-5-bromo-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato (0,60 grama) em diclorometano (20 ml) foi adicionado uma solução de Br2 (0,30 ml) em diclorometano (5 ml) e trietilamina (0,21 ml). A mistura resultante foi reagida em temperatura ambiente durante 50 horas. Diclorometano e 5% solução aquosa de NaHC03 foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica separada foi secada por MgS04, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante (diclorometano). Subseqüente agitação em éter dietílico seguido por filtração forneceu N-(adamant-l-il)-2,5-dibromo-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida (0,29 g). Ponto de fusão: 228 a 231°C.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto 29
Analogamente foi preparado o composto 30 com 32% de rendimento a partir de N-(adamant-l-il)-5-cloro-1-fenil-lH-imi dazol-4-carboxilato usando N-clorossuccinimida (NCS) como o agente de cloração. Ponto de fusão: 193 a 195°C.<formula>formula see original document page 48</formula>
Síntese do composto 31
A uma suspensão magneticamente agitada de N-(adamant-l-il)-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato (2,01 gramas, 0,006 mol) em THF anídrico (20 ml) sob N2 em -70 °C foi lentamente adicionada uma solução de diisopropilamida de lítio (LDA) (9,0 ml de uma 2 M solução em heptano/THF, 0,018 mol LDA) sob N2 em -70 °C e a solução resultante foi agitada durante 1 hora. Uma solução de cianureto de para-tolilsulfonila (1,63 grama, 0,009 mol) em THF anídrico (10 ml) foi adicionada e a solução resultante foi agitada durante 1 hora em -70 °C. A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante mais 12 horas e subseqüentemente extinta com água. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica é secada por MgSC>4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante (diclorometano/acetona = 19/1 (v/v)) e subseqüentemente recristalizada a partir de acetonitrila para fornecer o composto 31 (0,23 grama, 11% de rendimento). Ponto de fusão do composto 30: 246 a 248°C.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Analogamente foi preparado o composto 32 com 31% de rendimento a partir de N-(adamant-l-il)-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato usando dimetildissulfeto (CH3SSCH3). Ponto de fusão: 172 a 20 173°C.<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 32
Analogamente foi preparado o composto 33 com 28% de rendimento a partir de N-(adamant-l-il)-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato usando cloreto de para-tolilsulfonila. Ponto de fusão: 216 a 218°C.
Analogamente foi preparados o composto 33A a partir de N-(adamant-l-il)-2-metil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato usando brometo de para-tolilsulfonila. Ponto de fusão: 242 a 244°C.
Analogamente foi preparado o composto 34 com 7% de rendimento a partir de N-(adamant-l-il)-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato usando cianureto de para-tolilsulfonila. Ponto de fusão: 237 a 239 °C.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 34
Analogamente foi preparado o composto 35 com 12% de rendimento a partir de N-(adamant-l-il)-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato usando dimetildissulfeto (CH3SSCH3). Ponto de fusão: 166 a 168 °C.<formula>formula see original document page 50</formula>
General: Compostos de 36 a 114 foram todos preparados de acordo com o método geral delineado no Esquema 3 mais acima. Os compostos obtidos de fórmula geral (IV) foram convertidos (ver Esquema 1 mais acima) através dos ácidos carboxílico correspondentes de estrutura geral(V) nos compostos de fórmula geral (I) em que X representa o subgrupo (ii)
Síntese do composto 36
Parte A: NaN02 (13,8 gramas) foi dissolvido em água (48 ml) a 4 °C. A solução resultante foi lentamente adicionada à uma solução magneticamente agitada de éster metílico de ácido 3-oxo-butírico (17,4 gramas, 0,15 mol) enquanto se mantém a temperatura < 5 °C. Após agitação da mistura durante duas horas água (120 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e uma solução aquosa a 5% de NaHC03. A camada orgânica foi secada por MgSCU, filtrada e completamente concentrada para fornecer éster metílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico bruto (24 gramas) como um óleo incolor que não foi ainda purificado. ^-NMR (400 MHz, CDC13): [delta] 2,42 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 9,90 (br s, 1H).
Parte B: Éster metílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico bruto (24 gramas, - 0,15 mol) dissolvido em uma mistura magneticamente agitada de ácido acético (293 ml), anidrido de ácido acético (110 ml) e Pd/C (4 gramas) foi hidrogenado durante 20 horas em temperatura ambiente em pressão de H2 de 1 atmosfera. Após filtração através de Hyflo, o ácido acético e anidrido de ácido acético foram removidos por concentraçãoin vácuo. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia cintilante (diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) para fornecer éster metílico deácido 2-acetilamino-3-oxo-butírico (16,7 gramas, 60% de rendimento) comoum sólido branco. Rf (diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) = 0,4. 'H-NMR(400 MHz, CDC13): 5 2,08 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,29 (d, J ~ 7,1H), 6,71 (br s, 1H).
Parte C: A uma solução magneticamente agitada de éstermetílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo-butírico (5 gramas, 28,9 mmol) embutironitrila foi adicionado anilina (3,42 ml) e ácido trifluoroacético (2,89 ml)e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 45 minutos. Abutironitrila foi removida in vácuo em temperatura ambiente e os resíduosresultantes foram absorvidos em diclorometano e lavados duas vezes comuma solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi secadapor MgSCU, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia cintilante (éter dietílico/acetona = 4/1 (v/v)) parafornecer 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de metila (3,0 gramas,46% de rendimento). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô 2,22 (s, 3H), 2,33 (s,3H), 3,91 (s, 3H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,51 - 7,59 (m, 3H).
Parte D: A uma solução magneticamente agitada de 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de metila (8,0 gramas, 0,035 mol)em THF (100 ml) foi adicionado uma solução de LiOH (1,68 grama) em água(100 ml). A mistura resultante foi aquecida em 70 °C durante 16 horas,deixada alcançar a temperatura ambiente e acidificada com 2 equivalentesmolares de uma solução de IN HC1. O precipitado formado foi coletado parafornecer ácido 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico bruto (7,0 g,93% de rendimento). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2,31 (s, 3H), 2,43 (s,3H), 7,56 a 7,61 (m, 2H), 7,66 a 7,71 (m, 3H).
Parte D: A uma solução magneticamente agitada de ácido 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (0,6 grama, 0,0028 mol) emacetonitrila (35 ml) foi sucessivamente adicionado diisopropiletilamina(DIPEA, base de Hünig) (1,27 grama), hexafluorofosfato O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) (1,27 grama) e (-)-cis-mirtanilamina(1,05 ml, 0,0028 mol). A mistura resultante foi reagida em 20 °C durante 16horas e subseqüentemente concentrada in vácuo. O resíduo resultante foiabsorvido em diclorometano e lavado com 5% solução aquosa de NaHC03. Acamada orgânica foi secada por MgSC>4, filtrada e concentrada in vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante(diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) para fornecer N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-carboxamida (composto 36) (0,70 grama, 72% de rendimento). Rf (sílicagel/diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) ~ 0,6.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Analogamente foram preparados os compostos de 37 a 47:
<formula>formula see original document page 52</formula>
Composto 37: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,26 (t, J = 7,3H), 2,41 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,49 - 7,60 (m,6H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H), 8,11 (d, J = 8, 1H), 8,28 (d, J = 8,lH),9,85(s, 1H).
<formula>formula see original document page 52</formula>
Composto 38: Ponto de fusão: 177 a 179°C.<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 40
Composto 39: a partir de endo-(l S)-1,3,3 -trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina. Ponto de fusão: 130 a 132 °C (DSC).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 40
Composto 40: a partir de endo-(lS)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina. JH-NMR (300 MHz, CDC13): ô 0,89 (s,3H), 0,96 (t, J = 7, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,17 - 1,27 (m, 5H), 1,40 - 1,60 (m, 2H),1,67-1,81 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,70 - 2,95 (m, 2H), 3,78 (dd, J ~ 10 e 2,1H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,34 (br d, J ~ 10, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 41: Ponto de fusão: 117,5 a 120°C (DSC).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 42: Ponto de fusão: 193 a 196°C (DSC).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Composto 43Composto 43: Ponto de fusão: 157 a 159°C (DSC).
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto 44: Ponto de fusão: 76 a 79 °C (DSC).
<formula>formula see original document page 54</formula
Composto 45: A partir de R-(+)-fenetilamina. !H-NMR (300MHz, CDC13): ô 1,58 - 1,61 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,25 - 5,35 (m, 1H), 7,15 -7,54 (m, 11H).
<formula>formula see original document page 54</formula
Composto 46: Ponto de fusão: 139 a 141 °C (DSC).
<formula>formula see original document page 54</formula
Composto 47: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,10 (s, 9H),1,69 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), o pico deNH é invisível e provavelmente intercalado com o pico de H20 em 5 1,60.
Síntese do composto 48
A uma solução magneticamente agitada de ácido 2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (0,66 grama, 0,00306 mol) emdiclorometano (35 ml) foi sucessivamente adicionado diisopropiletilamina(DIPEA) (3,1 ml), CEP (hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio)(2,55 gramas) e 3-hidroxiadamantano amina (0,612 grama, 0,00366 mol). Amistura resultante foi reagida em 20 °C durante 16 horas e subseqüentementeconcentrada in vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em diclorometano elavado com 5% solução aquosa de NaHC03. A camada orgânica foi secadapor MgSCU, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia cintilante (diclorometano/metanol = 98/2 (v/v))para fornecer N-(3-hidroxiadamant-1 -il)-2,5-dimetil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida (0,75 grama, 67% de rendimento). Rf (sílicagel/diclorometano/metanol = 98/2 (v/v)) ~ 0,6. Ponto de fusão: 215 a 220 °C.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Analogamente foram preparados os compostos de 49 a 85:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 49: Ponto de fusão: 245 a 247°C.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 50: Ponto de fusão: 251 a 253°C.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto 51: (a partir de endo-2-amino-biciclo[2.2.1]heptanoracêmico: !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ô 0,85 - 1,64 (m, 8H), 2,13 (s,3H), 2,21 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,40 (br s, 1H), 4,07 - 4,16 (m, 1H), 7,34(br d, J ~ 8, 2H), 7,40 (br d, J ~ 7, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 52: (a partir de noradamantilamina): Ponto de fusão: 147 a 150°C.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 53: Ponto de fusão: 111a 113°C.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 54: Ponto de fusão: 204 a 207°C.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 55: Ponto de fusão: 115 a 117°C.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto 56: Ponto de fusão: 208 a 210°C.<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 57: Ponto de fusão: 243 a 245°C.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 58: Ponto de fusão: 178 a 181°C.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 59: ^-NMR (300 MHz, CDC13): 5 2,28 (s, 3H),2,43 (s, 3H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,55 - 7,60 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 9 e 2 Hz,1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,62 (d, J ~ 5 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 5Hz, 1H), 10,25 (br s, 1H). Ponto de fusão: 198,5 °C (DSC).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 60: !H-NMR (300 MHz, CDC13): ô 2,29 (s, 3H),2,43 (s, 3H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,60 (m, 3H), 7,70 - 7,76 (m, 2H),7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 - 8,21 (m, 1H), 8,27 - 8,29 (m, 1H), 8,63 (d, J = 8Hz, 1H), 10,20 (br s, 1H). Ponto de fusão: 241,5 °C (DSC).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 61: Ponto de fusão: 171 a 172 °C.<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 62: Ponto de fusão: -113 °C. Rf (éter dietílico/éterde petróleo (benzina) = 1/1 (v/v) -0,15. !H-NMR (400 MHz, CDC13): S 1,66- 1,78 (m, 6H), 2,08 - 2,18 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,59 (s, 3H),7,06 (br s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 63: Ponto de fusão: 221 a 223 °C.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 64: Ponto de fusão: 170 a 172 °C.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 65: Ponto de fusão: 168 a 170 °C.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 66: (a partir de endo-(l S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina). Ponto de fusão: 102 a 107 °C.<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 67: Ponto de fusão: 166 a 168 °C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 68: Ponto de fusão: 208 a 210 °C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 69: Ponto de fusão: 154 a 156 °C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 70: (a partir de endo-2-amino-biciclo[2.2.1]heptanoracemico.
Ponto de fusão: 165 a 167 °C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 71: Ponto de fusão: 69 a 72 °C.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 72: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): ô 1,66 - 1,78 (m,6H), 2,08 - 2,17 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,95 (br s, 1H), 7,51 (d, J= 4, 1H), 7,83 (d, J = 4, 1H). Ponto de fusão: 130 a 133 °C.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 73: (a partir de endo-(l S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina). Ponto de fusão: 146 a 148 °C.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 74: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): ô 1,65 a 1,78 (m,6H), 2,08 a 2,19 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (br s, 1H), 7,03 a7,12 (m, 3H), 7,43 a 7,49 (m, 1H).
Composto 75: !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,21 (s, 3H),2,37 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,46 -7,59 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H), 8,28(d, J = 8, 1H), 9,70 (br s, 1H).
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 76: Ponto de fusão: 217 a 219 °C.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 77: Ponto de fusão: 217 a 218 °C. Na síntese destecomposto particular cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio foi usado n aúltima etapa de reação como o reagente de acoplamento em lugar de CIP.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 78: Ponto de fusão: 186 a 187 °C. Na síntese destecomposto particular cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio foi usado naúltima etapa de reação como o reagente de acoplamento em lugar de CIP.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 79: Ponto de fusão: 123 a 125 °C.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 80: Ponto de fusão: 214 a 217 °C.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 81: Ponto de fusão: 149 a 150 °C.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Composto 82: ^-NMR (400 MHz, CDC13): ô 0,75 - 0,80 (m,2H), 0,97 - 1,03 (m, 2H), 1,45 - 1,52 (m, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 6H), 2,08 - 2,18(m, 9H), 2,34 (s, 3H), 6,98 (br s, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m,3H). Na síntese deste composto particular cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio foi usado na última etapa de reação como o reagente deacoplamento em lugar de CEP.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 83: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 0,75 a 0,80 (m,2H), 0,97 a 1,02 (m, 2H), 1,45 a 1,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 4,80 (br d, J = 7,2H), 7,25 a 7,30 (m, 2H), 7,35 (br t, J = 7, 1H), 7,47 a 7,68 (m, 7H).
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 84: Ponto de fusão: 136 a 137 °C.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 85: Rf (diclorometano / metanol = 97/3 (v/v)) = 0,2.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 86: Ponto de fusão: 242 a 244 °C. Mrf (base livre)= 368. O composto 86 era derivado de exo-2-aminobiciclo[2.2.1]heptanoracêmico e éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-oxo-butírico analogamenteà síntese como descrita mais acima para o composto 36, parte C.Composto 87: Ponto de fusão: 181 a 183 °C. JVfflT = 410.Composto 87 era derivado de (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6) e éstermetílico dê ácido 2-acetilamino-3-oxo-butírico analogamente à síntese comodescrita mais acima para o composto 36, parte C.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 88: Rf (diclorometano / metanol = 97/3 (v/v)) = 0,2.Na síntese deste composto particular cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio foi usado na última etapa de reação como o reagente deacoplamento em lugar de CIP.
Síntese do composto 89
Parte A: A uma suspensão magneticamente agitada de ácido2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico (0,4 grama, 1,85 mmol) emCHC13 (4 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,34 grama, 2,685 mmol) e amistura resultante foi reagida em 58°C durante 2 horas e subseqüentementeconcentrada in vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em diclorometano ediisopropiletilamina (0,28 grama, 2,148 mmol) foi subseqüentementeadicionada. Uma solução de 2,3-dicloroanilina (0,35 grama, 2,146 mmol) emdiclorometano (5 ml) foi lentamente adicionada à mistura resultante e amistura resultante foi reagida durante 2 horas em temperatura ambiente esubseqüentemente concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia cintilante (diclorometano) para fornecer N-(2,3-diclorofenil)-2,5-dimetil-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida (composto 89)(0,24 grama, 36% de rendimento). Ponto de fusão: 127 a 129°C.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto 89Analogamente foram preparados os compostos de 90 a 114:
<formula>formula see original document page 64</formula
Composto 90: JH-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,50 - 1,78 (m,12H), 1,88 - 1,98 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 7,10- 7,20 (m, 3H), 7,48 - 7,57 (m, 3H). LC/MS: tempo de retenção: 2,88 minutos;MH+ = 326.
<formula>formula see original document page 64</formula
Composto 91: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,65 - 2,07 (m,9H), 2,17 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,73 (S, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,41 (br s,1H), 7,49 - 7,57 (m, 3H). LC/MS: tempo de retenção: 2,22 minutos; MH+ =314.
<formula>formula see original document page 64</formula
Composto 92: !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,56 - 1,66 (m,4H), 1,73 - 1,87 (m, 4H), 2,18 (br s, 6H), 3,65 (t, J = 7, 2H), 3,91 (t, J = 7,2H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,47 - 7,56 (m, 3H). LC/MS: tempo de retenção:2,12 minutos; MHT = 297.
<formula>formula see original document page 64</formula
Composto 93: Rf (diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) = 0,65.<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 94: LC/MS: tempo de retenção: 1,88 minuto; MH
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 95: Ponto de fusão: 134 a 135 °C.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 96: Ponto de fusão: 119 a 121 °C.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 97: Rf (diclorometano/metanol = 97/3 (v/v)) = 0,6.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 98: Ponto de fusão: 125 a 127 °C.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Composto 99: !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,60 (d, J = 73H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,30 (quinteto, J = 7, 1H), 7,15 - 7,54 (m11H). LC/MS: tempo de retenção: 2,60 minutos; MH* = 320.<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 100: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,15 (s, 3H),2,36 (s, 3H), 2,97 (dd, J ~ 15 e 6, 2H), 3,40 (dd, J ~ 15 e 8, 2H), 4,88 - 4,98(m, 1H), 7,16 - 7,27 (m, 6H), 7,37 (br d, J ~ 8, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 3H).LC/MS: tempo de retenção: 2,63 minutos; MtT = 332.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 101: !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,18 (s, 3H),2,34 (s, 3H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,15 - 7,38 (m, 12H), 7,48 - 7,57 (m, 3H),7,92 (br d, J ~ 8, 1H). LC/MS: tempo de retenção: 3,59 minutos; MH* = 382.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 102: LC/MS: tempo de retenção: 1,30 minutos;MH+ = 338.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 103: LC/MS: tempo de retenção: 2,81 minutos;14^ = 356.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Composto 104: LC/MS: tempo de retenção: 2,98 minutos;MH+ = 396.<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 105: LC/MS: tempo de retenção: 2,17 minutos;MH+ = 300.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 106: LC/MS: tempo de retenção: 2,08 minutos;MH+ = 346.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 107: Ponto de fusão: 117 a 118 °C.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 108: Ponto de fusão: 123 a 125 °C.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 109: Ponto de fusão: 130 a 132 °C.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Composto 110: ^-NMR (400 MHz, CDC13): ô 2,17 (s, 3H),2,37 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,55 (d, J ~ 6, 2H), 6,82 (d, J = 8, 1H),6,90 - 6,95 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 7,45 (br s, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 68</formula>
Composto 111: Rf (diclorometano / metanol = 95/5 (v/v)) = 0,65.
Composto 112: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,16 (s, 3H),2,35 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7, 2H), 3,66 (q, J ~ 7, 2H), 7,16 - 7,34 (m, 8H), 7,48 -7,56 (m, 3H). LC/MS: tempo de retenção: 3,13 minutos; MJrt = 320.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Composto 113: LC/MS: tempo de retenção: 2,67 minutos;MH+ = 352.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Composto 114: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 0,94 - 1,05 (m,2H), 1,11 - 1,31 (m, 3H), 1,52 - 1,87 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25(t, J = 7, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 3H).LC/MS: tempo de retenção: 2,76 minutos; MH1" = 312.
EXEMPLO 3: FORMULAÇÃO DO COMPOSTO 1
Para administração oral (p.o.): Na quantidade desejada (0,5 a 5mg) do composto 1 sólido em um tubo de vidro, alguns glóbulos de vidroforam adicionados e o sólido foi triturado por vórtice durante 2 minutos. Apósa adição de 1 ml de uma solução de 1 % metilcelulose em água e 2% (v/v) dePoloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi colocado em suspensão mediantevórtice durante 10 minutos. O pH foi ajustado para 7 com algumas gotas deNaOH aquoso (0,1 N). As partículas remanescentes na suspensão foram aindacolocadas em suspensão mediante o uso de um banho ultra-sônico.
Para administração intraperitoneal (i.p.): Na quantidadedesejada (0,5 a 5 mg) do composto 1 sólido em um tubo de vidro, algunsglóbulos de vidro foram adicionados e o sólido foi triturado por vórticedurante 2 minutos. Após a adição de 1 ml de uma solução de 1%metilcelulose e 5% manitol em água, o composto foi colocado em suspensãomediante vórtice durante 10 minutos. Finalmente o pH foi ajustado para 7.
EXEMPLO 4: RESULTADOS DO TESTE FARMACOLÓGICO
Os dados de afinidade do receptor de canabinóide obtidos deacordo com os protocolos dados são mostrados na tabela abaixo. BMS-1, BMS-II e BMS-III são os três imidazóis exemplificados na WO 01/58869(exemplos 64, 65 e 66 a esse respeito, respectivamente). Estes três derivadosde imidazol específicos todos contêm um componente de carboxamidaderivado de L-fenilalanina na posição 4 de seu componente de (lH)-imidazolcomo mostrado abaixo. Nossa invenção inclui novos derivados de 1H- imidazol que necessitam de um tal componente de carboxamida derivado deL-fenilalanina, mas possuem afinidades de CB2 mais elevadas deaproximadamente duas centenas quando comparados com os compostos datécnica anterior exemplificado na WO 01/58869 como se torna claro a partirdos dados descritos na Tabela 1.
<formula>formula see original document page 69</formula><table>table see original document page 70</column></row><table>

Claims (12)

1. Compostos caracterizados pelo fato de serem da fórmula<formula>formula see original document page 71</formula>em que:Ri representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de C^-alquila, em que grupo de Ci.3-alquila pode conter de 1 a 3átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou R\ representa um grupode C2-3-alquinila, um grupo de C2-3-alquenila, em que o grupo de C2-3-alquinila ou grupo de C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ouRi representa um grupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila,etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfmil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila,etilsulfanila, grupo de formila ou um grupo de C2-4-heteroalquila,R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com-1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo deheteroaril em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, com acondição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ouR2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, ouR2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ouR2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo deheteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que ogrupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamentesaturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ouheterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintesselecionados do grupo consistindo de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ouR2 representa um grupo de metilsulfonilaminoalquila,metilsulfonilalquila ou um grupo de acetamidoalquila,R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de formila, Ci_6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfinila, Ci.6-alquilsulfanila,trifluorometilsulfanila, benzilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci_8-alquila, em que o grupo de Ci.g-alquila pode ser substituído com 1 a 5substituintes selecionados do grupo consistindo de fluoro, hidróxi ou amino,ou R3 representa um grupo de C2_6-alquinila, C2_6-alquenila, Ci.6-alcanoíla, C3.8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou um grupo de C2-6-heteroalquila, emque os grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metila, umgrupo de etila, amino ou hidróxi ou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3representa um grupo de fenila que é substituído com 1 a 5 substituintes Y, emque Y possui o significado como definido acima, ou R3 representa um grupode heteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou-3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima ou R3representa um grupo de benzila ou heteroaril metila em que o grupo debenzila ou heteroaril metila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes YR4 representa um dos subgrupos (i) ou (ii)<formula>formula see original document page 73</formula>em que Ks representa um grupo de alquila C4.8 ramificado ou linear, grupo deC3.g cicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de C5-7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10 bicicloalquila, grupo de C5.10-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.i0-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila,grupo de C6.io tricicloalquila, grupo de C6.io-tricicloalquil-Ci_2-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-C].2-alquila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,trifluorometila ou fluoro, ou R$ representa um grupo de fenila, benzila, naptilaou fenetila em que os grupos podem ser substituídos em seu sistema de anelaromático com 1 a 3 substituintes Y como definido acima, com a condição deque R<5 não seja um grupo de 2-metilfenila, ou R$ representa um grupo depiridila ou tienila,R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6alquila linear em que o grupo Ci.6 alquila linear pode ser substituído com 1 a-3 átomos de flúor ou R7 representa um grupo de isopropila,R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou Rg representa um grupo de C7.10 alquila ramificado, grupo de C3.8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-C1.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10bicicloalquila, grupo de C5.i0-biciclialquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de Có-io tricicloalquila, grupo de Cô-iq-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de Có-io-heterotricicloalquil-Ci^alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidroximetila, trifluorometila ou flúor, ou Rgrepresenta um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou R8 representa um grupo de naftila,-1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos de naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes Y,ou Rg representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-Ci-3-alquila, em que os grupos podem ser substituídos em seu anel de fenila com 1a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou Rgrepresenta um grupo de benzila, em que o grupo de benzila é substituído com-1 a 5 substituintes Y, ou R8 representa um grupo de heteroarila,heteroarilmetila, naftilmetila ou heteroariletila, em que o grupo de heteroarila,heteroarilmetila, naftilmetila ou heteroariletila pode ser substituído com 1 a 3substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou Rgrepresenta um grupo de piperidinila, azepanila, morfolinila,azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com acondição de que Rg não seja nem um grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ilanem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila,ou R7 e R8 - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico outricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ou insaturadotendo de 7 a 10 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico monocíclico,bicíclico ou tricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ouinsaturado pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupoconsistindo de Q.3 alquila, hidróxi, metóxi, ciano, fenila, trifluorometila ouhalogênio,ou R7 e R8 - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico saturado,opcionalmente contendo outro heteroátomo (selecionado de N, O, S), tendode 5 a 6 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico é substituído com 1 a 5substituintes selecionados do grupo consistindo de Ci.3 alquila, hidróxi,amino, fenila, benzila, ou fluoro,com a condição de que R7 e Rg - juntamente com o átomo denitrogênio a qual eles são ligados - não formam um grupo de aza-biciclo[3.2.1]octanila substituído por trimetila,e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos destes, assim comoos sais, hidratos e solvados farmacologicamente aceitáveis de ditos compostosde fórmula (1) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de serem da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 75</formula>em que:R1 representa um átomo de halogênio ou um grupo de Q.3-alquila, em que o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi ou amino, ou R] representa um grupo de C2-3-alquinila, um grupo de C2-3-alquenila, em que o grupo de C2-3-alquinila ougrupo de C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ou Ri representaum grupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, etilsulfonila,metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila,grupo de formila ou um grupo de C2.4-heteroalquila, e R2, R3 e R4 possuem ossignificados como dados de acordo com a reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizadospelo fato de serem da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 76</formula>em que:R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de formila, metilsulfonila, etilsulfonila, metilsulfinila, etilsulfinila,trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila ou ciano, ou R3 representagrupo de Ci.6-alquila, em que o grupo de Ci_6-alquila pode conter de 1 a 3átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ou amino, ou R3 representa um grupode C2-6-alquinila, C2-6-alquenila, Ci_6-alcanoíla, C3_8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou C2-6-heteroalquila, em que os grupos são opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 grupos de metila, um grupo de etila, amino ou hidróxiou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenila que ésubstituído com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado comodefinido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarila em que o grupo deheteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Ypossui o significado como definido acima ou R3 representa um grupo debenzila ou heteroarilmetila em que o grupo de benzila ou heteroarilmetilapode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes YR4 representa o subgrupo (ii)<formula>formula see original document page 76</formula>em queR7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci_6alquila linear ou um grupo de isopropila,Rg representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou R8 representa um grupo de C7_io alquila ramificado, grupo de C3.8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.g-cicloalquil-C1.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10bicicloalquila, grupo de Cs.io-bicicloalquil-Ci^-alquila, grupo de C5.10-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C6-io tricicloalquila, grupo de C6.i0-tricicloalquil-Ci-2-alquila, grupo de C6-io-heterotricicloalquil-Ci-2-alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidróxi metila, trifluorometila, ou fluoro, ou Rgrepresenta um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou Rg representa uma naftila ou umgrupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 3 substituintes Y, ou Rg representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-Ci.3-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos em seu anel de fenila com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possuio significado acima mencionado, ou Rg representa um grupo de benzila, emque o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintes Y, ou R8representa um grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em queo grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituídocom 1 a 3 substituintes Y, como definido acima, ou Rg representa um grupode piperidinila, azepanila, morfolinila, azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com a condição de que R8 não seja nemum grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila,ou R7 e R8 - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico outricíclico não aromático ou parcialmente aromático saturado ou insaturadotendo de 7 a 10 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico pode sersubstituído com um ou dois grupos de C1.3 alquila, um grupo de hidróxi, umgrupo de fenila, um grupo de trimetilfluorometila, um grupo de benzila, umgrupo de difenil metila ou um átomo de halogênio,ou R7 e Rg - juntamente com o átomo de nitrogênio a qual elessão ligados - formam um grupo heterocíclico monocíclico saturado,opcionalmente contendo outro heteroátomo (selecionado de N, O, S), tendode 5 a 6 átomos do anel, em que o grupo heterocíclico é substituído com 1 a 3grupos de C1.3 alquila, um grupo de hidróxi ou 1 a 2 átomos de flúor,com a condição de que R7 e R8 - juntamente com o átomo denitrogênio a qual eles são ligados - não formam um grupo de aza-biciclo[3.2.1]octanila substituído por trimetila,e Ri e R2 possuem os significados como dados de acordo coma reivindicação 2.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizadospelo fato de serem da fórmula geral (I):alquila, em que o grupo de Ci_3-alquiía pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi, ou representa um grupo de C2-3-alquinila, umgrupo de C2-3-alquenila, um grupo de acetila, ciclopropila, ciano,metilsulfonila, metilsulfinila, ou um grupo de C2-4-heteroalquila,-1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo deheteroarila monocíclico em que o grupo de heteroarila pode ser substituídocom 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado como definidoacima, com a condição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ou<formula>formula see original document page 78</formula>em que:Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de Q.3-R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído comR2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, ouR2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ouR2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo deheteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que ogrupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamentesaturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ouheterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metial, umgrupo de etila, amino ou hidróxi ou com um átomo de flúor,R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de ciano, ou R3 representa grupo de Ci_6-alquil, em que o grupo de Ci.6-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo de hidróxi ouamino, ou R3 representa um grupo de C2.6-alquinila ou C2.6-alquenila, em queos grupos são opcionalmente substituídos com 1 a 3 átomos de flúor,R4 representa o subgrupo (ii)<formula>formula see original document page 80</formula>em queR7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1.3 alquila linear,R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com um grupo de hidróxi ou amino ou com 1 a 3 átomos de flúor,ou Rg representa um grupo de C7.10 alquila ramificado, grupo de C3.8cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5_iobicicloalquila, grupo de C5.io-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de Cô-io tricicloalquila, grupo de Cô-io-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C6-io-heterotricicloalquil-Ci.2-alquila emque os grupos podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, hidróxi, etila, amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou R8representa um grupo de fenila em que o grupo é substituído com 1 a 5substituintes Y como definido acima, ou R8 representa uma naftila ou umgrupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 3 substituintes Y, ou R8 representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-C 1.3-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos em seu anel de fenila com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possuio significado acima mencionado, ou R8 representa um grupo de benzila, emque o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintes Y, ou R8representa um grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em queo grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituídocom 1 a 3 substituintes Y, como definido acima, ou R8 representa um grupode piperidinila, azepanila, morfolinila, azabiciclo[3.3.0]octanila, 4-hidroxipiperidinila ou pirrolidinila, com a condição de que R8 não seja nemum grupo de 6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid-2-il]metila.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizadospelo fato de serem da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 81</formula>em que:Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de d .3-alquila, em que o grupo de Ci_3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi, ou Ri representa um grupo de ciano oumetilsulfanila,R2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico de-5 a 7 membros mono-insaturado ou completamente saturado que pode sersubstituído com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, etila, amino,hidróxi ou flúor, ou R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituídocom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano,R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de metilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci-6-alquila, emque o grupo de Ci_6-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor ou um grupode hidróxi ou amino,R4 representa o subgrupo (ii)<formula>formula see original document page 81</formula>em queR7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metila,R8 representa um grupo de C2-6 alquila em que o grupo ésubstituído com 1 a 3 átomos de flúor, ou R8 representa um grupo de C7.ioalquila ramificado, grupo de C3.8 cicloalquila, grupo de C5.8 heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5_io bicicloalquila, grupo de C5.i0-bicicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.io-heterobicicloalquil-Ci.2-alquila,grupo de C6-io tricicloalquila, grupo de C6-io-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-Ci_2-alquila em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou Rg representa um grupo defenila em que o grupo é substituído com 1 a 5 substituintes Y como definidoacima, ou Rg representa uma naftila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ouindanila em que os grupos podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes Y,ou R8 representa um grupo de fenil-Ci.3-alquila, um grupo de difenil-Ci.3-alquila, em que os grupos podem ser substituídos em seu anel de fenila com 1a 5 substituintes Y, em que Y possui o significado acima mencionado, ou Rgrepresenta um grupo de benzila substituído, em que o grupo de benzila ésubstituído com 1 a 5 substituintes Y, ou R8 representa um grupo de heteroarila, heteroarilmetila ou heteroariletila, em que o grupo de heteroarila,heteroarilmetila ou heteroariletila pode ser substituído com 1 a 3 substituintesY, como definido acima, com a condição de que R8 não seja nem um grupo de-6-metóxi-benzotiazol-2-ila nem um grupo de [3-cloro-5-(trifluorometil)pirid--2-il]metila.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizadospelo fato de serem da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 82</formula>em que:Ri representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de C].3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor,ou Ri representa um grupo de ciano ou metilsulfanila,R2 representa um anel carbocíclico monocíclico de seismembros saturado ou R2 representa um grupo de fenila que pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que podem ser os mesmos oudiferentes, selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi,etóxi, hidróxi, cloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano,R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de metilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Ci_4-alquila, emque o grupo de Ci.4-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor,R4 representa o subgrupo (ii)<formula>formula see original document page 83</formula>em queR7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metila,R8 representa um grupo de C2_6 alquila em que o grupo ésubstituído com 1 a 3 átomos de flúor, ou R8 representa um grupo de C7.10alquila ramificado, grupo de C3.8 cicloalquila, grupo de C5.8heterocicloalquila, grupo de C3.8-cicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.7-heterocicloalquil-Ci.2-alquila, grupo de C5.10 bicicloalquila, grupo de C5_i0-bicicloalquil-Ci_2-alquila, grupo de C5.io-heterobicicloalquil-Ci_2-alquila,grupo de C6_i0 tricicloalquila, grupo de C6-io-tricicloalquil-Ci.2-alquila, grupode C6-io-heterotricicloalquil-C1.2-alquila, em que os grupos podem sersubstituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de metila, hidróxi, etila,amino, hidroximetila, trifluorometila, ou flúor, ou R8 representa um grupo defenila em que o grupo é substituído com 1 a 3 substituintes Y, em que Ypossui o significado como definido acima, ou Rg representa um grupo denaftila em que o grupo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes Y, ou R8representa um grupo de fenil-Ci_2-alquila, em que o grupo pode sersubstituído no anel de fenila com 1 a 3 substituintes Y, em que Y possui osignificado acima mencionado, ou R8 representa um grupo de benzilasubstituído, em que o grupo de benzila é substituído com 1 a 5 substituintes Y.
7. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral<formula>formula see original document page 84</formula>em que:Ki representa um átomo de halogênio ou um grupo de C1.3-alquila, em que o grupo de Ci.3-alquila pode conter de 1 a 3 átomos de flúorou um grupo de hidróxi ou amino, ou Ri representa um grupo de C2-3-alquinila, um grupo de C2-3-alquenila, em que o grupo C2-3-alquinila ou grupode C2-3-alquenila pode conter de 1 a 3 átomos de flúor, ou R! representa umgrupo de acetila, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, etilsulfonila,metilsulfinila, etilsulfinil trifluorometilsulfanila, metilsulfanila, etilsulfanila,formila grupo ou um grupo de C2-4-heteroalquila,R2 representa um grupo de fenila que pode ser substituído com-1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes,selecionados do grupo consistindo de metila, etila, propila, metóxi, etóxi,hidróxi, cloro, iodo, bromo, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi,metilsulfonila, carbamoíla, fenila e ciano, ou R2 representa um grupo deheteroarila em que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3substituintes Y, em que Y possui o significado como definido acima, com acondição de que R2 não é um grupo de 6-metil-2-piridila, ouR2 representa um sistema de anel carbocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, ouR2 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado em que o sistema de anel carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados demetila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ouR2 representa um grupo de fórmula geral CH2-R5 em que R5representa um grupo de fenila que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes Y como definido acima, ou R5 representa um grupo deheteroarila ou um grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila, em que ogrupo de heteroarila ou grupo de 1,2,3,4-tetraidronaftila ou indanila pode sersubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y como definido acima ou R5representa um sistema de anel carbocíclico de 4 a 10 membros monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido mono-insaturado ou completamentesaturado, ou R5 representa um sistema de anel heterocíclico monocíclico,bicíclico fundido ou tricíclico fundido de 4 a 10 membros mono-insaturado oucompletamente saturado, em que os sistemas de anel carbocíclico ouheterocíclico são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintesselecionados do grupo consistindo de metila, etila, amino, hidróxi ou flúor, ouR2 representa um grupo de metilsulfomlaminoalquila,metilsulfonilalquila ou um grupo de acetamidoalquila,com a condição de que R2 não representa um grupo de fenila,4-metilfenila ou 4-metoxifenila,R3 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou umgrupo de formila, Ci_6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfinila, Ci_6-alquilsulfanila,trifluorometilsulfanila, benzilsulfanila ou ciano, ou R3 representa grupo de Cj.-8-alquila, em que o grupo de Ci.g-alquila pode ser substituído com 1 a 5substituintes selecionados do grupo consistindo de flúor, hidróxi ou amino, ouR3 representa um grupo de C2-6-alquinila, C2.6-alquenila, Ci_6-alcanoíla, C3.8-cicloalquila, C5.8-heterocicloalquila ou C2-6-heteroalquila, em que os grupossão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos de metila, um grupo de etila,amino ou hidróxi ou com 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo defenila que é substituído com 1 a 5 substituintes Y, em que Y possui osignificado como definido acima, ou R3 representa um grupo de heteroarilaem que o grupo de heteroarila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintesY, em que Y possui o significado como definido acima ou R3 representa umgrupo de benzila ou heteroaril metila em que o grupo de benzila ou heteroarilmetila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes Y,Z representa um átomo de cloro ou um grupo de Q.3 alquila,um grupo de hidróxi, ou um grupo de -O-Na, -O-K, -O-Li ou -O-Cs, ou Zrepresenta um grupo de N-metóxi-N-metil-amino,tais compostos sendo úteis na síntese de compostos de fórmulageral (I) em que Rl5 R2 e R3 possuem os significados como fornecidos deacordo com a reivindicação 2.
8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende, além de um portador farmaceuticamente aceitável e/ou pelomenos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidadefarmacologicamente ativa de pelo menos um composto de uma dasreivindicações de 1 a 6, ou um sal deste, como um ingrediente ativo.
9. Método de preparação de composições farmacêuticas deacordo com as reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um compostode uma das reivindicações de 1 a 6 é apresentado em uma forma adequadapara administração.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, ou um sal deste, caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento.
11. Uso de um composto de acordo com as reivindicações de 1a 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios que envolvem aneurotransmissão do receptor de canabinóide CB2.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que ditos distúrbios em que os receptores de canabinóide CB2 estãoenvolvidos, ou que podem ser tratados através da manipulação destesreceptores, são distúrbios do sistema imune, distúrbios inflamatórios, doençasde Huntington, esclerose múltipla, alergias, câncer e dor, incluindo dorneuropática.
BRPI0607439-1A 2005-02-16 2006-02-16 compostos, composição farmacêutica, método de preparação de composições farmacêuticas, e, uso de um composto BRPI0607439A2 (pt)

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B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO EM SUA FORMA AUTENTICADA; OU SEGUNDO MEMO/INPI/PROC/NO 074/93, DEVE CONSTAR UMA DECLARACAO DE VERACIDADE, A QUAL DEVE SER ASSINADA POR UMA PESSOA DEVIDAMENTE AUTORIZADA A REPRESENTAR O INTERESSADO, DEVENDO A MESMA CONSTAR NO INSTRUMENTO DE PROCURACAO, OU NO SEU SUBSTABELECIMENTO.

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