BRPI0511703B1

BRPI0511703B1 - composto, composição farmacêutica, e, métodos de tratar diabete melito tipo 2, de retardar o início do diabete melito tipo 2, de tratar hiperglicemia, diabete ou resistência à insulina, obesidade, síndrome x, um distúrbio lipídico, aterosclerose, e uma condição

Info

Publication number: BRPI0511703B1
Application number: BRPI0511703A
Authority: BR
Inventors: R Parmee Emma; Guo Jian; Brockunier Linda; Liang Rui; Xiong Yusheng
Original assignee: Merck Sharp & Dhome Corp; Merck Sharp & Dohme; Merck & Co Inc; Schering Corp
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2018-07-17
Also published as: BRPI0511703A; AU2008229701B2; AR049291A1; US7598285B2; TNSN06397A1; CR8766A; PE20060427A1; JP4108739B2; DE602005006806D1; MA28673B1; BRPI0511703B8; CN1964947A; AR088919A2; UA85884C2; EP1756064A2; US20090176854A1; MXPA06014084A; NO339149B1; EP1756064B1; DK1756064T3

Abstract

composto, composição farmacêutica, e, métodos de tratar diabete melito tipo 2, de retardar o início do diabete melito tipo 2, de tratar hiperglicemia, diabete ou resistência à insulina, obesidade, síndrome x, um distúrbio lipídico, aterosclerose, e uma condição são descritos pirazóis tendo um grupo naftila ligado. os compostos são úteis para tratar a diabetes tipo 2 e condições relacionadas. são também incluídos composições farmacêuticas e métodos de tratamento.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS DE TRATAR DIABETE MELITO TIPO 2, DE RETARDAR O INÍCIO DO DIABETE MELITO TIPO 2, DE TRATAR HIPERGLICEMIA, DIABETE OU RESISTÊNCIA À INSULINA, OBESIDADE, SÍNDROME X, UM DISTÚRBIO LIPÍDICO, ATEROSCLEROSE, E UMA CONDIÇÃO (51) Int.CI.: C07D 231/12; A61K 31/415; A61K 31/4155 (30) Prioridade Unionista: 04/06/2004 US 60/577,116 (73) Titular(es): MERCK SHARP & DHOME CORP.

(72) Inventor(es): EMMA R. PARMEE; YUSHENG XIONG; JIAN GUO; RUI LIANG; LINDA BROCKUNIER “COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de pirazol, composições contendo tais compostos e vários métodos de tratamento relacionados ao diabete melito tipo 2 e condições relacionadas.

Diabete refere-se a um processo doentio, derivado de múltiplos fatores causativos e é caracterizado pelos elevados níveis de glicose plásmica (hiperglicemia) no estado de jejum ou em seguida à administração de glicose durante um teste de tolerância a glicose oral. O diabete melito de Frank (p.

ex., um nível de glicose > 126 mg/dL em um estado de jejum) é associado com aumentadas e prematuras morbidez e mortalidade cardiovascular e é relacionado direta e indiretamente com várias condições metabólicas, incluindo alterações do metabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipoproteína.

Os pacientes com diabete melito não dependente de insulina (diabete melito tipo 2), aproximadamente 95% dos pacientes com diabete melito, freqüentemente exibem elevados níveis de lipídeos no soro, tais como colesterol e triglicerídeos, e têm baixos perfis de lipídeo no sangue, com altos níveis de colesterol-LDL e baixos níveis de colesterol-HDL. Aqueles sofrendo do diabete melito Tipo 2 estão assim em um risco aumentado de desenvolver complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão (por exemplo, pressão sangüínea > 130/80 mmHg em um estado de repouso), nefropatia, neuropatia e retinopatia.

Os pacientes tendo diabete melito tipo 2 exibem

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 8/22

caracteristicamente elevados níveis de insulina no plasma, em comparação com pacientes não-diabéticos; estes pacientes desenvolveram uma resistência ao estímulo da insulina do metabolismo de glicose e lipídeos nos principais tecidos sensíveis à insulina (músculo, fígado e tecidos adiposos). Assim, o diabetes tipo 2, pelo menos no início da progressão natural da doença, é caracterizado principalmente pela resistência à insulina do que por uma diminuição na produção da insulina, resultando em insuficiente absorção, oxidação e armazenagem de glicose no músculo, inadequada repressão de lipólise no tecido adiposo e produção e secreção de glicose em excesso pelo fígado. O efeito líquido da sensibilidade diminuída à insulina são os altos níveis de insulina circulando no sangue sem apropriada redução da glicose plasmática (hiperglicemia). A hiperinsulinemia é um fator de risco para desenvolvimento da hipertensão e pode também contribuir para doença vascular.

Glucagon serve como o principal hormônio regulador atenuante do efeito da insulina em sua inibição da gliconeogênese do fígado e é normalmente secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas, em resposta aos níveis de glicose sangüínea cadentes. O hormônio liga-se a receptores específicos das células sanguíneas,que disparam a glicogenólise e um aumento da gliconeogênese através dos eventos mediados por cAMP. Estas respostas geram glicose (p. ex., produção de glicose hepática) para ajudar a manter a euglicemia, prevenindo os níveis de glicose sangüínea de caírem significativamente. Além dos elevados níveis de insulina circulante, os diabéticos tipo 2 têm elevados níveis de glucagon plasmático e aumentadas taxas de produção de glicose hepática. Os antagonistas de glucagon são úteis na melhora da responsividade à insulina do fígado, diminuindo a taxa de gliconeogênese e glicogenólise e abaixando a taxa de produção de glicose hepática, resultando em uma diminuição dos níveis de glicose plasmática.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO !ο

Α presente invenção é dirigida a um composto representado pela fórmula I:

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

cada R¹ é H ou é selecionado do grupo consistindo de:

, (a) halo, OH, CO₂R4, CN, SOpR⁵ ou NO₂, (b) Ci_₆alquila or OCi^alquila opcionalmente substituído por:

(1) 1-5 grupos halo até um grupo peraloalquila; (2) CO₂R4; (3) fenila opcionalmente substituída como segue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 CO₂Rq, CN,

S(O)pR⁵, NO₂ ou grupo C(O)NR6R₇, (iii) 1-2 CM_Oalquila ou grupos alcóxi, cada um opcionalmente substituído por: 1-5 halo, até peraloalquila, e 1-2 OH ou grupos CO₂R4;

cada R² é selecionado de R como definido acima, ou 2 grupos R² podem ser tomados juntos para representar uma uma estrutura cíclica de 515 6 membros, contendo 1-2 átomos de oxigênio, e 1-2 átomos de carbono cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 átomos F;

R³ é H ou Ci_₃alquila;

Rq é H, Ci-galquila, e

R⁵ representa um membro selecionado do grupo consistindo de: Cpioalquila, Arila ou Ar-Ci_i_Oalquila;

R⁶ e R⁷ cada um independente representa H ou Ci_₃alquila, e p é 0, 1 ou 2,

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção é descrita aqui em detalhes, empregando-se os termos definidos abaixo, a menos que de outro modo especificado.

//

Alquila, bem como outros grupos tendo o prefixo alq, tal como alcóxi, alcanoíla e similares, significa cadeias de carbono, que podem ser lineares, ramificadas ou cíclicas, ou combinações delas, contendo o número indicado de átomos de carbono. Se nenhum número for especificado,

1-10 átomos de carbono são destinados para grupos alquila lineares ou ramificados. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares. Cicloalquila é um subconjunto de alquila; se nenhum número de átomos F for especificado, 3-10 átomos de carbono são destinados, formando |10 1-3 anéis carbocíclicos que são fundidos. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, decaidronaftila e similares.

Alquenila significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações delas. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2metila-2-butenila, e similares.

Alquinila significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações delas. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-l-pentinila, 2-heptinila e similares.

Arila (Ar) significa anéis mono e bicíclicos aromáticos, contendo 6-12 átomos de carbono. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, indenila e similares. Arila também inclui anéis monocíclicos fundidos a um grupo arila. Exemplos incluem tetraidronaftila, indanila e similares.

Heteroarila (HAR) significa um anel aromático mono ou bicíclico ou sistema de anéis contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N, com cada anel contendo 5 a 6 átomos. Exemplos incluem pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila,

Μ »10 oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, furo(2,3b)piridila, quinolila, indolila, isoquinolila e similares. Heteroarila também também inclui grupos heterocíclicos aromáticos, fundidos em heteróciclos que são não aromáticos ou parcialmente aromáticos e grupos heterocíclicos aromáticos, fundidos em anéis cicloalquila. Heteroarila também inclui tais grupos em forma carregada, p. ex., piridínio.

Heterociclila (Hetci) significa anéis mono e bicíclicos saturados e sistemas de anéis contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, S e O, cada um de ditos anéis tendo de 3 a 10 átomos, em que o ponto de ligação pode ser carbono ou nitrogênio. Exemplos de heterociclila incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, 2,3-diidrofuro (2,3-b)piridila, benzoxazinila, tetraidroidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidroindolila, e similares. O termo também inclui anéis monocíclicos parcialmente insaturados, que não são aromáticos, tais como 2- ou 4-piridonas ligadas através do nitrogênio ou N-substituída-(lH, 3H)-pirimidino-2,4-dionas (uracilas N-substituídas). Heterociclila além disso inclui tais componentes em forma carregada, e.g., piperidínio.

‘ Halogéneo (Halo) inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Quando R¹ for outro que não H, ele pode ser ligado ao grupo naftila em qualquer ponto de ligação disponível.

Em seu mais amplo aspecto, a invenção refere-se a um composto representado pela fórmula I:

i /3 ou a seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: cada R¹ é H ou é selecionado do grupo consistindo de: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR⁵ouNO₂, (b) Ci^alquila ou OCi^alquila opcionalmente substituída por: 5 (1) 1-5 grupos halo até um grupo peraloalquila; (2) COzR^ (3) fenila opcionalmente substituída como segue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo CO2R4, CN, S(O)pR⁵, NO₂ ou C(O)NR6R⁷, (iii) 1-2 grupos Ci.ioalquila ou grupos alcoxi, cada um opcionalmente substituído por: 1-5 halo, até peraloalquila, e 1-2 grupos OH ou CO₂R4;

,10 cada R² é selecionado de R¹ como definido acima, ou 2 grupos

R² podem ser tomados juntos para representar uma estrutura cíclica de 5-6 membros contendo 1-2 átomos de oxigênio e 1-2 átomos de carbono, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 átomos F;

R³ é H ou Ci_₃alquila;

R⁴ é H, Ci.₆alquila, e

R⁵ representa um membro selecionado do grupo consistindo de: Ci-ioalquila, arila ou Ar-C].i_Oalquila;

R⁶ e R⁷ cada um independente representa H ou Ci_₃alquila, e p is 0, 1 ou 2,

Outro aspecto da invenção que é de interesse, refere-se a um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em que um R^l é H e o outro é H ou é selecionado do grupo consistindo de:

(a) halo, OH, CO2R4 CN, SOpR⁵ ou NO₂, (b) Ci_₆alquila ou OCi^alquila opcionalmente substituída por:

(1) 1-5 grupos halo até um grupo peraloalquila; (2) CO2R4; (3) fenila opcionalmente substituída como segue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) I-CO2R4, CN, S(O)pR⁵, NO2 ou grupo C(O)NR⁶R⁷, (iii) 1-2 grupos CM0 alquila ou, cada um opcionalmente substituído por: 1-5 balo, até peraloalquila, e 1-2 grupos OH ou CO2R4.

Ν ¢10

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em que um R¹ é H e o outro é H ou é selecionado do grupo consistindo de: (a) halo ou OH; e (b) Ci.₄alquila ou OCi.₄alquila, cada um opcionalmente substituído por 1-3 grupos halo.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um 2 composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em que cada R representa H ou é selecionado do grupo consistindo de: (a) halo selecionado de Cl e F, (b) C^alquila ou OCi^alquila opcionalmente substituída por 1-3 grupos halo, ou dois grupos R tomados juntos representam uma estrutura cíclica de 5-6 membros fundida, contendo 1-2 átomos de oxigênio e 1-2 átomos de carbono, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 átomos F.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em que R³representa H ou metila.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em que:

um R¹ é H e o outro é H ou são selecionados do grupo consistindo de:

(a) halo, OH, CO₂R⁴, CN, SOpR⁵ ou NO₂, (b) Ci,₆alquila ou OC ^alquila opcionalmente substituída por: (1) 1-5 grupos halo até um grupo peraloalquila; (2) CO₂R⁴; (3) fenila opcionalmente substituída como segue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo CO2R⁴, CN, S(O)pR⁵, NO2 ou C(O)NR<;R₇, (iii) 1-2 grupos Ci.i_Oalquila ou alcóxi, cada um opcionalmente substituído por: 1-5 grupos halo, até peraloalquila, e 1-2 grupos OH ou CO₂R4;

cada R² representa H ou é selecionado do grupo consistindo /5' de: (a) halo selecionado de Cl e F, (b) Ci^alquila ou ou OCi^alquila opcionalmente substituída por 1-3 grupos halo, ou dois grupos R tomados juntos representam uma estrutura cíclica fundida de 5-6 membros, contendo 1-2 átomos de oxigênio e 1-2 átomos de carbono, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 átomos F;

R³ representa H ou metila;

R⁴ é H ou Ci_₆alquila;

R⁵ representa um membro selecionado do grupo consistindo de: Cj.ioalquila, Arila ou Ar-Ci-i_Oalquila;

R⁶ e R⁷ cada um independente representa H ou Ci_₃alquila e p é 0,1 ou 2,

Mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenão que é de interesse refere-se a compostos de Fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um R¹ representa H e o outro é selecionado de Cl, F, CF3 ou OCi_3alquila; e R² representa halo, CF3, OCp ₃alquila ou OCF₃, e R³ é H ou metila.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar diabete melito tipo 2 em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto como descrito acima com respeito à fórmula I, em uma quantidade que é eficaz para tratar diabete melito tipo 2.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início do diabete melito tipo 2 em um paciente mamífero em necessidade, compreendendo administrar ao paciente um composto como descrito acima de acordo com a fórmula I, em uma quantidade que é eficaz

IG >^θ para retardar o início do diabete melito tipo 2.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a dito paciente um composto como descrito acima de acordo com a fórmula I, em uma quantidade que é eficaz para tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar diabete melito não-dependente da insulina em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz anti-diabética de um composto de acordo com a fórmula I, como descrito acima.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar obesidade em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto de acordo com a fórmula I como descrito acima, em uma quantidade que é eficaz para tratar obesidade.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar a Síndrome X em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto de acordo com a fórmula I, como descrito acima, em uma quantidade que é eficaz para tratar a Síndrome X,

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar um distúrbio lipídico, selecionado do grupo consistindo de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixo HDL e alto LDL em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto como descrito acima com respeito à fórmula I em uma quantidade que é eficaz para tratar dito distúrbio lipídico.

η

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar aterosclerose em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto de acordo com a fórmula I, como descrito acima, em uma quantidade eficaz para tratar aterosclerose.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância a glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) ,10 hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas sequelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I, como descrito acima, em uma quantidade que é eficaz para tratar dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início de uma condição selecionada do grupo consistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insuina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipetrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas sequelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo $

com a fórmula I, como descrito acima, em uma quantidade que é eficaz para retardar o início de dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo consistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de fórmula I como descrito acima, em uma quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolver dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de:

(1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de HDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (1,3) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I como descrito acima e um composto selecionado do grupo consistindo de:

(a) inibidores DPP-IV, tais como os compostos descritos na Patente US 6.699.871B1 concedida em 2 de março de 2004, incorporada aqui por referência; (b) sensibilizadores da insulina, selecionados do grupo consistindo de (i) agonistas PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina; (e) inibidores da alfa glicosidase; (f) outros antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP1, miméticos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, miméticos GIP e agonistas de receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes abaixadores do |10 colesterol,selecionados do grupo consistindo de (i) inibidores da HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii) nicotinil álcool, ácido nicotínico e seus sais, (iv) agonistas alfa de PPAR, (v) duplos agonistas alfa/gama de PPAR, (vi) inibidores de absorção de colesterol, (vii) inibidores da acil CoA:colesterol aciltransferase, (viii) antioxidantes e (ix) moduladores LXR; (k) agonistas

PPAR delta; (1) compostos antiobesidade; (m) um inibidor transportador do ácido biliar ileal; (n) agentes antiinflamafiórios excluindo glicocorticóides; (o) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB) e (p) antagonista/agonistas inversos CB1; (o) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB) e (p) antagonistas/agonistas inversos CB1, tal como rimonabant e aqueles descritos no WO03/077847A2, publicado em 25 de setembro de 2003 e WO 05/000809, publicado em 6 de janeiro de 2005, incorporado aqui por referência, ditos compostos sendo administrados ao paciente em quantidades que são eficazes para tratar dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipecolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA ,10 redutase, em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina.

Mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor da HMG-CoA redutase, em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 e rivastatina.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia e as seqüelas de tais condições compreendendo administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula I como descrito acima e um inibidor da

HMG-CoA redutase.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor da HMG-CoA redutase.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor da HMG,10 Co A redutase, em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina.

Mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor da HMGCoA redutase, em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 e rivastatina.

Ainda mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor da HMG-CoA redutase, em que o inibidor da HMG-CoA redutase é sinvastatina.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula

I, como descrito acima, e um inibidor da absorção do colesterol. Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula

I, como descrito acima e um inibidor de absorção de colesterol, em que o inibidor de absorção de colesterol é ezetimiba.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver as outras doenças e condições mencionadas acima, em um paciente mamífero em }10 necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de Fórmula I, como descrito acima, e um inibidor de absorção de colesterol.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver as outras doenças e condições mencionadas acima em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo admiistrar a dito paciente quantidades de um composto de Fórmula I como descrito acima e um inibidor de absorção de colesterol, em que o inibidor de absorção de colesterol é ezetimiba.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (1) um composto de Fórmula I como descrito acima; (2) um composto selecionado do grupo consistindo de: (a) inibidores de DPP-IV, tais como aqueles descritos na Patente US 6,699.871B1, concedida em 2 de março de 2004; (b) sensibilizadores de insulina selecionados do grupo consistindo de (i) agonistas PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina; (e) inibidores da alfa glicosidase; (f) outros antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP-1 e miméticos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; h) GIP, miméticos de GIP e agonistas do ,10 receptor de GIF; (i) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol, selecionados do grupo consistindo de (i) inibidor da HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii) nicotinil álcool, ácido nicotínico ou um seu sal, (iv) agonistas de PPAR alfa, (v) duplos agonistas de PPAR alfa/gama, (vi) inibidores da absorção do colesterol, (vii) inibidores da acil CoA: colesterol aciltransferase, (viii) antioxidantes e (ix) moduladores de LXR; (k) agonistas PPAR delta; (1) compostos antiobesidade; (m) um inibidor do transportador do ácido biliar ileal; (n) agentes antiinflamatórios que não glicocorticóides; (o) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); e (p) antagonista/agonistas inversos de CB1, tais como rimonabant e aqueles descritos no WO 03/077847A2, publicado em 25 de setembro de 2003 e WO 05/000809, publicado em 6 de janeiro de 2005 e (3) um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica que é de interesse consiste de um composto de fórmula I como aqui descrito ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um inibidor de DPP-IV selecionado do grupo consistindo de:

F		F
vS	o	Λ	nh₂ p 1 Ί
LA F	JL JL CF_S	LA ) F	1 ¹ L/^N'-( CFj
F ^Br-A T F	NH_£ O x/L^JJL L^N-<L	^e%A_5i ÇL F	nh₂ 0 CO^cf’
	cf₃

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outra composição farmacêutica que é de interesse particular consiste de um composto de Fórmula I como aqui descrito ou um sal ou

solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antagonista/agonista inverso do receptor de CB1, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de antagonistas/agonistas inversos de CB1, que são de particular interesse na invenção aqui descrita, incluem rimonabant, os seguintes que são descritos no WO 03/077847A2, publicado em 25 de setembro de 2003:

(1) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilapropil]-2-(4clorofenilóxi)-2-metilpropanamida;

(2) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(2-piridilóxi)2-metilpropanamida;

(3) N-[3-(4-clorofenil)-l -metil-2-(3-piridil)propil]-2-(4clorofenilóxi)-2 - metilpropanamida;

(4) N-[3-(4-clorofenil)-l -metil-2-fenilpropil]-2-(3,5difluorofenilóxi)-2-metilpropanamida;

(5) N-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(3,5diclorofenilóxi)-2-metilpropanamida;

(6) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(3clorofenilóxi)-2-metilpropanamida;

(7) N-[3-(4-clorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-l-metilpropil)-2(2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(8) N- [3 -(4-clorofenil)-l-metil-2-fenil-propil] -2-(5 -cloro-2piridilóxi)-2 -metilpropanamida;

(9) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(6-metilpiridilóxi)-2-metilpropanamida;

(10) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(fenilóxi)-2metilpropanamida;

(11) N-[(3-(4-clorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5trifluorometilpiridilóxi)-2-metilpropanamida;

(12) N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)~l-metilpropil]-2-(525

trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(13) N-[3 -(4-clorofeml)-2-(3 -cianofenil)-1 -metilpropil]-2-(5trifluorometil“2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(14) N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(15) N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-1 -metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(16) N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-l-metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(17) N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenil)-l-metilpropil]-2-(5trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(18) N- [3-(4-clorofenil)-2-fenil-l -metilpropil] -2-(4trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(19) N-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1 -metilpropil]-2-(4trifluorometil-2-pirimidilóxi)-2-metilpropanamida;

(20) N-[3-(4-clorofenil)-l-metil-2-(tiofen-3-il)propil]-2-(5cloro-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(21) N-[3-(5-cloro-2-piridil)-2-fenil-l -metilpropil]-2-(5trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(22) N-[3-(4-metil-fenil)-1 -metil-2-fenilpropil]-2-(4trifluorometil-fenilóxi)-2-metilpropanamida;

(23) N-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-l-metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(24) N-[3-(4-clorofenil)-2-(l -indolil)-l -metil)propil]-2-(5trifluorometil-2-oxipiridino-2-il)-2-metilpropanamida;

(25) N-[3-(4-clorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-l-metil)propil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(26) N-[3-(4-cloro-fenil)-2-(l-indolinil)-l-metilpropil]-2-(5trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(27) N-[3-(4-cloro-fenil)-2-(N-metil-anilino)-l-metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(28) N-[3-(4-metóxi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-l -metilpropil]-2(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(29) N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(6trifluorometil-4-pirimidilóxi)-2-metilpropanamida;

(30) N-[2-(3-cianofenil)-l,4-diinetilpentil]-2-(5-trifluorometil2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(31) N-[3-(4-clorofenil)-2(l-óxido-5-ciano-3-piridil]-l10 metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(32) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclobutil-l-metilpropil]-2-(5trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(33) N-[2-(3-cianofenil)-l-metil-heptil]-2-(5-trifluorometil-2piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(34) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclopentil-l-metilpropil]-2-(5trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

(35) N-[2-(3-cianofenil)-3-cicloexila-1 -metilpropil]-2-(5tarifíuorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida;

e no WO 05/000809, publicado em 6 de janeiro de 2005, que 20 inclui os seguintes:

3- {l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno} -3-(3,5difluorofenil)-2,2-dimetilpropropanonitrila

-1 - [1 -(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il} -1 -(3,5-difluorofenil)2-metilpropan-2-ol

3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-2metilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila

3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2metilpropiljazetidin-1 -il} metil)benzonitrila

3-((4-clorofenil){3-[l-(3,5-difluorofenil)-2,220 dimetilpropil]azetidin-l-il} metil)benzonitrila

3-((1 S)-1 - {1 -[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrila

3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{((lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(4H-l,2,45 triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila e

5-((4-clorofenil) {3-[(l S)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2metilpropil] azetidin-1 -il} metil)tiofeno-3-carbonitrila, bem como seu sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

(10 Isômeros Ópticos - Diastereômeros - Isômeros Geométricos Tautômeros

Muitos dos compostos de fórmula I, contêm um ou mais centros assimétricos e, assim, ocorrem como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção inclui todas tais formas isoméricas dos compostos, em forma pura bem como em misturas.

Alguns dos compostos aqui descritos contém duplas ligações olefínicas e, a menos que de outro modo especificado, são destinados a incluir isômeros geométricos tanto E como Z.

Alguns dos compostos aqui descritos podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Tam exemplo pode ser uma cetona e sua forma enol, conhecida como tautômeros de cetenol. Os tautômeros individuais, bem como suas misturas, são abrangidos com os compostos de Fórmula I.

Sais e Solvatos

Os sais e solvatos dos compostos de Fórmula I são incluídos na presente invenção. A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados de bases ou ácidos substancialmente não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e

ácidos inorgânicos ou orgânicos, bem como sais que podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, Netilpíperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.

Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico e tartárico.

Os solvatos como aqui usados referem-se ao compostos de

Fórmula 1 ou um seu sal, em associação com um solvente, tal como água.

Exemplos representativos incluem hidratos, hemidratos, triidratos e similares.

Referências aos compostos de Fórmula I são destinados a

7ί incluir os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção refere-se a um método de antagonizar ou inibir a produção ou atividade de glucagon, desse modo reduzindo a taxa de gliconeogênese e glicogenólise e a concentração de glicose no plasma.

Os compostos de Fórmula I podem ser usados na manufatura de um medicamento para o tratamento profilático e terapêutico de estados doentios em mamíferos, associados com elevados níveis de glicose, consistindo da combinação do compostos de Fórmula I com os materiais veículo, para prover o medicamento.

₍10 Faixas de Doses

A dose profilática ou terapêutica de um composto de Fórmula

I naturalmente variará com a natureza e severidade da condição a ser tratada, com o composto particular selecionado e sua via de administração. Ela também variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Em geral, a faixa de dose diária situa-se dentro da faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, preferivelmente cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg e, mais preferivelmente, 0,1 a 10 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Pode ser necessário utilizarem-se dosagens fora destes limites em alguns casos. As expressões “quantidade eficaz”, “quantidade eficaz anti-diabética” e as outras expressões aparecendo por todo o pedido dirigindo-se à quantidade do composto a ser usada referem-se às faixas de dosagem fornecidas, considerando-se qualquer variação necessária fora destas faixas, como determinado pelo médico hábil.

Dosagens representativas dos compostos de Fórmula I, bem como de seu sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para adultos variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,0 g por dia, preferivelmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, em doses únicas ou divididas. Dosagens representativas dos compostos usados em combinação com os compostos de

Fórmula I são conhecidas ou sua determinação está dentro do nível de habilidade da arte, considerando-se a descrição provida aqui.

Quando administração intravenosa ou oral é empregada, uma faixa de dosagem representativa é de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg (preferivelmente de 0,01 mg a cerca de 10 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia.

Quando usadas em combinação com outros agentes, as dosagens citadas acima para o antagonista de glucagon são fornecidas juntamente com a dose usual para a outra medicação. Por exemplo, quando ,10 um inibidor de DPP-IV, tal como aqueles descritos na Patente US 6,699.871B1, é incluído, o inibidor de DPP-IV pode ser usado em uma quantidade variando de cerca de 1,0 mg a tão alto quanto cerca de 1000 mg, preferivelmente cerca de 2,5 mg a cerca de 250 mg e, em particular, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg administrados em doses diárias únicas ou em doses divididas, como apropriado. Similarmente, quando o antagonista de glucagon é usado em combinação com um antagonista /agonista inverso CB1, o antagonista CBl/agonista inverso pode ser usado em uma quantidade variando de tão baixa quanto cerca de 0,1 mg a tão alta quanto cerca de 1000 mg, mais particularmente, em uma quantidade variando de cerca de 1,0 mg a cerca de 100 mg e, mesmo mais particularmente, em uma quantidade de cerca de 1,0 mg a cerca de 10 mg, administrada em doses diárias únicas ou em doses divididas, como apropriado. Exemplos de doses de antagonista/agonista inverso CB1 incluem 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg e 10 mg.

Composições Farmacêuticas

Como mencionado acima, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “composição” abrange um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações entre ingredientes. Preferivelmente, a composição consiste de um composto de Fórmula I, em uma quantidade que é eficaz para tratar, evitar ou retardar o início do diabete melito tipo 2, em combinação com o veículo farmaceuticamente aceitável.

Qualquer via de administração pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. Exemplos de formas de dosagem incluem tabletes, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares, com tabletes orais sendo preferidos.

Ao preparar as composições orais, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes e similares, no caso de líquidos orais, p. ex., suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de sólidos orais, p. ex., pós, cápsulas e tabletes. As preparações orais sólidas são preferidas. Em razão de sua facilidade de administração, os tabletes e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oram mais vantajosas. Se desejado, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas padrão.

Além das formas de dosagem comuns expostas acima, os compostos de Fórmula I podem também ser administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de suprimento, tais como aqueles descritos nas Patentes US 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 e 4.008.719.

As composições farmacêuticas da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, cápsulas em formato de selo ou tabletes, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como um pó ou grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso, um líquido não-aquoso, uma emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão de água-em-óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer processo farmacêutico ,10 aceitável. Todos tais métodos incluem a etapa de combinar o(s) ingrediente(s) ativo(s) com os componentes veículo. Em geral, as composições são preparadas misturando-se uniforme e intimamente o(s) ingrediente(s) ativo(s) com um líquido ou componente veículo sólido finamente dividido e então, de necessário, manipulando-se a mistura para a forma de produto desejado. Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se pó ou grânulos de fluxo livre, contendo o(s) ativo(s) opcionalmente misturado(s) com um ou mais excipiente, p. ex., aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tensoativos e dispersantes. Os tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem de uma mistura do composto em pó umedecida com um líquido inerte. Desejavelmente, cada tablete pode conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,0 g do ingrediente ativo e cada cápsula conformada em selo ou cápsula contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.

Os seguintes são exemplos de formas de dosagem farmacêutica contendo um composto de Fórmula I:

Suspensão Injetável (im.)	mg/ml	Tablete	Mg/tablete
Composto de Fórmula 1	10,0	Composto de Fórmula 1	25,0
Metilcelulose	5,0	Celulose Microcristalina	415
Tween 80	0,5	Povidona	14,0
Álcool benzílico	9,0	Amido pregelatinizado	4,35
Cloreto de benzalcônio	1,0	Estearato de Magnésio	2,5
Água para injeção	t.d. 1,0 ml	Total	500 mg

<33

Cápsula	mg/cápsula	Aerossol	Por recipiente
Composto de Fórmula 1	25,0	Composto de Fórmula 1	250 mg
Lactose	735,0	Lecitina, NF Líq. Cone.	1,2 mg
Estearato Mg	1,5	Triclorometano, NF	4,025 gg
Total	600 mg	Diclorodifluorometano, NF	12,15 g

Terapia de Combinação

Como anteriormente descrito, os compostos de Fórmula I podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados no tratamento/prevenção/retardamento do início do diabete melito tipo 2, bem como outras doenças e condições aqui descritas, para as quais os compostos de Fórmula I são úteis. Outros medicamentos podem ser administrados por

I uma via e em uma quantidade comumente usadas, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de Fórmula I. Quando um composto de Fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais de outros medicamentos, uma composição farmacêutica de combinação, contendo tais outros medicamentos além do composto de Fórmula I, é preferida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que altemativamente contêm um ou mais de outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula I. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto de Fórmula I, administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem mas não são limitados a: (a) biguanidas (p. ex., buformina, metformina, fenformina), (b) agonistas PPAR (p. ex., troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona), (c) insulina, (d) somatostatina, (e) inibidores da alfa-glicosidase (p. ex., voglibose, miglitol, acarbose), (f) inibidores de DPPIV, tais como aqueles descritos na Patente US 6.699.871B1, concedida em 2 de março de 2004, (g) moduladores LXR e (b) secretagotos da insulina (p. ex., acetoexamida, carbutamida, clorpropamida, glibonurida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliquidina,glisoxepid, gliburida, gliexamida, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida e repaglinida) e inibidores de CB1, tais como rimonabant e aqueles compostos d?

descritos no WO 03/077847A2, publicado em 25 de setembro de 2003 e no WO 05/000809 Al, publicado em 6 de janeiro de 2005.

A relação em peso do composto de Fórmula I para o segundo ingrediente ativo pode ser variada dentro de largos limites e depende da dose efetiva de cada ingrediente ativo. Geralmente uma dose efetiva de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto de Fórmula I é combinado com um agonista de PPAR, a relação em peso do composto de Fórmula I para o agonista de PPAR geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferivelmente cerca de 200:1 a cerca de 1:200.

,10 Combinações de um composto de Fórmula I e outros ingredientes ativos geralmente também serão dentro da faixa supracitada, porém, em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada.

Para produtos de combinação, o composto de Fórmula I pode ser combinado com qualquer outros ingredientes ativos e então adicionado aos ingredientes veículo; alternativamente, a ordem de mistura pode ser variada.

Exemplos de composições de combinação farmacêutica incluem: (1) um composto de acordo com a fórmula I, (2) um composto selecionado do grupo consistindo de: (a) inibidores de DPP-IV; (b) sensibilizadores de insulina, selecionados do grupo consistindo de (i) agonistas de PPAR e (ii) biguanidinas; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina; (e) inibidores da aglicosidase; (f) antagonistas do receptor/agonistas inversos CB1; (g) GLP-1, miméticos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, miméticos

GIP e agonistas do receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos PACAP e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol, selecionados do grupo consistindo de (i) inibidores da HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii) nicotinil álcool, ácido nicotínico ou um seu sal, (iv) agonistas de PPAR alfa, (v) agonistas duplo de alfa/gama PPAR, (vi) inibidores da absorção do colesterol, (vii) inibidores de acil Co A: colesterol aciltransferase, (viii) antioxidantes e (ix) moduladores de LXR; (k) agonistas de PPAR delta; (1) compostos antiobesidade; (m) nm inibidor do transportador do ácido biliar ileal; (n) agentes antiinflamatórios exceto glicocorticóides; e (o) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (p) antagonista/agonistas inversos CB1 e (3) veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados de acordo com os esquemas gerais fornecidos abaixo, considerando-se os exemplos específicos que são providos. Por todos os esquemas de síntese, são usadas abreviações com os seguintes significados, exceto se de outro modo indicado:

Bu - butila, t-Bu = t-butila	Bn e Bnzl = benzila
BOC, Boc = t-butiloxicarbonila	CBZ, Cbz = Benziloxicarbonila
COD = ciclooctadieno	DCM = diclorometano
CDI = carbonil diimidazol	DIAD = diisopropilazodicarboxilato
DCC ~ Dicicloexilcarbodiimida	DMAP - 4-Dimetilaminopiridina
DIEA = diisopropiletilamina	DMPU = l,3-dimetil-3,4,5,ó-tetraídro2(lH)pirimidinona
DMAC = dimetilacetamida	EtOH = etanol
DMF = N,N-dimetilformamida	Espectro de massa-FAB = espectroscopia de massa de bombardeio atômico rápido
EtOAc - acetato de etila	HPLC = Cromatografia Líquida de Elevada Pressão
eq. = equivalente(s)	LAH - Hidreto de lítio alumínio
HOAc = ácido acético	MTBE = metil t-butil éter
HOBT, HOBt^Hidroxibenztriazol	MeCN, CH3CN ~ acetonitrila
MeOH = metanol	TEA = Ácido trifluoroacético
Me = metila	NMe₂ = dimetilamino
PBS = solução salina tampão fosfato	2ClPh ~ 2-clorofenila
Ph = fenila	IPA - isopropanol
THF - Tetraidrofurano	Py, Pyr - piridila
CôHh ^cicloexila	iPAc = acetato de isopropila
iPr = isopropila	RT = temperatura ambiente
2,4-diClPh = 2,4-diclorofenila

Os composto da presente invenção podem ser preparados de acordo com a metodologia resumida nos seguintes esquemas sintéticos gerais.

Em uma forma de realização da presente invenção, os compostos podem ser preparados do intermediário II (vide infra)

em que R² e R³ são como definidos acima e R representa um grupo alquila.

Os compostos II podem, por sua vez, ser preparados por condensação do β-cetoéster 1 e benzil hidrazina 2^ Compostos tais como I são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares daqueles hábeis na arte. Uma via é ilustrada no Esquema 1 e descrita em Clay et al., Synthesis, 1993, 290. O cloreto ácido 3, que pode ser comercialmente disponível ou prontamente preparados do correspondente ácido carboxílico por tratamento com cloreto de tionila em temperaturas elevadas ou cloreto de oxalila em um solvente, tal como cloreto de metileno na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) em temperatura ambiente, é tratado com etil malonato de potássio e cloreto de magnésio, na presença de uma base, tal como trietilamina em um solvente aprótico, tal como acetato de etila, por 1 - 16 h para fornecer cetoéster L Esquema 1

A benzil hidrazina 2 pode ser preparada do correspondente análogo da carbonila, por condensação com terc-butilcarbazato, na presença de ácido acético em um solvente não-polar, tal como tolueno, em temperaturas eleadas, por 16 a 24 h, Esquema 2, O intermediário 4 é então reduzido com um agente redutor de hidreto, tal como cianoboroidreto de sódio e 1 equivalente do ácido p-toluenossulfônico, que deve ser adicionado em um modo de gotas. Alternativamente, o ácido acético pode ser usado como um co-solvente em lugar de ácido tolueno sulfônico. A reação é realizada em um solvente aprótico polar, tal como tetraidrofurano (THF) por

16 - 48 h em temperatura ambiente. Em seguida à elaboração aquosa, o complexo de borano pode ser decomposto adicionando-se lentamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou outra base forte para fornecer carbamato 5 (vide Calabretta et al., Synthesis, 1991, 536), A desproteção do grupo BOC é efetuada por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético em cloreto de metileno em temperatura ambiente por 0,25 - 2 h, A reação pode ser realizada com ou sem a adição de triisopropilsilano. A hidrazina 2 pode ser usada como seu sal trifluoroacetato diretamente pela desproteção, ou a base livre pode ser preparada e o material isolado como o sal cloridreto, pela adição de ácido clorídrico aquoso e evaporação do solvente. No caso (R³ não H) que o intermediário 5 contenha um centro quiral, os enantiômeros podem ser resolvidos neste ponto por cromatografia, utilizando-se uma fase estacionária homoquiral. Alternativamente, a hidrazona 4 pode ser diretamente reduzida com hidrogênio e uma catálise quiral como um complexo de ródio DuPHOs, como descrito em Burk et al.,

Tetrahedron, 1994, 50, 4399. O solvente usado para a reação era geralmente um álcool, tal como 2-propanol e pressão de hidrogênio elevada foi usada. Esta reação fornecería material de enantiosseletividade enriquecida,que poderia ser ainda purificado por cromatografia quiral, como descrito acima.

Esquema 2 ^>00^^Πί BocNHNHg AeOH/Tolyeno

Bl .COfcAIR

NHSoc NaBHçCN, TsGH então NaOH aq.

ou catalisador

Rl

HN

NHEoc .COfeAík

TFA, CH₂Cl₂(HCiaq. então base livre)

^knnh₂*hx

A condensação do β-cetoéster 1 e benzil hidrazina 2 descrita no Esquema 3 é realizada aquecendo-se os dois componentes em um solvente, tal como ácido acético ou acetonitrila, por 1 - 8 h, para fornecer a pirazolona 6, Elaboração neste ponto para éster de β-alanina 7 pode ser conseguida por saponificação do éster 6, utilizando-se uma base tal como hidróxido de lítio ou sódio aquoso em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol ou uma mistura de solventes similares. O acoplamento do éster de beta alanina 8 é então obtido utilizando-se l-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfosfônio hexafluorofosfato (PiBOP) e uma base, geralmente diisopropiletilamina, em um solvente, tal como N,Ndimetilformamida (DMF) ou cloreto de metileno por 3 a 48 horas em temperatura ambiente para produzir o composto 7, Pirazolona 7 é então tratada com anidrido tríflico em um solvente aprótico, tal como THF, na presença de uma base, tal como trietilamina, a -78 °C à temperatura ambiente, para propiciar o intermediário II. O produto é purificado de produtos secundários indesejados por cristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia fiash sobre gel de sílica, como descrito por W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), ou HPLC. Purificação dos intermediários é conseguida da mesma maneira. Se o intermediário II for racêmico (isto é, R³ não for hidrogênio), o composto pode ser resolvido via hplc quiral, utilizando-se condições de fase normal ou fluido supercrítico.

Esquema 3

Os produtos finais I podem então ser preparados acoplando-se o intermediário II com um apropriado ácido naftil borônico 9. Estes compostos são comercialmente disponíveis ou pode ser preparados de materiais comerciais. Uma tal via é ilustrada no Esquema 4, o intermediário tricíclico 10 é preparado de acordo com Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 3991, Este pode então ser aromatizado por tratamento com iodeto de sódio em um solvente aprótico, tal como acetonitrila, seguido pela adição de cloreto de trimetilsilila. A reação é agitada em temperatura ambiente por 1 a 5 h, para fornecer brometo 11, Este pode então ser convertido no ácido borônico por tratamento com bis(pinacolato)diboron, acetato de potássio e um catalisador de paládio, tal como cloreto de paládio II e um ligando, tal como difenil fosfino ferroceno (dppf). A reação é aquecida em um solvente aprótico polar, tal como DMSO, por 1 - 5 h, seguido por clivagem do éster de boronato, por tratamento com ácido diluído, tal como ácido clorídrico em um solvente, tal como uma cetona, por tempo prolongado. Uma via alternativa para o ácido borônico envolve o tratamento do haleto de naftila 11 com uma base forte, tal como butil lítio em um solvente aprótico polar, tal como THF, em baixas temperaturas, seguido pela adição de um borato de trialquila, tal como trimetil borato. A reação é agitada mais 1 - 5 h com aquecimento à

temperatura ambiente, seguido por rápido esfriamento com ácido diluído, tal como ácido clorídrico diluído, antes do isolamento do intermediário 9.

Br’

1H¹}₂ TMSC1,

Esquema 4

KOAc, PdCh dppf <^H0 W

2)HClaq,₍ acétona ouBuU_t-7a°C, MeOsB então díl HCI

â

DEPdtFPl^ DME,JSt3KÀ 2) WDCM ou NaOH aq,/ UOH

I

O triflato de arila II pode ser acoplado com ácido borônico 9 empregando-se um catalisador de paládio, tal como 2-(di-^tbutilfosfino)bifenila ou trifenilfosfina. O solvente é geralmente dimetoxetano (DME), etanol ou tolueno e trietilamina, carbonato de césio ou sódio ou fluoreto de potássio e também adicionado à reação, que pode também conter água e é realizada em temperaturas elevadas e pode ser realizada em um reator de microondas (vide Wang et al., Tet. Lett., 2000, 41, 4713 para reações de acoplamento cruzado relacionadas). A remoção do éster, quando R representa Me ou Et, é realizada por saponificação usando-se uma base, tal como lítio aquoso ou hidróxido de sódio em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, metanol, etanol ou uma mistura de solventes similares. Quando R é um éster de terc-butila é mais convenientemente removido por tratamento com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno por 0,5 - 3 h em temperatura ambiente. O produto é purificado de produtos secundários indesejados por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia flash sobre gel de sílica, como descrito por W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) ou HPLC. Purificação de intermediários é conseguida da mesma maneira. Em alguns casos, o produto das reações descritas no Esquema 4 será mais modificado. Estas manipulações podem incluir mas não são limitadas a reações de substituição, redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise,

4/ que são comumente conhecidas daqueles hábeis na arte.

Uma via alternativa para os compostos (I) envolve a preparação do intermediário III (vide infra),

JOTf

em que R¹ e R³ são como definidos acima e R representa um grupo alquila.

Os compostos de fórmula III podem, por sua vez, ser preparados por condensação do β-cetoéster 12 e hidrazina. Compostos tais como 12 podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares aqueles hábeis na arte. Uma via é ilustrada no Esquema 5, O cloreto ácido 13, que pode ser comercialmente disponível ou prontamente preparado do correspondente ácido carboxílico por tratamento com cloreto de tionila em temperaturas elevadas ou cloreto de oxalila em um solvente, tal como cloreto de metileno, na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) em temperatura ambiente, é tratado com etil malonato de potássio e cloreto de magnésio, na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente aprótico, tal como acetato de etila, por 1 16 h, para fornecer o cetoéster 12, A condensação do β-cetoéster 12 e hidrazina é realizada aquecendo-se os dois componentes em um solvente, tal como ácido acético ou acetonitrila por 1 - 8 h, para fornecer a pirazolona EU 1^ A pirazolona 13-1 é então tratada com anidrido tríflico em um solvente aprótico polar, tal como THD, na presença de uma base, tal como trietilamina, a -78 °C à temperatura ambiente, para propiciar o triflato 14,

Esquema 5

preparado de um derivado de carbonila 16 por saponificação do éster, utilizando-se uma base tal como hidróxido de lítio ou sódio aquoso em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol ou uma mistura de solventes similares. O acoplamento do derivado de beta alanina 8 é então conseguido utilizando-se l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou benzotriazol-1iloxitrispirrolidinofosfosfônio hexafluorofosfato (PyBOP) e uma base, geralmente diisopropiletilamina, em um solvente tal como N,N10 dimetilformamida (DMF) ou cloreto de metileno por 3 a 48 horas em temperatura ambiente. A redução do componente cetona em álcool 15 é conseguida utilizando-se um agente redutor de hidreto, tal como boroidreto de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como metanol.

4ò o

I§

OQgtolô

Esquema 6

2}3_PEDC. DIEA, DMAP ajNaBHfcfoteOH

Ç (R’h

í^)3

O álcool 15 é acoplado ao triflato 14 para fornecer o

1) V7.WW4 EMÉ, F.qK À 2>TFA/DCM ou NaOH aq./LiOH intermediário III, por tratamento com um reagente de acoplamento, tal como diisopropilazodicarboxilato (DIAD) e uma trialquilfosfma, tal como trifenilfosfma em um solvente aprótico não polar, tal como cloreto de metileno, por 0,5 - 6 h em temperatura ambiente. Em alguns casos, misturas de regioisômeros são formadas e estas podem ser separadas quando o composto é purificado de produtos secundários indesejados por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia flash sobre gel de sílica, como descrito por W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) ou HPLC. A purificação de intermediários é conseguida da mesma maneira. Os produtos finais I podem então ser preparados por acoplamento do intermediário III com um apropriado ácido aril borônico 17, Em alguns casos estes compostos são comercialmente disponíveis, em outros eles podem ser preparados de materiais comerciais por uma pessoa hábil na arte, vide supra. O acoplamento é conseguido utilizandose um catalisador de paládio, tal como 2-(di-^tbutilfosfino)bifenila ou trifenilfosfma. O solvente é geralmente dimetoxietano, etanol ou tolueno, e trietilamina, césio ou carbonato de sódio ou fluoreto de potássio é também

adicionado à reação, que pode também conter água e é realizada em temperaturas elevadas e pode ser realizada em um reator de microondas. A remoção do éster, quando R = Me ou Et é levada a cabo por saponificação, empregando-se uma base, tal como um hidróxido de lítio ou sódio aquoso, em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol ou uma mistura de solventes similares. Quando R for um éster de terc-butila, é muitíssimo convenientemente removido por tratamento com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno por 0,5 - 3 h em temperatura ambiente. O produto é purificado de produtos secundários indesejados por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia flash sobre gel de sílida, como descrito por W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) ou HPLC. Purificação de intermediários é conseguida da mesma maneira. Se o produto for racêmico (isto é, R³ não for hidrogênio), então este composto pode ser resolvido via bplc quiral, empregando-se fase normal ou condições de fluido supercríticas. Em alguns casos, o produto da reação descrita no Esquema 6 será ainda modificado, Estas manipulações podem incluem mas não são limitadas a reações de substituição, redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise, que são comumente conhecidas daqueles hábeis na arte.

Alternativamente, modificação de pirazolona 6 pode ser realizada em uma diferente ordem, Esquema 7, A pirazolona 6 é tratada com anidrido tríflico (Tf₂O) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma base tal como trietilamina, a -78 °C, à temperatura ambiente, para propiciar o intermediário 18. Acoplamento de paládio catalisado com um apropriado ácido naftil borônico 9, pode ser realizado neste ponto empregando-se um método análogo àquele descrito acima. Elaboração final pode ser conseguida por saponificação do éster 19, empregando-se uma base tal como hidróxido de lítio ou sódio aquoso em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol ou uma mistura de solventes similares. O acoplamento da beta alanina 8 é então conseguido usando-se 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) e 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) ou benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfosfônio hexafluorofosfato (PiBOP) e uma base, geralmente diisopropiletilamina, em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou cloreto de metileno por 3 a 48 horas em temperatura ambiente, para produzir o éster do produto final I. Remoção do éster quando R = Me ou Et é realizada por saponificação, empregando-se uma base tal como hidróxido de lítio ou sódio aquoso em um solvente polar, tal como tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol ou a mistura de solventes ilO similares. Quando R for um terc-butil éster, ele é mais convenientemente removido por tratamento com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno por 0,5-3 h em temperatura ambiente. O produto é purificado de produtos secundários indesejados por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia flash sobre gel de sílica, como descrito por W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), ou HPLC. A purificação de intermediário é conseguida da mesma maneira. Se o composto I for racêmico (isto é, R não for hidrogênio), então este composto pode ser resolvido via hplc quiral, empregando-se condições de fase normal ou de fluido supercrítica.

Em alguns casos, o produto I ou o éster penúltimo das reações descritas nos esquemas acima será mais modificado. Estas manipulações podem incluir mas não são limitadas a reações de substituição, redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise, que são comumente conhecidas daqueles hábeis na arte. Uma tal modificação, ilustrada aqui quando um grupo R² é um fenol protegido como em 20 (R não é hidrogênio), envolve a liberação do álcool e subseqüente eterificação, Esquema 8. O grupo hidroxila pode ser protegido como um éter de silila, em cujo caso uma fonte de fluoreto, geralmente ácido fluorídrico ou fluoreto de tetrabutilamônio, é usada para a reação. A desproteção de um éter de metoxi é rotineiramente realizada por tratamento do composto com tribrometo de boro em um solvente, tal

|.Ο como cloreto de metileno, por um período de 1 - 16 h em temperaturas ambientes. Finalmente, se o álcool for protegido como um éter de alila, este é removido por tratamento com ácido dimetilbarbitúrico e um catalisador de paládio, rotineiramente tris(dibenzilidenoacetono) dipaládio(O), com um ligando, tal como l,4-bis-(difenilfosfino)butano em um solvente aprótico, tal como cloreto de metileno, por 15 min a 2 h. Vide “Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene, publicado por Wiley and Sons.

O grupo hidroxila livre pode então ser ainda modificado para preparar éteres utilizando-se um álcool e agente de acoplamento, tal como diisopropilazodicarboxilato, e trifenilafosfina em um solvente não polar tal como cloreto de metileno em temperaturas de 0 to 40 °C por 1 a 16 h,

Esquema 8. O intermediário 21 pode então ser convertido nos desejados produtos, como anteriormente descrito, vide supra.

Uma abordagem alternativa aos compostos (I) envolve alquilação de pirazol IV (vide infra),

em que R¹ e R² são como definidos acima.

Os compostos IV são conhecidos na literatura ou pode ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares ) 5 àqueles da arte, como descrito em Katritsky et al., Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, p 347 - 429. Uma rota é ilustrada no Esquema 9. O éster 22, que pode ser comercialmente disponível ou prontamente preparado do correspondente ácido carboxílico por esterificação, usando-se, por exemplo, metanol ou etanol contendo um ácido, tal como ácido sulfúrico, é condensado com o ânion de metil cetona 23 para fornecer dicetona 24, A reação é realizada utilizando-se uma base, tal como hidreto de sódio em um solvente aprótico polar, tal como tetraidrofurano (THF) a 0 a 25 °C por 16 a 24 h, vide March, Advanced Organic Chemistry, 3a. Ed., pág. 439 e ref. ali. Os ₍ compostos tais como 23 são comercialmente disponíveis ou podem ser 15 preparados por uma variedade de métodos familiares aqueles hábeis na arte. A dicetona 24 é então condensada com hidrazina em um solvente polar, tal como metanol, que pode conter um ácido, tal como ácido acético ou clorídrico, por 16 a 24 h, em uma temperatura de 0 a 25 °C.

Uma rota alternativa para o intermediário IV envolve

IV klO condensação de alquinil cetona 25 com hidrazina, como mostrado no Esquema e descrito em Cabarrocas et. al., Tetrahedron Asymmetry, Vol. 11, pg 2483-2493, 2000 e referências ali. Esta é geralmente realizada em um solvente polar, tal como DMF, em temperaturas de 0 - 25 °C por 16 - 24 h. A preparação dos intermediários 24 envolve o acoplamento da alquina 26 com a amida Weinreb de um ácido carboxílico apropriadamente funcionalizado, empregando-se uma base impedida, tal como lítio dissopropilamida ou butil lítio em um solvente aprótico polar, tal como THF, a -78 °C. Esta reação é descrita em detalhes em Tetrahedron Lett., Vol. 22, pág. 3815, 1981, As alquinas 26 são comercialmente disponíveis ou preparadas dos correspondentes haleto e iodeto de alquinil magnésio, vide Negishi et al., Negishi et. al., J. Org. Chem, Vol. 62, pg 8957 - 8960, 1997 e Org. Lett. Vol. 3, pg 3111 -3113,2001,

NHgNHs,

DMF, 0°G

IV ·¹⁵

O intermediário IV pode então ser convertido em compostos I, como mostrado no Esquema 11, A alquilação de pirazol IV com um 4carboalcóxi benzilbrometo pode ser conseguida em seguida a desprotonação do pirazol com uma base, tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio em um solvente polar, geralmente dimetil formamida (DMF) a 0 a 25 °C por 3 a 24 h. Alternativamente, a alquilação pode ser realizada utilizando-se álcool f5 como descrito no Esquema 6, vide supra. Em alguns casos, misturas de isômeros serão formadas. Estas são geralmente separáveis por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia flash sobre gel de sílica, como descrito por W. C. Still et al, J, Org. Chem., 43, 2923, (1978), ou HPLC. Os compostos purificados por HPLC podem ser

4F isolados como o correspondente sal. A conversão a compostos finais é então conseguida como descrito anteriormente para éster 19. Em alguns casos, o produto das reações descritas no Esquema 3 será mais modificado. Estas manipulações podem incluir mas não são limitadas a reações de substituição, redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise, que são comumente conhecidas daqueles hábeis na arte.

Esquema 11

i

Um processo alternativo, descrevendo uma rota enantiosseletiva para os compostos I, é descrito nos Esquemas 12 e 13,

O composto 4a, preparado como descrito no Esquema 2, vide supra, é reduzido com um catalisador de ródio, tipicamente Rb(COD)2BF4, na presença de um ligando, tal como aqueles mostrados abaixo em isopropanol, metanol ou acetato de etila, para fornecer 5a.

3)

Ph2-F-C-P-tBu2	Xyl-P-Phos	Me-f-Ketalphos
	v i ASA τ A	1 Fe 1 / -οΛ

Ph2-F-C-P-tBu2 é um catalisador de Josiphos, que é descrito na Patente US 6,777,5 67B2 (Solvias) e comercialmente disponível na Strem. Xyl-P-Phos é descrito na Patente US 5,886,182 (Synetix) e comercialmente disponível na Strem. Me-f-Ketal phos é similarmente comercialmente disponível na Chiral Quest.

A desproteção do carbamato BOC com ácido, por exemplo, ácido benzeno sulfônico, sob condições substancialmente anidras, fornece o intermediário desprotegido 2a.

Esquema 13

Como mostrado acima no Esquema 13, os compostos comercialmente disponíveis 27 e 28 são condensados. O composto 28 é £!

inicialmente combinado com uma solução THF de t-butóxido de potássio, em temperatura reduzida, tal como cera de -20 °C a cerca de -5 °C, para fornecer o enolato (não mostrado). O éster 27 é adicionado com aquecimento a cerca de 20 °C, produzindo a dicetona la.

A dicetona fa é combinada com o composto 2a em um solvente adequado. Exemplos incluem EtOH, THF, HOAc, DMF, IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, tolueno e IP Ac. LiCl anidro é adicionado para produzir o desejado intermediário éster etílico 19 em uma maneira regiosseletiva. A conversão do éster etílico no ácido de pirazol 29 é realizada (10 sob condições hidrolíticas, por exemplo, em uma mistura de THF e MeOH, com NaOH em temperatura ambiente.

O produto ácido 29 pode, em seguida, ser isolado via tais métodos como cristalização. Ajustando-se o pH à neutralidade, material nãoreagido e produtos secundários podem ser precipitados e removidos.

Solventes de cristalização adequados e misturas de solventes incluem MTBE/heptano e MeOH/água.

O composto 29 é, em seguida, reagido com éster etílico de beta alanina, sal HCl, através da formação do cloreto ácido (não mostrado), que pode ser preparado utilizando-se cloreto de oxalila ou tionila, com remoção subseqüente de HCl via destilação. Alternativamente, como mostrado nos esquemas, amidação pode ser realizada utilizando-se CDI como um agente ativador em um solvente adequado, p. ex., THF, em RT, seguido pela adição de beta alanina na forma do éster etílico, sal HCl, a 50 °C. Base, p. ex., NaOH, é adicionada em RT em um solvente, tal como MeOH para hidrolisar o éster etílico. A acidificação com HCl fornece o produto que pode ser extraído com iPAc e isolado via mais cristalização de acetonitrila/H₂O.

Experimental geral: HPLC preparativa foi realizada em uma torre YMC-Pack Pro 08 (150 x 20 mm d.i.), eluindo a 20 mL/min com 0 100% acetonitrila em água (0,5% TF A).

6Í

Os seguintes exemplos são providos, de modo que a invenção possa ser mais totalmente entendida. Eles não devem ser interpretados como limitando a invenção de forma alguma.

A preparação dos intermediários é descrita abaixo, estes sendo 5 usados na síntese dos Exemplos 1 - 149.

Intermediáro A

Etapa A 2-brotno-6-(trifluorometóxi)naftaleno. 2-bromo-ó-

) (trifluorometoxi)-l,4-diidro-l,4-epoxinaftaleno [ref: Schlosser, M.,

Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem. 2001, 3991 - 3997] (1,09 g, 3,55 mmol) e NaI (1,6 g, 10,7 mmol) foram dissolvidos em CH₃CN seco (40 ml), seguido por adição de TMSC1 (1,35 ml, 10,7 mmol). A reação foi agitada por 2,5 h, extinta com 5% Na₂SO₃ e extraída com éter. A solução éter foi lavada com 5% Na₂SO₃, salmoura e secada sobre Na₂SO₄. O produto bruto foi eromatografado (SiO₂, hexanos) para fornecer 2-bromo-6(trifluorometóxi)naftaleno como cristais brancos. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ:

7,36 (dd, J - 2,6, 9.0 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,0,8.8 Hz, 1H); 7,63 (br s, 1H); 7,69 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Etapa B ácido (6-(Trifluorometóxi)-2-naftil1borônico. 2Bromo-6-(trifluorometóxi)naftaleno (428 mg, 1,47 mmol), bis(pinacolato)diborono (410 mg, 1,62 mmol) e KOAc (433 mg, 4,41 mmol) foram suspensos em DMSO (12 ml). A mistura foi desoxigenada por ciclos de enchimento de vácuo-N₂, seguido pela adição do catalisador PdCl₂(dppf) (30 mg, 2,5 % mol). A reação foi aquecida sob atmosfera N₂ a 80 °C por 2 b. A reação foi diluída com hexano (100 ml), lavada com água, salmoura e secada sobre Na₂SO₄. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido foi tratado com acetona (20 ml) e 2N HCl (5 ml) por 24 b. O ácido borônico bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, para fornecer ácido [65Ò (trifluorometóxi)-2-naftil]borônico como um pó branco. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,44 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H); 7,74 (br s, 1H); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,35 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H); 8,85 (br s, 1H).

Intermediário B

Etapa A 2-Bromo-7-(trifluorometóxi)naftaleno. Este composto foi preparado de acordo com as condições para 2-bromo-6(trifluorometóxi)naftalene above. NMR (500 MHz,CDCl₃)8: 7,35 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H); 7,58 (br s, 1H); 7,59 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J - 9,0 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Etapa B Ácido f7-(Trifluorometóxi)2-naftilborômco. Este composto foi preparado de acordo com as condições para ácido [6(trifluorometóxi)-2-naftil]borônico descritas acima. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,74 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H); 7,93 (br s, 1H); 7,97 (d, J - 8,9 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,85 (br s, 1H).

Intermediário C

B(OH)₂

Etapa A 2-Bromo-5-(trifluorometóxi)naftaleno. Este composto foi preparado de acordo com as condições para 2-bromo-6(trifluorometóxi)naftaleno acima. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,39 (pd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,01 (d, J - 9,0 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H).

Etapa B Ácido [5-(Trifluorometóxi)2-naftilborônico, Este composto foi preparado de acordo com as condições para ácido [6(trifluorometóxi)-2-naftil]borônico descritas acima. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,51 (dd, J = 1,4,7,6 Hz, 1H); 7,55 (t, J - 8 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz,

&/

1H); 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,40 (dd, J = 1,1, 8,5 Hz, 1H); 8,86 (br s, 1H). Intermediário D

ocf₃

Etapa A 2-BromO“8-(trifluorometóxi)naftaleno. Este composto foi preparado de acordo com as condições para 2-bromo-6(trifluorometóxi)naftaleno descrita acima. NMR (500 MHz, CDC1₃) Ô: 7,41 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H).

Etapa B í8-(Trifluorometóxi)-2-naftillborônico. Este composto foi preparado de acordo com as condições para ácido [6-(trifluorometóxi)-2-naftil]borônico descritas acima. NMR (500 MHz, CDCb) δ: 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J - 8,2 Hz, 1H); 8,40 (dd, J = 1,2,8,2 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H).

Intermediário E

B(OH)₂ (2,2,4,4-Tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il)borôníco. Este composto foi preparado de acordo com as condições para ácido [6-(trifluorometóxi)-2-naftil]borônico descritas acima. NMR (500 MHz, CDCb) δ: 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,43 (d, J - 8,3 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H).

Intermediário F

(2;2A,3-Tetrafluoro-2₅3-diidro-b4-benzodioxin-6il)borônico. Este composto foi preparado de acordo com as condições para

S5

ácido [6-(trifluorometóxi)-2-naftil]borônico descritas acima. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ; 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,96 (d, J - 1,4 Hz, 1H); 8,01 (dd, J - 1,4, 8,2 Hz, 1H).

Intermediário G B(QH)₂

Ácido F3-FlnorO“4-(trífluorometóxi)fenil]borônico. Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-l-(trifluorometóxi)benzeno (1,0 g, 3,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada lentamente em n-BuLi (3,0 ml, 1,6 M em

I hexane) em THF (5 ml) at -78 °C. Após 20 min, trimetil borato (1,4 ml, 12 mmol) foi adicionado; a mistura foi agitada a -78 °C por 2 h. O banho de esfriamento foi removido, a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente (1-2 h). A reação foi então extinta com 2N HCl (10 ml) e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em CH₃CN-H₂O-dioxano. Cromatografia por HPLC de fase inversa forneceu, após liofilização, ácido [3-fluoro-4-(trifluorometóxi) feniljborônico como um pó fmo. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,47 (m, 1H);

7,99 (m,2H).

Intermediário H

ΓΎ

Ácido í5-CÍoro-2-(trifluorometóxi)feninborônico. Uma solução de n-BuLi (17 ml, 1,6M em hexano) foi adicionada via bomba de seringa em uma hora em uma solução de THF (50 ml) de de l-cloro-4(trifluorometóxi)benzeno (5,0 g, 25,5 mmol) e diisopropilamino (0,42 ml, 3 mmol) a - 78 °C. Após 20 min, trimetil borato (8 ml, 70 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada a -78 °C por 2 h. O banho de esfriamento foi removido, a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente (1-2 h). A reação foi então extinta com 2N HCl (40 ml) e agitada durante a noite. O

3G solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em CH₃CN-H₂0-dioxano. Cromatografia por HPLC de fase inversa forneceu, após liofilização, ácido [5-cloro-2- (trifluorometóxi)fenil]borônico como um pó branco. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,60 (dd, J =

2,7, 8,8 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H).

Intermediário I f₃co

Ácido f3-CIoro-4-(trifluorometóxi)fenill borônico. Uma i solução de NaNO₂ (2,4 g, 33 mmol) em água (6 ml) foi adicionada lentamente em uma suspensão de [3-cloro-4-(trifiuorometóxi)fenil]amino (2,95 g, 13,9 mmol) em 20 ml de 15% HCI a 0 °C. O material sólido foi removido por filtragem e uma solução de NaBF₄ (2,4 g, 22 mmol) em água (15 ml) foi misturada com o filtrado . O sólido foi coletado por filtragem, secado a 40 °C para fornecer 2,62 g do sal de diazônio. LC-MS: pico único com MS correto (223,6).

O sólido acima foi então misturado com bis(pinacolato) diborono (2,14 g, 8,4 mmol), PdCl₂ (dppf) (180 mg, 2,5%) em um frasco, desoxigenado por ciclos de vácuo-N₂, seguido pela adição de MeOH (N₂purgado). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado (SiO₂> 0-10% etil acetato em gradiente de hexano) para fornecer o éster e borato como um óleo. NMR (500

1,5,8,2 Hz, 1H); 7,90 (d, J - 1,5 Hz, 1H).

O éster de borato foi hidrolisado em acetona-HCl, como descrito para ácido [6-(trifluorometóxi)-2-naftil] borônico ára para fornecer ácido [3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]borônico como um pó fino. NMR (500

MHz, CDC1₃) δ: 7,48 (qd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,13 (dd, J - 1,6, 8,1 Hz, 1H);

8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

&

Intermediário J

Etapa A 6-(Trifluoroinetil)-l,4-diidro-L4-epoxinaftaIeno.

E, 25 mL de tetraidrofurano a -78 °C foi adicionado n-butilitío (13,9 mL, 22,2 mmol), seguido por diisopropilamino (3,1 mL, 22,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 min, então furano (24 mL, 330 mmol) foi adicionado lentamente. 4-Bromobenzotrifluoreto (5g, 22,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação como uma solução em 10 mL of tetraidrofurano, o banbo frio foi removido e a mistura permitida aquecer à temperatura ambiente durante 2,5 h. Água foi adicionada, a mistura vertida em hexanos e a camada orgânica lavada sucessivamente com duas porções de IN HCI e uma porção de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e o resíduo oleoso purificado por cromatografia de coluna flash (SiO₂, 5% etil acetato/hexanos) para fornecer o composto título. ‘H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,51 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 5,81 (br s, 2H). HPLC/MS: m/z = 213,00 (M+l).

Etapa_B2-Br omo-6-(trifÍuor<)inetil)-l ,4-diidro-l ,4epoxinaftaleno_e_2“bromo-7(trifluorometil)-l,4-dndro-l,4epoxinaftaleno. 6-(Trifluorometil)-1,4-diidro-1,4-epoxinaftaleno (380 mg, 1,79 mmol) e carbonato de sódio (200 mg, 1,89 mmol) foram combinados em 11 ml de tetracloreto de carbono e aquecido a 70 °C. Bromo (288 mg, 1,80 mmol) foi adicionado em gotas como uma solução em 3 mL of tetracloreto de carbono e a mistura resultante aquecida a 80 °C por 10 min. A solução amarelo pálido foi esfriada, filtrada através de uma almofada de sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo oleoso osbito foi suspenso em 4 ml de tetraidrofurano e adicionado a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (638 mg, 5,4 mmol) em 5 mL of tetraidrofurano at 50 °C. Após aquecer a 50 °C por 24 h, a mistura foi esfriada, vertida em hexanos e lavada

6?

sucessivamente com duas partes de água e uma parte de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e purificada por TLC preparativa (SiO₂, 5% etil acetato/hexanos) para fornecer o composto título. 2-Bromo-6-(trifluorometil)-l,4-diidro-l,4-epoxinaftaleno: ‘H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,51 (m, 2H); 7,40 (d, J = 7,3 Hz); 7,02 (d, J = 2Hz, 1H); 5,84 (br s, 1H); 5,55 (s, 1H) e 2-bromo-7-(trifluorometil)-l,4diidro-l,4-epoxinaftaleno (obtido como uma mistura 2:1 com o intermediário de reação (lR,2R,3S,4S),7,3-dibromo-6-(trifluorometil)-l,2,3,4-tetraídro1,4-epóxi-naftaleno). Esta mistura foi separada na etapa seguinte. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 7,65 (m, 2,5H); 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H); 7,52, (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H); 7,40 (m, 2H); 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 5,83 (br s, 1H); 5,61 (s, 0,5H); 5,55 (s, 1H); 4,27 (m, 0,5H).

Etapa C 2-BromO“6-(trifluorometil)naftaleno. 2-Bromo-6(trifluorometil)-l,4-diidro-l,4-epoxinaftaleno (624 mg, 2,14 mmol) e iodeto de sódio (980 mg, 6,54 mmol) foram dissolvidos em 13 ml de acetonitrila seca e cloreto de trimetilsilila (0,823 mL, 6,54 mmol) adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h, vertida em hexanos e a camada orgânica lavada sucessivamente com duas porções de água e uma porção de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash (SiO₂, 5% etil acetato/ hexanos) para fornecer 2-bromo-6(trifluorometil)naftaleno como um sólido branco. *H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 8,15 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,83 (d, J - 8,7 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H); 7,69 (dd, J - 1,8, 8,7 Hz, 1H).

Etapa D [6-(Trifluorometil)-2-naftil]borônico. 2-Bromo-6~ (trifluorometil)-naftaleno (50 mg, 0,182 mmol), bis(pinacolato)diborono mg,

0,362 mmol) e acetato de potássio (53 mg, 0,540 mmol) foram suspensos em

2,5 ml de sulfóxido de metila. A mistura foi desoxigenada por quatro ciclos de enchimento de vácuo-nitrogênio e aduto de dicloro[l,l’-bis (difenilfosfmo)ferroceno]paládio (II) diclorometano (3,7 mg, 0,0045 mmol) adicionado, e a mistura resultante aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura foi esfriada, diluída com etil acetato, e lavada sucessivamente com duas porções de água e uma porção de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e o resíduo suspenso em uma mistura de 10 ml de acetona e 2 m. de ácido clorídrico 2N aquoso. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 16 h e o ácido borônico bruto purificado por HPLC de fase inversa, para fornecer ácido [6-(triíluorometil)-2-naftil]borônico como um pó branco. ^]H NMR (500

MHz, DMSO) δ: 8,47 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,33 (br s, 2H); 8,14 (d, J - 8,7 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,73 (dd, J - 1,6, 8,5 Hz, 1H).

Intermediário K

Etapa A 2-Bromo-7“(trifluorometil]naftaleno. Este composto foi produzido da mesma maneira que o isômero-2,6 descrito acima para o Intermediário J. Ή NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,79 d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,8,8,9 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,9,8,9 Hz, 1H).

Etapa B Ácido f7-(Trifluorometil)-2-naftilborônico. Este foi produzido da mesma maneira que o isômero-2,4 descrito acima para o

Intermediário J. Ή NMR (500 MHz, CDjOD) δ: 8,29 (m, 2H); 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,00-7,88 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Intermediário L

OH

Etapa A 2-Bromo-6-cloronaftaleno. Ácido 6-Bromo-2naftóico (4,00 g, 15,9 mmol) foi tratado com 40 mL de cloreto de tionila a 80

QO

°C por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo, e o cloreto ácido não purificado resultante (3 g, 11,1 mmol) foi combinado com 2,2'azobisisobutironitrila (731 mg, 4,45 mmol) em 25 mL of tetracloreto de carbono e 15 mL de clorobenzeno. Esta mistura foi adicionada lentamente via funil de gotejamento a uma mistura de sal de 2-mercaptopiridino-l-óxido sódio (1,99 g, 13,7 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (150 mg, 1,23 mmol) a 100 °C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada por mais 4 h, esfriada e o precipitado sub-produto sólido removido por filtragem. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash (S1O2, hexanos) para fornecer o composto título como um sólido branco. 'H NMR (500 MHz, CDCb) δ: 8,02 (br s, IH); 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,0, 8,9 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz,- 1H).

Etapa B 2-f6-ClorO2-naftil)-4,4,5,5-tetrametiI-L3.>2 dioxaborolano. 2-Bromo-6-cloronaftaleno (205 mg, 0,849 mmol), bis (pinacolato)diborono (432 mg, 1,70 mmol), e acetato de potássio (250 mg, 2,55 mmol) foram dissolvidos em 12 mL of metil sulfóxido. A mistura foi desoxigenada por quatro ciclos de enchimento de vácuo-nitrogênio e aduto de dicloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (70 mg, 0,085 mmol) adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 h, em seguida foi permitida assentar-se à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com duas porções de água e uma porção de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash, para fornecer o composto título. *H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8,34 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,89 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H); 1,33 (br s, 12H).

Etapa C Ácido (6-Cloro-2-naftil)borônico. 2-(6-Cloro-225 α

naftil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (340 mg, 1,18 mmol) foi suspenso em uma mistura de 20 ml de acetona e 5 ml de ácido clorídrico 2N aquoso e aquecido a 50 °C por 16 h. O produto foi purificado por HPLC de fase inversa, para fornecer o composto título como um pó branco. *H NMP (500 MHz, DMSO) δ: 8,38 (s, 1H); 8,23 (s, 2H); 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,95 (d, J - 8,7 Hz, 1H); 7,91 (d, 8,2 Hz, 1H); 7,84 (d, J - 8,2 Hz, 1H); 7,50 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H).

Intermediário M

Etapa A Carboxilato de terc-Butil 2-{l“[4~(etoxicarboniI fenilletilidenolhidrazina. Uma solução de terc-butil carbazato (13,90 g, 105 mmol) e etil 4-acetilbenzoato (20,00 g, 0,104 mol) em tolueno (120 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite (15 h). Carboxilato de terc-butil-2-{l-[4(etoxicarbonil)fenil]etilideno}hidrazina separado como sólido cristalino e foi coletado por filtragem da mistura. HPLC/MS: mz/z = 307,3 (M+l)⁺, Rt = 3,47 min. *H NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, br s), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,0Hz).

Etapa B Carboxilato de terc-Butil 2-{l-f4(etoxicarbonil)fenilletil}hidrazina. Em um frasco de fundo redondo enchido com N₂, equipado com tampas de soro e agitador magnético, NaBH₃CN (6,0 g, 0,095 mol) e carboxilato de terc-butil-2-{l-[4-(etoxicarbonil)fenil] etilideno}hidrazina (25,6 g, 0,084 mol) foram dissolvidos em THF (200 mL). Uma solução de monoidrato de ácido p-toluenosulfônico (17,3 g, 0,091 mol) em THF (50 mL) foi lentamente adicionada via bomba de seringa. O término da adição requereu cerca de 10 b. A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml) e a suspensão extraída com salmoura (150 ml). A fase orgânica foi separada, secada (Na₂SO₄) e concentrada em um rotovap para fornecer sólido branco. O sólido branco foi colocado em CH₂C1₂ (100 ml) e NaOH IN (100 ml) foi adicionado. A suspensão foi agitada vigorosamente em r.t. por lhe então diluída com CH₂C1₂ (100 ml). A fase orgânica foi separada e extraída com

HCl IN (2 x 150 mL), salmoura (2 x 150 mL), secada (Na₂SO₄) e concentrada a aproximadamente 50 ml. O produto precipitado como sólido branco e foi coletado por filtragem e lavado com hexano para produzir carboxilato de tercbutil 2-{l-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazina. HPLC/MS: m/z = 331,3 (M+Na)⁺, Rt = 3,24 min. ^!H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,03 (2H, d, J = 8,0 φθ Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,99 (1H, br s), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Etapa C Cloreto de {I44-(EtoxicarboniI)feniiletH} hidrazínio.

Carboxilato de terc-Butil 2-{l-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil} 15 hidrazina (29 g, 94 mmol) foi tratado com 100 ml of TFA-DCMtriisopropilsilano (20:20:1) em temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com DCM 2x. O DCM foi novamente extraído com água 3X. HCl (5N, 20 ml) foi adicionado à solução aquosaq combinada e concentrado a ~50 ^^0 ml. CH₃CN (50 ml) foi adicionado e este foi liofilizado para fornecer 22,7 g de cloreto de {l-[4-(etoxicarbonil)fenil] etil}-hidrazínio. NMR (500 MHz, acetona-d₆) δ: 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,97 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J - 8,5 Hz, 2H). MS CuH₁₆N₂O₂ Cale.: 208,12; Obs. (M+l): 209,19.

Etapa D Trifluoroacetato de {(lS)-l-[4-(etoxicarbonil)fenin etil) hidrazínio e trifluoroacetato de {(lR)-l-f4-(etoxicarbonil)fenil1etil} ca hidrazinínio. Carboxilato de terc-Butil 2-{l-[4-(etoxicarbonil)fenil] etil}hidrazina foi analisado por HPLC quiral, utilizando-se dois conjuntos de condições. 1) Coluna Daicel Chiralcel OJ, 40 °C, 0,75 ml/min, 10% EtOH/90% n-heptano; 6,66 min; t₂ 12,25 min. Os enantiômeros foram resolvidos em uma escala preparativa, empregando-se esta coluna (30% EtOH/70% n-Heptano). 2) Coluna Daicel ChiralPak AD, 0,75 ml/min, 10% EtOH/90% n-hpetano: 12,17 min; t₂ 15,49 min. Os enantiômeros foram resolvidos em uma escala preparativa empregando-se esta coluna (20% EtOH/80% n-Heptano). O enantiômerode movimento rápido foi idêntico em cada caso e foi subseqüentemente estabelecido como sendo o enantiômero-(S) ( (MD²⁰ = -120 (cl.l, MeOH)), vide infra. O enantiômero-R mais lento foi também isolado ([oc]D²⁰ = +122 (cl. 1, MeOH)).

Um ou outro enantiômero pôde ser desprotegido com 45:45:10 TFA: DCM:TIPS (40 °C, 1,5 h). O reagente e o solvente em excesso foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi lavada com DCM 2x. As camadas DCM foram retro-extraídas com mais água. A solução aquosa combinada foi evaporada sob vácuo (temp < 45 °C), seguido por secagem azeotrópica com tolueno para fornecer o trifluoroacetato de (S)isomer - {(IS)-l-[4-(etoxicarbonil)fenil]-etil}hidrazínio como um óleo

L viscoso. NMR (500 MHz, CD30D) δ: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,49 (br d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,26 (br q, J = 7,0 Hz, 1H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H). MS CnH₁₆N₂O_z Cale.; 208,12; Obs. (M + 1): 209,19, {(lR)-l-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazínio trifluoroacetato pôde ser preparado em um modo idêntico.

Determinação da Configuração Absoluta das Hidrazinas

Enantioméricas

Configuração absoluta dos enantiômeros de carboxilato de terc-butil 2-{1 -[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazina foi estabelecida por conversão de etil 4-[l-(2benzoilhidrazino)etil]benzoato, seguido por comparação do sinal da rotação óptica com os dados informados [Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399 - (S)-l-p-carboetoxifenil-l-(2-benzoilidrazino) etano (95% ee; [oc]D²⁰ = -200,0° (cl, CHC1₃), HPLC Daicel Chiracel OJ, 40 C, 0,5mL/min, 10% 2-propanol/90% hexano: R_t= 33,1 min). (R)-isomer R_t =

37,4 min.].

Assim, o carboxilato de terc-butil 2- {1 -[4-(etoxicarbonil) fenil]etil}hidrazina (0,74 g, 2,42 mmol) de uma separação quiral como descrito acima foi tratado com TFA/CH₂C1₂ (1:1, 10 ml) por 1 H em r.t.. A reação foi concentrada em um rotovap e o TFA residual foi removido por co|P evaporação de tolueno. O etil 4-(l-hidrazinoetil)benzoato resultante foi então dissolvido em CH₂C1₂ (15 ml) e esfriado a -78 °C. Uma solução de cloreto de benzoíla (365 μΐ, 3,15 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (745 mg, 3,63 mmol) em CH₂C1₂ (5 ml) foi adicionada lentamente a -78 °C. Após 3 h a -78 °C, a mistura reação foi carregada rapidamente em uma coluna de SiO₂ e eluída com 30% de EtOAc/hexano. Frações contendo o produto foram concentradas e purificadas ainda em HPLC empregando-se coluna Kromasil C₈ (10% a 70% CH₃CN/H₂O/0,l% TFA, 12 min) e novamente em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/Hexano) para fornecer (R)-(+)-etil 4-[l-(2benzoilidrazino)etil]benzoato. HPLC/MS: m/z = 313,3 (M+l)⁺,R_t = 3,08 min.

Coluna Daicel Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 mL/min, 10% isopropanol/90% nheptano: t 35,79 min; [ot]D²⁰ = +192,4° (cl, CHC13); ^lH NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, br s), 7,66 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ¹³C NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 167,76, 166,69, 148,16,

132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21,

14,58, (S)-(-)-etil 4-[ 1 -(2-benzoilidrazino)etil]-benzoato foi similarmente preparado do isômero movendo-se mais rápido de terc-butil 2-{l-[4(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinocarboxilato. HPLC/MS: m/z = 313,4 (M+l)⁺, Rt - 3,09 min. Coluna Daicel Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 mL/min, 10% isopropanol/90% n-heptano: t 34,99 min; [a]D²⁰ = -194,4° (cl, CHC13); ’H NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz); ¹³C NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.

Intermediário N

Etapa A terc-Butil (2E)-244-(metoxicarbonil)benzilidenol hidrazinocarboxilato. Empregando-se a química descrita no Intermediário M, Etapa A acima, o composto título foi preparado. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,55 (s, 9H); 3,92 (s, 3H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (br s, 1H); 7,96 (br s, 1H); 8,04 (d,J = 8,5 Hz, 2H).

Etapa_B_terc-Butil_2-f4-(metoxicarbonil) benzilidrazincarboxilato. Usando-se a química descrita no Intermediário M, Etapa B acima, o composto título foi preparado. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,46 (s, 9H); 3,91 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 6,03 (br s, 1H); 7,42 (q, J = 8,3 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Etapa C [4-(Metoxicarbonil)benziIidrazínio cloreto.

Usando-se a química descrita no Intermediário M, Etapa C acima, o composto título foi preparado. NMR (500 MHz, CD₃OD) Ô: 3,91 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 7,54 (d, J - 8,3 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS C₉Hi₂N₂O₂ Cale.: 180,09; Obs. (M+l): 181,12.

SÍNTESE GENÉRICA DE PIRAZÓIS, MÉTODO A EXEMPLO 1

Etapa A Etil 4-{l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-1Hpirazol-l-iletil)benzoato. Uma solução de etil (3,5-diclorobenzoil)acetato (3,0 g, 11,5 mmol) e {l-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazínio cloreto (2,55 g, 10,4 mmol) foi refluxada em HO Ac (80 ml) por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo absorvido com etil acetato, lavado com NaHCO3 2x sat., salmoura e secado sobre Na₂SO₄. Cromatografia de coluna flash (SiO₂, 0-5% etil acetato em gradiente de DCM) forneceu etil 4-{l-[3(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol- 1-il] etil} benzoato como um sólido branco. TLC (5% etil acetato-DCM) R_f 0,43, NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, J =7,lHz, 3H); 1,78 (d, J - 7,0 Hz, 3H); 3,55 (d, J = 22,6 Hz, 1H); 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J - 8,4 Hz, 2H). 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, = 8,4 Hz, 2H). MS C₂₀H₁₈Ci₂N₂O₃ Cale.: 404,07; Obs. (M + 1): 405,20.

Etapa B terc-Butil N-(4-l 143-(3,5-diclorofenil)-5Oxt)-4,5diidr o-l H-pirazol-1 -iletiI)benzoil)-B-alaninato. Etil 4- {1 - [3 -(3,5 diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]etil}benzoato (2,23 g, 5,50 mmol) foi dissolvido em MeOH-dioxano (1:1, 50 ml). Uma solução de NaOH (0,7g/15 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. Esta foi acidificada com 2N HCl (lOml) e o solvente foi removido e o resíduo secado por vácuo, para fornecer um sólido amarelo pálido (mistura do ácido produto e NaCI). Este foi suspenso em DMF (15 ML), SEGUIDO COM diea (4,8 ml), cloridreto de éster beta-alanino t-butílico (3 g). Uma solução de PyBOP (3,43

g) em DMF (5 ml) foi então adicionada. Após agitar à temperatura ambiente por 3 h, mais PyBOP (1 g) foi adicionado e a mistura reação foi agitada durante a noite. Após adição de água (5 ml), a mistura foi aquecida a 60 °C por 30 min. Acetato de etila (150 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com 0,5 N HCl 2X, 5% K₂CO₃ 2X, salmoura 2X. Evaporação do solvente forneceu um resíduo oleoso, que, após cromatografia de coluna flash (SiO₂, 0 - 30% acetato de etila em DCM) propiciou terc-butil N-(4-{(l-[3(3,5 -diclorofenil)-5 -oxo-4,5 -diidro-lH-pirazol-1 -il] etil} benzoil)-p-alaninato como um sólido branco. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,37 (s, 9H); 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,45 (t, J - 7,0 Hz, 2H); 3,42 (q, J - 7,0 Hz, 2H); 5,56 (q, J = φθ 7,1 Hz, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,47 (t, - 1,0 Hz, 1H). 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, = 1,9 Hz, 2H); 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 11,34 (s, 1H). MS C₂₅H₂₇C1₂N₃O₄ Cale.: 503,14; Obs. (M+Na): 526,05.

Etapa C terc-Butil N%4-0-(3-(3,5-diclorofeniI)-5-H (trifiuorometil·) suIfonilóxil-lH-pirazol-l-il)etillbenzoil}-B-alaninato. terc15 Butil N-(4-{l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]etil} benzoil)-p-alaninato (2,05 g, 4,06 mmol), TEA (1,7 ml, 12 mmol) foram dissolvidos em THF (35 ml) a -78 °C. Anidrido tríflico (1,1 ml, 6,2 mmol) foi adicionado. O banho de esfriamento foi removido e a mistura reação foi agitada por 1 h. A reação foi extinta pela adição de acetato de etila, água. A ^20 camada orgânica foi lavada com 0,5 N HCl 2X, salmoura 2X, e secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente e cromatografia de coluna flash (SiO₂, 010% etil acetato em gradiente de DCM) forneceu terc-butil N-{4-[l-(3-(3,5diclorofenil)-5 - {[(trifluorometil)sulfonil]óxi} -ΙΗ-pirazol-1 -il)etil]benzoil} -βalaninato como uma película seca incolor. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,45 (s, 9H); 1,97 (d, J = 7,1 Hz,3H); 2,53 (t, J - 5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J - 5,9 Hz,

2H); 5,54 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,86 (t, J - 6,2 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H); 7,74 (d, =

8,4 Hz, 2H). MS C₂₆H₂₆C1₂F₃N₃O₆S Cale.: 635,09; Obs. (M + Na): 657,89.

terc-Butil N- {4- [ 1 -(3 -(3,5 -diclorofenil)-5 - [(trifiuorometil)

sulfonil]óxi}-lH-pirazol-l-il)etil]benzoil}-3-alaninato pode ser resolvido via HPLC quiral (coluna ChiralPak AD, condições analíticas-6% isopropanol/heptano, isômero-(S) R_t = 16,1 e isômero-(R) 18,1 min, ou utilizando-se cromatografia 15%MeOH:CO₂, 1,5 mL/min-(R)-isômero R_t =

5,5 e isômero-(S) 6,1 min, condições preparativas usando-se cromatografia SFC 15%MeOH:CO₂, 50 mL/min). A estereoquímica absoluta das duas amostras foi estabelecida por preparação de uma amostra autêntica de tercbutil N-(4-[(S) 1 -(3-(3,5-diclorofenil)-5- {[ (trifluorometil)sulfonil]óxi} -1Hpirazol-l-il)etil]benzoil}-3-alaninato (coluna ChiralPak AD, 6% isopropanol/heptano, Rt = 15,8 min, coinjeção com isômero-(S) de acima R_t = 16,1 min) de [(lS)-l-[4-(etoxicarbonil)fenil]-etila)hidrazínio trifluoroacetato, vide supra). O isômero (S) foi usado na Etapa D.

Alternativamente, terc-butil N-{4-[(S) 1-(3-(3,5-diclorofenil)5-{[(trifhiorometil)sulfonil]óxi}-IH-pirazol-l-il)etil] benzoil}-p-alaninato pode ser preparado sem separação cromatográfica dos enantiômeros de etil 4{(lS)-l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]etil}benzoato (Método C, Exemplo 4, Etapa A) como descrito nas Etapas B e C acima.

Etapa D N-[4-((1 S)-l-|3-(3,5-Diclorofenil)-5-16(trífluorometóxi)-2-naftil-lH-pirazol-l-il)etil)benzoill-B-alanina. tercButil N-{4-[(lS)-l-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-lHpirazol-l-il) etil]benzoil}-3-alaninato (10 mg, 0,016 mmol), ácido 6trifluorometóxi-2-naftilborônico (5,1 mg, 0,02 mmol) e TEA (14 ul, 0,1 mmol) foram dissolvidos em dimetoxietano (0,5 ml) e desoxigenados por ciclos de vácuo-enchimento N₂. O catalisador Pd(PPh₃)₄ (2 mg, 10% mol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada novamente antes de aquecida em reator de microondas a 100 °C por 10 min. A mistura foi extinta com 1,5 ml de CH₃CN:H₂O (3:1, com 5% TF A) e o produto separado através de HPLC preparativa de fase inversa. O produto coletado foi tratado com 1 ml de TFADCM (1:2) por 30 min e o resíduo liofilizado para fornecer N-[4-((lS)-l-{325 (3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometóxi)-2-naftil]-lH-pirazol-l-il}etil) benzoil]-P-alanina como um pó fino. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,78 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,57 (t, J = 1,9 Hz,

1H); 7,58-7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H);

8,04 (br s, 1H); 8,06 (br s, 1H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,44 (t, = 5,5 Hz, 1H). MS C32H24CI2F3N3O4 Cale.: 641,11; Obs. (M+l): 642,22.

N-[4-((lR)-l-(3-(3,5-Diclorofenil)-5-[6-(trifluorometóxi)-2naftill-lH-pirazol-l-vDetiDbenzoill-B-alanina. terc-Butil N-(4-[(lR)-l-(3(3,5-diclorofenil)-5-{[(triíluorometil)sulfonil]óxi}-lH-pirazol-l-il)etil] benzoil}-P-alaninato foi convertido como descrito no exemplo 1, Etapa D ¹ em N-[4-((lR)-l-(3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometóxi)-2-naftil]-lH15 pirazol-l-il}etil)benzoil]-P-alanina como um pó fino. NMR (500 MHz,

DMSO-d6) δ: 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,4 (m, 2H); 5,77 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,56 (t, J = 2,0Hz, 1H); 7,57-7,60 (m, 2H); 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,93 (d, J = 2 Hz, 2H); 8,04 (br s, 1H); 8,06 (br s, 1H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 8,6

Hz, 1H); 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H). MS €32^4^3^()4 Cale.: 641,11; Obs.

(M+l): 642,22.

SÍNTESE GENÉRICA DE PIRAZÓIS, MÉTODO B

EXEMPLO 3

7ô

Etapa A Etil 3-(6-metóxi-2-naftil)-3-oxopropanoato. Uma suspensão de MgCl₂ (3,5 g, 35 mmol), malonato de etil potássio (4,6 g, 30 mmol), e trietilamino (15 ml, 105 mmol) em acetato de etila seco (100 ml) foi agitada durante a noite a 40 °C. Uma suspensão de cloreto de 6-metoxinaftil2- ácido (4,9 g, 22,2 mmol) em etil acetato (20 ml) foi então adicionado à mistura acima. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. A reação foi extinta com 60 ml de 2N HCl, agitada por 5 min e então lavada com 0,5 N HCl 2X, 5% K₂CO₃ 2X, salmoura 2X. Evaporação do solvente e secagem a vácuo propiciaram 3-(6-metóxi-2-naftil)-3-oxopropanoato de etila como um óleo. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 4,23 (q, = 7,1Hz, 2H); 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H);7,21 (dd, J =

2,5 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J - 8,7 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,98 (dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H); 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H). Cerca de 10% da forma enol são observados na NMR.

Etapa B 5-(6-Metóxi-2-naftH)-2,4-diidro-3Hpirazol-3-ona.

3- (6-metóxi-2-naftil)-3-oxopropanoato de etila (5,0 g, 18,3 mmol) e hidraxina anidra (0,63 ml 20 mmol) foram refluxados em HO Ac (100 ml) por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com DCM e coletado por filtragem, para fornecer 5-(6-metóxi-2-naftil)-2,4-diidro3H-pirazol-3-ona como um sólido não totalmente branco. Este composto existe na forma enol em DMSO. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,87 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,747,84 (m, 3H); 8,11 (br s, 1H); 9,66 (br s, 1H); 12 (br, 1H). MS Ci₄Hi₂N₂O₂Cale.: 240,09, Obs.: (M+l) 241,08.

Etapa_Ç_3-(6-Metóxi-2-naftiD-lH-pirazol-5-vI

7/ trifluorometano-sulfonato. 3-(6-Metoxinaft-2-il)-5-pirazolin-5-ona (1,58 g, 6,58 mmol) e piridina (1,62 ml, 20 mmol) foram dissolvidos em THF (20 ml) at -78 °C. Anidrido tríflico (1,68 ml, 10 mmol) foi adicionado via seringa. O banho de esfriamento foi removido, e a mistura reação foi agitada por 2 horas.

A mistura foi esfriada até -78 °C e diluída com etil acetato (50 ml) e 2N HCl (10 ml). A camada de etil acetato foi lavada com HCl 2X diluído, salmoura 2X. Evaporação do solvente deixou um resíduo púrpura, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO₂, 0-2,5% etil acetato em DCM) para fornecer 3 -(6-metóxi-2-naftil)-1 H-pirazol-5 -ila trifluorometanessulfonato ^0 como um sólido branco. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,89 (s, 3H); 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,37 (d, J - 2,7 Hz, 1H); 7,82-7,86 (m, 2H); 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,82 (s, 1H). MS Ci₅H_nF₃N₂O4S, Cale.: 372,04; Obs. (M+l): 373,06.

Etapa D terc-Butil N-(4-acetilbenzoil)-B-alaninato. Uma solução de NaOH (1,7 g/12 ml) foi adicionada em 4-acetilbenzoato de metila (5,04 g, 28,3 mmol) em MeOH-dioxano (2:1, 60 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 12 h, a mistura foi acidificada com 5N HCl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente forneceu ácido 4^0 acetilbenzóico como um sólido branco.

Ácido 4-Acetilbenzóico (2,45 g, 14,9 mmol), cloridreto de beta-alanina t-butil éster (4,0 g, 22 mmol), DIEA (3,9 ml, 22 mmol) e DMAP (100 mg) foram dissolvidos em DCM (100 ml). Cloridreto de EDC (3,5 g, 18 mmol) foi adicionado em porções. EDC adicional (0,7 g) foi adicionado uma hora mais tarde para completai' a reação. Após um total de 3 horas, a reação foi dividida entre acetato de etila e 0,5 N HCl. A camada orgânica foi lavada com 0,5 N HCl 3X, 5% K₂CO3 2X, salmoura 2X. Evaporação do solvente e cromatografia sobre SiO₂ (10-20% etil acetato em DCM) propiciou terc-butil

N-(4-acetilbenzoil)~3-alaninato como um sólido branco. NMR (500 MHz,

CD₃OD) δ: 1,44 (s, 9H); 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,63 (s, 3H); 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Etapa E terc-Butil N-[4-(l-hidroxietil)benzoill-Balaninato. Boroidreto de sódio (0,28 g, 7,4 mmol) foi adicionado como sólido a uma soloução de terc-butil N-(4-acetilbenzoil)-o-alaninato (2,11 g, 7,24 mmol) em MeOH (50 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 30 min, a reação foi extinta pela adição de acetato de etila (150 ml) e 2N HCl (50 ml). A camada orgânica foi lavada com 1 NHC1 2X, salmoura 2X e secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente e secagem a vácuo propiciaram terc-butil Nj.0 [4-(l-hidroxietil)benzoil]-p-alaninato como um óleo incolor. NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (s, 9H); 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,94 (q, J - 6,6 Hz, 1H); 6,88 (br, 1H); 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H);

7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H). MS C_I6H₂₃NO₄ Cale.: 293,16; Obs.: (M+Na) 316,12.

Etapa F terc-Butii N4441-(5-(6-metóxi-2-naftiI)-315 {[(trifluoro metil) sulfonillóxi}l-H-pirazoI-l-il)etilbenzoíla}-B-alaninato.

3-(6~Metóxi-2-naftil)-lH-pirazol-5-il trifluorometanessulfonato (1,36 g, 3,65 mmol), terc-butil N-[4-(l-hidroxietil)benzoil]-p-alaninato (1,2 g, 4,02 mmol), e trifenilfosfina (1,44 g, 5,48 mmol) foram suspensos em DCM (25 ml). Azodicarboxilato de diisopropila (0,87 ml, 4,38 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada pro 2 h e então concentrada a ~ 10 ml. Este resíduo foi cromatografado (SiO₂, 25-30% gradiente de acetato de etila) para fornecer 0,727g de terc-butil N-{4-[l-(3-(6-metóxi-2-naftil)-5{[(trifluorometil)sulfonil]óxi} -1 H-pirazol-1 -il)etil]benzoil} - β-alaninato,

NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,45 (s, 9H); 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J =

5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1H);

6,54 (s, 1H); 6,78 (br, 1H); 7,16 (br, 1H); 7,17 (dd, J = 2,6 Hz, 9 Hz, 1H);

7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,74 (d, J =8,4 Hz, 2H); 7,78 (d, = 8,4Hz, 1H); 7,79 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

MS C₃iH₃₂F₃N₃O₇S Cale.: 647,19; Obs. (M + Na): 670,02 e 1,165 g de terc66

butil N- {4- [1-(5 -(6-metóxi-2-naftil)-3 - {[(trifluorometil)sulfonil] oxi} -1Hpirazol-l-il)etil]benzoil}“3-alaninato. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,46 (s, 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 3,68 (q, J = 5,8 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H): 5,52 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,85 (br, 1H); 7,16 (d, J =

2.6 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J =8,4 Hz, 2H); 7,24 (dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, IH); 7,62 (d, J =l,5Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,71 (d, J =8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS C₃iH₃₂F₃N₃O₇S Cale.: 647,19; Obs. (M+Na): 670,20.

Etapa G N-(4-( 1-(3-(2,5-Diclorofenil)-5-(6-metóxi-2-naftinlH-pirazol-l-ílletil)benzoil)-B-aianina. terc-Butil N-{4-[l-(5-(6-metóxi-2naftil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-lH-pirazol-l-il)etil]benzoil}-3alaninato (26 mg, 0,04 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborônico (15 mg, 0,08 mmol), e PdCl₂ (dpf) (12 mg, 0,014 mmol), foram suspensos em tolueno (0,6 ml) em um tubo de vidro. Uma solução de Cs₂CO₃ (5 M, 25 ul) foi adicionada. A mistura foi desoxigenada por ciclos de vácuo-enchimento N₂ e aquecida em reator de microondas a 140 °C por 10 min. A mistura reação foi filtrada através de um tampão de fibra de vidro e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH₃CN-H₂O e purificado por HPLC preparatória de fase inversa. O éster intermediário, assim obtido, foi desprotegido por tratamento com TFA-DCM (1:2, 1 ml) por 30 min. Evaporação do solvente e liofilização de CH₃CN-H₂O produziu N-1-(4-(2hidroxicarboniletilaminocarbonil) fenil)etil-3-(2,5-diclorofenil)-5-(6metoxinaft-2-il)pirazol como um pó fino. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,79 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 1,7 Hz, 8,3 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,6Hz,'8,6 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J =

8.6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MS C₃₂H₂₇C1₂N₃O₄ Cale.: 587,14; Obs.

(M+l), 588,21.

N-(4- {1 -[3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2-naftil)-lHpirazol-l-il]etil}benzoil)-P-alanina racêmica, preparada no Exemplo 3, foi separada em seus enantiômeros por cromatografia, utilizando-se uma coluna

ChiralPak AS (10 x 250 mm), eluindo com 40% MeOH:CO₂ (0,1% TF A) a 10 mL/min, 40 °C para fornecer o Exemplo 2 (Tabela 3) e Exemplo 106 (Tabela 4). A atribuição estereoquímica foi baseada em tentativa em comparação de dados biológicos com outros análogos. Isto também se aplica aos Exemplos 69, 83, 89 e 107.

SÍNTESE GENÉRICA DE PIRAZÓIS, MÉTODO C

EXEMPLO 4

Etapa A Etil 4·{(18)-1-13-(3,5-άκ1οΓθΓ6ηί1)-5·οχο-4,5₍ diidro-lH-pyrazol-l-illetilIbenzoato Etil 3-(3,5-diclorofenil)-3oxopropanoato (4,2 g, 16,1 mmol) e trifluoroacetato de {(lS)-l-[415 (etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazínio trifluoroacetato (5,2 g, 16,1 mmol) foram aquecidos em acetonitrila seca (100 ml) a 85 °C por 1 h. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (SiO₂, 20% etil acetato em bexanes)para fornecer etil 4-{(lS)-l-[3(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-l -il] etil} benzoato como um sólido branco. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, J -7,1 Hz, 3H); 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,55 (d, J = 22,6 Hz, 1H);3,6O (d, J - 22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J

- 7,1 Hz, 2H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J 8,4 Hz, 2H). 7,52 (d, J - 1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, = 8,4 Hz, 2H). MS

C₂₀H_l8Ci₂N₂O₃ Cale.: 404,07; Obs. (M + 1): 405,2.

Etapa B Etil 4-í(lS)-l-(3-(3,5-diclorofenil)-5-H (trífluorometil) sulfonilóxiH-lH-pvrazol-I-il)etil1 benzoato. Etil 4-[(lS)-l[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-l-il]etil}benzoato (4,93 g, 12,2 mmol) e trietilamino (8,5 ml, 61 mmol) foram dissolvidos em THF (100 ml) at -78 °C. Anidrido tríflico (4,1 ml, 24,5 mmol) foi adicionado. O banho de esfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Etil acetato foi adicionado (100 ml) e a fase orgânica foi lavadao com água, IN HCI 2X, e salmoura 2X. Cromatografia de coluna flash (SiO₂, 0-5% etil acetato em hexanos) produziu etil 4-[(lS)-l-(3-(3,5-diclorofenil)-5{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-lH-pirazol-l-il)etil] benzoato como um óleo incolor. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, J - 7,1 Hz, 3H); 1,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H);4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,55 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H);7,36 (d, J - 8,4 Hz, 2H); 7,68 (d, J - 1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Etapa C Etil 4-{(lS)-l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2naftil)-lH-pirazol-l-il]etinbenzoato. Etil 4-[(lS)-l-(3-(3,5-diclorofenil)-5{[ (trifluorometil)sulfonil]óxi} -1 H-pirazol-1 -il)etil]benzoato (2,15 g, 4,0 mmol), ácido 6-metóxi-2-naftilborônico (1,18 g, 6,0 mmol), e trietilamino (1,2 ml, 8,0 mmol) foram dissolvidos em dimetoxietano (40 ml) em um tubo de parede espessa. A mistura reação foi purgada com N₂ por 15 min. O catalisador Pd (PPh₃)₄ (350 mg, 8%) foi adicionado, e o tubo de teste foi aquecido em um reator de microondas a 100 °C por 15 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e IN HCI. A camada orgânica foi lavada com 0,5 NH₄C1 2x, salmoura 2x, secada sobre Na₂SO₄ e filtrada através de uma almofada de Celite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO₂, 10 - 15% acetato de etila em hexanos) para fornecer etil 4-{(lS)-l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2naftil)-lH-pirazol-l-il]etil) benzoato como uma película seca. NMR (500

7$ e°

MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, = 7,1Hz, 3H); 1,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 4,37 (q, - 7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, = 7,0 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,20 (dd, J - 2,6, 8,9 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,29 (dd, = 1,8,8,5 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,67 (d, J =

8,9 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS C_3iH₂₆Cl₂N₂O3 Cale.: 544,13; Obs.: 545,15.

Etapa D Ácido 4-l(lS)-l-f3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2naftil)-lH-pirazol-l-illetiI}benzóico. Etil 4-{(l S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5(6-metóxi-2-naftil)-lH-pirazol-l-il]etil)benzoato (3,53 g, 6,48 mmol) foi dissolvido em MeOH-dioxano (1:1, 100 ml) e uma solução de NaOH (1,2 g, excesso)/água (10 ml) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentrar a mistura reação a 50 ml, ela foi acidificada com 2N HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura 2X e secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente e secagem a vácuo forneceram ácido 4-{(lS)-l-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6metóxi-2-naftil)-lH-pirazol-l-il]etil}benzóico como um pó branco. NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,61 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,66 (s, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, H); 7,21 (dd, - 2,5, 9,0 Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Etapa E N-(4-j(1S)-l-í3-(3,5-Diclorofenil)-5-(6-inet6xi-2naftil)-lH-Pirazoll-illetinbenzoil)-P-alanina. Ácido 4-{ (1S)-1-[3-(3,5Diclorofenil) -5-(6-metóxi-2-naftil)-lH-pirazol-l-il]etil}benzóico (3,5 g, 6,76 mmol), cloridreto de beta-alanina t-butil éster (3,7 g, 20 mmol), DIEA (3,53 ml, 20 mmol) e DMAP (40 mg, 5%) foram dissolvidos em DCM (50 ml), seguido por adição de HCI EDC sólido (1,6 g, 8,1 mmol). Mais HCI EDC (1,8 g) foi adicionado após 1 hora. A reação foi completada em cerca de 3 h, como monitorado por LC-MS. Etil acetato foi adicionado à mistura de reação e esta foi lavada com IN HCl 3X e salmoura 2X. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de coluna (SiO₂, 0-6% etil acetato em DCM) para fornecer terc-butil N-(4- {(1S)-1 - [3 -(3,5 -diclorofenil)-5-(6-metóxi-2naftil)-lH-pirazol-l-il]etil)benzoil)-p-alaninato como uma espuma seca. NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ: 1,36 (s, 9H); 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J =

6.8 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J - 6,9 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,21 (d, J - 8,4 Hz, 2H); 7,22 (dd, = 2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,43 (dd, J - 1,9,8,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J - 1,9 Hz, 1H);7,71 (d, J = 8,4 Hz ,2H); 7,81 (d, = 9,0 Hz, H); 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5

Hz, 1H); 7,92 (d, J - 1,9 Hz, 2H); 8,44 (t, J - 5,2 Hz, 1H).

O t-butil éster foi desprotegido em TFA-DCM (1:2, 200 ml) por 30 min. Evaporação do solvente e secagem a vácuo deixaram um resíduo oleoso, que foi liofilizado de CH₃CN:H₂O (1:1, 200 ml) para fornecer N-(4{(18)-1’[3-(3,5-(ϋο1θΓθίβηϋ)-5-(6^βίόχί-2-ηηόί1)-1Η-ρίΓηζο1-1-ι1]6ίι1} benzoil)-(3-alanina como um pó branco. ([ct]D²⁰ = +12° (c 2, MeOH)) NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ: 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,20 (d, J - 8,4 Hz, 2H); 7,23 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, 2,6 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 1,7,8,4 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,83 (d,

J - 9,0 Hz, 1H); 7,86 (d, J - 1,7 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,93 (d, J =

1.9 Hz, 2H); 8,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H). MS C₃₂H₂₇C1₂N₃O₄ Cale.: 587,14; Obs. (M+l): 588,24.

Etapa A Etil 3“[2-fluoro-5-(tritluorometil)fenill-3“ oxopropanoato. Potássio etil malonato (10,2 g, 60 mmol), MgCl₂ (6,3 g, 66 mmol), e trietilamino (28 ml, 200 mmol) foram suspensos em acetato de etila seco (200 ml) e aquecidos a 40 °C por 15 h. Uma solução de cloreto de 25 fluoro-5-trifluorometilbenzoíla (10 g, 44,1 mmol) em acetato de etila (40 ml) foi gotejada lentamente (em cerca de uma hora). Após outra hora, a mistura foi tratada com 2N HCl (200 ml). A camada orgânica foi lavada com 0,5 NHC1 2X, 5% K₂CO₃ 2X, e secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente e secagem a vácuo propiciaram etil 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3JJO oxopropanoato como um óleo amarelo pálido. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,32*; 4,00 (d, J_F__H = 3 Hz, 2H); .4,21 (q, J - 7,4 Hz, 2H); 5,8*; 7,22*; 7,29 (t, J = 10,3 Hz, 1H); 7,66*; 7,82 (br, 1H); 8,14*; 8,24 (d, J = 6,4 Hz, 1H). Forma de enol* existe em cerca de 35%.

Etapa B Etil 4-((lS)-l-{3-[2-fluorO5(trifluorometiI)fenill15 5-oxo-4,5-diidro-IH-pirazoI4-il]etil)benzoato. Etil 3-[2-fluoro-5(trifluorometil) fenil]-3-oxopropanoato (3 g, 9,7 mmol) e {(lS)-l-[4(etoxicarbonil) fenil]etil}hidrazínio trifluoroacetato (2,64 g, 8,2 mmol) foram aquecidos em acetonitrila seca (150ml) a 85 °C por 8 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash (SiO₂,

25% etil acetato em hexanos) para fornecer 4-((lS)-l-13-[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]-5-oxO'4,5-diidro- lH-pirazol-l-il}etil)benzoato como um sólido branco. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, J = 7,1, 3H); 1,82 (d, 7,2 Hz, 3H); 3,81 (dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 3,87 (dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,60 (q, J = 7,2 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H);

7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H): 7,66 (br, 1H); 8,03 (d, J - 8,4 Hz, 2H); 8,25 (dd, J =

1,8 Hz, 6,4 Hz, 1H). MS C₂iH_i8F₄N₂O₃ Cale.: 422,13; Obs. (M+l): 423,09.

Etapa C Etil 4-l(lS)-l-(3-[2~fluoro-5-(trifiuorometil)fcnill5-H (trifluorometil)-sulfonil1óxi}-lH-pirazol-l-il)etilbenzoato. Etil 4((lS)-l-{3-[2-fhioro-5-(trifhiorometil)fenil]-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirazol-ly?

il}etil)benzoato (1,42 g, 3,36 mmol) e trietilamino (2,4 ml, 17,3 mmol) foram dissolvidos em THF (25 ml) e esfriados a - 78 °C. Anidrido tríflico (1,1 ml,

6,6 mmol) foi adicionado. O banho de esfriamento foi removido e e a mistura de reação agitada por 1 h. Etil acetato (100 ml) foi adicionado e the fase orgânica lavada com água, IN HCI 2X, e salmoura 2X. Cromatografia de coluna flash (SiO₂, 0-5% etil acetato em hexanos) produziu etil 4-[(lS)-l-(3[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5 - {[(trifluorometil)sulfonil]óxi} -1 H-pirazol1 -il) etil]benzoato como um óleo incolor. NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 4,36 (q, J - 7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, J = 7,0 Hz, 1); 6,64 (d, JF-H - 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,03 (d, J 8,3 Hz, 2H); 8,38 (dd, J = 2,7 Hz, 6,7 Hz, 1H). MS C₂₂H_l7F₇N₂O₅S Cale.: 554,07; Obs. (M+l): 555,16.

Etapa D Etil 4-f(lS)-l-[3-í2“fluoro-5-(trifluorometil)fenill5-(6-metóxi“2-naftiI)-lH-pirazol-l-iletinbenzoato. Etil 4-[(lS)-l-(3-[2fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi)-1 H-pirazol-1 il)etil]benzoato (1,05 g, 1,90 mmol), ácido 6-metóxi-2-naftilborônico (0,43 g, 2,1 mmol) e trietilamino (0,53 ml, 3,8 mmol) foram dissolvidos em DME (20 ml). Após desoxigenação (ciclos de vácuo-N₂) Pd(PPh₃)₄ (85 mg, 4% mol) foi adicionado. A mistura foi novamente desoxigenada e aquecida em reator de microondas a 100 °C por 15 min. A mistura reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, concentrada e purificada pro cromatografia de coluna flash (SiO₂, 5-20% acetato de etila em gradiente de hexano) para fornecer etil 4-{(lS)-l-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metóxi-2-naftil)-lHpirazol-l-il]etil)benzoato como gel incolor. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,64 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6,87 (d, JF-H = 4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J - 8,4 Hz, 2H); 7,32 (dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,00 (d, J - 8,4

Hz, 2H); 8,48 (dd, J = 2,7 Hz, 6,8 Hz, 1H). MS C3₂H₂₆F₄N₂O3 Cale.: 562,19; Obs. (M+I): 563,33.

Etapa E Ácido 4-{(lS)-l-í3-[2“fluoro-5-(trifluorometil) fenil1-5(6-metóxi2-naftil)-lH-pirazol-l-iIletil)benzóico. 4- {(1S)-l-[3-[2fluoro-5-(trífluorometil)fenil]-5-(6-metóxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1 -il] etil} benzoato de etila (2,87 g, 5,11 mmol) foi dissolvido em MeOH-dioxano (1:2, 60 ml) e tratado com NaOH (2,5 g, excesso) em água (20 ml). A mistura lentamente clareou com agitação e foi deixada durante a noite. A mistura reação foi primeiro concentrada a -30 ml, acidificada com 2N HCl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura 2X e secada sobre Na₂SO₄. Evaporação do solvente e secagem a vácuo propiciaram ácido 4-{(lS)-l-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]-5-(6-metóxi-2-naftil)-lHpirazol-l-il]etil}benzóico como uma espuma seca incolor. NMR (500 MHz, CDC1₃) δ: 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 6,88 (d, JF-H = 4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 7,31 (dd, J =1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J = 2,9 Hz,

6,9 Hz, 1H). MS C₃₀H₂₂F₄N₂O3 Cale.: 534,16; Obs. (M+1): 535,17.

Etapa F N-(4-l(lS)-l-r3-r2-Fluoro-5-(trífluorometil)fenil-5(6-metóxi-2-naftil)-iH-pirazol-l“iIetil)benzoyl)-3-alanina. Ácido 4-((lS)-l[3 - [2-Fluoro-5 -(trifluorometil)fenil]-5 -(6-metóxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1 -il] etil}benzóico (2,93 g, 5,48 mmol), cloridreto de beta-alanina t-butil ester (2,73 g, 15 mmol) e DIEA (3,5 ml, 20 mmol) foram dissolvidos em DMF (35 ml), seguido por lenta adição de PyBOP (2,93 g, 5,62 mmol) em DMF (10 ml). A reação foi agitada por 10 min e dilúida com acetato de etila (200 ml), lavada com IN HCl 2x, 5% K₂CO₃ 2x e salmoura 2x. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO₂, 0-6 % de etilacetato de etila em gradiente DCM) para fornecer terc-butil N-(425

{(1S)-1 -[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metóxi-2-naftil)- ΙΗ-pirazoll-il]etil}benzoil)-p-alaninato como uma espuma seca. NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ: 1,35 (s, 9H); 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, JF-H = 3,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J - 8,3 Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d,J - 2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J - 9,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J - 9,0 Hz, 1H); 7,89 (d,

- 2,6 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz, 1H); 8,44 (t, - 5,5 Hz, NH). MS C37H35F4N3O4 Cale.: 661,26; Obs. (M+l): 662,29.

O t-butil éster foi desprotegido com TFA-DCM (1:2, 300 ml) em temperatura ambiente por 30 min. Após evaporação e secagem a vácuo, o resíduo foi liofilizado de CH₃CN:H₂O (1:1, 300 ml) para fornecer N-(4{(1S)- l-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metóxi-2-naftil)- lH-pirazoll-il]etil}benzoil)-P-alanina como um pó fino. ([a]D²⁰ = -6° (c 2, MeOH)). NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,47 (t, J - 6,8 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, JF-H - 3,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J - 2,8 Hz, 1H); 7,44 (dd, J - 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H); 7,58 (t, J =

9,7 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89 (d, = 2,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J - 8,6 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,9 Hz, 1H); 8,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H NH). MS C33H₂₇F₄N₃O4 Cale.: 605,19; Obs. (M+l): 606,32.

Em seguida aos procedimentos resumidos para os Exemplos 1

- 5, os compostos listados na Tabela 1-6 foram preparados.

Exemplo	Ar	R	dados LC-MS	Método
6	3,5-diCF₃Ph	H	Cale: 611,16 Obsv: 612,36	A
7	3,5-diClPh	H	Cale: 543,11 Obsv: 544,28	A
8	3,5-diClPb	MeO	Cale: 573,12 Obsv: 574,22	A
	4-CF₃OPh	MeO	Cale: 589,18 Obsv: 590,26	A
10 .	4-CF₃, 2-PrOPh	H	Cale: 601,22 Obsv: 602,38	A
11	4-CF₃, 2-PrOPb	MeO	Cale: 631,23 Obsv: 632,41	A
12	3,5-diClPh	X₃0	Cale: 627,09 Obsv: 628,27	A
13	4-CF₃OPh	cf₃o	Cale: 643,15 Obsv: 644,32	A
14	4-CF₃, 2-PrOPh	cf₃o	Cale: 685,20 Obsv: 686,36	A
15	3-C1, 2-EtOPh	MeO	Cale: 583,19 Obsv: 584,23	B
16 .	4-C1, 3-FPb	MeO	Cale: 557,15 Obsv: 558,18	B
17	2,4-diFPh	MeO	Cale: 541,18 Obsv: 542,30	B
18	2-CF₃OPh	MeO	Cale: 589,18 Obsv: 590,21	B
19	2-EtOPh	MeO	Cale: 549,23 Obsv: 550,27	B
20	2-F, 5-CF₃Ph	MeO	*	B
21	4-C1,2-EtOPh	MeO	*	B

*Dados espectrométricos de massa indisponíveis. Dados Ή

NMR para o Exemplo 20 - NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,46 (t, J = 7,1 Hz,

2H); 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 5,62 (s, 2H); 7,03 (d, Jm = 3,7 Hz,

1H); 7,11 (dd, J = 8,1 Hz, 2H); 7,21 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2,5

Hz, 1H); 7,54 (dd, = 1,9, 8,5 Hz, 1 H); 7,60 (t, J = 9,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,98 (br s, 1H); 8,30 (dd, J = 2,7, 6,7 Hz, 1H); 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H). Dados ’H NMR para o Exemplo 21 - NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 5:1,41 (d, J = 6,8

Hz, 3H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,40 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,53 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,50 (br d, J = 8,5 Hz 1H); 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,92 (br s, 1H); 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,45 (t, NH, J = 5,6 Hz, 1H).

TABELA 2

Exemplo	Ar	Ar¹	dados LC-MS	Método
22	3,5-diClPh	uu	Cale: 627,09 Obsv: 628,27	A
23	4-CF₃OPh	uu	Cale: 643,15 Obsv: 644,32	A
24	4-CF₃,2- PrOPh		Cale: 685,20 Obsv: 686,35	A
25	3,5-diClPh	/.AvU ocf₃	*	A
26	3,5-diClPh		*	A

* DADOS ESPECTROMÉTRICOS DE MASSA

INDISPONÍVEIS. DADOS ’H NMR PARA O EXEMPLO 25 - NMR (500

MHZ, DMSO-D₆) 5: 2,45 (T, J = 7,1 HZ, 2H); 3,40 (Q, J = 6 HZ, 2H); 5,61 (S, 2H); 7,13 (D, J = 8,2 HZ, 2H); 7,35 (S, 1H); 7,57 (T, J = 1,9 HZ, 1H);

7,63 (BR D, J = 7,8 HZ, 1 H); 7,66 (T, J = 7,7 HZ, 1H); 7,72 (D, J = 8,2 HZ,

2H); 7,77 (DD, J = 1,7,8,8 HZ, 1H); 7,92 (D, J = 1,9 HZ, 2H); 7,98 (D, J =

7,7 HZ, 1H); 8,15 (D, J = 8,8 HZ, 1H); 8,19 (BR S, 1H); 8,45 (T, NH, J = 5,6 HZ, 1H). DADOS ‘H NMR PARA O EXEMPLO 26 - NMR (500 MHZ, DMSO-D₆) δ: 2,45 (T, J = 7,1 HZ, 2H); 3,41 (Q, J = 7 HZ, 2H); 5,57 (S, 2H);

7,14 (D, J = 8,2 HZ, 2H); 7,39 (S, 1H); 7,58 (T, J = 1,9 HZ, 1H); 7,61 (BR D,

J = 8,0 HZ, 1 H); 7,66 (T, J = 7,9 HZ, 1H); 7,76 (D, J = 8,3 HZ, 3H); 7,94 (D, J = 1,9 HZ, 2H); 8,02 (BR S, 1H); 8,04 (D, J = 8,1 HZ, 1H); 8,18 (D, J = 8,3 HZ, 1H); 8,47 (T, NH, J = 5,6 HZ), TABELA 3

COjH

R

Exemplo	Ar	R	dados LC-MS	Método
27	4-0,2-PrOPh	cf₃o	Cale: 665,19 Obsv: 666,32	A
28	4-C1,2-PrOPh	MeO	Cale: 611,22 Obsv: 612,03	A
29	5-C1, 2-CF₃0Ph	cf₃o	Cale: 691,13 Obsv: 691,88	A
30	5-C1, 2-CF₃OPh	MeO	Cale: 637,16 Obsv: 638,12	A
31	3,5-diClPh	EtO	Cale: 601,15 Obsv: 602,06	A
32	4-CF₃0Ph	MeO	Cale: 603,20 Obsv: 604,10	A
33	3,5-diClPh	cf₃	Calc:625,ll Obsv: 626,16	A
34	3,5-diClPh	Cl	Calc:591,09 Obsv: 594,10	A
35	5-C1, 2-CF₃0Ph	CF₃	Cale: 675,14 Obsv: 676,20	A
36	5-C1,2-CF₃OPh	Cl	Cale: 641,11 Obsv: 642,18	A
37	3,4-diClPh	MeO	Calc:587,14 Obsv:588,19	A
38	3,4-diClPh	cf₃o	Cale: 641,11 Obsv: 642,07	A

39	4-C1, 2-CF₃OP1i	MeO	Cale: 637,16 Obsv: 638,15	A
40	4-C1, 2-CF₃OPh	CF₃O	Cale: 691,13 Obsv: 691,80	A
41	3,4,5-triFPh	MeO	Cale: 573,19 Obsv: 574,17	A
42	3,4,5-triFPh	CF₃O	Cale: 627,16 Obsv: 628,14	A
43	3-CF₃OPh	MeO	Cale: 603,20 Obsv: 604,23	A
44	3-CF₃OPh	CF₃O	Cale: 657,17 Obsv: 658,21	A
45	3-C1, 4-FPh	MeO	Cale: 571,17 Obsv: 572,28	A
46	3-C1, 4-FPh	CF₃O	Cale: 625,14 Obsv: 626,21	A
47	2-F, 4-CF₃Ph	MeO	Cale: 605,19 Obsv: 606,31	A
48	2-F, 4-CF₃Ph	CF₃O	Cale: 659,17 Obsv: 660,26	A
49	2-F,4-CF₃Ph	EtO	Cale: 619,21 Obsv: 620,29	A
50	3-C1, 4-FPh	EtO	Cale: 585,18 Obsv: 586,26	A
51	3-C1, 4-FPh	cf₃	Cale: 609,14 Obsv: 610,28	A
52	2-F, 4-CF₃Ph	cf₃	Cale: 643,17 Obsv: 644,31	A
53	3,4,5-triFPh	cf₃	Calc:611,17 Obsv: 612,30	A
54	3-CF₃OPh	cf₃	Calc:641,17 Obsv: 642,35	A
55	3,4-diClPh	cf₃	Calc:625,ll Obsv: 626,28	A
56	2-F,5-CF₃Ph	EtO	Cale: 619,21 Obsv: 620,25	A
57	2-F, 5-CF₃Ph	cf₃o	Cale: 659,17 Obsv: 660,21	A
58	3,5-diClPh	OH	Cale: 573,12 Obsv: 574,18	A
59	4-CF₃, 2cPrCH₂OPh	MeO	Cale: 657,25 Obsv: 658,22	A
60	4-CF₃, 2-EtOPh	MeO	Cale: 631,23 Obsv: 632,06	A
61	4-CF3, 2-cPentOPh	MeO	Cale: 671,26 Obsv: 672,18	A
62	4-C1, 2-CF₃OPh	cf₃	Cale: 675,14 Obsv: 676,19	A
63	3-C1, 4-FPh	Cl	Cale: 575,12	A

			Obsv: 576,20
64	2-F, 4-CF₃Ph	Cl	Cale: 609,14 Obsv: 610,20	A
65	3,4,5-triFPh	Cl	Calc:577,14 Obsv: 578,20	A
66	3-CF₃OPh	Cl	Calc:607,15 Obsv: 608,20	A
67	4-C1, 2-CF₃OPh	Cl	Cale: 641,11 Obsv: 642,20	A
68	3,4-diClPh	Cl	Calc:591,09 Obsv: 594,20	A
69	3, 4-diFPh	MeO	Cale: 555,20 Obsv: 556,29	B
70	5-C1, 2-FPh	MeO	Cale: 571,17 Obsv: 572,20	A
71	5-C1,2-FPh	CF₃O	Cale: 625,14 Obsv: 626,20	A
72	3-Cl,4-MeOPh	MeO	Cale: 583,19 Obsv: 584,20	A
73	3-Cl, 4-EtOPb	MeO	Cale: 597,20 Obsv: 598,20	A
74	3-Cl, 4-PrOPh	MeO	Cale: 611,22 Obsv:612,30	A
75	3-Cl, 4-cPrCH₂OPh	MeO	Cale: 623,22 Obsv: 624,30	A
76	3-Cl, 4-cPentOPh	MeO	Cale: 637,23 Obsv: 638,30	A
77	5-C1, 2-MeOPh	MeO	Cale: 583,19 Obsv: 584,14	A
78	5-C1, 2-EtOPb	MeO	Cale: 597,2 Obsv: 598,21	A
79	5-C1, 2-PrOPh	MeO	Cale: 611,22 Obsv: 612,19	A
80	5-C1, 2-cPrCH₂OPh	MeO	Cale: 623,22 Obsv: 624,19	A
81	5-C1, 2-cPentOPh	MeO	Cale: 637,23 Obsv: 638,22	A
82	2,5-diClPh	MeO	Cale: 587,14 Obsv: 588,31	B
83	2,3,5-triClPh	MeO	Cale: 621,10 Obsv: 622,20	B
84	3-Cl, 4-MeOPh	Cl	Cale: 587,14 Obsv: 588,20	A
85	3-Cl, 4-EtOPh	Cl	Cale: 601,15 Obsv: 602,20	A
86	3-Cl, 4-PrOPh	Cl	Cale: 615,17 Obsv: 616,00	A
87	3-Cl, 4-cPrCH₂OPh	Cl	Cale: 627,17 Obsv: 628,20	A

&

88	3-C1,4-cPentOPh	Cl	Cale: 641,18 Obsv: 642,20	A
89	T 3-CF3Ph	Cl	Cale: 587,20 Obsv: 588,39	B
90	2,5-diFPh	MeO	Cale: 555,20 Obsv: 556,25	A
91	2,5-diFPh	CF₃O	Cale: 609,17 Obsv: 610,24	A
92	2,4,5-triFPh	MeO	Cale: 573,19 Obsv: 574,30	A
93	2,4,5-triFPh	CF₃O	Cale: 627,16 Obsv: 628,20	A
94	2-F, 5-CF₃Ph	Cl	Cale: 609,14 Obsv: 610,30	A
95	4-C1, 2-MeOPh	MeO	Cale: 583,19 Obsv: 584,30	A
96	4-C1, 2-EtOPh	MeO	Cale: 597,20 Obsv: 598,30	A
97	4-C1, 2-cPentOPh	MeO	Cale: 637,23 Obsv: 638,40	A
98	4-C1, 2cPrCH₂OPh	MeO	Cale: 623,22 Obsv: 624,30	A
99	4-0, 2-PrOPh	Cl	Cale: 615,17 Obsv: 616,30	A

TABELA 4

R

Exemplo	Ar	R	dados LC-MS	Método
100	4-C1, 2-PrOPh	CF₃O	Cale: 665,19 Obsv: 666,32	A
10,	4-C1, 2-PrOPh	MeO	Cale: 611,22 Obsv: 612,37	A
102	5-C1, 2-CF₃OPh	CF₃O	Cale: 691,13 Obsv: 691,90	A
103	5-C1, 2-CF₃OPh	MeO	Cale: 637,16 Obsv: 638,16	A
104	3,5-diClPh	MeO	Cale: 587,14 Obsv: 588,26	B
105	3,5-diClPh	cf₃	Calc:625,ll Obsv: 626,28	A

106	2,5-diClPh	Meo	Cale: 587,14 Obsv: 588,31	B
107	2,3,5-diClPh	MeO	Cale: 621,10 Obsv: 622,20	B

TABELA 5

Exemplo	Ar	R	Estereoquimico	LC-MS data	Método
108	3,SdiClPh	CF₃O	S	Calc:641,ll Obsv: 642,21	A
109	3,5diClPh	cf₃o	J?	Cale: 641,11 Obsv: 642,21	A
110	4-C1, 2PrOPh	cf₃o	5	Cale: 665,19 Obsv: 666,31	A
111	4-C1, 2PrOPh	cf₃o	R	Cale: 665,19 Obsv: 666,31	A
112	3,5-diClPh	cf₃	racêmica	Calc:625,ll Obsv: 625,91	A
113	5-C1, 2CF₃OPh	cf₃	racêmica	Cale: 675,14 Obsv:675,87	A
114	5-C1, 2CF₃OPh	cf₃o	racêmica	Cale: 691,13 Obsv: 691,83	A

TABELA 6

n

Exemplo	Ar	R	dados LC-MS	Método
115	3,5-diClPh	H	Cale: 557,13 Obsv: 558,0	A
116	4-CF₃OPh	H	Cale: 573,19 Obsv: 574,17	A
117	4-CF₃OPh	EtO	Cale: 617,21 Obsv: 618,33	A

118	4-C1,2-PrOPh	H	Cale: 581,21 Obsv: 582,30	A
119	5-C1, 2-CF₃OPh	H	Cale: 607,15 Obsv: 608,09	A
120	XX)	CF₃O	Cale: 653,16 Obsv: 654,17	A
121	XÔ	MeO	Cale: 599,19 Obsv: 600,23	A
122	xô	H	Cale: 569,18 Obsv: 570,18	A
123	XX/	Men	Cale: 599,19 Obsv: 600,20	A
124	XX/'	H	Cale: 569,18 Obsv: 570,20	A
125	XX/	cf₃o	Cale: 653,16 Obsv: 654,23	A
126	4-ClPh	MeO	Cale: 553,18 Obsv: 554,02	B
127	4-BuPh	MeO	Cale: 575,28 Obsv: 576,12	B
128	3-F, 4-EtOPh	MeO	Cale: 581,23 Obsv: 582,31	B
129	3-F, 4-CF₃OPh	MeO	Cale: 621,19 Obsv: 622,26	B
130	3,5-diFPh	MeO	Cale: 555,20 Obsv: 556,15	B
131	4-FPh	MeO	Cale: 537,21 Obsv: 538,16	B
132	3-EtOPh	MeO	Calc:563,24 Obsv: 564,29	B
133	3-Me, 4-FPh	MeO	Cale: 551,2 Obsv: 552,20	B
134	3-F, 4-MeO	MeO	Cale: 567,22 Obsv: 568,17	B
135		MeO	Cale: 649,18 Obsv: 650,24	B
136		MeO	Cale: 649,18 Obsv; 650,10	B
137	2-i-PrOPh	MeO	Calc:577,26 Obsv: 578,0	B

9ο

138	2-MeO, 4-FPh	MeO	Cale: 567,22 Obsv: 568,20	B
139	3-ClPh	MeO	Calc:553,18 Obsv:554,15	B
140	2,4-diFPh	MeO	Cale: 555,20 Obsv: 556,30	B
141	4-C1, 3-FPh	MeO	Cale: 571,17 Obsv: 572,28	B
142	2-CF₃OPh	MeO	Cale: 603,20 Obsv: 604,32	B
143	2-FPh	MeO	Cale: 537,21 Obsv: 538,33	B
144	3-C1,4-CF₃Ph	MeO	Cale: 621,16 Obsv: 622,29	B
145	3-MePh	MeO	Cale: 533,23 Obsv: 534,35	B
146	3-C1,4-CF₃OPh	MeO	Cale: 637,16 Obsv: 638,23	B
147	4-Me, 2-MeOPh	MeO	Cale: 563,24 Obsv: 564,31	B
148	5-F, 2-MeO	MeO	Cale: 567,22 Obsv: 568,28	B
149	2,4-diClPh	MeO	Calc:587,14 Obsv: 588,21	B

ENSAIOS BIOLÓGICOS

A capacidade dos composto da presente invenção inibir a ligação de glucagon e sua utilidade no tratamento ou prevenção do diabete melito tipo 2 e condições relacionadas pode ser demonstrada pelos seguintes

I 5 ensaios in vitro.

Ensaio de Ligação do Receptor de Glucagon

Uma linhagem de célula de CHO (ovário de hamster chinês), expressando receptor de glucagon humano clonado, foi mantida como descrito (Chicchi et al. J Biol Chem 272, 7765-9 (1997); Cascieri et al. J. Biol

Chem 274, 8694-7 (1999)). Para determinar afinidade de ligação antagonística dos compostos, 0,002 mg de membranas de célula destas células foram incubados com ¹²⁵1-Glucagon (New England Nuclear, MA) em um tampão contendo 50mM Tris-HCl (pH 7,5), 5mM MgCl, 2mM EDTA, 12% Glicerol e 0,200 mg de contas SP A PVT revestidas com WGA (Amersham), +/- compostos ou 0,001 MM glucagon não rotulado. Após 4-12 horas de

9/ incubação em temperatura ambiente, a radioatividade ligada às membranas de célula foi determinada em um contador de detecção de emissão radioativa (Walac-Microbeta). Os dados foram analisados utilizando-se o programa de software Prism⁰ da GrafPad. Os valores IC₅₀ foram calculados utilizando-se análise de regressão não-linear, presumindo-se competição de sítio único. Os valores IC₅₀ para os composto da presente invenção são geralmente na faixa tão baixa quanto 1 nM a tão alta quanto cerca de 500 nM e, assim, têm utilidade como antagonistas de glucacon.

Inibição de Formação de cAMP Intracelular estimulada por |0 Gluçagon

Células CHO crescendo exponencialmente, expressando receptor de gluçagon humano, foram colhidas com o auxílio de meios de dissociação livre de enzima (Specialty Media), pelotizadas a baixa velocidade e ressuspensas no Tampão de Estímulo de Célula incluído no kic cAMP de

Placa Flash (New England Nuclear, SMP0004A). O ensaio de adenilato ciclase foi realizado de acordo com instruções do fabricante. Resumidamente, os compostos foram diluídos pelos estoques de DMSO e adicionados a células em uma concentração de DMSO final de 5%. Células preparadas como acima foram preincubadas em placas flash revestidas com anticorpos anti-cAMP ^0 (NEN), na presença dos compostos ou controles DMSO por 30 minutos e então estimuladas com gluçagon (250 pM) por mais 30 minutos. O estímulo de célula foi parado por adição de igual quantidade de um tampão de detecção contendo tampão de lise, bem como traçador cAMP rotulado-¹²⁵I (NEN). Após 3 horas de incubação em temperatura ambiente, a radioatividade ligada foi determinada em um contador de cintilação líquido (TopCount-Packard

Instruments). A atividade basal (100% de inibição) foi determinada usando-se controle DMSO, enquanto 0% de inibição era definido na quantidade de pmol cAMP produzida por gluçagon 250 pM.

Certas formas de realização da invenção foram descritas em detalhes; entretanto, numerosas outras formas de realização são contempladas dentro da invenção. Assim, as reivindicações não são limitadas a formas de realização específicas aqui descritas. Todas as patentes, pedidos de patente e publicações que são citados aqui são por este meio incorporados por referência em sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula I:

5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R¹ é H, halo, OH, CO2R⁴, CN, SOPR⁵, NO₂, Ci_₆ alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5, ou OCi_6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5;

cada R² é selecionado de H, halo, OH, CO2R⁴, CN, SOPR⁵, 10 NO₂, Ci_6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5, ou OCi_6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5, ou 2 grupos R² podem ser tomados juntos para representar uma estrutura cíclica de 5-6 membros, contendo 1-2 átomos de oxigênio, e 1-2 átomos de carbono cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 átomos F;

15 R³ é H ou Ci_3 alquila;

R4 é H, ou Ci_6alquila;

Rs representa um membro selecionado do grupo consistindo de: Ci-Có alquila, ou Ci-Cóalcoxila;

R⁶ e R⁷ cada um independentemente representam H ou Ci_ 20 3alquila, e p é 0, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:

um R¹ ser H e o outro ser H ou ser selecionado do grupo

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 9/22 consistindo de: halo, OH, CO2R⁴, CN, SOpR⁵, NO2, C1-6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5, ou OC1-6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado

5 pelo fato de um R¹ ser H e o outro ser H ou ser selecionado do grupo consistindo de: halo, OH, alquila C1-4 opcionalmente substituída por grupos halo 1-3, ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por grupos halo 1-3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada R² representar H ou ser selecionado do grupo consistindo

10 de: (a) halo selecionado de Cl e F, (b) C^alquila ou OC^alquila opcionalmente substituída por 1-3 grupos halo, ou dois grupos R² tomados juntos representam uma estrutura cíclica de 5 - 6 membros fundida contendo 1-2 átomos de oxigênio, e 1-2 átomos de carbono, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 2 átomos F.

15 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R³ representar H ou metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:

um R¹ ser H e o outro ser H ou ser selecionado do grupo

20 consistindo de: halo, OH, CO2R⁴, CN, SOpR⁵, NO2, C1-6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5, ou OC1-6 alquila opcionalmente substituída por grupos halo 1-5;

cada R² representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de: (a) halo selecionado de Cl e F, (b) C1-6alquila ou OC1-6alquila

25 opcionalmente substituída por 1 - 3 grupos halo ou dois grupos R² tomados juntos representam uma estrutura cíclica de 5 - 6 membrosfundida, contendo 1 - 2 átomos de oxigênio e 1 - 2 átomos de carbono, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 - 2 átomos F;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 10/22

R³ representar H ou metila;

R⁴ ser H ou Ci-6 alquila;

R⁵ representar um membro selecionado do grupo consistindo de: C1-C6 alquila, ou C1-C6 alcoxila ;

R⁶ e R⁷, cada um independentemente, representarem H ou C1C3alquila e p é 0, 1 ou 2.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de um R¹representar H e o outro ser selecionado de Cl, F, CF3 ou OC1-3alquila;

R² representar halo, CF3, OC^alquila ou OCF3; e

R³ ser H ou metila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ,caracterizado pelo fato de ser selecionado das seguintes fórmulas II, III, IV ou V: :

9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ,caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 11/22

OH ci

Cl ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto acordo com a reivindicação 1 .caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

o o

Cl ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura

O O

OH ci n-n,

Cf ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 12/22

CI

OMe

Cl ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

CFj ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1, em combinação

5 com um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

Ar

R em que Ar e R são selecionados dos seguintes:

i. Ar: 3,5-diCF₃Ph, R: H;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 13/22

ii. Ar: 3,5-diClPh, R: MeO; iii. Ar: 4-CF3, 2-PrOPh, R: H; iv. Ar: 3,5-diClPh, R: CF3O; v. Ar: 4-CF3, 2-PrOPh, R: CF3O; vi. Ar: 4-Cl, 3-FPh, R: MeO; vii. Ar: 2-CF3OPh, R: 2-F, 5-CF3Ph; viii. Ar: 3,5-diClPh, R: H; ix. Ar: 4-CF3OPh, R: MeO; x. Ar: 4-CF3, 2-PrOPh, R: MeO; xi. Ar: 4-CF3OPh, R: CF3O; xii. Ar: 3-Cl, 2-EtOPh R: MeO; xiii. Ar: 2,4-diFPh, R: MeO; xiv. Ar: 2-EtOPh, R: MeO; e xv. Ar: 4-Cl, 2-EtOPh, R: MeO;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura:

i ii iii iv v

Ar¹ em que Ar e Ar1 são selecionados dos seguintes: Ar: 3,5-diClPh, Ar¹: ;

Ar: 4-CF₃, 2-PrOPh. Ar¹: ;

Ar

3,5-diClPh, Ar¹:

4-CF3OPh, Ar¹:

e ocf₃· ³?

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 14/22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

co₂h nh em que Ar e R são selecionados dos seguintes:

i. ii. Ar: 4-Cl, 2-PrOPh, R: CF3O; Ar: 5-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3O; 15 iii. Ar: 3,5-diClPh, R: EtO; iv. Ar: 3,5-diClPh, R: CF3; v. Ar: 5-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3; vi. Ar: 3,4-diClPh, R: MeO; vii. Ar: 4-Cl, 2-CF3OPh, R: MeO; 20 viii. Ar: 3,4,5-triFPh, R: MeO; ix. Ar: 3-CF3OPh, R: MeO; x. Ar: 3-Cl, 4-FPh, R: MeO; xi. Ar: 2-F, 4-CF3Ph, R: MeO; xii. Ar: 2-F, 4-CF3Ph, R: EtO; 25 xiii. Ar: 3-Cl, 4-FPh, R: CF3; xiv. Ar: 3,4,5-triFPh, R: CF3; xv. Ar: 3,4-diClPh, R: CF3; xvi. Ar: 2-F, 5-CF3Ph, R: CF3O;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 15/22

xvii. Ar xviii. Ar xix. Ar xx. Ar 5 xxi. Ar xxii. Ar xxiii. Ar xxiv. Ar xxv. Ar 10 xxvi. Ar xxvii. Ar xxviii. Ar xxix. Ar xxx. Ar 15 xxxi. Ar xxxii. Ar xxxiii. Ar xxxiv. Ar xxxv. Ar 20 xxxvi. Ar xxxvii. Ar xxxviii. Ar xxxix. Ar xl. Ar 25 xli. Ar xlii. Ar xliii. Ar xliv. Ar

4-CFs, 2-cPrCH2OPh, R: MeO; 4-CF3, 2-cPentOPh, R: MeO;

3- Cl, 4-FPh, R: Cl;

3.4.5- triFPh, R: Cl;

4- Cl, 2-CF3OPh, R: Cl;

3, 4-diFPh, R: MeO;

5- Cl, 2-FPh, R: CF3O;

3-Cl, 4-EtOPh, R: MeO;

3-Cl, 4-cPrCH2OPh, R: MeO; 5-Cl, 2-MeOPh, R: MeO;

5-Cl, 2-PrOPh, R: MeO;

5-Cl, 2-cPentOPh, R: MeO;

2.3.5- triClPh, R: MeO;

3-Cl, 4-EtOPh, R: Cl;

3-Cl, 4-cPrCH2OPh, R: Cl;

3- CF3Ph, R: Cl;

2.5- diFPh, R: CF3O;

2.4.5- triFPh, R: CF3O;

4- Cl, 2-MeOPh, R: MeO;

4-Cl, 2-cPentOPh, R: MeO; 4-Cl, 2-PrOPh, R: Cl;

4- Cl, 2-PrOPh, R: MeO;

5- Cl, 2-CF3OPh, R: MeO;

4- CF3OPh, R: MeO;

3.5- diClPh, R: Cl;

5- Cl, 2-CF3OPh, R: Cl; 3,4-diClPh, R: CF3O;

4-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3O;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 16/22

xlv. Ar: 3,4,5-triFPh, R: CF3O; xlvi. Ar: 3-CF3OPh, R: CF3O; xlvii. Ar: 3-Cl, 4-FPh, R: CF3O; xlviii. Ar: 2-F, 4-CF3Ph, R: CF3O; 5 xlix. Ar: 3-Cl, 4-FPh, R: EtO; l. Ar: 2-F, 4-CF3Ph, R: CF3; li. Ar: 3-CF3OPh, R: CF3; lii. Ar: 2-F, 5-CF3Ph, R: EtO; liii. Ar: 3,5-diClPh, R: OH; 10 liv. Ar: 4-CF3, 2-EtOPh, R: MeO; lv. Ar: 4-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3; lvi. Ar: 2-F, 4-CF3Ph, R: Cl; lvii. Ar: 3-CF3OPh, R: Cl; lviii. Ar: 3,4-diClPh, R: Cl; 15 lix. Ar: 5-Cl, 2-FPh, R: MeO; lx. Ar: 3-Cl, 4-MeOPh, R: MeO; lxi. Ar: 3-Cl, 4-PrOPh, R: MeO; lxii. Ar: 3-Cl, 4-cPentOPh, R: MeO; lxiii. Ar: 5-Cl, 2-EtOPh, R: MeO; 20 lxiv. Ar: 5-Cl, 2-cPrCH2OPh, R: MeO; lxv. Ar: 2,5-diClPh, R: MeO; lxvi. Ar: 3-Cl, 4-MeOPh, R: Cl; lxvii. Ar: 3-Cl, 4-PrOPh, R: Cl; lxviii. Ar: 3-Cl, 4-cPentOPh, R: Cl; 25 lxix. Ar: 2,5-diFPh, R: MeO; lxx. Ar: 2,4,5-triFPh, R: MeO; lxxi. Ar: 2-F, 5-CF3Ph, R: Cl; lxxii. Ar: 4-Cl, 2-EtOPh, R: MeO; e

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 17/22 lxxiii. Ar: 4-Cl, 2-cPrCH₂OPh, R: MeO;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

co₂h o

nh em que Ar e R são selecionados dos seguintes:

i. Ar 4-Cl, 2-PrOPh, R: CF3O; 15 ii. Ar 5-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3O; iii. Ar 3,5-diClPh, R: MeO; iv. Ar 2,5-diClPh, R: MeO; v. Ar 4-Cl, 2-PrOPh, R: MeO; vi. Ar 5-Cl, 2-CF3OPh, R: MeO; 20 vii. Ar 3,5-diClPh, R: CF3; e viii. Ar 2,3,5-diClPh, R: MeO;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

co₂h o

nh

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 18/22 em que Ar e R são selecionados dos seguintes:

i. Ar: 3,5-diClPh, R: CF3O; ii. Ar: 4-Cl, 2-PrOPh, R: CF3O; iii. Ar: 3,5-diClPh, R: CF3; 5 iv. Ar: 5-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3O; v. Ar: 3,5-diClPh, R: CF3O; vi. Ar: 4-Cl, 2-PrOPh, R: CF3O; vii. Ar: 5-Cl, 2-CF3OPh, R: CF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 10 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela estrutura:

em que Ar e R são selecionados dos seguintes:

20 i. Ar: 3,5-diClPh, R: H; ii. Ar: 4-CF3OPh, R: EtO; iii. Ar: 5-Cl, 2-CF3OPh, R: H; | iv. σννν Ar: , R: MeO; v. Ar: f, R: MeO; 25 vi. F'·'/ 1 11 Ar: fW , R: CF3O; vii. Ar: 4-^tBuPh, R: MeO;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 19/22

vlll. Ar: 3-F, 4-CFsOPh, R: MeO; ix. Ar: 4-FPh, R: MeO; x. Ar: 3-Me, 4-FPh, R: MeO; xi. to Ar: ^FT°^ , R: MeO; 5 xii. Ar: 2-l-PrOPh, R: MeO; xlll. Ar: 3-ClPh, R: MeO; xlv. Ar: 4-Cl, 3-FPh, R: MeO; xv. Ar: 2-FPh, R: MeO; xvl. Ar: 3-MePh, R: MeO; 10 xvll. Ar: 4-Me, 2-MeOPh, R: MeO; xvlll. Ar: 2,4-dlClPh, R: MeO; xlx. Ar: 4-CF3OPh, R: H; xx. Ar: 4-Cl, 2-PrOPh, R: H; | xxl. σννν ^FA°Ull Ar: f^ao^>, R: CF3O; 1 15 xxll. ΛΛΛ, FA°'Tll Ar: f^ao^U, R: H; xxlll. ΑύΑ Ar: f o^> , R: H; xxlv. Ar: 4-ClPh, R: MeO; xxv. Ar: 3-F, 4-EtOPh, R: MeO; xxvl. Ar: 3,5-dlFPh, R: MeO; 20 xxvll. Ar: 3-EtOPh, R: MeO; xxvlll. Ar: 3-F, 4-MeO, R: MeO;

xxix.

xxx.

xxxl.

xxxll.

Ar: ' , R: MeO;

Ar: 2-MeO, 4-FPh, R: MeO; Ar: 2,4-dlFPh, R: MeO;

Ar: 2-CFsOPh, R: MeO;

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 20/22 xxxiii. Ar: 3-Cl, 4-CF₃Ph, R: MeO;

xxxiv. Ar: 3-Cl, 4-CF₃OPh, R: MeO; e xxxv. Ar: 5-F, 2-MeO, R: MeO; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Petição 870180029920, de 13/04/2018, pág. 21/22