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MXPA06014084A - Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y metodos de uso. - Google Patents

Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y metodos de uso.

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MXPA06014084A
MXPA06014084A MXPA06014084A MXPA06014084A MXPA06014084A MX PA06014084 A MXPA06014084 A MX PA06014084A MX PA06014084 A MXPA06014084 A MX PA06014084A MX PA06014084 A MXPA06014084 A MX PA06014084A MX PA06014084 A MXPA06014084 A MX PA06014084A
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MX
Mexico
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alkyl
compound according
halo
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
MXPA06014084A
Other languages
English (en)
Inventor
Emma R Parmee
Yusheng Xiong
Jian Guo
Rui Liang
Linda Brockunier
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
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Abstract

Se describen pirazoles que tienen un grupo naftilo unido; los compuestos son utiles para tratar la diabetes de tipo 2 y condiciones relacionadas, tambien se incluyen composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL, COMPOSICIONES QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS Y MÉTODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y diferentes métodos de tratamiento relacionados con la diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas. La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad que deriva de múltiples factores causantes y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hipergiucemia) en estado de ayuno o después de una administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La diabetes mellitus de Fran (por ejemplo, un nivel de glucosa en sangre >126 mg/dL en estado de ayuno) se asocia con la morbilidad y mortalidad cardiovascular aumentadas y prematuras, y está relacionada directa e indirectamente con diferentes condiciones metabólicas, incluyendo alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus de tipo 2), aproximadamente el 95% de pacientes con diabetes mellitus, presentan con frecuencia niveles elevados de lípidos en suero, como colesterol y triglicéridos, y tienen perfiles pobres de lípidos en sangre, con niveles elevados de colesterol LDL y bajos niveles de colesterol HDL. Los que padecen diabetes mellitus de tipo 2 tienen por tanto un riesgo elevado de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad de corazón coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión (por ejemplo, presión de la sangre > 130/80 mmHg en estado de reposo), nefropatía, neuropatía y retinopatía. Los pacientes que tienen diabetes mellitus de tipo 2 característicamente presentan niveles de insulina en plasma elevados comparados con los pacientes no diabéticos; estos pacientes han desarrollado una resistencia a la estimulación por insulina del metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos sensibles a insulina principales (tejidos del músculo, del hígado y adiposo). Así, la diabetes de Tipo 2, al menos al principio en la progresión natural de la enfermedad, se caracteriza principalmente por la resistencia a la insulina más que por la disminución de la producción de insulina, dando como resultado la captación, la oxidación y almacenaje insuficientes de la glucosa en el músculo, la represión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo, y un exceso de producción y secreción de glucosa por el hígado. El efecto neto de la disminución de la sensibilidad a la insulina es un elevado nivel de insulina circulante en la sangre sin la apropiada reducción de la glucosa en plasma (hipergiucemia). La hiperinsulinemía es un factor de riesgo para el desarrollo de la hipertensión y puede contribuir también a enfermedad vascular. El glucagon hace de hormona reguladora principal atenuando el efecto de la insulina en su inhibición de la gluconeogénesis del hígado y es secretada normalmente por células alfa en las isletas pancreáticas en respuesta a la caída de los niveles de glucosa en sangre. La hormona se une a receptores específicos en células del hígado que desencadenan la glicogenólisis y un aumento de la gluconeogénesis mediante sucesos mediados por AMPc. Estas respuestas generan glucosa (por ejemplo producción de glucosa hepática) para ayudar a mantener la euglucemia evitando que los niveles de glucosa en sangre caigan significativamente. Además de niveles elevados de insulina circulante, los diabéticos de tipo 2 tienen niveles elevados de glucagon en plasma y tasas aumentadas de producción de glucosa hepática. Los antagonistas del glucagon son útiles al mejorar la respuesta a la insulina en el hígado, disminuyendo la tasa de gluconeogénesis y glicogenólisis, y bajando la tasa de salida de glucosa hepática dando como resultado una disminución de los niveles de glucosa en plasma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en el que: cada R1 es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de d-6 u O-alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo C02R4, CN, S(0)pR5, NO2 o C(0)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de C ?o, opcionalmente sustituido cada uno con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4; cada R2 se selecciona de R1 como se define anteriormente, o 2 grupos R2 pueden tomarse juntos para representar una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; R3 es H o alquilo de C?-3; R4 es H, alquilo de y R5 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: alquilo de C?-10> Arilo o alquilo Ar- d.-io; R6 y R7 representan cada uno independientemente H o alquilo de C1-3> y p es 0, 1 ó 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se describe en la presente invención usando los términos definidos a continuación salvo que se especifique de otra forma. "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alq/c", como alcoxi, alcanoilo y similares, se refiere a cadenas de carbono que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de éstas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Si no se especifica número, se consideran 1-10 átomos de carbono para los grupos alquilo lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. El cicloalquilo es un subconjunto del alquilo; si no se especifica el número de átomos, se consideran 3-10 átomos de carbono, formando 1-3 anillos carbocíclicos que se fusionan. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftílo y similares.
"Alquenilo" se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de éstas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de éstas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares. "Arilo" (Ar) se refiere a anillos aromáticos mono y bicíclicos que contienen 6-12 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y similares. "Arilo" también incluye anillos monocíclicos fusionados a un grupo arilo. Los ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, indanilo y similares. "Heteroarilo" (HAR) se refiere a un anillo o sistema de anillos aromáticos mono o bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, conteniendo cada anillo 5 a 6 átomos. Los ejemplos incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazoilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo y similares. El heteroarilo incluye también grupos aromáticos heterocíclicos fusionados a heterociclos que son parcialmente aromáticos o no aromáticos, y grupos heterocíclicos aromáticos fusionados a anillos cicloalquilo. El heteroarilo también incluye dichos grupos en forma cargada, por ejemplo, piridinio. "Heterociclilo" (Hetcy) se refiere a anillos y sistemas de anillos saturados mono y bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, teniendo cada uno de los anillos de 3 a 10 átomos en los que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, y similares. El término también incluye anillos monocíclicos parcialmente insaturados que no son aromáticos, como 2-ó 4-piridonas unidas mediante el nitrógeno o N-sustituida-(1 H,3H)-pirimidina-2,4-dionas (uracilos N-sustituidos). Los heterociclilos incluyen además dichos radicales en forma cargada, por ejemplo, piperidinio. "Halógeno" (Halo) incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando R1 es diferente a H, se puede unir al grupo naftilo en cualquier punto de unión accesible. En su aspecto más amplio, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula I: o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en el que: cada R1 es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de C?-6 u O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo C02R4, CN, S(O)pR5, NO2 o C(O)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de C ?0, opcionalmente sustituido cada uno con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4; cada R2 se selecciona de R1 como se define anteriormente, o 2 grupos R2 pueden tomarse juntos para representar una estructura cíclica de 5- 6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; R3 es H o alquilo de C1-3; R4 es H, alquilo de C?-6l y R5 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: alquilo de C-MO, Arilo o alquilo Ar- C-MO; R6 y R7 representan cada uno independientemente H o alquilo de C 3, y p es 0, 1 ó 2. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en el que un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, S(O)pR5 o NO2, (b) alquilo de C-?-6 u O-alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo C02R4, CN, S(O)pR5, NO2 o C(O)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de C ?0, opcionalmente sustituido cada uno con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R . Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en el que un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo u OH; y (b) alquilo de C?-4 u O-alquilo C1- , cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en el que cada R2 representa H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo seleccionado de Cl y F, (b) alquilo de C-?-6 u O-alquilo d. 6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos R2 juntos representan una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1- 2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en el que R3 representa H o metilo. Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en el que: un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de C-?-6 u O-alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo C02R4, CN, SOpR5, NO2 o C(O)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de C1-10, cada uno opcionalmente sustituido con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4; cada R2 representa H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo seleccionado de Cl y F, (b) alquilo de d-6 u O-alquilo d-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos R2 juntos representan una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; R3 representa H o metilo; R4 es H o alquilo de d-6; R5 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: alquilo de C1-10, Arilo o alquilo Ar- C?-10; R6 y R7 cada uno independientemente representan H o alquilo de C1.3, y p es 0, 1 ó 2. Incluso más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, en el que un R1 representa H y el otro se selecciona de Cl, F, CF3 u O-alquilo d-3; y R2 representa halo, CF3, O-alquilo C1-3 u OCF3, y R3 es H o metilo. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar la diabetes mellitus de tipo 2. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto como se describe anteriormente según la fórmula I en una cantidad que es eficaz para retrasar la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de la hipergiucemia, diabetes o resistencia a la insulina en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un compuesto como se describe anteriormente según la fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar la hipergiucemia, la diabetes o la resistencia a insulina. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz antidiabética de un compuesto según la fórmula I como se describe anteriormente. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de la obesidad en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula I como se describe anteriormente en una cantidad que es eficaz para tratar la obesidad. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento del Síndrome X en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula I como se describe anteriormente en una cantidad que es eficaz para tratar el síndrome X. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una alteración de lípidos seleccionada del grupo constituido por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto como se describe anteriormente con respecto a la fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar dicha alteración de lípidos. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de la aterosclerosis en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula I como se describe anteriormente en una cantidad eficaz para tratar la aterosclerosis. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo constituido por: (1 ) hipergiucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) alteraciones de lípidos, (6) dislipídemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11 ) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras condiciones y alteraciones en las que la resistencia a insulina es un componente, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto según la fórmula I descrita anteriormente en una cantidad que es eficaz para tratar dicha condición. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición de una condición seleccionada del grupo constituido por (1 ) hipergiucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) alteraciones de lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11 ) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras condiciones y alteraciones en las que la resistencia a la insulina es un componente en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto según la fórmula I como se describe anteriormente en una cantidad que es eficaz para retrasar la aparición de dicha condición.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar una condición seleccionada del grupo constituido por (1) hipergiucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) alteraciones de lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11 ) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras condiciones y alteraciones en las que la resistencia a la insulina es un componente en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente en una cantidad que es eficaz para reducir el riesgo de desarrollar dicha condición. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo constituido por: (1 ) hipergiucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) alteraciones de lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11 ) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras condiciones y alteraciones en las que la resistencia a la insulina es un componente en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, y un compuesto seleccionado del grupo constituido por: (a) inhibidores de DPP-IV, como los compuestos descritos en la Patente de EE.UU. Número 6,699,871 B1 concedida el 2 de marzo de 2004, incorporada por referencia en la presente invención; (b) sensibilizadores a la insulina seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas; (c) insulina y miméticos de la insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de la alfa glucosidasa; (f) otros antagonistas del receptor de glucagon; (g) GLP-1 , miméticos de GLP-1 , y agonistas del receptor GLP-1 ; (h) GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP; (j) agentes reductores de colesterol seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de éste, (iv) agonistas PPAR alfa, (v) doble agonistas PPAL alfa/gamma, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (ix) moduladores de LXR; (k) agonistas PPAR delta; (I) compuestos antiobesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácido biliar ¡leal; (n) agentes antiinflamatorios excluyendo glucocorticoides; (o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTB-IB), y (p) antagonistas/agonistas inversos de CB1 , como rimonabant y los descritos en el documento WO03/077847A2, publicado el 25 de septiembre de 2003, y en el documento WO05/000809 publicado el 6 de enero de 2005, incorporados por referencia en la presente invención, administrándose dichos compuestos al paciente en cantidades que son eficaces para tratar dicha condición. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. Incluso más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, híperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo constituido por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 y rivastatina. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar una condición seleccionada del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y las secuelas de dichas condiciones que comprende administrar a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición, o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. Incluso más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo constituido por: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 y rivastatina. Todavía incluso más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es simvastatina. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la absorción de colesterol. Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente y un inhibidor de la absorción de colesterol en el que el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar las otras enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, y un inhibidor de la absorción del colesterol. Más particularmente, otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un método para retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar las otras enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente cantidades eficaces de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, y un inhibidor de la absorción del colesterol, en el que el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente; (2) un compuesto seleccionado del grupo constituido por (a) inhibidores de DPP-IV, como los descritos en la patente de EE.UU. Número 6,699,871 B1 concedida el 2 de marzo de 2004; (b) sensibilizadores a la insulina seleccionados del grupo constituido por (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas; (c) insulina y miméticos de la insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de la alfa glucosidasa; (f) otros antagonistas del receptor de glucagon; (g) GLP-1 , miméticos de GLP-1 , y agonistas del receptor GLP-1 ; (h) GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP; (j) agentes reductores de colesterol seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de éste, (iv) agonistas PPAR alfa, (v) doble agonistas PPAL alfa/gamma, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (ix) moduladores de LXR; (k) agonistas PPAR delta; (I) compuestos antiobesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal; (n) agentes antiinflamatorios diferentes a glucocorticoides; (o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTB-IB); y (p) antagonistas/agonistas inversos de CB1 , como rimonabant, y los descritos en el documento WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003 y en el documento WO05/000809 publicado el 6 de enero de 2005 y (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica que es de interés está compuesta por un compuesto de fórmula I como se describe en la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en combinación con un inhibidor de DPP-IV seleccionado del grupo constituido por: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica que es de particular interés está compuesta por un compuesto de fórmula I como se describe en la presente invención, o una sal o solvato de éste farmacéuticamente aceptable, en combinación con un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1 que son de particular interés en la invención descrita en la presente memoria incluyen rimonabant, los siguientes que se describen en el documento WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003: (1 ) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(4-clorofenilox¡)-2-metilpropanamida; (2) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (3) /-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2— (3-piridil)propil]-2-(4-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (4) /V-[3-(4-clorofenil)-1 -metil-2-fenilpropil]-2-(3,5-difluorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (5) A/-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1 -metilpropil]-2-(3,5-diclorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (6) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(3-clorofeniloxi)-2-metilpropanamida; (7) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-1-metilpropil]-2-(2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (8) ?/-[3-(4-clorofenil)-1 -metil-2-fenil-propil]-2-(5-cloro-2-piridiloxi)-2-metílpropanamida; (9) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(6-metil-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (10) ?/-[3-(4-clorofenil)-1 -metil-2-fenilpropil]-2-(feniloxi)-2-metilpropanamida; (11) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-fenilpropil]-2-(5-trifluorometilpiridiloxi)-2-metilpropanamida; (12) A/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; ( 13) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (14) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (15) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (16) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (17) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (18) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1 -metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (19) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-fenil-1-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidilox¡)-2-metilpropanamida; (20) ?/-[3-(4-clorofenil)-1-metil-2-(tiofen-3-il)propil]-2-(5-cloro-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (21 ) ?/-[3-(5-cloro-2-piridil)-2-fenil-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (22) ?/-[3-(4-metil-fenil)-1 -metil-2-fenilpropil]-2-(4-trifluorometil-feniloxi)-2-metilpropanamida; (23) ?/-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(3-ciano-fenill)-1-metilpropil]-2-(5-trifluoromet¡l-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (24) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(1-indolil)-1-metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-oxipiridin-2-il)-2-metilpropanamida; (25) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-1 -metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (26) N-[3-(4-cloro-fenil)-2-(1 -indolinil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (27) ?/-[3-(4-cloro-fenil)-2-(N-metil-anilino)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (28) ?/-[3-(4-metoxi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (29) ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(6-trifluorometil-4-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida; (30) N-[2-(3-cianofenil)-1 ,4-dimetilpentil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxí)-2-met¡lpropanamida; (31 ) N-[3-(4-clorofenil)-2-(1-oxido-5-ciano-3-piridil]-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (32) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclobutil-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; (33) N-[2-(3-cianofenil)-1 -metil-heptil]-2-(5-trifluorometil-2- piridiloxi)-2-metilpropanamida; (34) N-[2-(3-cianofeníl)-3-ciclopentil-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metílpropanamida; (35) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciclohexil-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida; y en el documento WO05/000809 publicado el 6 de enero de 2005, que incluye los siguientes: 3-{1-[Bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo 1 -{-[1 -(4-clorofenil)gentil]azetidin-3-il}-1 -(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidrox¡-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzon¡tr¡lo 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo 3-((1 S)-1 -{1 -[(S)-(3-cianofeníl)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azet¡din-1 -il)metil]benzonitrilo y 5-((4-clorofenil){3-[(1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluro-2- metilpropil]azetidin-1-il}metil)tiofen-3-carbonitrilo, así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos -Tautómeros Muchos de los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros asimétricos y se dan así como racémicos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención incluye todas las formas isoméricas mencionadas de los compuestos, en forma pura así como en mezclas. Algunos de los compuestos descritos en la presente invención contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se especifique de otro modo, quiere decir que incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z. Algunos de los compuestos descritos en la presente invención pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, a los que se hace referencia como tautómeros. Un ejemplo tal puede ser una cetona y su forma de enol conocidos como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las mezclas de éstos están incluidos en los compuestos de Fórmula Sales y Solvatos Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula \ se incluyen en la presente invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables sustancialmente no tóxicos que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos, así como sales que se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que se obtienen de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, zinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales que se obtienen de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosalina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Son particularmente preferidos el cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico. Los solvatos como se usan en la presente invención se refieren al compuesto de fórmula I o a una sal de éste, en asociación con un solvente, como agua. Los ejemplos representativos incluyen hidratos, hemihid ratos, trihidratos y similares. Las referencias a los compuestos de Fórmula I pretenden incluir las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere a un método para antagonizar o inhibir la producción o actividad del glucagon, reduciendo por ello la tasa de gluconeogénesis y glicogenólisis, y la concentración de glucosa en plasma. Los compuestos de fórmula I pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de estados de enfermedad en mamíferos asociados a niveles elevados de glucosa, comprendida por la combinación del compuesto de fórmula I con los materiales del vehículo para proporcionar el medicamento.
Intervalos de dosis La dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I, por supuesto variará con la naturaleza o gravedad de la condición que se va a tratar, el compuesto particular seleccionado y su ruta de administración.
Variará también según la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto. En general, el intervalo de dosis diario está dentro del intervalo que va desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg, y más preferentemente 0.1 a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos límites en algunos casos. Los términos "cantidad eficaz", "cantidad eficaz anti-diabética" y los otros términos que aparecen a lo largo de la solicitud se dirigen a la cantidad del compuesto que se va a usar en referencia a los intervalos de dosis suministrados, teniendo en cuenta cualquier variación necesaria fuera de estos intervalos, como determine el médico experto. Las dosis representativas de los compuestos de fórmula I, así como las sales y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables, para adultos varían desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1.0 g al día, preferentemente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, en dosis únicas o divididas. Las dosis representativas de los compuestos usados en combinación con los compuestos de fórmula I son conocidas, o la determinación de éstas entra dentro del nivel de experiencia en la materia, teniendo en cuenta la descripción proporcionada en la presente invención. Cuando se emplea administración intravenosa u oral, un intervalo de dosis representativo varía desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg (preferentemente desde 0.01 mg hasta aproximadamente 10 mg) de un compuesto de Fórmula I por kg de peso corporal por día, y más preferentemente, aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg de un compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día. Cuando se usan en combinación con otros agentes, las dosis expuestas anteriormente para el antagonista del glucagon se proporcionan junto con la dosis habitual para la otra medicación. Por ejemplo, cuando se incluye un inhibidor de DPP-IV como los descritos en la Patente de EE.UU. Número 6,699,871 B1 , el inhibidor de DPP-IV se puede usar en una cantidad que varía desde aproximadamente 1.0 mg hasta tan elevada como aproximadamente 1000 mg, preferentemente aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 250 mg, y en particular, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg administrados en dosis diarias únicas o en dosis divididas según resulte apropiado. De forma similar, cuando se usa el antagonista del glucagon en combinación con un antagonista/agonista inverso del CB1 , el antagonista/agonista inverso del CB1 puede usarse en una cantidad que varía desde tan baja como aproximadamente 0.1 mg hasta tan elevada como aproximadamente 1000 mg, más particularmente, en una cantidad que varía desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 100 mg, e incluso más particularmente, en una cantidad desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 10 mg, administrada en dosis diarias únicas o en dosis divididas según resulte apropiado. Los ejemplos de dosis de antagonistas/agonistas inversos de CB1 incluyen 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg y 10 mg.
Composiciones farmacéuticas Como se menciona anteriormente, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato de éste farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición" abarca un producto que comprende el/los ingrediente(s) activo(s) e inerte(s), (excipientes farmacéuticamente aceptables) que hacen el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, acomplejación o agregación de dos o más de los ingredientes cualquiera, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones entre ingredientes. Preferentemente la composición está comprendida por un compuesto de Fórmula I en una cantidad que es eficaz para tratar, prevenir o retrasar la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2, en combinación con el vehículo farmacéuticamente aceptable. Puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Los ejemplos de formas de dosis incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares, siendo preferidos los comprimidos orales. Al preparar composiciones orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, en el caso de líquidos orales, por ejemplo, suspensiones, jarabes y soluciones; o vehículos como almidones, azúcares, celulosa microcrístalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de sólidos orales, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos. Se prefieren las preparaciones orales sólidas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosis oral más ventajosas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosis comunes establecidas anteriormente, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse también mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración como los descritos en las Patentes de EE.UU. números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, trociscos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como polvo o granulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento farmacéutico aceptable. Todos estos métodos incluyen la etapa de combinar el(los) ingrediente(s) activo(s) con los componentes vehículo. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el/los ingrediente(s) activo(s) con un componente de vehículo líquido o sólido, finamente dividido, y después, si es necesario, manipulando la mezcla en la forma de producto deseada. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante compresión o moldeado. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo polvo o granulos de flujo libre, que contienen el/los activo(s) mezclados opcionalmente con uno o más excipientes, por ejemplo, ligantes, lubricantes, diluyentes, agentes tensioactivos y dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido contiene desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1.0 g del ingrediente activo y cada cápsula contiene desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Los siguientes son ejemplos de formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de Formula I: Terapia de combinación Como se describe previamente, los compuestos de Fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/retraso de la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2, así como otras enfermedades y condiciones descritas en la presente invención, para los que son útiles los compuestos de Fórmula I. Pueden administrarse otros fármacos, mediante una ruta en una cantidad usada comúnmente, simultáneamente o consecutivamente con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I simultáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica de combinación que contiene los otros fármacos además del compuesto de Fórmula I. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que alternativamente contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de Fórmula I, administrados bien por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen pero no se limitan a: (a) biguanidas (por ejemplo, buformina, metmorfina, fenformina),(b) agonistas de PPAR (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona), (c) insulina, (d) somatostatina, (e) inhibidores de la alfa glucosidasa (por ejemplo voglibosa, miglitol, acarbosa), (f) inhibidores de DP-IV, como los descritos en la Patente de EE.UU. Número 6,699,871 B1 concedida el 2 de marzo de 2004 (g) moduladores de LXR y (h) secretagogos de insulina (por ejemplo acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, glicazida, glimerpirida, glipizida, gliquidina, glisoxepid, gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida y repaglinida), e inhibidores de CB1 , como ribonabant y los compuestos descritos en el documento WO03/077847A2 publicado el 25 de septiembre de 2003 y en el documento WO05/000809 A1 publicado el 6 de enero de 2005. La proporción en peso del compuesto de Fórmula I y el segundo ingrediente activo se puede variar dentro de amplios límites y depende de la dosis eficaz de cada ingrediente activo. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula I se combina con un agonista de PPAR la proporción en peso del compuesto de Fórmula I y el agonista de PPAR variará generalmente desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1 :1000, preferentemente aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de Fórmula I y otros ingredientes activos generalmente estarán también dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Para productos de combinación, el compuesto de fórmula I puede combinarse con cualquier otro ingrediente activo y después añadirse a los ingredientes vehículo; alternativamente puede variarse el orden de mezcla. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen: (1 ) un compuesto seleccionado de grupo constituido por: (a) inhibidores de DP-IV; (b) sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo constituido por: (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas; (c) insulina y miméticos de la insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de la a-glucosidasa; (f) antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1 ; (g) GLP-1 , miméticos de GLP-1 , y agonistas del receptor GLP-1 ; (h) GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP; (j) agentes reductores de colesterol seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de éste, (iv) agonistas PPAR alfa, (v) doble agonistas PPAR alfa/gamma, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, (viii) antioxidantes y (¡x) moduladores de LXR; (k) agonistas PPAR delta; (I) compuestos antíobesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácido biliar ¡leal; (n) agentes antiinflamatorios diferentes a glucocorticoides; y (o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTB-IB); (p) antagonistas/agonistas inversos de CB1 y (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse según los esquemas generales proporcionados a continuación, teniendo en cuenta los ejemplos específicos que se proporcionan. A lo largo de los esquemas de síntesis, se usan abreviaturas con los significados siguientes salvo que se indique de otra forma: Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según la metodología destacada en los siguientes esquemas sintéticos generales.
En una modalidad de la presente invención, los compuestos pueden prepararse a partir del intermedio II (vide infra), en el que R2 y R3 son como se define anteriormente y R representa un grupo alquilo. Los compuestos II, pueden a su vez prepararse mediante condensación del ß-cetoéster 1 y bencilhidracina M. Los compuestos como 1 son accesibles comercialmente, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la materia. En el esquema 1 se ilustra una ruta y se describe en Clay y col., Synthesis, 1993, 290. El cloruro de ácido 3, que puede ser accesible comercialmente o prepararse fácilmente a partir del correspondiente ácido carboxílíco mediante tratamiento de cloruro de tionilo a temperaturas elevadas o cloruro de oxalilo en un solvente como cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente, se trata con malonato de potasio etilo y cloruro de magnesio en presencia de una base como trietilamina en un solvente aprótico como acetato de etilo durante 1-16 h para dar el cetoéster 1_, ESQUEMA I La bencilhidracina 2 puede prepararse a partir del carbonilo análogo correspondiente mediante condensación con terc-butilcarbazato en presencia de ácido acético en un solvente no polar como tolueno a temperaturas elevadas durante 16 a 24 h, esquema 2. El intermedio 4 se reduce después con un agente reductor de hidruro como ciano borohidruro de sodio y un equivalente de ácido p-toluensulfónico, que debe añadirse gota a gota. Alternativamente, se puede usar ácido acético como co-solvente en lugar de ácido toluensulfónico. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar aprótico como tetrahidrofurano (THF) durante 16-48h a temperatura ambiente. Después de la etapa acuosa, el complejo de borano puede descomponerse añadiendo despacio una solución acuosa de hidróxido de sodio u otra base fuerte para dar el carbamato 5 (véase Calabretta y col., Synthesis, 1991 , 536). La desprotección del grupo BOC se efectúa mediante tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 0.25-2h. La reacción se puede llevar a cabo con o sin la adición de triisopropilsilano. La hidracina 2 se puede usar como su sal de trifluoroacetato directamente a partir de la desprotección, o bien se puede preparar la base libre y aislarse el material como la sal clorhidrato mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso y evaporación del solvente. En el caso (R3 no H) que el intermedio 5 contenga un centro quiral, los enantiómeros pueden resolverse en este punto mediante cromatografía usando una fase estacionaria homoquiral. Alternativamente, la hidrazona 4 se puede reducir directamente con hidrógeno y un catalizador quiral como complejo de radio DuPHOS como se describe en Burk y col., Tetrahedron, 1994, 50, 4399. El solvente usado para la reacción generalmente fue un alcohol como 2-propanol y se usó presión elevada de hidrógeno. Esta reacción daría material de enantioselectividad enriquecida que podría purificarse después mediante cromatografía quiral como se describe anteriormente.
ESQUEMA 2 lk ego La condensación del ß-cetoéster I y la bencil hidracina 2 descrita en el Esquema 3 se lleva a cabo calentando los dos componentes en un solvente como ácido acético o acetonitrilo durante 1-8h para dar la pirazolona 6. La elaboración en este punto a éster de ß-alanina 7 se puede conseguir mediante saponificación del éster 6 usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o una mezcla de solventes similares. El acoplamiento del éster 8 se alcanza entonces usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinfosfonio (PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un solvente como N,N-dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno durante 3 a 48 horas a temperatura ambiente para dar el compuesto 7. La pirazolona 7 se trata después con anhídrido tríflíco en un solvente aprótico polar como THF en presencia de una base como trietilamina a -78°C hasta temperatura ambiente para dar el intermedio II. El producto se purifica de los productos secundarios no deseados mediante recristalizacíón, trituración, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org.Chem., 43, 2923, (1978), o HPLC. La purificación de los intermedios se consigue de la misma forma. Si el intermedio II es racémico (es decir R3 no es hidrógeno), el compuesto puede resolverse mediante hplc quiral usando condiciones de fase normal o bien de fluido supercrítico.
ESQUEMA 3 Los productos finales pueden entonces prepararse acoplando el intermedio II a un ácido naftil borónico 9. Estos compuestos son accesibles comercialmente, o pueden prepararse a partir de materiales comerciales. Una ruta de éstas se ilustra en el Esquema 4, se prepara el intermedio tricíclico 10 según Schlosser y col., Eur. J. Org. Chem., 2001, 3991. Esto puede aromatizarse entonces mediante tratamiento con yoduro de sodio en un solvente aprótico como acetonitrilo, seguido por la adición de cloruro de trimetilsililo. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 a 5 h para dar bromuro H. Éste puede convertirse entonces en ácido borónico mediante tratamiento con bis(pinacolato)diboro, acetato de potasio y catalizador de paladio como cloruro de paladio II y un ligando como difenil fosfito ferroceno (dppf). La reacción se calienta en solvente aprótico polar como DMSO durante 1-5h, seguido por la división del éster de boronato mediante tratamiento con ácido diluido como ácido clorhídrico en un solvente como una cetona durante un tiempo prolongado. Una ruta alternativa al ácido borónico implica el tratamiento del haluro de naftilo V_ con una base fuerte como butil litio en un solvente aprótico polar como THF a bajas temperaturas seguido por la adición de un borato de trialquilo como borato de trimetilo. La reacción se agita unas 1-5 h adicionales calentando hasta temperatura ambiente, seguido por la inactivación con ácido diluido como ácido clorhídrico diluido antes del aislamiento del intermedio 9.
ESQUEMA 4 LiOH El triflato de arilo II puede acoplarse con ácido borónico 9 usando un catalizador de paladio como paladio 2-(di-tbutilfosfino)bifenil o trifenilfosfina. El solvente es generalmente dimetoxietano (DME), o bien etanol o tolueno, y trietilamina, se añaden también a la reacción carbonato de cesio o sodio o fluoruro de potasio, que puede contener también agua y se lleva a cabo a temperaturas elevadas y puede llevarse a cabo en un reactor de microondas (véase Wang y col., Tet.Lett, 2000, 41 , 4713 para reacciones de acoplamiento cruzadas relacionadas). La retirada del éster cuando R representa Me o Et se lleva a cabo mediante saponificación usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, metanol, etanol, o una mezcla de solventes similares. Cuando R es un éster de tere-butilo lo más conveniente es eliminarlo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno durante 0.5-3h a temperatura ambiente. El producto se purifica de los productos secundarios no deseados mediante recristalización, trituración, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), o HPLC. La purificación de los intermedios se consigue de la misma forma. En algunos casos, el producto de las reacciones descritas en el Esquema 4 se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a reacciones de sustitución, reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Una ruta alternativa a los compuestos (I) implica la preparación del intermedio III (vide infra) en el que R1 y R3 son como se define anteriormente y R representa un grupo alquilo. Los compuestos de fórmula III, pueden a su vez prepararse mediante condensación del ß-cetoéster 12 e hidracina. Los compuestos como 12 pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la materia. Una ruta se ilustra en el Esquema 5. El cloruro de ácido 13, que puede ser accesible comercialmente o prepararse fácilmente a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante tratamiento con cloruro de tionilo a temperaturas elevadas o cloruro de oxalilo en un solvente como cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamída (DMF) a temperatura ambiente, se trata con malonato de etil potasio y cloruro de magnesio en presencia de una base como trietilamina en un solvente aprótico como acetato de etilo durante 1-16 h para dar el cetoéster 12. La condensación del ß-cetoéster 12 y la hidracina se lleva a cabo calentando los dos componentes en un solvente como ácido acético o acetonitrilo durante 1-8 h para dar la pirazolona 13-1. La pirazolona 13-1 se trata entonces con anhídrido tríflico en un solvente polar aprótico como THF en presencia de una base como trietilamina a -78°C hasta temperatura ambiente para dar el triflato 14.
ESQUEMA 5 HJNHÍ, AcOH. ? Éste se alquila entonces con alcohol bencílico 15 que se prepara a partir de un derivado de carbonilo 16, mediante saponificación del éster usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o mezcla de solventes similares. El acoplamiento del derivado de beta-alanina 8 se consigue entonces usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-hidroxitrispirrolidinfosfonio (PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un solvente como N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno durante 3 a 48 horas a temperatura ambiente. La reducción del radical cetona a alcohol 15 se consigue usando un agente reductor hidruro como borohidruro de sodio en un solvente aprótico polar como metanol.
ESQUEMA 6 El alcohol 15 se acopla al triflato 14 para dar el intermedio III mediante tratamiento con un reactivo acoplante como diisopropilazodicarboxilato (DIAD) y una trialquilfosfina como trifenilfosfina en un solvente aprótico no polar como cloruro de metileno durante 0.5-6 h a temperatura ambiente. En algunos casos se forman mezclas de regioisómeros y éstos pueden separarse como se purifica el compuesto de los productos secundarios no deseados medíante recristalización, trituración, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org. Chem, 43, 2923, (1978), o HPLC. La purificación de los intermedios se consigue de la misma forma. Los productos finales I pueden entonces prepararse mediante acoplamiento del intermedio III con un ácido aril boróníco apropiado 17. En algunos casos estos compuestos son accesibles comercialmente, en otros pueden ser preparados a partir de materiales comerciales por alguien experto en la materia, vide supra. El acoplamiento se consigue usando un catalizador de paladio como paladio 2-(di-tbutilfosfino)bifenilo o trifenilfosfino. El solvente es generalmente dimetoxietano, o bien etanol o tolueno, y se añade también a la reacción trietilamina, carbonato de cesio o sodio o fluoruro de potasio, que puede también contener agua y se lleva a cabo a temperaturas elevadas y puede llevarse a cabo en un reactor de microondas. La eliminación del éster cuando R=Me o Et se lleva a cabo mediante saponificación usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol o una mezcla de solventes similares. Cuando R es un éster de tere-butilo lo más conveniente es retirarlo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno durante 0.5-3 h a temperatura ambiente. El producto se purifica de los productos secundarios no deseados mediante recristalización, trituración, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org. Chem, 43, 2923, (1978), o HPLC. La purificación de los intermedios se consigue de la misma forma. Si el producto es racémico (es decir R3 no es hidrógeno), entonces este compuesto puede resolverse mediante hplc quiral usando condiciones de fase normal o bien de fluido supercrítico. En algunos casos, el producto de las reacciones descrito en el Esquema 6 se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a reacciones de sustitución, reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Alternativamente, se puede llevar a cabo la modificación de la pirazolona 6 en un orden diferente, Esquema 7. La pirazolona 6 se trata con anhídrido tríflico (Tf2O) en un solvente polar aprótico como THF en presencia de una base como trietilamina a -78°C hasta temperatura ambiente para dar el intermedio 18. El acoplamiento catalizado por paladio con un ácido naftil borónico apropiado 9 puede llevarse a cabo en este punto usando un método análogo al descrito anteriormente. La elaboración final puede conseguirse mediante saponificación del éster 19 usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o una mezcla de solventes similares. El acoplamiento de la beta-alanina 8 se consigue entonces usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-yloxitrispirrolidinfosfonio (PyBOP) y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un solvente como N,N-dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno durante 3 a 48 horas a temperatura ambiente para dar el éster del producto final I. La eliminación del éster cuando R=Me o Et se lleva a cabo mediante saponificación usando una base como litio acuoso o hidróxido de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol o una mezcla de solventes similares. Cuando R es un éster de tere-butilo lo más conveniente es retirarlo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno durante 0.5-3 h a temperatura ambiente.
El producto se purifica de los productos secundarios no deseados mediante recristalización, trituración, cromatografía de capa fina preparativa, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org. Chem, 43, 2923, (1978), o HPLC. La purificación de los intermedios se consigue de la misma forma. Si el compuesto es racémico (es decir R3 no es hidrógeno), entonces este compuesto puede resolverse mediante hplc quiral usando condiciones de fase normal o bien de fluido supercrítico.
ESQUEMA 7 I En algunos casos, el producto I o el penúltimo éster de las reacciones descritas en los esquemas anteriores se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a reacciones de sustitución, reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Una modificación tal, ilustrada aquí cuando un grupo R2 es un fenol protegido como en 20, (R no es hidrógeno), implica la liberación del alcohol y la posterior eterificación, Esquema 8. El grupo hidroxilo puede protegerse como un silil éter, en cuyo caso se usa para la reacción una fuente de fluoruro, generalmente ácido fluorhídrico o fluoruro de tetrabutilamonio. La desproteccíón de un metoxi éter se lleva a cabo de forma rutinaria mediante tratamiento del compuesto con tribromuro de boro en un solvente como cloruro de metileno durante un periodo de 1-16 h a temperaturas ambiente. Finalmente, si el alcohol se protege como un alil éter, éste se elimina mediante tratamiento con ácido dimetilbarbitúrico y un catalizador de paladio, de forma habitual tr¡s(dibencildeneacetona)dipaladio(0), con un ligando como 1 ,4-bis-(difenilfosfino)butano en un solvente aprótico como cloruro de metileno durante 15 min a 2 h. Véase "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, publicado por Wiley and sons.
ESQUEMA 8 El grupo hidroxilo libre puede después modificarse adicionalmente para preparar éteres usando un alcohol y agente acoplante, como diisopropilazodicarboxilato, y trifenilfosfina en un solvente no polar como cloruro de metileno a temperaturas de 0 a 40°C durante 1 a 16 h, Esquema 8. El intermedio 21 puede convertirse entonces en los productos deseados como se describe previamente, vide supra. Un enfoque alternativo a los compuestos (I) implica la alquilación del pirazol IV (vide infra), en el que R1 y R2 son como se define anteriormente. Los compuestos IV son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la materia como se describe en Katritsky y col., Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, p 347-429. Una ruta se ilustra en el Esquema 9. El éster 22, que puede ser accesible comercialmente o prepararse fácilmente a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante esterificación usando por ejemplo, metanol o etanol que contiene un ácido como ácido sulfúrico, se condensa con el anión de metil cetona 23 para dar dicetona 24. La reacción se lleva a cabo usando una base como hidruro de sodio en un solvente aprótico polar como tetrahidrofurano (THF) a 0 a 25°C durante 16 a 24 h, véase March, Advanced Organic Chemistry, 3a Ed., pág. 439 y las referencias en la misma. Los compuestos como 23 son accesibles comercialmente o pueden prepararse mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la materia. La dicetona 24 se condensa entonces con hidracina en un solvente polar como metanol que puede contener un ácido como ácido acético o clorhídrico, durante 16 a 24 h a una temperatura de 0 a 25°C.
ESQUEMA 9 Una ruta alternativa al intermedio IV implica la condensación de la alquinil cetona 25 con hidracina como se muestra en el Esquema 2 y se describe en Cabarrocas y col., Tetrahedron Asymmetry, Vol 11 , pg 2483-2493, 2000 y referencias en ella. Esto se lleva a cabo generalmente en un solvente polar como DMF a temperaturas de 0-25°C durante 16-24 h. La preparación de los intermedios 25 implica el acoplamiento de la alquina 26 con la amida Weinreb de un ácido carboxílico apropiadamente funcionalizado usando una base impedida como diisopropilamida de LITIO o butil litio en un solvente polar aprótico como THF a -78°C. Esta reacción se describe en detalle en Tetrahedron Lett., Vol.22, pág 3815, 1981. Las alquinas 26 son comercialmente accesibles o bien se preparan a partir del haluro y yoduro de alquinil magnesio correspondiente, véase Negishi y col., J. Org. Chem., Vol. 62, pág 8957-8960, 1997 y Org.Lett. Vol. 3, pág 31 11 -3113, 2001.
ESQUEMA 10 El intermedio IV puede entonces convertirse en los compuestos I como se muestra en el esquema 11. La alquilación del pirazol IV con un 4-carboalcoxi bencilbromuro puede conseguirse siguiendo la desprotonación del pirazol con una base como hidruro de sodio o carbonato de cesio en un solvente polar, generalmente dimetil formamida (DMF), a 0 a 25°C durante 3 a 24 h. Alternativamente la alquilación puede llevarse a cabo usando el alcohol 15 como se describe en el Esquema 6, vide supra. En algunos casos se formarán mezclas de isómeros. Éstos generalmente son separables mediante recristalización, trituración, cromatografía en capa fina preparativa, y cromatografía ultrarrápida en gel de sílice como describe W.C. Still y col, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978), o HPLC. Los compuestos purificados por HPLC pueden aislarse como la sal correspondiente. La conversión en los compuestos finales se consigue entonces como se describe previamente para el éster 19. En algunos casos, el producto de las reacciones descritas en el esquema 3 se modificará adicionalmente. Estas manipulaciones pueden incluir pero no se limitan a reacciones de sustitución, reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis, que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia.
ESQUEMA 11 I En los Esquemas 12 y 13 se desvela un método alternativo que describe una ruta enantíoselectiva para los compuestos I.
ESQUEMA 12 El compuesto 4A, preparado como se describe en el Esquema 2, vide supra, se reduce con un catalizador de rodio, típicamente Rh(COD)2BF4, en presencia de un ligando como los mostrados a continuación en isopropanol, metanol, o acetato de etilo para dar 5a.
Ph2-F-C-P-tBu2 Xyl-P-Phos Me-f-Ketalphos Ph2-F-C-P-tBu2 es un catalizador de Josiphos que se desvela en la Patente de EE.UU. Número 6,777,567B2 (Solvías) y accesible comercialmente en Strem. Xyl-P-Phos se devela en la Patente de EE.UU.
Número 5,886,182 (Synetix) y es accesible comercialmente en Strem. Me-f-Ketal phos es de forma similar accesible comercialmente en Quiral Quest. La desprotección del carbamato de BOC con ácido, por ejemplo ácido benceno sulfónico, bajo condiciones sustancialmente anhidras, proporciona el intermedio 2a desprotegido.
ESQUEMA 13 Como se muestra anteriormente en el Esquema 13, se condensan los compuestos 27 y 28 comercialmente accesibles. El compuesto 28 se combina inicialmente con una solución de THF de t-butóxido de potasio a temperatura reducida, como aproximadamente -20°C hasta aproximadamente -5°C, para proporcionar el enolato (no mostrado). El éster 27, se añade con calentamiento hasta aproximadamente 20°C, produciendo la dicetona la. La dicetona la se combina con el compuesto 2a en un solvente adecuado. Los ejemplos incluyen EtOH, THF, HOAc, DMF, IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, tolueno e IPAc. Se añade LiCI anhidro para producir el intermedio 19 éster de etilo deseado de un modo regioselectivo. La conversión del éster de etilo al pirazol ácido 29 se lleva a cabo bajo condiciones hidrolíticas, por ejemplo, en una mezcla de THF y MeOH, con NaOH a temperatura ambiente. El producto ácido 29 puede aislarse a partir de entonces, mediante métodos como cristalización. Ajustando el pH a la neutralidad, el material sin reaccionar y los productos secundarios pueden precipitarse y eliminarse. Los solventes y mezclas de solventes de cristalización adecuados incluyen MTBE/heptano y MeOH/agua. El compuesto 29 posteriormente se hace reaccionar con beta alanita etil éster, sal de HCl a través de la formación del cloruro de ácido (no mostrado) que puede prepararse usando cloruro de oxalilo o de tionilo, con la posterior eliminación del HCl mediante destilación. Alternativamente, como se muestra en los esquemas, la amidación puede realizarse usando CDI como agente activante en un solvente adecuado, por ejemplo, THF a RT, seguido de la adición de beta alanina en forma de etil éster, sal de HCl, a 50°C. La base, por ejemplo, NaOH, se añade a RT en un solvente como MeOH para hidrolizar el éster etílico. La acidificación con HCl proporciona el producto que puede extraerse con ¡PAC, y aislarse mediante cristalización adicional en acetonitrilo/H2O. Experimental General: Se llevó a cabo HPLC preparativa en una columna YMC-Pack Pro C18 (150 x 20 mm d.i.) eluyendo a 20nL/min con acetonitrilo en agua 0-100% (0-5% TFA). Los siguientes ejemplos se proporcionan de forma que la invención se pueda comprender más plenamente. No debería considerarse que limitan la invención en ningún caso. La preparación de los intermedios se describe a continuación, éstos se usan en la síntesis de los Ejemplos 1 - 149.
Intermedio A Etapa A. 2-Bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno Se disolvieron 2-Bromo-6-(trifluorometoxi)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno [ref: Schlosser, M., Castnetti, E., Eur. J. Org. Chem. 2001 , 3991-3997] (1.09 g, 3.55 mmoles) y Nal (1.6 g, 10.7 mmoles) en CH3CN seco (40 mi), seguido de la adición de TMSCI (1.35 mi, 10.7 mol). La reacción se agitó durante 2.5 h, se inactivo con Na2SÜ3 5%, y se extrajo con éter. La solución de éter se lavó con Na2SO3, salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos) para dar 2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno como cristales blancos. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.36 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H); 7.63 (s a, 1 H); 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=9 Hz, 1 H); 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).
Etapa B. Ácido r6-(Trifluorometoxi)-2-naftillborónico Se suspendieron 2-Bromo-6-(tr¡fluorometoxi)naftaleno (428 mg, 1.47 mmoles), bis(pinacolato)diboro (410 mg, 1.62 mmoles), y HOAC (433 mg, 4.41 mmoles) en DMSO (12 mi). La mezcla se desoxigenó mediante ciclos de llenado de N2 a vacío, seguidos por la adición de catalizador PdCI2(dppf) (30 mg, 2.5 mol %). La reacción se calentó bajo atmósfera de N2 hasta 80°C durante 2 h. La reacción se diluyó en hexano (100 mi), se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO . Después de la evaporación del solvente, el residuo obtenido se trató con acetona (20 mi) y HCl 2N (5 mi) durante 24 h.
El ácido borónico crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar ácido[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico como un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.44 (dd, J= 2.3, 9.0 Hz, 1 H); 7.74 (s a, 1 H); 7.98 (d,J=8.2 Hz, 1 H); 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 8.35 (dd, J=1.1 , 8.2 Hz, 1 H); 8.85 (s a, 1 H) Intermedio B Etapa A. 2-Bromo-7-(trifluorometoxi)naftaleno Este compuesto se preparó según las condiciones para el 2-Bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno descritas anteriormente. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.35 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1 H); 7.58 (s a, 1 H); 7.59 (dd, J=2.0 8.8 Hz, 1 H); 7.73 (d,J= 8.8 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).
Etapa B. Ácido [7-(Trifluorometoxi)-2-naftil borónico Este compuesto se preparó según las condiciones para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico descritas anteriormente. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.74 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1 H); 7.93 (s a, 1 H); 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 8.02 (d,J=8.3 Hz, 1 H); 8.34 (d,J=8.3 Hz, 1 H); 8.85 (s a, 1 H).
Intermedio C Etapa A.2-Bromo-5-(trifluorometoxi)naftaleno Este compuesto se preparó según las condiciones para el 2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno descritas anteriormente. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.39 (pd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J= 8 Hz, 1H); 7.66 (dd, J=1.9, 9.0 Hz, 1H); 7.69 (d,J= 8.3 Hz, 1H); 8.01 (d,J=9.0 Hz, 1H); 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H).
Etapa B. Ácido f5-(Trifluorometoxi)-2-naftillborónico Este compuesto se preparó según las condiciones para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico descritas anteriormente. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.51 (dd, J= 1.4, 7.6 Hz, 1H); 7.55 (t, J=8 Hz, 1H); 8.02 (d,J=8Hz, 1H); 8.29 (d,J=8.5 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=1.1, 8.5 Hz, 1H);8.86(sa, 1H).
Intermedio D Etapa A. 2-Bromo-8-(trifluorometoxi)naftaleno Este compuesto se preparó según las condiciones para el 2-bromo-6-(trifluorometoxi)naftaleno descritas anteriormente. RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.41 (dd, J=1.9, 7.7 Hz, 1 H); 7.47 (t, J=8 Hz, 1 H); 7.64 (dd, J-2.0, 8.8 Hz, 1H); 7.75 (d,J=8.7 Hz, 2H); 8.29 (d,J=1.9 Hz, 1 H).
Etapa B. Ácido [8-(Trifluorometoxi)-2-naft¡nborónico Este compuesto se preparó según las condiciones para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico descritas anteriormente. RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.48 (d,J=7.6 Hz, 1 H); 7.59 (t,J=7.9 Hz, 1 H); 7.88 (d,J=8.2 Hz, 1 H); 8.05 (d,J=8.2 Hz, 1 H); 8.40 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1 H); 8.18 (s,1 H).
Intermedio E Este compuesto se preparó según las condiciones para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico descritas anteriormente. RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.32 (d,J=8.3 Hz, 1 H); 8.43 (d,J=8.3 Hz, 1 H); 8.44 (s, 1 H).
Intermedio F Ácido (2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6- ¡Qborónico Este compuesto se preparó según las condiciones para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico descritas anteriormente. RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.30 (d,J=8.2 Hz, 1 H); 7.96 (d,J=1.4 Hz, 1 H); 8.01 (dd,J=1.4, 8.2 Hz, 1 H).
Intermedio G Ácido f3-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)feninborónico Se añadió despacio una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno (1.0 g, 3.9 mmoles) en THF (5 mi) a n-BuLi (3.0 mi, 1.6 M en hexano) en THF (5 mi) a -78°C. Después de 20 minutos, se añadió borato de trimetilo (1.4 mi, 12 mmoles); la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. Se eliminó el baño de enfriamiento, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Entonces se inactivo la reacción con HCl 2N (10 mi) y se agitó toda la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se disolvió el residuo en CH3CN-H2O-dioxano. La cromatografía en fase inversa HPLC dio, después de liofilización, ácido [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico como un polvo fino. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.47 (m, 1 H); 7.99 (m, 2H).
Intermedio H Ácido [5-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenillborónico Se añadió una solución de n-BuL¡ (17 mi, 1.6 M en hexano) mediante una bomba de jeringa en una hora a THF (50 mi) solución de 1- cloro-4-(trifluorometoxi)benceno (5.0 g, 25.5 mmoles) y diisopropilamina (0.42 mi, 3 mmoles) a -78°C. Después de 20 minutos, se añadió borato de trimetilo (8 mi, 70 mmoles), la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. Se eliminó el baño de enfriamiento, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente (1-2h). La reacción se inactivo entonces con HCl 2N (40 mi) y se agitó toda la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH3CN-H2O-dioxano. La cromatografía en fase inversa HPLC dio, después de liofilización, ácido [5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]borónico como un polvo blanco. RMN (500 MHZ, CDCI3) d: 7.32 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=2.7, 8.8 Hz, 1 H); 8.20 (d,J=2.7 Hz, 1 H).
Intermedio I Ácido [3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fen¡pborónico Se añadió despacio una solución de NaNO2 (2.4 g, 33 mmoles) en agua (6 mi) a una suspensión de [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilamina (2.95 g, 13.9 mmoles) en 20 mi de HCl 15% a 0°C. El material sólido se eliminó mediante filtración y se mezcló una solución de NaBF4 (2.4 g, 22 mmoles) en agua (15 mi) con el filtrado. El sólido se recogió mediante filtración, se secó a 40°C, para dar 2.62 g de la sal de diazonio. EM-CL: pico sencillo con EM correcta (223.6).
El sólido anterior se mezcló entonces con bis(pinacolato) diboro (2.14 g, 8.4 mmoles), PdCI2 (dppf) (180 mg, 2.5 %) en un matraz, se desoxigenó mediante ciclos de llenado de N2 a vacío, seguido por la adición de MeOH (N2 purgado). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el solvente y se purificó por cromatografía el residuo (SiO2, acetato de etilo 0-10% en gradiente de hexano) para dar el éster de borato como un aceite. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.34 (s, 12H); 7.31 (cd, J=1.5, 8.2 Hz, 1 H); 7.71 (dd,J=1.5, 8.2 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H). El éster de borato se hidrolizó en acetona como se describe para el ácido [6-(trifluorometoxi)-2-naftil]borónico para dar ácido [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico como un polvo fino. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.48 (cd, J=1.6, 8.1 Hz, 1 H); 8.13 (dd, J=1.6, 8.1 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
Intermedio J Etapa A. 6-(Trifluoromet¡l)-1 ,4-d¡h¡dro-1 ,4-epoxinaftaleno A 25 mi de tetrahidrofurano a -78°C se añadió n-butillitio (13.9 mi, 22.2 mmoles) seguido por diisopropilamina (3.1 mi, 22.2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 min. Después se añadió furano lentamente (24 mi, 330 mmoles). Se añadió 4-Bromobenzotrifluoruro (5 g, 22.2 mmoles) a la mezcla de reacción como una solución en 10 mi de tetrahidrofurano, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2.5 h. Se añadió agua, la mezcla se vertió en hexanos, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con dos porciones de HCl 1 N y una porción de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y el residuo aceitoso se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 5%/hexanos) para dar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d: 7.51 (s, 1 H); 7.35 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 5.81 (s a, 2H). HPLC/EM: m/z=213.00 (M+1 ) Etapa B. 2-Bromo-6-(trifluorometil)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno y 2-bromo-7-(trifluorometil)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno Se combinaron 6-(trifluorometil)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno (380 mg, 1.79 mmoles) y carbonato de sodio (200 mg, 1.89 mmoles) en 11 mi de tetracloruro de carbono y se calentó a 70°C. Se añadió bromo (288 mg, 1.80 mmoles) gota a gota como una solución en 3 mi de tetracloruro de carbono y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 min. La solución amarillo clara se enfrió, se filtró a través de una capa de sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El residuo aceitoso obtenido se suspendió en 4 mi de tetrahidrofurano y se añadió a una suspensión de ferc-butóxido de potasio (6.38 mg, 5.4 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a 50°C. Después de calentar a 50°C durante 24 h, la mezcla se enfrió, se vertió en hexanos, y se lavó sucesivamente con dos porciones de agua y una porción de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, acetato de etilo 5%/hexanos) para dar los compuestos del título. 2-bromo-6-(trifluorometil)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d: 7.51 (m, 2H); 7.40 (d,J=7.3 Hz); 7.02 (d,J=2 Hz, 1 H); 5.84 (s a, 1 H); 5.55 (s, 1 H) y 2-bromo-7-(trifluorometil)- 1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno (obtenido como una mezcla 2:1 con el intermedio de reacción (1 R, 2R, 3S, 4S),-2,3-dibromo-6-(trifluorometíl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-epoxi-naftaleno). Esta mezcla se separó en la siguiente etapa. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d: 7.65 (m, 2.5 H); 7.61 (d,J= 8.0 Hz, 0.5 H); 7.52 (d,J= 7.8 Hz, 0.5 H); 7.40 (m, 2H); 7.00 (d,J=2.1 Hz, 1 H); 5.83 (s a, 1 H); 5.61 (s, 0.5 H); 5.55 (s, 1 H); 4.27 (m, 0.5 H).
Etapa C 2-Bromo-6-(trifluorometil)naftaleno. Se disolvieron 2-Bromo-6-(trifluorometil)-1 ,4-dihidro-1 ,4-epoxinaftaleno (624 mg, 2.14 mmol) y yoduro de sodio (980 mg, 6.54 mmol) en 13 mi de acetonitrilo seco y se añadió cloruro de trimetilsililo (0.823 mi, 6.54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3-5 h, se vertió en hexanos, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con dos porciones de agua y una porción de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 5%/hexanos) para dar 2-bromo-6-(trifluorometil)naftaleno como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d: 8.15 (s, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 7.70 (dd, J=1.6, 8.7 Hz, 1 H); 7.69 (dd, J=1.8. 8.7 Hz, 1 H).
Etapa D Acido f6-(Trifluorometi02-naftiHborón¡co. Se suspendieron 2-Bromo-6-(trifluorometil)-naftaleno (50 mg, 0.182 mmol), bis(pinacolato)diboro (92 mg, 0.362), y acetato de potasio (53 mg, 0.540 mmol) en 2.5 mi de sulfóxido de metilo. La mezcla se desoxigenó mediante cuatro ciclos de llenado de nitrógeno a vacío, y se añadió dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (3.7 mg, 0.0045 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con dos porciones de agua y una porción de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y el residuo se suspendió en una mezcla de 10 mi de acetona y 2 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 16 horas y el ácido borónico crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar ácido [6-(trifluorometil)-2-naftil]borónico como un polvo blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO) d: 8.47 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.33 (s a, 2H); 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.73 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1 H).
Intermedio K Etapa A 2-Bromo-7-(trifluorometil)naftaleno. Este compuesto se hizo de la misma forma que el 2,6-isómero descrito anteriormente para el intermedio J. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d: 8.11 (d,J=1.6 Hz, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 7.79 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.70 (dd,J=1.8, 8.9 Hz, 1 H); 7.68 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1 H).
Etapa B Acido [7-(Trifluorometil)-2-naftillborónico. Este se hizo de la misma forma que el isómero 2,6 descrito anteriormente para el Intermedio J. RMN 1H (500 MHZ, CD3OD) d: 8.29 (m, 2H); 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 8.00-7.88 (m, 2H); 7.69 (d,J=8.5, 1 H).
Intermedio L Etapa A 2-Bromo-6-cloronaftaleno. Se trató ácido 6-Bromo-2-nafto¡co (4.00 g, 15.9 mmol) con 40 mi de cloruro de tionilo a 80°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío, y el cloruro de ácido resultante sin purificar (3 g, 11.1 mmol) se combinó con 2,2'-azobisisobutironitrilo (731 mg, 4.45 mmol) en 25 mi de tetracloruro de carbono y 15 mi de clorobenceno. Esta mezcla se añadió lentamente mediante goteo por embudo a una mezcla de sal de 2-mercaptopiridina-1 -óxido sodio (1.99 g, 13.7 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (150 mg, 1.23 mmol) a 100°C. Después de que completara la adición, la mezcla se agitó durante 4 h adicionales, se enfrió, y el precipitado de subproducto sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO2, hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d. 8.02 (s a, 1 H); 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 7.72 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 7.66 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1 H); 7.47 (dd, J=2.1 , 8.7 Hz, 1 H).
Etapa B 2-(6-Cloro-2-naftil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolano. Se disolvieron 2-Bromo-6-cloronaftaleno (205 mg, 0.849 mmol), bis(pinacolato)diboro (432 mg, 1.70 mmol), y acetato de potasio (250 mg, 2.55 mmol) en 12 ml de sulfóxido de metilo. La mezcla se desoxigenó mediante cuatro ciclos de llenado de nitrógeno a vacío, y se añadió aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (70 mg, 0.085 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h después se dejó estar durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con dos porciones de agua y una porción de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida para dar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d: 8.34 (s,1 H); 8.10 (m, 2H); 7.89 (d,J=8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.54 (dd,J=1.8, 8.7 Hz, 1 H); 1.33 (s a, 12H).
Etapa C Acido(6-Cloro-2-naftil)borónico. Se suspendió 2-(6-Cloro-2-naftil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolano (340 mg, 1.18 mmol) en una mezcla de 20 ml de acetona y 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 2N y se calentó a 50°C durante 16 h. El producto se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO) d: 8.38 (s, 1 H); 8.23 (s, 2H); 8.01 (d,J=2.1 Hz, 1 H); 7.95 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 7.91 (d, 8.2 Hz, 1 H); 7.84 (d,J=8.2 Hz, 1 H); 7.50 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1 H).
Intermedio M Etapa A terc-Butil 2-I1-Í4- (etoxicarbonil)fenilletiliden}hidrazincarboxilato. Se agitó una solución de terc-butil carbazato (13.90 g, 105 mmol) y etil 4-acetilbenzoato (20.00 g, 0.104 mmol) en tolueno (120 ml) a 80°C durante la noche (15 h). Se separó terc-Butil 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etiliden}hidrazincarboxilato como un sólido cristalino y se recogió mediante filtración de la mezcla. HPLC/EM: m/z= 307.3 (M+1 )\ R,=3.47 min. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.79 (1 H, s a), 4.41 (2H, c, J=7.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz).
Etapa B terc-Butil 2-I1-Í4- (etoxicarbonil)fenil1etil}hidrazincarboxilato. En un matraz de base redonda relleno de N2 equipado con cápsulas de suero y un agitador magnético, se disolvieron NaBH3CN (6.0 g, 0.095 mol) y terc-butil-2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etiliden}hidrazincarboxilato (25.6 g, 0.084 mol) en THF (200 ml). Se añadió lentamente una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (17.3 g, 0.091 mol) en THF (50 ml) mediante una bomba de jeringa. Completar la adición requirió aproximadamente 10 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y la suspensión se extrajo con salmuera (150 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró en un rotavapor para dar un sólido blanco. El sólido blanco se llevó a CH2CI2 (100 ml) y se añadió NaOH 1 N (100 ml). La suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con CH2CI2 (100 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con HCl 1 N (2 x 150 ml), salmuera (2 x 150 ml), se secó (Na2S0 ) y se concentró hasta aproximadamente 50 ml. El producto precipitó como un sólido blanco y se recogió mediante filtración y se lavó con hexano para dar terc-butil 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazincarboxilato. HPLC/EM: m/Z=331.3 (M+Na)+, Rt=3.24 min. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.99 (1 H, s a), 4.40 (2H, c, J=7.0 Hz), 4.29 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.5 Hz).
Etapa C Cloruro de (1-[4-(Etoxicarbonil)fen¡lletil}hidrazinio Se trató terc-Butil 2-{1-[4- (etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazincarboxílato (29 g, 94 mmol) con 100 ml de TFA-DCM-triisopropilsilano (20:20:1 ) a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (100 ml), se lavó con DCM 2x. El DCM se volvió a extraer con agua 3X. Se añadió HCl (5N, 20 ml) a la solución de agua combinada y se concentró hasta ~ 50 ml. Se añadió CH3CN (50 ml) y ésto se liofilizó para dar 22.7 g de cloruro de {1 -[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}-hidrazinio. RMN (500 MHz, acetona-d6) d: 1.34 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H); 4.33 (c, J=7.1 Hz, 2H), 4.97 (c, J=6.8 Hz, 1 H), 7.76 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.97 (d,J=8.5 Hz, 2H). EM CnH16N2O2. Cale: 208.12; Obs (M+1 ): 209.19.
Etapa D Trifluoroacetato de {(1S)-1-[4- (etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio y trifluoroacetato de {(1 R)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio. Se analizó terc-Butil 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazincarboxilato por HPLC quiral usando dos conjuntos de condiciones. 1 ) Columna Daicel Chiracel OJ, 40°C, 0.75 ml/min, EtOH 10%/n-heptano 90%:t? 6.66 min; t2 12.25 min. Los enantiómeros se resolvieron en una escala preparativa usando esta columna (EtOH 30%/ n-heptano 70%). 2) Columna Daicel ChiralPak AD, 0.75 ml/min, EtOH 10%/n-heptano 90%: t-i 12.17 min; t2 15.49 min. Los enantiómeros se resolvieron en una escala preparativa usando esta columna (EtOH 20%/ n-heptano 80%). El enantiómero de movimiento rápido era idéntico en cada caso y se estableció posteriormente que era el enantiómero (S) ([a]D 0=-120° (c1.1 , MeOH), vide infra. El enantiómero (R) más lento se aisló también ([a]D20=+122° (c1.1 , MeOH). Cualquier enantiómero puede desprotegerse con 45:45:10 TFA:DCM:TIPS (40°C, 1.5 horas). El reactivo en exceso y el solvente se evaporaron, y el residuo se disolvió en agua. La solución de agua se lavó con DCM 2X. Las capas DCM se volvieron a extraer con más agua. La solución de agua combinada se evaporó bajo vacío (temp <45°C), seguido por secado azeotrópico con tolueno para dar el isómero (S) de trifluoroacetato de -{(1 S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio como un aceite viscoso.
RMN (500 MHz, CD3OD) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.49 (s a, J=7.0 Hz, 3H); 4.26 (c a, J=7.0 Hz, 1 H); 4.37 (c, J=7.1 Hz, 2H); 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2H); 8.07 (d,J=8.2 Hz, 2H). EM CnH16N2O2 Cale: 208.12; Obs (M+1 ):209.19. El trifluoroacetato de -{(1R)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio podría prepararse de una forma idéntica.
Determinación de la configuración absoluta de las hidrazinas enantioméricas La configuración absoluta de los enantiómeros de terc-Butil 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazincarboxilato se estableció mediante la conversión a etil-4-[1-(2-(benzoilhidrazino)etil]benzoato, seguida por la comparación del signo de la rotación óptica con datos informados [Burk y col., Tetrahedron, 1994, 50, 4399- (S)-1-p-carboetoxofenil-1-(2-benzoilhidrazino)etano (ee 95%; ([a]D20=-200° (cl, CHCI3), HPLC Daicel Chiracel OJ, 40°C, 0.5 ml/min, 2-propanol 10%/hexano 90%: R,=33.1 min). Isómero (R) Rt=37.4 min]. Así, el enantiómero de movimiento lento terc-butil 2-{1-[4- (etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato (0.74 g, 2.42 mmol) de una separación quiral como se describe anteriormente se trató con TFA/CH2CI2 (1 :1 , 10 ml) durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró en un rotavapor y el TFA residual se eliminó mediante coevaporación a partir de tolueno. El etil-4-(1-hidrazinoetil)benzoato resultante se disolvió entonces en CH2CI2 (15 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de benzoilo (365 µL, 3.15 mmol) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (745 mg, 3.63 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a -78°C. Después de 3 h a -78°C, la mezcla de reacción se cargó rápidamente en una columna de SiO2 y se eluyó con EtOAc 30%/hexano. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se purificaron adicionalmente en HPLC usando columna Kromasil C8 (CH3CN 10% a 70%/H2O/TFA 0.1 %, 12 min), y de nuevo en columna de gel de sílice (EtOAc 30%/Hexano) para dar (f?)-(+)-etil-4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]benzoato. HPLC/EM: m/z=313.3 (M+1 )+, Rt=3.08 min. Columna Daicel Chiralcel OJ, 40°C, 0.5 ml/min, isopropanol 10%/n-heptano 90%: 1 35.79 min; ([a]D20=+192.4° (d , CHCI3); RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1 H, s a), 7.66 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.51 (1 H, t, J=7.5Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.39 (2H, c, J=7.0 Hz), 4.36 (1 H, c, J=7.0 Hz), 1.46 (3H, d,J=6.0 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz); RMN 13C (500 MHz, CDCI3): d 167.76, 166.69, 148.16, 132.70, 132.27, 130.21 , 130.18, 128.94, 127.47, 127.15, 61.22, 60.21 , 21.21 , 14.58. El (S)-(-)-etil-4-[1-(2-benzoilhidrazino)etil]benzoato se preparó de forma similar a partir del isómero de movimiento más rápido de terc-butil 2-{1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinacarboxilato.
HPLC/MS: m/z= 313.4 (M+1 )+, Rt=3.09 min. Columna Daicel Quiracel OJ, 40°C, 0.5 ml/min, isopropanol 10%/n-heptano 90%: t 34.99 min; [a]D20=-194.4° (d , CHCI3); RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1 H, s a), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.38 (2H, c, J=7.0 Hz), 4.34 (1 H, c, J=7.0 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz); RMN 13C (500 MHz, CDCI3): d 167.81 , 166.74, 148,73, 132.92, 132.15, 130.13, 130.02, 128.90, 127.43, 127.12, 61.20, 60.09, 21.52, 14,58.
Intermedio N Etapa A terc-Butil (2E 2-f4- (metoxicarbonil)bencilidenlhidrazincarboxilato. Se preparó el compuesto del título usando la química descrita en el intermedio M, Etapa A anterior. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.55 (s, 9H); 3.92 (s, 3H); 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (s a, 1H); 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Etapa B terc-Butil 2-f4-(metoxicarbon¡l)bencil]hidrazincarboxilato. Se preparó el compuesto del título usando la química descrita en el intermedio M, Etapa B anterior. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H); 3.91 (s, 3H); 4.06 (s, 2H); 6.03 (s a, 1 H); 7.42 (c, J=8.3 Hz, 2H); 8.00 (d,J=8.3 Hz, 2H).
Etapa C Cloruro de f4-(Metoxicarbonil)benc¡nh¡drazinio. Se preparó el compuesto del título usando la química descrita en el intermedio M, Etapa C anterior. RMN (500 MHz, CD3OD) d: 3.91 (s, 3H); 4.19 (s, 2H); 7.54 (d,J=8.3 Hz, 2H); 8.05 (d,J=8.3 Hz, 2H). EM C9H12N2O2 Cale: 180.09; Obs (M+1 ): 181.12.
Síntesis genérica de pirazoles, Método A EJEMPLO 1 Etapa A Etil 4-{1-f3-(3,5-diclorofen¡n-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -il1etil}benzoato. Una solución de acetato de etil (3,5-diclorobenzoilo) (3.0 g, 11.5 mmol) y cloruro de {1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio (2.55 g, 10.4 mmol) se calentó a reflujo en HOAc (80 ml) durante 4 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se recogió con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado 2x, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía de columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 0-5% en gradiente DMC) dio 4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-yl]etil}benzoato de etilo como un sólido blanco. TLC (acetato de etilo 5%-DCM) Rf 0.43. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H); 1.78 (d,J=7.0 Hz, 3H); 3.55 (d,J=22.6 Hz, 1 H); 3.60 (d,J=22.6 Hz, 1 H); 4.36 (c, J=7.1 Hz, 2H); 5.57 (c, J=7.0 Hz, 1 H); 7.39 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.50 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.02 (d,J=8.4 Hz, 2H). EM C20H18CI2N2O3 Cale: 404.07; Obs (M+1 ): 405.20.
Etapa B terc-Butil ?/-(4-(1-[3-(3,5-diclorofen¡l)-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-1 -ipetil)benzo¡l)-ß-alaninato. Se disolvió etil 4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]etil benzoato (2.23 g, 5.50 mmol) en MeOH-dioxano (1 :1 , 50 ml). Se añadió una solución de NaOH (0.7 g/15 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. Esto se acidificó con HCl 2 N (10 ml), y el solvente se eliminó y el residuo se secó a vacío para dar un sólido amarillo pálido (mezcla del ácido del producto y NaCI). Este sólido se suspendió en DMF (15 ml), seguido por DIEA (4.8 ml), clorhidrato de beta-alanina Nbutil éster (3 g). Se añadió entonces una solución de PyBOP (3.43 g) en DMF (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió más PyBOP (1 g) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Después de la adición de agua (5 ml), la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (150 ml), y la capa orgánica se lavó con HCl 0.5 N 2X, K2CO3 5% 2X, salmuera 2X. La evaporación del solvente dio un residuo aceitoso, que después de la cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 0-30% en DCM) dio terc-Butil ?/-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-ß-alaninato como un sólido blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.37 (s, 9H); 1.78 (d, J=7.1 Hz, 3H); 2.45 (t,J=7.0 Hz, 2H); 3.42 (c, J=7.0 Hz, 2H); 5.56 (c,J=7.1 Hz, 1 H); 5.99 (s, 1 H); 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.47 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 7.73 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.76 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.43 (t,J=5.6 Hz, 1 H); 11.34 (s,1 H). EM C25H27CI2N3O4 Cale: 503.14; Obs (M+Na): 526.05.
Etapa C terc-Butil ?/-(4-(1-r3-(3,5-diclorofenil)-5-([trifluorometil)sulfonil1ox¡)-1/-/-pirazol-1-il1etil)benzo¡l)-ß-alan¡nato. Se disolvieron terc-Butil ?/-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihídro-1 H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-ß-alaninato (2.05 g, 4.06 mmol), TEA (1.7 ml, 12 mmol) en THF (35 ml) a -78°C. Se añadió anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.2 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo añadiendo acetato de etilo, agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0.5 N 2X, salmuera 2X, y se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente y la cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 0-10% en gradiente DCM) dio terc-Butil N-(4-{1 -[3-(3,5-diclorofenil)-5-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /- -pirazol-1 -il]etil}benzoil)-ß-alaninato como una película seca incolora. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.45 (s, 9H); 1.97 (d, J=7.1 Hz, 3H); 2.53 (t,J=5.9 Hz, 2H); 3.67 (c, J=5.9 Hz, 2H); 5.54 (c,J=7.1 Hz); 6.43 (s, 1 H); 6.86 (t,J=6.2 Hz, 1 H); 7.33 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 7.36 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.67 (d,J=2.0 Hz, 2H); 7.74 (d,J=8.4 Hz, 2H). EM C26H26CI2F3N3O6S Cale: 635.09; Obs (M+Na): 657.89.
El terc-Butil ?/-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5- {[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoil)-ß-alaninato puede resolverse mediante HPLC quiral (columna ChiralPak AD, condiciones analíticas- isopropanol 6%/heptano, isómero (S) Rt=16.1 e isómero ( ) 18.1 min, o usando cromatografía SFC MeOH 15%:CO2, 50 ml/min). La estereoquímica absoluta de las dos muestras se estableció mediante la preparación de una muestra auténtica de terc-Butil ?/-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoil)-ß-alaninato (columna ChiralPak AD, isopropanol 6%/heptano, Rt=15.8 min, coinyección con isómero (S) de los anteriores Rt=16.1 min) a partir de trifluoroacetato de {(1 S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio, 'de supra). El isómero (S) se usó en la etapa D. Alternativamente, se puede preparar terc-Butil ?/-(4-{1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-ß-alaninato sin separación cromatográfica de los enantiómeros a partir de etil 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 -/-pirazol-1-il]etil} benzoato (Método C, Ejemplo 4, Etapa A) como se describe en las Etapas B y C anteriores.
Etapa D ?/-f4-((1S)-1-(3-(3.5-D¡clorofenil)-5-f6-(trifluorometox¡)-2-naftill-1 H-pirazol-1 -il}etil)benzoil1-ß-alanina. Se disolvieron terc-Butil ?/-{4-[(1 S)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /-/-pirazol-1-il)etil]benzoil}-ß-alaninato (10 mg, 0.016 mmol), ácido 6-trifluorometoxi-2-naftilborónico (5.1 mg, 0.02 mmol), y TEA (14 ul, 0.1 mmol) en dimetoxietano (0.5 ml) y se desoxigenaron mediante ciclos de llenado de N2 a vacío. El catalizador Pd(PPh3)4 (2 mg, 10% mol) se añadió y la mezcla se desoxigenó de nuevo antes de calentarse en un reactor de microondas hasta 100°C durante 10 min. La mezcla se inactivo con 1.5 ml de CH3CN:H2O (3:1 con TFA 5%) y el producto se separó mediante HPLC preparativa en fase inversa. El producto recogido se trató con 1 ml de TFA-DCM (1 :2) durante 30 min, y el residuo se liofilizó para dar ?/-[4-((1 S)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1 /- -pirazol-1-il}etil)benzoil]-ß-alanina como un polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.91 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.46 (t,J=7.0 Hz, 2H); 3.41 (c, J=7.0 Hz, 2H); 5.78 (c, J=7.0 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.22 (s, 1 H); 7.57 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.58-7.60 (m, 2H); 7.72 (d,J=8.4Hz, 2H); 7.94 (d,J=1.9Hz, 2H); 8.04 (s a, 1 H); 8.06 (s a, 1 H); 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 8.13 (d,J=8.6 Hz, 1 H); 8.44 (t,J=5.5 Hz, 1 H). EM C32H24Cl2F2N3O4 Cale: 641.11 ; Obs (M+1 ): 642.22.
EJEMPLO 2 ?/-r4-((1 R)-1-(3-(3,5-D¡clorafenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftill- 1/-/-pirazol-1-il)etil)benzo¡n-ß-alanina. terc-Butil ?/-[4-[(1 tf)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5- {[(trifluorometoxi)sulfonil]oxi}-1 H-pirazol-1 -il)etíl]benzoil}-ß-alaninato se convirtió como se describe en el Ejemplo 1 , Etapa D a ?/-[4-((1 R)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]-ß-alanina como un polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.91 (d,J=7.0 Hz, 3H); 2.46 (t,J=7.0 Hz, 2H); 3.4 (m, 2H); 5.77 (c, J=7.0 Hz, 1 H); 7.20 (d,J=8.2 Hz, 2H); 7.21 (s, 1 H); 7.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 7.57-7.60 (m, 2H); 7.71 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.93 (d,J=2Hz, 2H); 8.04 (s a, 1 H); 8.06 (s a, 1 H); 8.09 (d,J=9.1 Hz, 1 H); 8.13 (d,J=8.6 Hz, 1 H); 8.44 (t,J=5.5 Hz, 1 H). EM C32H24CI2F3N3O4 Cale: 641.11 ; Obs (M+1 ): 642.22.
Síntesis genérica de pirazoles, método B EJEMPLO 3 Etapa A Etil 3-(6-metoxi-2-naftil)-3-oxopropanoato. Se agitó una suspensión de MgCI2 (3.5 g, 35 mmol), potasio etil malonato (4.6 g, 30 mmol), y trietilamina (15 ml, 105 mmol) en acetato de etilo seco (100 ml) a 40°C durante la noche. Se añadió entonces una suspensión de cloruro de 6-metoxinaftil-2-ác¡do (4.9 g, 22.2 mmol) en acetato de etilo (20 ml) a la mezcla anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se inactivo con 60 ml de HCl 2N, se agitó durante 5 min y después se lavó con HCl 0.5 N 2X, K2CO3 5% 2X, salmuera 2X. La evaporación del solvente y el secado a vacío dieron etil 3-(6-metoxi-2-naft¡l)-3-oxopropanoato como un aceite. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.09 (s, 2H); 4.23 (c,J=7.1 Hz, 2H); 7.15 (d,J=2.5 Hz, 1 H); 7.21 (dd, J=2.5 Hz, 9.0 Hz, 1 H); 7.77 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 7.85 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.98 (dd,J=1.8 Hz, 8.7 Hz, 1 H); 8.38 (d,J=1.8 Hz, 1 H).
Aproximadamente el 10% de la forma enol se observa en el RMN.
Etapa B 5-(6-Metoxi-2-naftil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona. Se calentaron a reflujo etil 3-(6-metoxi-2-naftil)-3-oxopropanoato (5.0 g, 18.3 mmol) e hidrazina anhidra (0.63 ml, 20 mmol) en HOAc (100 ml) durante 3 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con DCM y se recogió mediante filtración para dar 5-(6-metoxi-2-naftil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona como un sólido blanquecino. Este compuesto existe en la forma enol en DMSO. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.87 (s, 3H), 5.95 (s,1 H); 7.17 (dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz, 1 H); 7.31 (d,J=2.7 Hz, 1 H); 7.74-7.84 (m, 3H); 8.11 (s a, 1 H); 9.66 (s a, 1 H); 12 (a, 1 H). EM C14H12N2O2 Cale: 240.09, Obs: (M+1 ) 241.08.
Etapa C 3-(6-Metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-il trifluorometanosulfonato. Se disolvieron 3-(6-metoxinaft-2-il)-5-pirazolin-5-ona (1.58 g, 6.58 mmol) y piridina (1.62 ml, 20 mmol) en THF (20 ml) a -78°C. Se añadió anhídrido tríflico (1.68 ml, 10 mmol) a través de una jeringa. El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta -78°C y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y HCl 2N (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl diluido 2X, salmuera 2X. La evaporación del solvente dejó un residuo púrpura, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo 0.2-5% en DCM) para dar 3-(6-metoxi-2-naftil)-1 /-/-p¡razol-5-¡l trifluorometanosulfonato como un sólido blanco. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.89 (s, 3H); 6.93 (d,J=2.2 Hz, 1 H); 7.23 (dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz, 1 H); 7.37 (d,J=2.7 Hz, 1 H); 7.82-7.86 (m, 2H); 7.92 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 8.82 (s, 1 H). EM dsHnFaN^S, Cale: 372.04; Obs (M+1 ): 373.06.
Etapa D terc-Butil ?/-(4-acetilbenzoil)-ß-alaninato. Se añadió una solución de NaOH (1.7g/12ml) a metil 4-acetilbenzoato (5.04 g, 28.3 mmol) en MeOH-dioxano (2:1 , 60 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se acidificó con HCl 5N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente dio ácido 4-acetilbenzoico como un sólido blanco. Se disolvieron ácido 4-acetilbenzoico (2.45 g, 14.9 mmol), clorhidrato de beta-alanina t-butil éster (4.0 g, 22 mmol), DIEA (3.9 ml, 22 mmol) y DMPA (100 mg) en DCM (100 ml). Se añadió clorhidrato de EDC (3.5 g, 18 mmol) en porciones. Se añadió EDC adicional (0.7 g) una hora después para completar la reacción. Después de un total de 3 horas, la reacción se dividió entre acetato de etilo y HCl 0.5 N. La capa orgánica se lavó con HCl 0.5 N 3X, K2CO3 5% 2X, salmuera 2X. La evaporación del solvente, y la cromatografía sobre SiO2 (acetato de etilo 10-20% en DCM) dio terc-Butil N-(4-acetilbenzoil)-ß-alaninato como un sólido blanco. RMN (500 MHz, CD3OD) d: 1.44 (s, 9H); 2.57 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.63 (s,3H); 3.61 (t,J=7.0 Hz, 2H); 7.89 (d,J=8.5 Hz, 2H); 8.05 (d,J=8.5 Hz, 2H).
Etapa E terc-Butil A/-[4-(1-hidroxietil)benzo¡n-3-alaninato. Se añadió borohidruro de sodio (0.28 g, 7.4 mmol) como un sólido a una solución de terc-butil ?/-(4-acetilbenzoil)-ß-alaninato (2.11 g, 7.24 mmol) en MeOH (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se inactivo añadiendo acetato de etilo (150 ml) y HCl 2N (50 ml). La capa orgánica se lavó con 1 NHCI 2X, salmuera 2X, y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del solvente y el secado a vacío dieron terc-Butil ?/-[4-(1-hidroxietil)benzoil]-ß-alaninato como un aceite incoloro. RMN (CDCI3) d: 1.46 (s, 9H); 1.49 (d,J=6.6 Hz, 3H); 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.67 (c, J=6.0 Hz, 2H); 4.94 (c,J=6.6 Hz, 1 H); 6.88 (a, 1 H); 7.42 (d,J=8.2 Hz, 2H); 7.72 (d,J=8.2 Hz, 2H). EM C16H23NO4. Cale: 293.16; Obs: (M+Na) 316.12.
Etapa F terc-Butil ?/-(4-[1-(5-(6-metoxi-2-naftih-3- {[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 H-pirazol-1-¡l)et¡l]benzoil)-ß-alaninato. Se suspendieron 3-(6-Metoxi-2-naftil)-1 /-/-pirazol-5-il trifluorometanosulfonato (1.36 g, 3.65 mmol), terc-butil ?/-[4-(1-hidroxietil)benzoil]-ß-alaninato (1.2 g, 4.02 mmol), y trifenilfosfina (1.44 g, 5.48 mmol) en DCM (25 ml). Se añadió lentamente diisopropil azodicarboxilato (0.87 ml, 4.38 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se concentró hasta -10 ml. Este residuo se purificó por cromatografía (SiO2, gradiente de acetato de etilo 25-30%) para dar 0.727 g de terc-Butil ?/-{4-[1-(3-(6-metoxi-2-naftil)-5-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /- -pirazol-1-il)etil]benzoil}-ß-alaninato, RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.45 (s, 9H); 2.01 (d,J=7.1 Hz, 3H); 2.53 (t, J=5.9 Hz, 2H); 3.67 (c, J=5.9 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 5.56 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 6.54 (s, 1 H); 6.78 (a, 1 H); 7.16 (a, 1 H); 7.17 (dd, J=2.6 Hz, 9Hz, 1 H); 7.41 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.74 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.78 (d,J=8.4 Hz, 1 H); 7.79 (d,J=8.5 Hz, 1 H); 7.93 (dd, J=1.8 Hz, 8.5 Hz, 1 H); 8.14 (d,J=1.6 Hz, 1 H). E C31H32F3N3O7S Cale: 647.19; Obs (M+Na): 670.02 y 1.165 g de terc-Butil ?/-{4-[1-(5-(6-metoxi-2-naftil)-3-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoil}-ß-alaninato.
RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H); 1.85 (d,J=7.1 Hz, 3H); 2.55 (t,J=5.8 Hz, 2H); 3.68 (c,J=5.8 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 5.52 (c, J=7.1 Hz, 1 H); 6.23 (s, 1 H); 6.85 (a, 1 H); 7.16 (d,J=2.6 Hz, 8.7 Hz, 1 H); 7.21 (dd, J=2.6 Hz, 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.24 (dd, J=1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H); 7.62 (d,J=1.5 Hz, 1 H); 7.67 (d,J=8.7 Hz, 1 H); 7.71 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.76 (d,J=8.4 Hz, 1 H). EM C31H32F3N3O7S Cale: 647.19; obs (M+Na): 670.20.
Etapa G ?/-(4-(1-r3-(2.5-Diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1-il1etil}benzoil)-ß-alanina. Se suspendieron terc-Butil ?/-{4-[1-(5-(6-metoxi-2-naftil)-3-{[trifluorometil)sulfonil]oxi-1 /-/-pirazol-1-il)etil]benzoil}ß-alaninato (26 mg, 0.04 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborónico (15 mg, 0.08 mmol), y PdCI2 (dppf) (12 mg, 0.014 mmol) en tolueno (0.6 ml) en un tubo de cristal. Se añadió una solución de Cs2CO3 (5M, 25 ul). La mezcla se desoxigenó mediante ciclos de relleno de N2 a vacío, y se calentó en un reactor de microondas hasta 140°C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de fibra de vidrio, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3CN-CH2O, y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. El éster intermedio así obtenido se desprotegió por tratamiento con TFA-DCM (1 :2, 1 ml) durante 30 min. La evaporación del solvente y la liofilización a partir de CH3CN-H2O produjeron ?/-1 -(4-(2-hidroxicarboniletilaminocarbonil)fenil)etil-3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metoxinaft-2-il)pirazol como un polvo fino. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.90 (dd, J=6.9 Hz, 3H); 2.47 (t, J=7.1 Hz, 2H); 3.41 (c, J=7.1 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.79 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.23 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J=1.7 Hz, 8.3 Hz, 1 H); 7.47 (dd, J=2.6 Hz, 8.6 Hz, 1 H); 7.61 (d,J=8.6 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.83 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.88 (d,J=1.7 Hz, 1 H); 7.90 (d,J=8.6 Hz, 1 H); 7.92 (d,J=2.6 Hz, 1 H). EM C32H27CI2N3O . Cale: 587.14; Obs (M+1 ), 588.21. La ?/-(4-{1 -[3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoil)-ß-alanina racémica preparada en el Ejemplo 3 se separó en sus enantiómeros por cromatografía usando una columna ChiralPak AS (10 x 250 mm), eluyendo con MeOH 40%:CO2 (TFA 0.1 %) a 10 ml/min, 40°C para dar el Ejemplo 82 (cuadro 3) y el Ejemplo 106 (cuadro 4). La asignación estereoquímica se basó por tanteo en la comparación de los datos biológicos con otros análogos. Esto también se aplica a los Ejemplos 69, 83, 89, y 107.
Síntesis genérica de pirazoles, método C EJEMPLO 4 Etapa A Etil 4-{(1 S)-1-[3-(3.5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -illetillbenzoato Se calentaron etil 3-(3,5-diclorofeníl)-3-oxopropanoato (4.2 g, 16.1 mmol) y trifluoroacetato de {(1 S)-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio (5.2 g, 16.1 mmol) en acetonitrilo seco (100 ml) hasta 85°C durante 1 hora. El solvente se retiró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo 20% en hexanos) para dar etil 4-{(1 S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoato como un sólido blanco. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.78 (d,J=7.0 Hz, 3H); 3.55 (d,J=22.6 Hz, 1 H); 3.60 (d,J=22.6 Hz, 1 H); 4.36 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.57 (c,J=7.0 Hz, 1 H); 7.39 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.52 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.02 (d,J=8.4 Hz, 2H).
EM C20H18CI2N2O3. Cale: 404.07; Obs (M+1 ): 405.20.
Etapa B Etil 4-[(1 S)-1-(3-(3.5-diclorofen¡n-5- {[trifluorometil)sulfon¡poxi}-1 H-pirazol-1 -¡Detillbenzoato. Se disolvieron etil 4-{(1 S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-7H-pirazol-1-il]etil}benzoato (4.93 g, 12.2 mmol), y trietilamina (8.5 ml, 61 mmol) en THF (100 ml) a -78°C. Se añadió anhídrido tríflico (4.1 ml, 24.5 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N 2X, y salmuera 2X. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 0-5% en hexanos) dio etil 4-[(1 S)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5-{[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /- -pirazol-1-il)etil]benzoato como un aceite incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.98 (d,J=7.0 Hz, 3H); 4.36 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.55 (c,J=7.0 Hz, 1 H); 6.43 (s, 1 H); 7.33 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.36 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.68 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H).
Etapa C Etil 4-1(1 S)-1-í3-(3.5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftip-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoato. Se disolvieron etil 4-[(1 S)-1-(3-(3,5-diclorofenil)-5- {[trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /-/-pirazol-1-il)etil]benzoato (2.15 g, 4.0 mmol), ácido 6-metoxi-2-naftilborónico (1.18 g, 6.0 mmol), y trietilamina (1.2 ml, 8.0 mmol) en dimetoxietano (40 ml) en un tubo de pared gruesa. La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 15 min. Se añadió catalizador Pd(PPh3) (350 mg, 8%), y el tubo de prueba se calentó en un reactor microondas hasta 100°C durante 15 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NH CI 2x 0.5, salmuera 2x, se secó sobre Na2SO , y se filtró a través de una capa de Celite. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo 10-15% en hexanos) para dar etil 4-{(1 S)-1-[3- (3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 /-/-pirazol-1 -il]etil}benzoato como una película seca. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.96 (d,J=7.0 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.37 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.59 (c,J=7.0 Hz, 1 H); 6.65 (s, 1 H); 7.17 (d,J=2.6 Hz, 1 H); 7.20 (dd,J=2.6, 8.9 Hz, 1 H); 7.28 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.29 (dd, J=1.8. 8.5 Hz, 1 H); 7.30 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.63 (d,J=1.8 Hz, 1 H); 7.67 (d,J=8.9 Hz, 1H); 7.76 (d,J=8.5 Hz, 1 H); 7.80 (d,J=1.9 Hz, 2H); 7.99 (d,J=8.4 Hz, 2H); EM C31H26CI2N2O3 Cale: 544.13; Obs: 545.15.
Etapa D Acido 4-f(1 S)-1-r3-(3,5-diclorofenilV-5-(6-metoxi-2-naft¡n-1 /-/-pirazol-1 -¡netillbenzoico. Se disolvió etil 4-{(1 S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)- 1H-pirazol-1-il]etil}benzoato (3.53 g, 6.48 mmol) en MeOH-dioxano (1 : 1 , 100 ml), y se añadió una solución de NaOH (1.2 g, exceso )/agua (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción hasta 50 ml, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera 2X y se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente y el secado a vacío dieron ácido 4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1/-/-pirazol-1-il]etil}benzoico como un polvo blanco. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.97 (d,J=7.0 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.61 (c,J=7.0 Hz, 1 H); 6.66 (s, 1 H); 7.17 (d,J=2.5 Hz, H); 7.21 (dd,J=2.5. 9.0 Hz, 1 H); 7.29 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1 H); 7.31 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.32 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.63 (d,J=1.6 Hz, H); 7.67 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.77 (d,J=8.4 Hz, 1 H); 7.80 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.05 (d,J=8.4 Hz, 2H).
Etapa E ?/-(4-((1 S)-1-[3-(3,5-Diclorofen¡l)-5-(6-metoxi-2-naftil)- 1 H-pirazol-1 -il1etil}benzoil)-ß-alanina. Se disolvieron ácido 4-{(1 S)-1-[3-(3,5-Diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 -/-pirazol-l-il]etil}benzoico (3.5 g, 6.76 mmol), clorhidrato de beta- alanina t-butil éster (3.7 g, 20 mmol), DIEA (3.53 ml, 20 mmol), y DMAP (40 mg, 5%) en DCM (50 ml), seguido por la adición de EDC HCl sólido (1.6 g, 8.1 mmol). Se añadió más EDC HCl (1.8 g) después de una hora. La reacción se completó en aproximadamente 3 horas según controló la EM-CL. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y esto se lavó con HCl 1 N 3X y salmuera 2X. El producto crudo se purificó después mediante cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo 0-6% en DCM) para dar terc-butil ?/-(4-{(1 S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-ß-alaninato como una espuma seca. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.36 (s, 9H); 1.90 (d,J=6.9 Hz, 3H); 2.44 (t,J=6.8 Hz, 2H); 3.41 (c,J=6.8 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.76 (c,J=6.9 Hz, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.21 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.22 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1 H); 7.38 (d,J=2.6 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1 H); 7.55 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.81 (d,J=9.0 Hz, H); 7.85 (d,J=1.9 Hz, 1 H); 7.90 (d,J=8.5 Hz, 1 H); 7.92 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.44 (t, J=5.2 Hz, 1 H). El éster de t-butilo se desprotegió en TFA-DCM (1 :2, 200 ml) durante 30 minutos. La evaporación del solvente y el secado a vacío dejaron un residuo aceitoso que fue liofilizado a partir de CH3CN:H2O (1 :1 , 200 ml) para dar ?/-(4-{(1 S)-1-[3-(3,5-Diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoil)-ß-alanina como un polvo blanco. ([a]D20=+12° (c 2, MeOH) RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.90 (d,J=7.0 Hz, 3H); 2.47 (t,J=7 Hz, 2H); 3.41 (c,J=7 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.76 (c,J=7.0 Hz, 1 H); 7.16 (s, 1 H); 7.20 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.23 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1 H); 7.39 (d, 2.6 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J=1.7. 8.4 Hz, 1 H); 7.56 (t,J=1.9 Hz, 1 H); 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.83 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.86 (d,J=1.7 Hz, 1 H); 7.91 (d,J=8.4 Hz, 1 H); 7.93 (d,J=1.9 Hz, 2H); 8.44 (t,J=5.6 Hz, 1 H). EM C32H27CI2N3O4 Cale: 587.14; Obs (M+1 ): 588.24 EJEMPLO 5 Etapa A Etil 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡n-3-oxopropanoato. Se suspendieron malonato de potasio etilo (10.2 g, 60 mmol), MgCI2 (6.3 g, 66 mmol), y trietilamina (28 ml, 200 ml) en acetato de etilo seco (200 ml) y se calentaron hasta 40°C durante 15 horas. Se añadió lentamente por goteo (en aproximadamente una hora) una solución de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoil cloruro (10 g, 44.1 mmol) en acetato de etilo (40 ml). Después de una hora más, la mezcla se trató con HCl 2 N (200 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 0.5 N 2X, K2CO3 5% 2X, salmuera 2X, y se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente y el secado a vacío dieron etil 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxopropanoato como un aceite amarillo claro.
RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.25 (t,J=7.4 Hz, 3H); 1.32 *:; 4.00 (d, JF-H=3HZ, 2H); 4.21 (c,J=7.4 Hz, 2H); 5.8*; 7.22*; 7.29 (t,J=10.3 Hz, 1 H); 7.66*; 7.82 (a, 1 H); 8.14*; 8.24 (d,J=6.4 Hz, 1 H). La forma enol* existe en aproximadamente 35%.
Etapa B Etil 4-((1 S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenin-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)etil)benzoato. Se calentaron etil 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxopropanoato (3 g, 9.7 mmol) y trifluoroacetato de {(1 S-1-[4-(etoxicarbonil)fenil]etil}hidrazinio (2.64 g, 8.2 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) hasta 85°C durante 8 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 25% en hexanos) para dar etil 4-((1 S)-1-{3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 - -pirazol-1-il}etil)benzoato como un sólido blanco. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 , 3H); 1.82 (d,J=7.2 Hz, 3H); 3.81 (dd,J=3 Hz, 23.9 Hz, 1 H); 3.87 (dd, J=3 Hz, 23.9 Hz, 1 H); 4.36 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.60 (c,J=7.2 Hz, 1 H); 7.25 (t,J=9.5 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.66 (a, 1 H); 8.03 (d,J=8.4 Hz, 2H); 8.25 (dd, J=1.8 Hz, 6.4 Hz, 1 H). EM C2?H18F4N2O3 Calc:422.13; Obs (M+1 ): 423.09.
Etapa C Etil 4-[(1 S)-1-(3-r2-fluoro-5-(trifluorometil)fenin-5-{(trifluorometil)-sulfon¡Hoxi}-1 /-/-pirazol-1 -¡Detillbenzoato Se disolvieron etil 4-((1 S)-1-{3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-1-il}etil)benzoato (1.42 g, 3.36 mmoles) y trietilamina (2.4 ml, 17.3 mmoles) en THF (25 ml) y se enfriaron hasta -78°C. Se añadió anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N 2X, y salmuera 2X. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 0-5% en hexanos) dio etil 4-[(1 S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1H-pirazol-1-il)etil]benzoato como un aceite incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 2.01 (d,J=7.0 Hz, 3H); 4.36 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.59 (c, J=7.0 Hz, 1 ); 6.64 (d, JF-H=3.5 Hz, 1 H); 7.25 (t,J=9.7 Hz, 1 H); 7.37 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.59 (m, 1 H); 8.03 (d,J=8.3 Hz, 2H); 8.38 (dd,J=2.7 Hz, 6.7 Hz, 1 H). EM C22H17F7N2O5S Cale: 554.07; Obs (M+1 ): 555.16.
Etapa D Etil 4-((1S)-1-[3-r2-fluoro-5-(trifluorometil)fenill-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 /-/-pirazol-1 -illetiDbenzoato Se disolvieron etil 4-[(1 S)-1-(3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 /-/-pirazol-1-il)etil]benzoato (1.05 g, 1.90 mmoles), ácido 6-metoxi-2-naftilbónico (0.43 g, 2.1 mmoles), y trietilamina (0.53 ml, 3.8 mmoles) en DME (20 ml). Después de la desoxigenación (ciclos de N2 a vacío) se añadió Pd(PPh3) (85 mg, 4% molar). La mezcla se desoxigenó de nuevo y se calentó en un reactor de microondas hasta 100°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo 5-20% en gradiente de hexano) para dar etil 4-{(1 S)-1 -[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 /-/-pirazol-1 -il]etil}benzoato como un gel incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H); 1.99 (d,J=7.1 Hz, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.37 (c,J=7.1 Hz, 2H); 5.64 (c,J=7.1 Hz, 1 H); 6.87 (d, JF. H=4.2 Hz, 1 H); 7.17 (d,J=2.5 Hz, 1 H); 7.20 (dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz, 1 H); 7.25 (t, J=9.5 Hz, 1 H); 7.30 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.32 (dd, J=1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H); 7.56 (m, 1 H); 7.66 (d,J=1.5 Hz, 1 H); 7.68 (d,J=8.9 Hz, 1 H); 7.77 (d,J=8.4 Hz, 1 H); 8.00 (d,J=8.4 Hz, 2H); 8.48 (dd, J=2.7 Hz, 6.8 Hz, 1 H). EM C32H26F4N2O3 Cale: 562.19; Obs (M+1 ): 563.33.
Etapa E Ácido 4-1(1 S)-1-[3-f2-Fluoro-5-(trifluoromet¡nfenil1-5-(6-metoxi-2-naft¡l)-1 H-pirazol-1 -il]etil)benzoico Se disolvió etil 4-{(1 S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2naftil)-1/-/-pirazol-1-il]etil}benzoato (2.87 g, 5.11 mmoles) en MeOH-dioxano (1 :2, 60 ml) y se trató con NaOH (2.5 g, exceso) en agua (20 ml). La mezcla se aclaró lentamente con agitación, y se dejó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró primero hasta - 30 ml, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera 2X y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente y el secado a vacío dieron ácido 4-{(1 S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1-il]etil}benzoico como una espuma seca incolora. RMN (500 MHz, CDCI3) d: 2.00 (d,J=7.0 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.65 (c, J=7.0 Hz, 1 H); 6.88 (d, JF-H=4.2 HZ, 1 H); 7.17 (d,J=2.5 Hz, 1 H); 7.20 (dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz, 1 H); 7.26 (t, J=8.6 Hz, 1 H); 7.31 (dd, J=1.8 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.32 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.56 (m, 1H); 7.66 (d,J=1.8 Hz, 1 H); 7.68 (d,J=8.9 Hz, 1 H); 7.77 (d,J=8.5 Hz, 1 H); 8.06 (d,J=8.4 Hz, 2H); 8.48 (dd, J=2.9 Hz, 6.9 Hz, 1 H). EM C30H2F4N2O3 Cale: 534.16; Obs (M+1 ): 535.17.
Etapa F ?/-(4-((1 S)-i r3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil1-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1 -illetil}benzoil-ß-alanina. Se disolvieron ácido 4-{(1 S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1H-pírazol-1-il]etil}benzoico (2.93 g, 5.48 mmoles), clorhidrato de beta-alanina t-butil éster (2.73 g, 15 mmoles), y DIEA (3.5 ml, 20 mmoles) en DMF (35 ml), seguido por la adición lenta de PyBOP (2.93 g, 5.62 mmoles) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 10 min, y se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 1 N 2x, K2CO3 5%, y salmuera 2x. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (S¡O2, acetato de etilo 0-6% en gradiente de DCM) para dar tere- butil ?/-(4-{(1 S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1-il]etil]benzoil)-ß-alaninato como una espuma seca. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.35 (s, 9H); 1.92 (d,J=6.9 Hz, 3H); 2.44 (t,J=7.0 Hz, 2H); 3.41 (c, J=7.0 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.80 (c, J=6.9 Hz, 1 H); 6.94 (d, JF-H=3.8 Hz, 1 H); 7.21 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.22 (dd, J=2.6 Hz, 9.0 Hz, 1 H); 7.39 (d,J=2.6 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J=2.6 Hz, 8.5 Hz, 1 H); 7.58 (t,J=9.7 Hz, 1 H); 7.72 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.79 (m, 1 H); 7.83 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.89 (d,J=2.6 Hz, 1 H); 7.90 (d,J=8.5 Hz, 1 H); 8.33 (dd, J=2.8 Hz, 6.6 Hz, 1 H); 8.44 (t,J=5.5 Hz, NH). Cale: 661.26; Obs (M+1 ): 662.29. El t-butil éster se desprotegió con TFA-DCM (1 :2, 300 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación y secado a vacío, el residuo se liofilizó a partir de CH3CN:H2O (1 :1 , 300 ml) para dar ?/-(4-{( 1 S)-1 [3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l]-5-(6-metoxi-2-naft¡l)-1 H-pirazol-1-il]etil}benzoil-ß-alanina como un polvo fino. ([a]D20=-6° (c 2, MeOH)). RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.92 (d,J=6.9 Hz, 3H); 2.47 (t,J=6.8 Hz, 2H); 3.41 (c, J=6.8Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.80 (c,J=6.9 Hz, 1 H); 6.94 (d, JF-H=3.8 Hz, 1 H); 7.20 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.23 (dd,J=2.8 Hz, 9.0 Hz, 1 H); 7.39 (d,J=2.8 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J=2.0 Hz, 8.6 Hz, 1 H); 7.58 (t,J=9.7 Hz, 1 H); 7.73 (d,J=8.4 Hz, 2H); 7.79 (m, 1 H); 7.84 (d,J=9.0 Hz, 1 H); 7.89 (d,J=2.0 Hz, 1H); 7.90 (d,J=8.6 Hz, 1H); 8.33 (dd, J=2.8 Hz, 6.9 Hz, 1H); 8.45 (t,J=5.5 Hz, 1HNH). EM C33H27F4N3O4 Cale: 605.19; Obs (M+1): 606.32. Los compuestos enunciados en los cuadros 1-6 se prepararon siguiendo los procedimientos destacados para los ejemplos 1-5.
CUADRO 1 Datos de espectroscopia de masas no disponibles. Datos RMN 1H para el ejemplo 20: RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.46 (t, J=7.1 Hz, 2H); 3.40 (c, J=7.0 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 5.62 (s, 2H); 7.03 (d, JFH=3.7 Hz, 1H); 7.11 (dd, J=8.1 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d,J=2.5 Hz, 1H); 7.54 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H); 7.60 (t,J=9.6 Hz, 1H); 7.72 (d,J=8.1 Hz, 2H); 7.79 (m, 1H); 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.89 (d,J=8.5 Hz, 1H); 7.98 (s a, 1H); 8.30 (dd, J=2.7, 6.7 Hz, 1H); 8.45 (t, NH, J=5.6 Hz, 1H). Datos RMN 1H para el ejemplo 21: RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 1.41 (d,J=6.8 Hz, 3H); 2.46 (t,J=7.0 Hz, 2H); 3.40 (c, J=6.8 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.17 (c, J=6.8 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.00 (s, 1H); 7.05 (dd,J=2.0, 8.3 Hz, 1H); 7.11 (d,J=8.2 Hz, 2H); 7.17 (d,J=2.0 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H); 7.36 (d,J=2.5 Hz, 1H); 7.50 (d a,J=8.5 Hz, 1H); 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.82 (d,J=9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.92 (s a, 1H); 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.45 (t, NH, J=5.6 Hz, 1H).
CUADRO 2 Datos de espectroscopia de masas no disponibles. RMN 1H para el ejemplo 25: RMN (500 MHz, DMSO-D6) d: 2.45 (T, J=7.1 Hz, 2H); 3.40 (C, J=6 Hz, 2H); 5.61 (S, 2H); 7.13 (D, J=8.2 Hz, 2H); 7.35 (S, 1 H); 7.57 (T, J=1.9 Hz, 1 H); 7.63 (D A, J=7.8 HZ, 1 H); 7.66 (T, J=7.7 HZ, 1 H); 7.72 (D, J=8.2 HZ, 2H); 7.77 (DD, J=1.7, 8.8 HZ, 1 H); 7.92 (D, J=1.9 HZ, 2H); 7.98 (D, J=7.7 HZ, 1 H); 8.15 (D, J=8.8 HZ, 1 H); 8.19 (S A, 1 H); 8.45 (T, NH, J=5.6 HZ, 1 H). Datos RMN 1H para el ejemplo 26: RMN (500 MHZ, DMSO-D6) d: 2.45 (T, J=7.1 HZ, 2H); 3.41 (C, J=7.0 HZ, 2H); 5.57 (S, 2H); 7.14 (D, J=8.2 HZ, 2H); 7.39 (S, 1H); 7.58 (T, J=1.9 HZ, 1H); 7.61 (D A, J=8.0 HZ, 1H); 7.66 (T,J=7.9 HZ, 1H); 7.76 (D,J=8.3 HZ, 3H); 7.94 (D,J=1.9 HZ, 2H); 8.02 (S A, 1H); 8.04 (D, J=8.1 HZ, 1H); 8.18 (D,J=8.3 HZ, 1H); 8.47 (T,NH,J=5.6 HZ) CUADRO 3 10 15 20 10 15 20 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 Ensayos biológicos La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión del glucagón y su utilidad al tratar o prevenir la diabetes mellitus de tipo 2 y las condiciones relacionadas puede demostrarse mediante los siguientes ensayos in Vitro. Ensayo de unión del receptor de qlucaqón Una línea celular estable CHO (ovario de hámster chino) que expresaba receptor de glucagón humano clonado se mantuvo como se describe (Chicchi y col. J Biol Chem 272, 7765-9(1997); Cascieri y col. J Biol Chem 274, 8694-7(1999). Para determinar la afinidad de unión antagonística de los compuestos, se incubaron 0.002 mg de las membranas celulares de estas células con 125l-Glucagón (New England Nuclear, MA) en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7.5), MgCI 5 mM, EDTA 2 mM, Glicerol 12%, y 0.200 mg de gotas de PVT SPA recubiertas con WGA (Amersham), +/-compuestos o glucagón sin marcar 0.001 MM. Después de 4-12 horas de incubación a temperatura ambiente, se determinó la radiactividad unida a las membranas celulares en un contador de detección de emisión radiactiva (Wallac-Microbeta). Los datos se analizaron usando el programa de software Prism de GraphPad. Los valores Cl50 se calcularon usando análisis de regresión no lineal asumiendo la competición por un único sitio. Los valores CI5o para los compuestos de la invención están generalmente en el intervalo tan bajo como aproximadamente 1 nM hasta tan alto como aproximadamente 500 nM, y tienen así utilidad como antagonistas del glucagón.
Inhibición de la formación de AMPc intracelular estimulado por glucagón Se cultivaron células CHO que crecían exponencialmente que expresaban el receptor del glucagón humano con la ayuda de un medio de disociación libre de enzimas (Specialty Media), se sedimentaron a baja velocidad, y se resuspendieron en el tampón de estimulación celular incluido en el equipo Flash Píate cAMP (New England Nuclear, SMP0004A). El ensayo de la adenilato ciclasa se estableció según las instrucciones del fabricante. Rápidamente, los compuestos se diluyeron de las soluciones madre en DMSO y se añadieron a las células a una concentración de DMSO final de 5%. Las células preparadas como anteriormente, se preincubaron en placas ultrarrápidas recubiertas con anticuerpos anti AMPc (NEN) en presencia de compuestos o controles de DMSO durante 30 minutos, y después se estimularon con glucagón (250 pM) durante unos 30 minutos adicionales. La estimulación celular se paró mediante la adición de una cantidad igual de un tampón de detección que contenía tampón de lisis así como marcador de AMPc marcado con 125l (NEN). Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente se determinó la radiactividad ligada en un contador de centelleo líquido (TopCount Packard Instruments). La actividad basal (inhibición 100%) se determinó usando el control de DMSO mientras que la inhibición 0% se definió en la cantidad de AMPc de pmol producida por glucagón 250 pM. Algunas formas de realización de la invención se han descrito en detalle; sin embargo, otras numerosas formas de realización se contemplan como incluidas en la invención. Así, las reivindicaciones no se limitan a las formas de realización específicas descritas en la presente invención. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones que se citan en la presente invención se incorporan en la presente invención por referencia en su totalidad.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: cada R1 es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de C1-6 o O-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 o C(O)NR6R7, (¡ii) 1-2 grupos alquilo o alcoxí de C1-10, cada uno opcionalmente sustituido con: 1-5 halo hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4; cada R2 se selecciona de R1 como se define anteriormente, o se pueden tomar juntos 2 grupos R2 para representar una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; R3 es H o alquilo de C-?-3; R4 es H, alquilo de C1-6, y R5 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: alquilo de C1-10, arilo o alquilo Ar- C- O; R6 y R7 representan cada uno independientemente H o alquilo de C^ 3, y p es O, 1 ó 2.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de C?-6 u O-alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con: (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (ii) 1 grupo CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 o C(O)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de C1-10, cada uno opcionalmente sustituido con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo u OH; y (b) alquilo de C-?- u O-alquilo de C?- , cada uno opcionalmente sustituido con: 1-3 grupos halo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R2 representa H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo seleccionado de Cl y F, (b) alquilo de C1-6 u O-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos R2 tomados juntos representan una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R3 representa H o metilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: un R1 es H y el otro es H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo, OH, CO2R4, CN, SOpR5 o NO2, (b) alquilo de C1-6 u O-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con (1 ) 1-5 grupos halo hasta un grupo perhaloalquilo; (2) CO2R4; (3) fenilo opcionalmente sustituido como sigue: (i) 1-5 grupos halo, (¡i) 1 grupo CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 o C(O)NR6R7, (iii) 1-2 grupos alquilo o alcoxi de Ci.-io, cada uno opcionalmente sustituido con: 1-5 halo, hasta perhaloalquilo, y 1-2 grupos OH o CO2R4; cada R2 representa H o se selecciona del grupo constituido por: (a) halo seleccionado de Cl y F, (b) alquilo de C-?-6 u O-alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, o dos grupos R2 tomados juntos representan una estructura cíclica de 5-6 miembros fusionada que contiene 1-2 átomos de oxígeno, y 1-2 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de F; y R3 representa H o metilo; R4 es H o alquilo de C?-6; R5 representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: alquilo de d. ?o, Arilo o alquilo Ar- C-?-10; R6 y R7 representan cada uno independientemente H o alquilo de C?-3, y p es 0, 1 ó 2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde un R1 representa H y el otro se selecciona de Cl, F, CF3 u O-alquilo de C-?-3; R2 representa halo, CF3, O-alquilo de C1-3 u OCF3, y R3 es H o metilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de los siguientes: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de éstos.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de lo siguiente: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la estructura: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la estructura: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la estructura: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la estructura: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la estructura: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
15.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero.
17.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para retrasar la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente mamífero.
18.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar hiperglicemia, diabetes o resistencia a la insulina en un paciente mamífero.
19.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes mellitus no dependiente de insulina en un paciente mamífero.
20.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en un paciente mamífero.
21.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar el Síndrome X en un paciente mamífero.
22.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una alteración de lípidos seleccionada del grupo constituido por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajo HDL, y alto LDL en un paciente mamífero.
23.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un paciente mamífero.
24.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una condición seleccionada del grupo constituido por: (1 ) hiperglicemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) alteraciones de lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11 ) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras condiciones y alteraciones en las que la resistencia a insulina es un componente, en un paciente mamífero.
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