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BRPI0516435B1 - Composto, e composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0516435B1
BRPI0516435B1 BRPI0516435-4A BRPI0516435A BRPI0516435B1 BR PI0516435 B1 BRPI0516435 B1 BR PI0516435B1 BR PI0516435 A BRPI0516435 A BR PI0516435A BR PI0516435 B1 BRPI0516435 B1 BR PI0516435B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
piperazine
sulfonyl
group
compound according
indan
Prior art date
Application number
BRPI0516435-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Stewart A. Noble
Guy Oshiro
James W. Malecha
Cunxiang Zhao
Carmen K. M. Robinson
Sergio G. Duron
Michael Sertic
Andrew Lindstrom
Andrew Shiau
Christopher Bayne
Mehmet Kahraman
Boliang Lou
Steven Govek
Original Assignee
Kalypsys , Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalypsys , Inc filed Critical Kalypsys , Inc
Publication of BRPI0516435A publication Critical patent/BRPI0516435A/pt
Publication of BRPI0516435B1 publication Critical patent/BRPI0516435B1/pt

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Abstract

composto, composição farmacêutica, método de modular uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (ppar), composto, prodroga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, ou sal farmaceuticamente aceitável, método para elevar hdl em um indivíduo, uso de um composto, método de diminuir ldlc em um indivíduo, método para mudar o tamanho de partícula ldl de pequeno denso para ldl normal denso em um indivíduo, método para tratar doenças ateroscleróticas incluindo doença vascular, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular e doença de vaso periférico em um indivíduo, método para tratar doenças inflamatórias, incluindo asma, psoríase, colite ulcerativa, dermatite, artrite reumatóide, osteoartrite e doença autoimune em um indivíduo, método de tratamento de uma condição ou doença medida por ppar-delta, método de modular uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (ppar) e método para tratar uma doença. compostos como moduladores de receptores ativados por proliferador de peroxisoma, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de tratar doença usando os mesmos são revelados.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de arila bicíclica substituída por sulfonila e métodos para tratar várias doenças pela modulação de processos mediados por receptor nuclear utilizando esses compostos, e em particular processos mediados por receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Proliferadores de peroxissoma são um grupo estruturalmente diverso de compostos que, quando administrados em mamíferos, eliciam aumentos acentuados no tamanho e número de peroxissomas hepática e renal, bem como aumentos concomitantes na capacidade das peroxissomas metabolizarem ácidos graxos através da expressão aumentada das enzimas necessárias para o ciclo de β-oxidação (Lazarow e Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq e Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); e Nelali e outros, Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)). Os compostos que ativam ou de outro modo interam com um ou mais dos PPARs estão envolvidos na regulação de níveis de triglicerídeos e colesterol em modelos de animais. Os compostos incluídos nesse grupo são a classe de fibrato de drogas hipolipidêmicas, herbicidas e plastificantes de ftalato (Reddy e Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). Proliferação de peroxissoma também pode ser eliciada por fatores dietético e fisiológicos como dieta com elevado teor de gordura e aclimatização fria.
Processos biológicos modulados por PPAR são aqueles modulados por receptores, ou combinações de Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); e Nelali e outros, Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)). Os compostos que ativam ou de outro modo interam com urn ou mais dos PPARs estão envolvidos na regulação de níveis de triglicerídeos e 5 colesterol em modelos de animais. Os compostos incluídos nesse grupo são a classe de fibrato de drogas hipolipidêmicas, herbicidas e plastificantes de ftalato (Reddy e Lalwani, Crit. Rev. Toxicol.12:1-58 (1983)). Proliferação de peroxissoma também pode ser eliciada por 10 fatores dietético e fisiológicos como dieta com elevado teor de gordura e aclimatização fria.
Processos biológicos modulados por PPAR são aqueles modulados por receptores, ou combinações de receptores, que são responsivos aos ligandos de receptor de PPAR. Esses 15 processos incluem, por exemplo, transporte de lipídeo de plasma e catabolismo de ácido graxo, regulação de sensibilidade de insulina e níveis de glicose no sangue, os quais estão envolvidos em hipoglicemia/hiperinsulinemia (resultando, por exemplo, de função de célula beta pancreática anormal, tumores de secreção de insulina e/ou hipoglicemia autoimune devido a auto-anticorpos à insulina, o receptor de insulina, ou auto-anticorpos a células beta pancreáticas), diferenciação de macrófagos que levam à formação de placas ateroscleróticas, resposta inflamatória, 25 carcinogênese, hiperplasia, e diferenciação de adipócitos.
Os subtipos de PPAR incluem PPAR-alfa, PPAR-delta (também conhecido como NUC1, PPAR-beta e FAAR) e duas isoformas de PPAR-gama. Esses PPARs podem regular a expressão de genes alvo por ligação a elementos de seqüência 30 de DNA, denominados elementos de resposta de PPAR (PPRE) .
Até a presente data, PPRE's foram identificados nos intensificadores de diversos genes que codificam proteínas que regulam metabolismo de lipídeo sugerindo que PPARs desempenham um papel pivotal na cascata de sinalização adipogênica e homeostase de lipídeo (H. Keller e W. Wahli, Trends Endoodn. Met.291-296, 4 (1993)).
Insight no mecanismo pelo que proliferadores de peroxissoma exercem seus efeitos pleiotrópicos foi fornecido pela identificação de um membro da superfamília de receptores hormonais nucleares ativada por esses produtos químicos (Isseman e Green, Nature 347-646-650 (1990)). O receptor, denominado PPAR-alfa (ou alternativamente, PPARa) , foi subsequentemente mostrado como sendo ativado por uma variedade de ácidos graxos de cadeia média e longa e estimulando expressão dos genes que codificam acila-CoA oxidase de rato e hidratase-desidrogenase (enzimas exigidas para oxidação-p peroxissomal) bem como citocromo P450 4A6 de coelho, um w-hidroxilase de ácido graxo (Gottlicher e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood e outros, EMBO J 11:433-439 (1992); Bardot e outros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993); Muerhoff e outros, J. Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992); e Marcus e outros, Proc. Natl. Acad Sei. USA 90(12): 5723-5727 (1993).
Os ativadores do receptor nuclear PPAR-gama (ou alternativamente, PPARy) , por exemplo, troglitazone, têm sido mostrados clinicamente como intensificando a ação de insulina, para reduzir glicose do soro e ter efeitos pequenos, porém significativos sobre a redução dos níveis de triglicerídeo de soro em pacientes com diabetes tipo 2. Vide, por exemplo, D.E. Kelly e outros, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998); M.D. Johnson e outros, Ann. Pharmacother., 337-348, 32(2), (1997); e M. Leutenegger e outros, Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997) .
O terceiro subtipo de PPAR, PPAR-delta (ou alternativa, PPARδ, PPARβ ou NUC1) recebeu inicialmente bem menos atenção do que os outros PPAR devido a sua expressão ubíqua e a não disponibilidade de ligandos seletivos. Entretanto, estudos genéticos e agonistas de PPAR-δ recentemente desenvolvidos ajudaram a revelar seu papel como um regulador potente de catabolismo de ácido graxo e homeostase de energia. Os estudos em tecido adiposo e músculo começaram a descobrir as funções metabólicas de PPAR- δ. A expressão transgênica de uma forma ativada de PPAR-δ em tecido adiposo produz camundongos magros que são resistentes à obesidade, hiperlipidemia e esteatose de tecido induzida geneticamente ou por uma dieta com teor elevado de gordura. O receptor ativado induz genes necessários para catabolismo de ácido graxo e termogênese adaptável. De forma interessante, a transcrição de genes alvo de PPAR-y para armazenagem de lipídeo e lipogênese permanece inalterada. Em paralelo, camundongos com deficiência de PPAR-δ desafiados com uma dieta com teor elevado de gordura mostram desacoplamento reduzido de energia e são propensos à obesidade. Juntos, esses dados identificam PPAR-δ como um regulador chave de queimar gordura, um papel que se opõe à função de armazenagem de gordura de PPAR-y. Desse modo, apesar de sua relação estrutural e evolucionária estreita, PPAR-y e PPAR-δ regulam redes genéticas distintas. No músculo esqueletal, PPAR-δ regula ascendentemente de modo semelhante, oxidação de ácido graxo e gasto de energia, até um ponto bem maior do que o faz PPAR-a expresso de forma menor. (Evans RN e outros 2004 Nature Med.1-7, 10(4), 2004).
PPARδ é amplamente expresso no corpo e foi mostrado como sendo um alvo molecular valioso para tratamento de dislipidemia e outras doenças. Por exemplo, em um estudo recente em macacos rhesus obesos resistentes à insulina, um composto PPARδ potente e seletivo foi mostrado como diminuindo VLDL e aumentando HDL em um modo de resposta à dose (Oliver e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 98; 5305, 2001). Além disso, em um estudo recente em camundongos ABCAl‘/_sem HDL e do tipo selvagem, um composto PPARδ seletivo e potente, diferente, foi mostrado como reduzindo absorção de colesterol no intestino, e de forma coincidente reduzem a expressão da proteína de absorção de colesterol NPC1L1 (van der veen e outros, J. Lipid Res. 2005 46:526534) .
Como há três isoformas de PPAR e todas elas foram mostradas como desempenhando papéis importantes em homeostase de energia e outros processos biológicos importantes no corpo humano e foram mostradas como sendo alvos moleculares importantes para o tratamento de doenças metabólicas e outras doenças (vide Wilson, e outros J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000), é desejável na técnica identificar compostos que sejam capazes de interagir com múltiplas isoformas de PPAR ou compostos que sejam capazes de seletivamente interagir somente com uma das isoformas de PPAR. Tais compostos encontrariam uma ampla variedade de usos, como, por exemplo, no tratamento ou prevenção de obesidade, para o tratamento ou prevenção de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica X e outros usos.
Várias drogas moduladoras de PPAR foram aprovadas para uso em seres humanos. Fenofibrato e gemfibrozil são moduladores de PPARa; pioglitazona (Actos, Takeda Pharmaceuticals e Eli Lilly) e rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline) são moduladores de PPARy. Todos esses compostos têm deficiências como carcinógenos em potencial, entretanto, tendo sido demonstrados como tendo efeitos de proliferação que levam a cânceres de vários tipos (colón; bexiga com moduladores de PPARa e fígado com moduladores de PPARy) em estudos de roedores. Portanto, existe uma necessidade de se identificar moduladores de PPARs que não tenham essas deficiências.
Adicionalmente, evidência recente indica um papel para PPAR-δ no desenvolvimento de cânceres, incluindo, 5 cânceres de cólon, pele e pulmão. Os moduladores de PPAR poderiam, portanto, encontrar uso no tratamento de cânceres de vários tipos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos 10 bicíclicos substituídos por sulfonila, úteis como moduladores de PPAR e métodos de tratar distúrbios metabólicos. Uma modalidade da invenção são os compostos tendo Fórmula estrutural (I)
Figure img0001
Ou um sal, éster, ou pró-droga do mesmo, onde:
A é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada ou uma cadeia de hidrocarboneto compreendendo heteroátomo tendo 3 a 5 átomos, formando um anel com cinco a sete membros; Té selecionado do grupo que consiste em -C(O)OH, - C(O)NH2 e tetrazol; Gi é selecionado do grupo que consiste em -(CR1R2)ní -Z(CR1R2)n- -(CR1R2)nZ-, - (CR1R2) rZ (CR^2) s-; Z é O, S ou NR; 25 N é 0, 1 ou 2; r e s são independentemente 0 ou 1; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, heteroalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e peraloalquila inferior ou juntos podem formar uma cicloalquila opcionalmente substituída; Xx, X2 e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano e NH2; G2 é selecionado do grupo que consiste em um ligador de cicloalquila ou heterocicloalquila saturado ou insaturado, opcionalmente substituído com X4 e X5; X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente 15 substituída, halogênio, peraloalquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano, NH2 e CO2R; R é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída e hidrogênio; G3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, uma ligação dupla, -(CR3R4)m-, carbonila, e - (CR3R4) mCR3 = CR4 - ; m é 0, 1 ou 2; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo 25 que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, peraloalquila inferior, ciano e nitro; G4 é selecionado do grupo que consiste em 30 hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloeteroalquila opcionalmente substituída, cicloeteroarila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e -N=(CR5R6); e R5 e R6são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila 5 opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e cicloeteroalquila opcionalmente substituída.
A presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente 10 aceitável.
A presente invenção também revela que frações bicíclicas substituídas com uma fração de éster ou ácido e uma fração de sulfonila podem modular pelo menos uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Os compostos descritos aqui podem estar modulando tanto PPAR- delta como PPAR-gama ou PPAR-alfa e PPAR-delta, ou todos os três subtipos de PPAR, ou seletivamente modulando predominantemente PPAR-gama, PPAR-alfa ou PPAR-delta. Desse modo, a presente invenção provê um método de modular PPAR 20 compreendendo contatar o referido PPAR com um composto da invenção. Em certas modalidades preferidas, a referida modulação é seletiva para PPARδ em relação a PPARa e PPARy. Em certas modalidades mais preferidas, a referida modulação de PPARδ é 100 vezes seletiva ou mais em relação às referidas outras isoformas. Mais preferivelmente, a referida modulação é 200 a 500 vezes seletiva em relação às referidas outras isoformas.
A presente invenção também se refere a um método de modular pelo menos uma função de receptor ativado por 30 proliferador de peroxissoma (PPAR) compreendendo a etapa de contatar o PPAR com um composto da fórmula I, como descrito aqui. A alteração em fenótipo de células, proliferação de células, atividade do PPAR, expressão do PPAR, ou ligação do PPAR com um parceiro de ligação natural pode ser monitorada. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.
A presente invenção também descreve métodos de tratar uma doença compreendendo identificar um paciente necessitando do mesmo e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, como descrito aqui, a um paciente. Desse modo, em certas 10 modalidades, a doença a ser tratada pelos métodos da presente invenção é selecionada do grupo que consiste em obesidade, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, syndrome de ovários policísticos, climatério, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória à lesão de tecido, 15 patogênese de enfisema, lesão de órgão associado a isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade induzida por droga, aterosclerose, e lesão de pulmão hipertóxico. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de modular pelo menos uma função de receptor 20 ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) compreendendo a etapa de contatar o PPAR com um composto da fórmula I, como descrito aqui. A alteração em fenótipo de células, proliferação de células, atividade do PPAR, ou ligação do PPAR com um parceiro de ligação natural pode ser monitorada. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ou similares. Em certas modalidades, o PPAR pode ser selecionado do grupo que consiste em PPARα, PPARδ e PPARy.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em certas modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I onde T é -C(O)OH.
Em outras modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I onde A tem três átomos e forma um anel de cinco membros. Em modalidades relacionadas, pelo menos um dos três átomos de A é um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O e S.
Em outras modalidades, a invenção provê compostos 5 da fórmula I tendo fórmulas estruturais do grupo que consiste em:
Figure img0002
Em outras modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I tendo fórmula estrutural (III) selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0003
Em outras modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I tendo fórmula estrutural (IV) selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0004
Em outras modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I tendo fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0005
Em outras modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I tendo fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0006
Em certas modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I onde: Gi é -(C^R^n-;
Com a condição de que se A for uma cadeia de carbono, n é 0 ou 1; G2 tem a estrutura:
Figure img0007
Yi e Y2 são independentemente selecionados do grupo 10 que consiste em N e C-X6; X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano, NH2, e CO2R, OU X4 e X5 juntos podem formar um carbociclo; R é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior e hidrogênio; pél, 2 ou 3;W é selecionado do grupo que consiste em -CX4X5- e N-X7; X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, halogênio, peraloalquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído, nitro, ciano, NH2 e CO2R; X6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, ciano, halogênio, peraloalquila inferior e NH2 ou nulo ao formar uma ligação dupla com um átomo de anel adjacente; e X7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidróxi, e peraloalquila inferior, ou nulo ao formar uma ligação dupla com Y2.
Em certas modalidades preferidas, a invenção prove compostos da Fórmula I onde p é 2, W é -CX4X5-, e Yi é N. Em outras modalidades preferidas, p é 2, W é -CX4X5-, e Yi e Y2 são N.
Em certas modalidades, a invenção provê compostos 10 da fórmula I onde GT é -(CR1R2)n-. Em certas modalidades preferidas, n é 0 ou 1. Em outras modalidades preferidas, R1 e R2 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila e propila ou juntos podem formar uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou 15 cicloexila. Em modalidades ainda mais preferidas, R1 e R2 são hidrogênio.
Em certas modalidades, a invenção provê compostos da fórmula I onde G3 é uma ligação.
Em certas modalidades, a invenção provê compostos 20 da fórmula I onde G4 é selecionado do grupo que consiste em arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades preferidas, G4 pode ser fenila opcionalmente substituída ou piridinila opcionalmente substituída. Em modalidades ainda mais preferidas, G4 pode 25 ser individualmente ou duplamente substituído com halogênio, alquila inferior, peraloalquila inferior, haloalcóxi inferior ou peraloalcóxi inferior. Em modalidades relacionadas, G4 pode ter uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0008
Onde: X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, halogênio, peraloalquila 5 inferior, peraloalcóxi inferior ou mono- ou di-haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, nitro, ciano, NH2 e CO2R; e R é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior e hidrogênio.
Em certas modalidades preferidas, a invenção prove compostos da fórmula I tendo fórmulas estruturais selecionadas do grupo que consiste em:
Figure img0009
Onde Gi é selecionado do grupo que consiste em - (CR1R2)n- e -(CR1R2)nO-, e outros grupos são como anteriormente 15 definidos.
Em certas modalidades preferidas, a invenção provê compostos da fórmula I onde Xlz X2z e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, e alcóxi inferior. Em certas modalidades 20 preferidas, Xlz X2, e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila e halogênio. Em outras modalidades preferidas, X3, X2, e X3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
Outro aspecto da invenção são as composições farmacêuticas compreendendo compostos da fórmula I juntamente 5 com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção revela que compostos novos da fórmula I, revelados aqui, podem modular pelo menos uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Os compostos descritos aqui podem estar ativando 10 tanto PPARδ e PPARy ou PPARa e PPARδ, ou todos os três subtipos de PPAR, ou seletivamente ativando predominantemente PPARy, PPARa ou PPARδ.
Desse modo, em um aspecto, a presente invenção revela um método de modular pelo menos uma função de receptor 15 ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) compreendendo a etapa de contatar o PPAR com um composto da fórmula I, como descrito aqui. A alteração em fenótipo de célula, proliferação de célula, atividade do PPAR, expressão do PPAR ou ligação do PPAR com um parceiro de ligação natural pode 20 ser monitorada. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos, ou similares.
Em outro aspecto, a presente invenção revela métodos de tratamento de uma doença ou condição mediada por 25 PPAR-delta compreendendo identificar um paciente necessitando da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida ou pró-medicamento do mesmo. Em certas modalidades desse aspecto, a presente invenção revela 30 métodos: para elevar HDL, diminuir LDLc, deslocar tamanho de partícula de LDL de LDL pequeno, denso, para normal, ou inibir absorção de colesterol em um sujeito; diminuir resistência à insulina ou reduzir a pressão sanguínea em um sujeito; tratar obesidade, diabetes, em especial diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, dislipidemia e hipercolesterolemia; tratar doenças cardiovasculares incluindo doença vascular, aterosclerose, doença cardíaca 5 coronária, doença cerebrovascular, insuficiência cardíaca e doença de vaso periférico em um sujeito; tratar cânceres incluindo câncer de cólon, pele e de pulmão em um sujeito; tratar doenças infamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios associados à tensão 10 oxidativa, resposta inflamatória à lesão de tecido, psoríase, colite ulcerativa, dermatite, e doença autoimune em um sujeito; e tratar síndrome de ovário policístico, climatério, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado à isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade 15 induzida por droga, lesão de pulmão hipertóxico, cicatrização, cura de ferimento, anorexia nervosa e bulimia nervosa em um sujeito, tudo compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um composto da fórmula I. Preferivelmente, o PPAR pode ser selecionado do grupo que 20 consiste em PPARa, PPARδ, e PPARy. Mais preferivelmente, PPAR é PPARδ.
Ainda em outro aspecto, a invenção revela ainda compostos da fórmula I ou composições farmacêuticas do mesmo para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou 25 tratamento de uma doença melhorada pela modulação de um PPAR. A invenção também revela o uso de um composto da fórmula I de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento: para elevar HDL, diminuir LDLc, deslocar tamanho de partícula de LDL de LDL pequeno, denso, para normal, ou inibir absorção 30 de colesterol em um sujeito; diminuir resistência à insulina ou reduzir a pressão sanguínea em um sujeito; tratar obesidade, diabetes, em especial diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, dislipidemia e hipercolesterolemia; tratar doenças cardiovasculares incluindo doença vascular, aterosclerose, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, insuficiência cardíaca e doença de vaso periférico em um sujeito; tratar cânceres 5 incluindo câncer de cólon, pele e de pulmão em um sujeito; tratar doenças infamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória à lesão de tecido, psoríase, colite ulcerativa, dermatite, e doença autoimune em um 10 sujeito; e tratar síndrome de ovário policístico, climatério, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado à isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade induzida por droga, lesão de pulmão hipertóxico, cicatrização, cura de ferimento, anorexia nervosa e bulimia nervosa em um sujeito, tudo compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um composto da fórmula I. Preferivelmente, o PPAR pode ser selecionado do grupo que consiste em PPARα, PPARδ, e PPARy. Mais preferivelmente, PPAR é PPARδ.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção prove compostos da fórmula I ou composições farmacêuticas do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição melhorada pela modulação de um PPAR. Tais doenças e condições mediadas por PPAR podem ser selecionadas sem limitação daquelas 25 listadas nos parágrafos precedentes. Preferivelmente, o PPAR pode ser selecionado do grupo que consiste em PPARα, PPARδ, e PPARy. Mais preferivelmente, PPAR é PPARδ.
Outro aspecto da invenção são os compostos da fórmula I, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente ativos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos tendo um valor EC50 menor do que 5 μM contra PPAR como medido por ensaio de célula funcional. Preferivelmente, os referidos compostos têm valores EC50 menores do que 5 μM contra PPARδ.
Outro aspecto da invenção são compostos que modulam uma função de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) , onde o PPAR é selecionado do grupo que 5 consiste em PPARa, PPARδ e PPARy. Preferivelmente, a modulação é seletiva para PPARδ em relação às outras isoformas. Mais preferivelmente, a modulação é 100 vezes seletiva ou maior para PPARδ. Mais preferivelmente, a modulação é 200-500 vezes seletiva para PPARδ.
Como utilizado no presente relatório descritivo os seguintes termos têm os significados indicados:
O termo "acila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a uma carbonila fixada em uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, 15 heteroarila, heterociclo, ou qualquer outra fração onde o átomo fixado na carbonila é carbono. Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(O)CH3.
O termo "acilamino" abrange um radical amino substituído com um grupo acila. Um exemplo de um radical 20 "acilamino" é acetilamino (CH3C(0)NH-).
O termo "alquenila" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo 2 a 20 átomos de carbono. Alquenileno se refere a um sistema de ligação dupla de carbono-carbono fixado em duas ou mais posições como etileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Os exemplos de radicais alquenila apropriados incluem etenila, propenila, 2-metil propenila, 1,4-butadienila e similares.
O termo "alcóxi" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical de éter de alquila onde o termo alquila é como definido acima. Os exemplos de radicais de éter de alquila apropriados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, etóxi etóxi, metóxi propoxi etóxi, etóxi pentóxi etóxi etóxi e similares.
O termo "alcóxi alcóxi" como utilizado aqui, 5 individualmente ou em combinação se refere a um grupo alcóxi fixado na fração molecular de origem através de outro grupo alcóxi.
O termo "alcóxi alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alcóxi 10 fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "alcóxi carbonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alcóxi fixado na fração molecular de origem através de um grupo 15 carbonila.
O termo "alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada contendo de 1 a, e incluindo 20 átomos de carbono. Alquila, individualmente 20 ou em combinação, se refere a um radical alquila que é opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutil, sec-butil, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, noíla e similares.
O termo "alquil amino", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação se refere a um grupo amino fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquila.
Os termos "alquil carbonila" e "alcanoíla", como 30 utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo alquila fixado à fração molecular de origem através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metil carbonila e etil carbonila.
O termo "alquileno", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada fixada em duas ou mais posições, 5 como metileno (-CH2-).
O termo "alquilideno", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da ligação dupla de carbono-carbono pertence à fração a qual o grupo alquenila é 10 fixado.
O termo "alquil sulfinila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alquila fixado na fração molecular de origem através de um grupo sulfinila.
O termo "alquil sulfonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo alquila fixado na fração molecular de origem através de um grupo sulfonila.
O termo "alquiltio", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical tioéter de alquila (R-S-) onde o termo alquila é como definido acima. Os exemplos de radicais tioéter alquila apropriados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc- 25 butiltio, etóxi etiltio, metóxi propóxi etiltio, etóxi pentóxi etóxi etiltio e similares.
O termo "alquinila", individualmente ou em combinação, se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas 3 0 e contendo preferivelmente 2 a 2 0 átomos de carbono.
Alquinileno se refere a uma ligação tripla de carbono-carbono fixada em duas posições como etinileno (-C:::C-,-C=C-). Os exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidróxi propinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin-l-ila, pentin-2-ila, 4-metóxi pentin-2-ila, 3-metil butin-l-ila, hexin-l-ila, hexin-2-ila, hexin-3-ila, 3,3-dimetil butin-l-ila, e similares.
O termo "amido", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo amino como descrito abaixo fixado na fração molecular de origem através de um grupo carbonila. O termo "C-amido" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo -C(=O)-NR2 com R como definido aqui. O termo "N- amido" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo RC(-O)NH-, com R como definido aqui.
O termo "amino"como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -NRR', onde R e R' são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcóxi alquila, alcóxi carbonila, alquila, alquil carbonila, arila, aril alquenila, aril alquila, cicloalquila, haloalquil carbonila, heteroarila, heteroaril alquenila, heteroaril alquila, 20 heterociclo, heterociclo alquenila, e heterocicloalquila, onde a arila, a parte de arila da aril alquenila, a aril alquila, o hetero arila, a parte de heteroarila da hetero aril alquenila e hetero aril alquila, o heterociclo, e a parte de heterociclo da hetero ciclo alquenila e heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquenila, alcóxi, alcóxi alquila, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, hidróxi-alquila, nitro e 3 0 oxo.
O termo "aminoalquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo amino fixado à fração molecular de origem através de um grupo alquila.
Os termos "aminocarbonila" e "carbamoíla", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo carbonila amino-substituído, onde o grupo amino 5 pode ser um grupo amino primário ou secundário contendo substituintes selecionados entre radicais alquila, arila, aralquila, cicloalquila, ciclo alquil alquila e similares.
O termo "aralquenila" ou "aril alquenila" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a 10 um grupo arila fixado à fração molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "aralcóxi"ou aril alcóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado à fração molecular de origem através de um grupo 15 alcóxi.
O termo "aralquila" ou "aril alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado à fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "aralquil amino"ou "aril alquilamino", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo aril alquila fixado à fração molecular de origem através de um átomo de nitrogênio, onde o átomo de nitrogênio é substituído por hidrogênio.
O termo "aralquilideno" ou "aril alquilideno", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado à fração molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "aralquiltio" ou "aril alquiltio", como 30 utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo aril alquila fixado à fração molecular de origem através de um átomo de enxofre.
O termo "aralquinila" ou "aril alquinila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado à fração molecular de origem através de um grupo alquinila.
O termo "aralcóxi carbonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical da fórmula aralquila-O-C(O)- no qual o termo "aralquila", tem a significância dada acima. Os exemplos de um radical aralcóxi carbonila são benzilóxi carbonila (Z ou Cbz) e 4-metóxi fenil metóxi carbonila (MOS).
O termo "aralcanoíla", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxílico substituído por arila como benzoíla, fenil acetila, 3-fenil propionila (hidrocinamoíla), 4-fenil butirila, (2-naftil)acetila, 4 cloroidrocinamoíla, 4-amino hidrocinamoíla, 4-metóxi hidrocinamoíla, e similares. O termo "aroíla" se refere a um radical acila derivado de um ácido arilcarboxílico, "arila" tendo o significado dado abaixo. Os exemplos de tais radicais aroíla incluem benozíla ou naftoíla substituída e 20 não substituída como benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4-carbóxi benzoíla, 4-(benzilóxi carbonila) benzoíla, 1-naftoíla, 2- naftoíla, 6-carbóxi-2 naftoíla, 6-(benzilóxi carbonila)-2- naftoíla, 3-benzilóxi-2-naftoíla, 3-hidróxi-2-naftoíla, 3- (benzilóxi formamido)-2-naftoíla, e similares.
O termo "arila", individualmente ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis onde tais anéis podem ser fixados juntos em um modo pendente ou podem ser fundidos. 0 termo "arila" abrange radicais aromáticos como benzila, fenila, naftila, 30 antracenila, fenantrila, indanila, indenila, anulenila, azulenila, tetraidronaftila e bifenila. utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo arila fixado na fração molecular de origem através de um grupo carbonila.
O termo "arilóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila 5 fixado na fração molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "aril sulfonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado na fração molecular de origem através de um grupo 10 sulfonila.
O termo "ariltio", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo arila fixado na fração molecular de origem através de um átomo de enxofre.
Os termos "benzo" e "benz", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem ao radical divalente C6H4= derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
O termo "O-carbamila" como utilizado aqui, 20 individualmente ou em combinação, se refere a um -OC(O)NR, grupo com R como definido aqui.
O termo "N-carbamila" como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo ROC(O)NH-, com R como definido aqui.
O termo "carbonila", como utilizado aqui, quando individualmente inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo — C(O)-.
O termo "carbóxi", como utilizado aqui, se refere a -C(O)OH ou ao ânion de "carboxilato" correspondente, como em 30 um sal de ácido carboxílico. Um grupo "O-carbóxi" se refere a um grupo RC(O)O-, onde R é como definido aqui. Um grupo "C- carbóxi" se refere a um grupo -C(O)OR onde R é como definido aqui.
O termo "ciano", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -CN.
O termo "cicloalquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical 5 alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado, onde cada fração cíclica contém de 3 a 12, preferivelmente cinco a sete, membros de anel de átomo de carbono e que pode ser opcionalmente um sistema de anel benzo fundido que é opcionalmente substituído como definido aqui.
Os exemplos de tais radicais cicloalquila incluem ciclopropila,. ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, octaidronaftila, 2,3-diidro-1H-indenila, adamantila e similares. "Bicíclico" e "tricíclico" como utilizados aqui, pretendem incluir tanto sistemas de anel 15 fundido, como decaidonaftaleno, octaidronaftaleno bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multicíclico (multicentrado). O tipo mencionado por último de isômero é exemplificado em geral por biciclo [2,2,2]octano, biciclo [2,2,2]octano, biciclo[1,1,1] pentano, cânfora e 20 biciclo[3,2,1]octano.
O termo "cicloalquil alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical alquila como definido acima que é substituído por um radical cicloalquila como definido acima. Os exemplos de tais 25 radicais cicloalquil alquila incluem ciclopropilmetila, ciclobutil metila, ciclopentil metila, cicloexil metila, 1- ciclopentil etila, 1-cicloexil etila, 2-ciclopentil etila, 2- cicloexil etila, ciclobutil propila, ciclopentil propila, e similares.
O termo "cicloalquil carbonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical acila da fórmula cicloalquila-(C=)- no qual o termo "cicloalquila" tem a significância dada acima, como ciclopropil carbonila, cicloexil carbonila, adamantil carbonila, 1,2,3,4-tetraidro-2-naftoíla, 2-acetamido-l,2,3,4- tetraidro-2-naftoíla, 1-hidróxi-1,2,3,4 -tetraidro-6-naftoíla e similares.
O termo "éster", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um alcóxi, arilóxi, cicloalcóxi, heteroarilóxi, e heterocicloóxi fixado em um grupo carbonila.
O termo "éter", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo óxi ligando duas frações ligadas em átomos de carbono.
O termo "halo" ou "halogênio", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a F, Cl, Br ou I.
O termo "haloalcóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo haloalquila fixado na fração molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "haloalquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um radical alquila tendo o significado como definido acima onde um ou mais hidrogénios são substituídos por um halogênio. São especificamente abrangidos radicais mono haloalquila, di haloalquila e poli haloalquila. Um radical mono haloalquila, por exemplo, pode ter átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radical. Radicais dihalo e poli haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de radicais de halo diferentes. Os exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" se refere a um grupo haloidrocarbila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (- CF2-), clorometileno (-CHC1-) e similares. Os exemplos de tais radicais de haloalquila incluem clorometila, 1- bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 5 1,1,1-trifluoroetila, perfluorodecila e similares.
O termo "haloalquil carbonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo haloalquila ligado à fração molecular de origem através de um grupo carbonila.
O termo "heteroalquila" , como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a uma cadeia reta ou ramificada, estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, totalmente saturados ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número mencionado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e onde os átomos de enxofre e nitrogênio podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. 0(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2- CH-OCH3.
O termo "heteroarila" abrange radicais heterocíclicos insaturados. Tais radicais heterocíclicos insaturados, também denominados radicais "heteroarila",se referem a anéis de 3 a 7 membros, preferivelmente 5 a 7 membros, onde pelo menos um átomo é selecionado do grupo que consiste em O, Se N. Grupos heteroarila são exemplificados por: grupos heteromonocíclicos com 3 a 7 membros insaturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila [por exemplo, 4H-1,2,4- triazolila, 1H-1,2,3,-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, etc.] tetrazolila [por exemplo, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.], etc; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [por exemplo, tetrazolo [1,5 - b]piridazinila, etc.], etc.; grupos heteromonocíclicos com 3 a 6 membros insaturados contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc.; grupos heteromonocíclicos 10 com 3 a 6 membros insaturados contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienila, etc.; grupos heteromonocíclicos com 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio ela 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, {por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,415 oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc.] etc.; grupos heterocíclicos condensados, insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, etc.]; grupos heteromonocíclicos com 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 0 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.] e isotiazolila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio 25 [por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila, etc.] e similares. O termo também abrange radicais onde radicais heterocíclicos são fundidos com radicais arila. Os exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurila, benzotienila, e similares.
O termo "heteroaril alquenila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heteroarila fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "heteroaril alcóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heteroarila fixado na fração molecular de origem através de um grupo alcóxi.
O termo "heteroaril alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heteroarila fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "heteroaril alquilideno", como utilizado 10 aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heteroarila fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "heteroarilóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo 15 heteroarila fixado na fração molecular de origem através do átomo de oxigênio.
O termo "heteroaril sulfonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heteroarila fixado na fração molecular de origem através de 20 um grupo sulfonila.
Os termos "heterocicloalquila" e intercambiavelmente, "heterociclo", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico, heterocíclico, 25 saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, e mais preferivelmente 1 a 2 heteroátomos como membros de anel, onde cada heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e onde 3 0 há preferivelmente 3 a 8 membros de anel em cada anel, mais preferivelmente 3 a 7 membros de anel em cada anel, e mais preferivelmente 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" pretendem incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário, e sistemas de anel fundido benzo e fundido carbocíclico; adicionalmente, os dois termos também incluem sistemas onde um anel heterociclo é fundido com um grupo arila, como definido aqui, ou um grupo heterociclo adicional. Grupos heterociclo da invenção são exemplificados por aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, diidroisoindolila, diidroisoquinolinila, diidrocinolinila, diidrobenzodioxinila, diidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, 10 benzotiazolila, diidroindolila, dii-dropiridinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfilinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e similares. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente 15 substituídos a menos que especificamente proibido.
O termo "heterocicloalquenila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heterociclo fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "heterocicloalcóxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heterociclo fixado no grupo molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "heterocicloalquila",como utilizado aqui, 25 individualmente ou em combinação, se refere a um radical alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um radical heterociclo como definido acima, como pirrolidinil metila, tetraidrotienil metila, piridil metila e similares.
O termo "heterociclo alquilideno", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo heterociclo fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "hidrazinila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a dois grupos amino unidos por uma ligação única, isto é, -N-N-.
O termo "hidróxi", como utilizado aqui, 5 individualmente ou em combinação, se refere a OH.
O termo "hidróxi alquila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo hidróxi fixado na fração molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "imino", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a =N-.
O termo "imino hidróxi", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a =N(OH) e =N-O-. A fração "na cadeia principal" se refere à cadeia 15 mais longa contígua ou adjacente, de átomos de carbono, iniciando no ponto de fixação de um grupo nos compostos da presente invenção.
O termo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.
O termo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS.
A frase "cadeia linear de átomos" se refere à cadeia de átomos, mais longa, reta, independentemente selecionada entre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O termo "inferior", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, pretende conter de 1 a 6 25 átomos de carbono, inclusive.
O termo "mercaptoalquila" se refere a um grupo R'SR-, onde R e R' são como definidos aqui.
O termo "mercapto mercaptila" se refere a um grupo RSR'S-, onde R é como definido aqui.
O termo "mercaptila" se refere a um grupo RS-, onde R é como definido aqui.
O termo "nulo" se refere a um par de electrons solitários.
O termo "nitro", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -N02.
Os termos "oxi" ou "oxa", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a -O-.
O termo "oxo", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a =0.
O termo "peraloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
O termo "peraloalquila" se refere a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", como utilizados aqui, individualmente ou em 15 combinação, se referem ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sulfônico é utilizado na formação de sal.
O termo "sulfanila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -S e -S-.
O termo "sulfinila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -S(O)-.
O termo "sulfonila", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a -S02-.
O termo ”N-sulfonamido" se refere a um grupo RS(=O)2NH- com R como definido aqui.
O termo "S-sulfonamido" se refere a um grupo - S(=O)2NR2 com R como definido aqui.
Os termos "tia" e "tio", como utilizados aqui, individualmente ou em combinação, se referem a um grupo -Sou um éter onde o oxigênio é substituído por enxofre. Os 30 derivados oxidados do grupo tio, a saber sulfinila e sulfonila são incluídos na definição de tia e tio.
O termo "tioéter", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo tio unindo duas frações ligadas nos átomos de carbono.
O termo "tiol", como utilizado aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo -SH.
O termo "tiocarbonila", como utilizado aqui, quando 5 individualmente inclui tioformila [-(C=S)-H] e em combinação é um grupo -C=S-.
O termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo ROC(=S)NH-, com R como definido aqui.
O termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo - 10 OC(=S)-NR com R como definido aqui.
O termo "tiocianato" se refere a um grupo -CNS.
O termo "trialometanossulfonamido" se refere a um grupo X3CS(=O)2NR- onde X é um halogênio e R como definido aqui.
O termo "trialometanossulfonila" se refere a um grupo X3CS(=O)2- onde X é um halogênio.
O termo "trialometóxi" se refere a um grupo X3CO- onde X é um halogênio.
O termo "silila trissubstituída", como utilizado 20 aqui, individualmente ou em combinação, se refere a um grupo de silicone substituído em suas três valências livres com grupos como listado aqui, sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem trimetil silila, terc-butil dimetil silila, trifenil silila e similares.
Centros assimétricos existem nos compostos da presente invenção. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S" dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, ou misturas das mesmas.
Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguido pela separação como conversão em uma mistura de diastereômeros seguido por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de partida de estereoquímica específica são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e decompostos por técnicas conhecidas na 10 arte. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, podem existir compostos como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos pela presente invenção. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvada bem como solvada com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e similares. Em geral, as formas solvadas são consideradas 20 equivalentes às formas não solvadas para fins da presente invenção.
O termo "opcionalmente substituído" quer dizer que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem, incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionado dos seguintes grupos ou subconjuntos designados dos mesmos, individualmente ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, peraloalquila inferior, peraloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, haloalcóxi inferior, oxo, alcóxi inferior, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquil carbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquila mino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, 5 alquil tio inferior, aril tio, alquil sulfinila inferior, alquil sulfonila inferior, aril sulfinila, aril sulfonila, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, NHC3, N(CH3)2, SH, SCH3, C(O)CH3Z CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e uréia 10 inferior. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3) , totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, - CH2CH2F) OU substituído em um nível em qualquer lugar entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, - CH2CF3) . Onde substituintes são mencionados sem qualificação com relação à substituição, as formas tanto substituída como não substituída estão abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida.
O termo R ou o termo R', que aparece sozinho e sem uma designação de número a menos que de outro modo definido, se refere a uma fração opcionalmente substituída selecionada do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, heteroarila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como sendo opcionalmente substituído como definido aqui. O fato de se um grupo R tem uma designação de número ou não, todo grupo R, incluindo R, R' e R" onde n = (1, 2, 3, ..., n), todo substituinte, e todo termo deve ser entendido como sendo independente entre si em termos de seleção de um grupo. Caso qualquer variável, substituinte, ou termo (por exemplo, heterociclo, R, etc.) ocorra mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em outra ocorrência.
O termo "ligação" se refere a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas frações quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de 5 subestrutura maior. Uma ligação pode ser única, dupla, ou tripla a menos que de outro modo especificado.
No caso de G3 ser designado como sendo "uma ligação", a estrutura mostrada abaixo (lado direito) é pretendida: a entidade designa G3 cede para uma ligação única 10 conectando G2 e G4 :
Figure img0010
Similarmente, quando, em Gi n é 0 ou tanto r como s são 0, Gi cede a uma ligação contendo A e T.
Os compostos da presente invenção podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis.
O termo "sal terapeuticamente aceitável", como utilizado aqui, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos da presente invenção que são solúveis em óleo ou água ou dispersáveis, os quais são apropriados para tratamento de doenças sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica; os quais são comensuráveis com uma razão razoável de benefício/risco, e os quais são eficazes para seu uso pretendido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente por reação de um grupo básico com um ácido apropriado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidróxi etano sulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitileno sulfonato, metano sulfonato, naftileno sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno sulfonato, oxalato, 5 pamoato, pectinate, perssulfato, 3-fenil propionate, picrato, pivalato, propionate, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenossulfonato, e undecanoato. Além disso, grupos básicos nos compostos da presente invenção podem ser quaternizados 10 com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição 15 terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos como oxálico, maléico, succínico e cítrico.
Sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos por reação de 20 um grupo carbóxi com uma base apropriada como hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amónia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como 25 cátions de amina quaternária não tóxicos como amónio, tetrametil amónio, tetraetil amónio, metilamina, dimetil amina, trimetil amina, trietil amina, dietil amina, etil amina, tributil amina, piridina, N,N-dimetil anilina, N-metil piperidina, N-metil morfolina, dicicloexil amina, procaína, 30 dibenzil amina, N,N-dibenzil fenetil amina, 1-efenamina, e N,N'-dibenzil etileno diamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etileno diamina, etanol amina, dietanol amina, piperidina, e piperazina.
O termo "pró-droga" se refere a um composto que é tornado mais ativo in vivo. Os presentes compostos também podem existir como pró-drogas. Pró-drogas dos compostos 5 descritos aqui são formas estruturalmente modificadas do composto que é facilmente submetido a alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Adicionalmente, pró-drogas podem ser convertidas no composto por métodos químico ou bioquímico em um ambiente ex vivo. Por 10 exemplo, pró-drogas podem ser lentamente convertidas em um composto quando colocado em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico apropriado. Pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o 15 composto ou droga de origem. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral ao passo que a droga de origem não o é. A pró-droga também pode ter solubilidade aperfeiçoada em composições farmacêuticas em relação à droga de origem. Uma ampla variedade de derivados de pró-droga é 20 conhecida na técnica, como aqueles que se baseiam em clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa da pró-droga Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto que é administrado como um éster (a "pró-droga"), porém então é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade 25 ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto. O termo "pró-droga terapeuticamente aceitável", se refere àquelas pró-drogas ou zwitterions que são apropriados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, e resposta alérgica, são 30 comensuráveis com uma razão razoável de benefício/risco, e são eficazes para seu uso pretendido.
O termo "ativar" se refere a aumentar a função celular de um PPAR.
O termo "inibir" se refere à diminuição da função celular de um PPAR. A função de PPAR pode ser a interação com um parceiro de ligação natural ou atividade catalítica.
O termo "modular" se refere à capacidade de um composto da invenção de alterar a função de um PPAR. Um modulador pode ativar a atividade de um PPAR. O termo "modular" também se refere a alterar a função de um PPAR pelo aumento ou diminuição da probabilidade de que um complexo se forma entre um PPAR e um parceiro de ligação natural. Um modulador pode aumentar a probabilidade de que tal complexo se forme entre o PPAR e o parceiro de ligação natural, pode aumentar ou diminuir a probabilidade de que um complexo se forme entre o PPAR e o parceiro de ligação natural dependendo da concentração do composto exposto ao PPAR, e ou pode diminuir a probabilidade de que um complexo se forme entre o PPAR e o parceiro de ligação natural.
Como utilizado aqui, referência a "tratamento" de um paciente pretende incluir profilaxia. O termo "paciente" quer dizer todos os mamíferos incluindo seres humanos. Os exemplos de pacientes incluem seres humanos, vacas, cães, gatos, bodes, carneiros, porcos e coelhos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado aqui se refere à quantidade do composto sendo administrado que aliviará até um certo ponto um ou mais dos sintomas da doença, condição ou distúrbio sendo tratado. Com referência ao tratamento de diabetes ou dislipidemia uma quantidade terapeuticamente eficaz pode se referir àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir os níveis de glicose no sangue; (2) normalizar lipídeos, por exemplo, triglicerídeos, lipoproteína de baixa densidade; (3) aliviar até um certo ponto (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados à doença, condição ou distúrbio a ser tratado; e/ou (4) elevar HDL.
Os termo "aumentar" ou "intensificar" significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Desse modo, com relação à intensificar o efeito de agentes terapêuticos, o termo "intensificar" se refere à 5 capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma "quantidade de intensificar eficaz" como utilizado aqui, se refere a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado. Quando 10 utilizado em um paciente, quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e curso da doença, distúrbio ou condição (incluindo, porém não limitado a distúrbios metabólicos), terapia anterior, o estado de saúde do paciente e resposta às drogas, e a decisão do médico que o trata. É 15 considerado bem compreendido nos conhecimentos da técnica determinar-se tais quantidades de intensificar eficazes por experimentação de rotina.
O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para 20 tratar uma condição ou distúrbio terapêutico descrito na presente descrição. Tal administração abrange co- administração desses agentes terapêuticos em um modo substancialmente simultâneo, como em uma cápsula única tendo uma razão fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas 25 cápsulas, separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico em um modo sequencial. Em qualquer caso, o regime de tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação de droga no tratamento das condições ou distúrbios 30 descritos aqui.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratar uma doença compreendendo identificar um paciente necessitando do mesmo, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, como descrito aqui, ao paciente.
Os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma doença ou condição melhorada pela modulação de um PPAR- delta. Doenças e condições específicas moduladas por PPAR- delta e para as quais os compostos e composições são úteis incluem, porém não são limitadas a dislipidemia, síndrome X, insuficiência cardíaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, diabetes mellitus tipo II, diabetes tipo 1, hiperlipidemia de resistência à insulina, obesidade, anorexia bulimia, inflamação e anorexia nervosa. Outras indicações incluem redução de cicatriz e cura de ferimento.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados (a) para elevar HDL em um sujeito; (b) para tratar diabetes tipo 2, diminuir resistência à insulina ou reduzir a pressão sanguínea em um sujeito; (c) diminuir LDLc em um sujeito; (d) mudar o tamanho de partícula LDL de denso pequeno para LDL denso normal em um sujeito; (e) reduzir absorção de colesterol ou aumentar excreção de colesterol em um sujeito; (f) reduzir a expressão de NPC1L1 em um sujeito; (g) tratar doenças ateroscleróticas incluindo doença vascular, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular e doença de vaso periférico em um sujeito; e (h) tratar doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios associados a tensão oxidativa, resposta inflamatória a lesão de tecido, psoríase, colite ulcerativa, dermatite e doença autoimune em um sujeito.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar, melhorar, ou prevenir uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em obesidade, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, síndrome de ovário policístico, climatério, distúrbios associados a tensão oxidativa, resposta inflamatória a lesão de tecido, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado à isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatoxicidade induzida por droga, aterosclerose, e lesão hipertóxica do pulmão.
As composições contendo o(s) composto(s) descrito(s) aqui podem ser administradas para tratamentos profilático e/ou terapêutico. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas em um paciente já sofrendo de uma doença, condição ou distúrbio, mediado, modulado ou 10 envolvendo os PPARs, incluindo porém não limitado a doenças metabólicas, condições ou distúrbios, como descrito acima, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter os sintomas da doença, distúrbio ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da 15 gravidade e curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, o estado de saúde do paciente e resposta às drogas, e a decisão do médico que o trata. É considerado compreendido nos conhecimentos da técnica determinar-se tais quantidades terapeuticamente eficazes por experimentação de 20 rotina (por exemplo, um experimento clínico de aumento de dose).
Em aplicações profiláticas, as composições contendo os compostos descritos aqui são administradas a um paciente suscetível a ou de outro modo em risco de uma doença, 25 distúrbio ou condição específica mediada, modulada ou envolvendo os PPARs, incluindo porém não limitado a doenças metabólicas, condições, ou distúrbios, como descrito acima Tal quantidade é definida como sendo uma "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades precisas 30 também dependem do estado de saúde do paciente, peso e similares. É considerado compreendido nos conhecimentos da técnica determinar-se tais quantidades profilaticamente eficazes por experimentação de rotina (por exemplo, um experimento clínico de aumento de dose).
Após ocorrência da melhora das condições do paciente, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de 5 administração, ou ambos, pode ser reduzida, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a doença, distúrbio ou condição melhorada seja mantido. Quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, entretanto, exigir tratamento intermitente 10 em uma base de longo prazo após qualquer recorrência de sintomas.
A quantidade de um agente dado que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores como o composto específico, condição de doença e sua gravidade, identidade 15 (por exemplo, peso) do sujeito ou hospedeiro necessitando do tratamento, porém pode não obstante ser rotineiramente determinada em um modo conhecido na técnica, de acordo com as circunstâncias específicas que envolvem o caso, incluindo, por exemplo o agente específico sendo administrado, a via de 20 administração, a condição sendo tratada, e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, entretanto, doses empregadas para tratamento de seres humanos adultos estarão tipicamente na faixa de 0,02 - 5000 mg por dia, preferivelmente 1 - 1500 mg por dia. A dose desejada pode 25 ser convenientemente apresentada em uma única dose ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos descritos aqui (ou um sal 30 farmaceuticamente aceitável, éster, amida, pró-droga ou solvato) em combinação com outro agente terapêutico. Somente como exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente após receber um dos compostos da presente invenção for hipertensão, então pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, somente como exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui, pode ser intensificada por administração de um adjuvante (isto é, sozinho o adjuvante pode somente ter benefício terapêutico mínimo, porém em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é aumentado). Ou, como exemplo somente, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos descritos aqui com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que tem também benefício terapêutico. Somente como exemplo, em um tratamento para diabetes envolvendo a administração de um dos compostos descritos aqui, o benefício terapêutico aumentado pode resultar também pela provisão ao paciente de outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, independente da doença, distúrbio ou condição sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinergista.
Exemplos não limitadores, específicos de possíveis terapias de combinação incluem o uso do composto da fórmula (I) com: (a) estatina e/ou outras drogas de redução de lipídeos, por exemplo, inibidores de MTP e reguladores ascendentes de LDLR; (b) agentes antidiabéticos, por exemplo metformina, sulfonil uréias, ou moduladores de PPAR-gama, PPAR-alfa e PPAR-alfa/gama (por exemplo, tiazolidinedionas, como, por exemplo, Piglitazone e Rosiglitazona); e (c) agentes anti-hipertensivos como antagonistas de angiotensina, por exemplo telmisartan, antagonistas de canal de cálcio, por exemplo, lacidipina e inibidores de ACE, por exemplo, enalapril.
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (pelo menos um dos quais é um composto da Fórmula I, descrito aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes 5 terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma única, unificada, ou em múltiplas formas (somente como exemplo, como uma pílula única ou duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em doses múltiplas, ou ambos podem ser fornecidos como doses múltiplas. Se não 10 simultânea, a cronometragem entre as doses múltiplas pode ser qualquer duração de tempo que varia de alguns minutos a quatro semanas.
Embora possa ser possível para os compostos da presente invenção serem administrados como o produto químico 15 bruto, também é possível apresentar os mesmos como uma formulação farmacêutica. Por conseguinte, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga ou solvato do mesmo, juntamente com um ou mais veículos 20 farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo (s) deve(m) ser "aceitável/is" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial/is para o receptor do mesmo. A formulação adequada depende da 25 via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, veículos, e excipientes podem ser utilizados como apropriado e como entendido na técnica, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas em um 30 modo que é ele próprio conhecido, por exemplo, por intermédio de mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção ou processos de compressão.
As formulações incluem aquelas apropriadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual, oftálmica, e intra-ocular), embora a via mais apropriada pode depender, por exemplo, da condição e distúrbio do receptor. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na arte de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar em associação um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga ou solvato do mesmo ("ingrediente ativo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por colocar em associação, de forma uniforme e íntima, o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.
Alternativamente, pode-se administrar o composto em um modo local em vez de sistêmico, por exemplo, através de injeção do composto diretamente em um órgão, freqüentemente em uma formulação de liberação controlada ou depósito. Além disso, pode-se administrar a droga em um sistema de fornecimento de droga almejado, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico do órgão. Os lipossomas serão direcionados a e absorvidos seletivamente pelo órgão. Formulações tópicas providas para fornecimento local incluem, porém não são limitadas a, géis, cremes, unguentos, pulverizações, pomadas e adesivos.
Para injeções intravenosas, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para administração transmucosa, meios de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais meios de penetração são genericamente 5 conhecidos na técnica. Para outras injeções parenterais, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas ou não aquosas, preferivelmente com excipientes ou tampões fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são genericamente conhecidos na técnica.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados facilmente pela combinação dos compostos ativos como veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como tabletes, pós, 15 pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais compostos da invenção, 20 opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar meios auxiliares apropriados, se desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágea. Excipientes apropriados são, em particular, cargas como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparados de celulose como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, celulose microcristalina, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio; ou outros como: polivinil pirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, como croscarmelose de sódio reticulado, polivinil pirrolidona, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo como alginato de sódio.
Formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como cápsulas, cachês ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um 5 pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou como uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um tablete pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente 15 misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente de dispersão ou ativo superficial, de lubrificação. Tabletes moldados podem ser feitos pela moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser, 20 opcionalmente, revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação controla ou lenta do ingrediente ativo nos mesmos.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral, incluem cápsulas de encaixe fitas de gelatina, 25 bem como cápsulas seladas, moles feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, 30 opcionalmente estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos apropriados. Para essa finalidade, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, 5 carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens apropriadas para essa administração.
Para administração oral ou sublingual, as composições podem ter a forma de tabletes, pastilhas, ou géis formulados em modo convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada como sacarose e acácia ou tragacanto.
Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são convenientemente 20 fornecidos na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas de um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás 25 apropriado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do 30 composto e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações de injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo ampolas seladas e frascos, e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição liofilizada que exige somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água isenta de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e tabeles do tipo anteriormente descrito.
Formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril (oleosa) aquosas e não aquosas dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostats e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor destinado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. Solventes lipofílicos apropriados ou veículos incluem óleos graxos como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carbóxi metil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes apropriados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Os compostos podem ser também formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.
Além das formulações descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como preparação de 5 depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implante (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como 10 uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo como um sal pouco solúvel.
Um exemplo de um veículo farmacêutico para os compostos hidrofóbicos da invenção é um sistema co-solvente 15 compreendendo álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa. O sistema co-solvente pode ser etanol a 10%, polietileno glicol 300 a 10%, óleo de rícino de polietileno glicol 40 a 10% (óleo de rícino PEG-40) com 70% de solução aquosa. Esse 20 sistema co-solvente dissolve compostos hidrofóbicos bem e ele próprio produz baixa toxicidade após administração sistêmica. Naturalmente, as proporções de um sistema co-solvente podem variar consideravelmente sem destruir suas características e toxicidade e solubilidade. Além disso, a identidade dos 25 componentes co-solventes pode variar: por exemplo, outros tensoativos não polares de baixa toxicidade podem ser utilizados em vez de óleo de rícino PEG-40, o tamanho de fração de polietileno glicol 300 pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol, 30 por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem ser incluídos na solução aquosa.
Alternativamente, outros sistemas de fornecimento para compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de fornecimento para drogas hidrofóbicas. Certos solventes orgânicos como N-metil pirrolidona também podem ser empregados, embora normalmente com custo de maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser fornecidos utilizando um sistema de liberação controlada, como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação controlada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Cápsulas de liberação controlada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteína podem ser empregadas.
Além de ser útil para tratamento de seres humanos, esses compostos também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazendo, incluindo mamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
Muitos dos compostos da invenção podem ser fornecidos como sais com contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte apropriado. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a: aqueles derivados de ácidos inorgânico como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono hidrogencarbônico, fosfórico, mono hidrogenfosfórico, diidrogenfosfórico, sulfúrico, mono hidrogensulfúrico, hidriódico, ou fosforoso e similares; bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético; propiônico; isobutírico; láctico; maléico; malônico; benzóico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; ftálico; benzenossulfônico; toluenossulfônico, incluindo p-toluenossulfônico, m- toluenossulfônico, e o-toluenossulfônico; cítrico, tartárico; metanossulfônico, e similares. São também incluídos sais de aminoácidos como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunôrico e similares (vide, por exemplo, Berge e outros J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977)). Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquoso ou outros solventes protônicos que são as formas de base ou ácido livre correspondentes. Sais úteis com os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, cálcio, sódio, potássio, magnésio, cloridreto, fosfato, sulfato e sais p-toluenossulfonato. Os sais podem ser preparados pelo contato dos compostos da invenção com um ácido apropriado, puro ou em um solvente inerte apropriado, para fornecer as formas de sal da invenção. Em modalidades preferidas, o p-toluenosulfonato (tosilato) é utilizado com os compostos revelados.
Por exemplo, 4-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico preparado por qualquer método pode ser posto em contato com um reagente selecionado do grupo que consiste em acetato de cálcio, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de magnésio, e ácido p- toluenosulfônico, preferivelmente em uma razão de 1:1, em um solvente apropriado. Tais solventes incluem, porém não são limitados a éter diisopropila, tolueno, diclorometano e acetonitrila. Qualquer técnica conhecida na arte pode ser utilizada para variar as condições para induzir precipitação ou cristalização, incluindo, sem limitação: agitar por períodos de tempo variáveis em condições ambiente variáveis, a adição de hexanos ou éter dietílico, evaporação e redução de temperatura. Em particular, 4- [4-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico pode ser contatado com ácido p-toluenosulfônico para fornecer a forma de sal de tosilato da invenção, para 5 formar sal p-toluenosulfonato de 4-[4-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico. A presente invenção provê sal p-toluenosulfonato de 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina- l-sulfonil] - indan- 2 - ácido carboxílico. A presente invenção 10 provê sal de p-toluenosulfonato 4-[4-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido arboxílico. Adicionalmente, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um sal de um composto da Fórmula I juntamente com um veículo ou diluente 15 farmaceuticamente aceitável.
Todas as referências, patentes ou pedidos, norte- americanos ou estrangeiros, citados no pedido são por meio deste incorporados mediante referência como se escritos aqui.
Os seguintes esquemas podem ser utilizados para pôr 20 em prática a presente invenção. ESQUEMA I
Figure img0011
Vários indano- ácidos carboxílicos foram preparados iniciando a partir de seu indanil-2-ácido acético correspondente, indan-2-ácido carboxílico, indan-l-ácido carboxílico ou grupo principal de éster de 6-metóxi indan-1- 5 ácido acético. O indano foi primeiramente clorosulfonilado com ácido clorosulfônico puro. A formação de sulfonamida foi induzida por reação com a piperazina apropriada ou piperidina em temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas quando piperazinas estericamente impedidas foram utilizadas. Finalmente, hidrólise de base da fração de éster foi realizada utilizando hidróxido de lítio. Esquema II
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Os indano-ácidos carboxílico metilados foram sintetizados em um modo similar com a adição de uma a- metilação inicial utilizando LHMDS e iodeto de metila (Esquema II) . Esquema III
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O esquema III delineia a síntese de modalidades de indol-l-ila da presente invenção. Um 1-(2,3-dihidro-indol-l- il)-etanona foi primeiramente clorosulfonilado utilizando ácido clorosulfônico, seguido por formação de sulfonamida por reação com piperidina ou piperazina apropriada. O indol foi então acessado primeiramente pela remoção do grupo de proteção de acetila sob condições acídicas, seguido por oxidação de DDQ da indolina. O indol é então N-alquilado com bromoacetato de metila e adicionalmente hidrolisado com hidróxido de lítio para fornecer o ácido carboxílico desej ado. Esquema IV
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Os compostos no Esquema IV mostram uma sulfonamida substituída na posição-6 do indol. O acesso aos indóis 65 sulfonamida-5-bromo começa como clorosulfonilação de 1-(5- bromo-2,3-dihidro-indol-l-il)-etanona, seguido por formação de sulfonamida com a piperidina ou piperazina apropriada. O grupo de proteção de acetila é então removido com HC1 conc., em 1,4-dioxano, seguido por oxidação de DDQ fornecendo um 10 grupo principal indol. O indol é N-alquilado com bromoacetato de metila, seguido por hidrólise do éster com hidróxido de lítio. Por sua vez, os indóis 6-sulfonamida podem ser acessados por hidrogenação da funcionalidade de 5-bromo antes da etapa de hidrólise utilizando hidrogenação catalítica com 15 Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogênio. Esquema V
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Esquema VI
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O Esquema VI representa um método geral para acoplar frações G2-G4 a modalidades intermediárias da presente invenção e um método geral para clivar hidroliticamente intermediários protegidos por ácido para produzir modalidades da presente invenção. Esquema VII
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O Esquema VII representa um método geral de preparar modalidades de 6-metóxi benzotiofeno da presente invenção. Esquema VIII
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O Esquema VIII representa um método geral de preparar modalidades de benzotiofeno da presente invenção. Vários esquemas apresentam um método geral de preparar uma ligação de sulfonamida utilizando um eletrófilo de sulfonila e um nucleófilo de nitrogênio. Desse modo, uma ampla variedade de grupos G2-G3-G4 pode ser introduzida em um modo modular. Esquema IX
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O Esquema IX delineia a síntese de várias frações G2-G3-G4 iniciando a partir do acoplamento dos grupos de G4 de 5 arila halogenada com piperidina ou piperazina apropriada. A formação de sulfonamida foi induzida por reação com os grupos principais de éster de ácido indano-carboxílico clorosulfonilados (vide o Esquema I) . Finalmente, hidrólise de base da fração de éster foi realizada utilizando hidróxido 10 de lítio. Esquema X
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A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos. EXEMPLO 1
Figure img0021
{5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonilj-indan-2-il}-ácido acetic Etapa 1
Figure img0022
{5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonilj-indan-2-il}-éster metílico de ácido acético: Indanil-2-éster metílico de ácido acético (1,0 g, 5,26 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de ácido clorosulfônico (5 mL) a 0°C. A solução foi agitada a 0°C por 0,5 h, a seguir em temperatura ambiente por 3 h. A solução 5 resultante foi derramada lentamente sobre gelo e extraída com éter dietílico (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para fornecer uma mistura de 5-clorosulfonil-indan-2-éster metílico de ácido acético e 4-clorosulfonil-indan-2-éster metílico de ácido acético (1,38 10 g, 4,78 mmol, 91%) . A mistura de cloreto de sulfonila foi tomada na etapa seguinte sem purificação adicional. A mistura de cloretos de sulfonila (370 mg, 1,28 mmol) foi dissolvida em THF seco (10 mL) . A essa solução foi adicionado 1-(4- trifluorometil fenil) piperazina (315 mg, 1,37 mmol), trietil amina (600 μL, 4,3 mmol) e DMAP (quantidade catalítica). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel para separar os regioisômeros (25% de acetato de etila em hexanos) fornecendo 20 {5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil}-indan- 2-il}-éster metílico de ácido acético (118 mg, 19%) e {4-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}- éster metílico de ácido acético (40 mg, 6%) como óleos incolores claros. {5- [4 -(4-trifluorometil-fenil)-piperazina- 1-sulfonil]-indan-2-il}- éster metílico de ácido acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,57 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,21 (dd, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,71 (dd, 2H),2,52 (d, 2H). Etapa 2
Figure img0023
{5-{4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-il } -ácido acético: {5- [4 -(4-trifluorometil- fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}-éster metílico ácido acético (118 mg, 0,245 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) . A essa solução foi adicionado 1M LiOH (5 mL) e foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então resfriada bruscamente com Dowex 50WX4-50 até ficar neutra e então filtrada para fornecer {5- [4-(4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}-ácido acético puro (112 mg, 98%) como um sólido branco. O produto pode ser purificado adicionalmente por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel (diclorometano/MeOH/AcOH 95:5:0,1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-dJ δ 7,60 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,41 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 4H) , 2,88 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 2,47 (d, 2H) ; LCMS : 468,8 (M+l)+. EXEMPLO 2
Figure img0024
{4- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indan-2 - il}-ácido acético: O composto {4- [4-(425 trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}- ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 utilizando {4 -[4 -(4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}-éster metílico de ácido acético do Exemplo 1, etapa 1. . 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,20 (m, 1H) , 3,00 (dd, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,47 (m, 2H) ; LCMS: 468,8 (M+l)+. EXEMPLO 3
Figure img0025
{5-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-il}-ácido acético: O composto {5-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 utilizando 3,4 -(diclorofenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (m, 4H) , 3,18(m, 1H) , 3,08 (m, 3H) , 2,90 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H), 2,46 (d, 2H); LCMS: 468,8 (M+l)+. EXEMPLO 4
Figure img0026
{4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-il}-ácido acético: O composto {4- [4-(3,4- diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 utilizando 3,4 -(diclorofenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,59 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,38 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 3,50 (dd, 1H) , 3,20 (m, 8H) , 2,98 (dd, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,72 (dd, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,18 (m, 2H). LCMS: 468,9 (M+l)+. EXEMPLO 5
Figure img0027
5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico: O composto {5-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster. NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,64 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 8H), 3,10 (m, 4H). EXEMPLO 6
Figure img0028
4- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-2- éster metílico ácido carboxílico. XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,63 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,40 (t, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 3,58 - 3,56 (m, 2H), 3,42 - 3,34 (m, 5H), 3,32-3,18 (m, 6H); LCMS: 455,0 (M+l)+. EXEMPLO 7
Figure img0029
5- [4-(3,4-diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico: O composto {5-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazina-l-sulfonila]- indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster e 3,4 -(diclorofenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,28 (m, 4H) , 3,32 (m, 4H), 3,08 (m, 4H). EXEMPLO 8
Figure img0030
4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico: O composto {4-[4-(3,4- diclorofenil)-piperazina-l-sulfonil]-indano-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster e 3,4-(diclorofenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,62 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H, 7,30 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 3,57-3,55 (m, 2H) , 3,423,34 (m, 1H) , 3,32-3,29 (m, 2H) , 3,26 - 3,16 (m, 8H) ; LCMS: 454,9 (M+l)+. EXEMPLO 9
Figure img0031
5-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil] -indano-2-ácido carboxílico: O composto 5-[4-(3,4- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 1 utilizando indano-2-ácido carboxílico metil éster e 1- [5-(trifluorometil)-pirid-2-il]- piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,01 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 3,75 (m, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3,31 (m, 3H) , 3,28 (m, 3H) , 3,05 (m, 3H); LCMS: 455,9 (M+l)+. EXEMPLO 10
Figure img0032
4- [4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com os procedimentos delineados no exemplo 1 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster e 1-[5-(trifluorometil)-pirid- 2-il] -piperazina. 1HNMR(400 MHZ, MeHO-D4) δ 8,35(s, 1H) 7,74 (d, 1H) , 7,65(d,lH) 7,55 (d, 1H) , 7,42(t, 1H) , 6,90(d, 1H) , 3,78(m, 4H) 3,59(d, 2H) , 3,41(m, 1H) , 3,34(m, 2H) , 3,20(m, 4H); LCM:456,0(M+1)+.
EXEMPLO 11
Esse único enantiômero do Exemplo 10 foi obtido por separação HPLC quiral (chiralpak ADH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato.
EXEMPLO 12
Esse único enantiômero do Exemplo 10 foi obtido por separação HPLC quiral (chiralpak ADH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato. EXEMPLO 13
Figure img0033
2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indano-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0034
2-metil-indan-2-ácido carboxílico metil éster: indano-2-ácido carboxílico metil éster (550 mg, 3,125 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) . A -78 °C LiHMDS (1 M solução em THF, 3,75 mL) foi adicionado na mistura de reação. A solução foi agitada por 15 min. a -78°C, aquecida até 0°C por 15 min. e então -78 °C por um período adicional de 15 min. lodeto de metila (250 μL, 4,01 mmol) foi então adicionado à mistura de reação seguido por agitação a -78°C por 15 min., temperatura ambiente por 30 min. e então resfriado bruscamente com cloreto de amónio saturado. A solução foi então diluída com éter dietílico e lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada. A mistura bruta foi então purificada por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel para fornecer 2-metil-indan-2-ácido carboxílico metil éster (52 mg, 9%) como um sólido branco. 1HNMR(400 MHZ, CDC13) δ,7,16(m, 4H) , 3,72(t, 3H) , 3,48(d, 2H), 2,81(d, 2H), 1,36(S, 3H). Etapa 2
Figure img0035
2-metil-5- [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-2-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 2-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 1 utilizando 1- [5- (trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina e 2-metil-indan-2- ácido carboxílico metil éster para fornecer 2-metil-5 -[4 -(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico. XH NMR (400 MHz, McOH-d4) δ 8.30 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.50 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.90 (dd, 2H), 1.35 (s, 3H); LCMS: 470.5 (M+l)+. EXEMPLO 14
Figure img0036
2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 13. XH NMR (400 MHz, McOH-dJ δ 8.32 (s, 1H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.75 (m, 5H), 3.50 (d, 1H), 3.19 (m, 4H) , 2.91 (d, 1H), 1.40 (s, 3H); LCMS: 470,0 (M+l)+. EXEMPLO 15
Figure img0037
5-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico: O composto 5-[4-(3- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-2-ácido carboxílico metil éster e 1-(3-trifluorometil fenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, McOH-d4) δ 7.65 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 3.30 (m, 8H), 3.11 (m, 4H). EXEMPLO 16
Figure img0038
4- [4- (3-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(3- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 1 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster e 1-(3-trifluorometil fenila)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, McOH-dJ δ 7,62 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 3,57 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,23 (m, 4H).
5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H- piridina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico
Figure img0039
Etapa 1
Figure img0040
l-benzil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6- tetrahidro-piridina: trifluoreto de 4-iodobenzo (2,97 g, 10,92 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado em gotas durante 0,5 h a uma solução de n-BuLi (7,5 ml, 1,6 M, 12 mmol) em THF (50 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada por um período adicional de 0,5 h após o que N-benzil-4-piperidina (2,13 g, 11,69 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado durante 10 minutos. A agitação continuou por 0,5 h a -78°C, seguido por temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amónio saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com THF e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas e concentradas para fornecer um óleo marrom. O produto bruto foi então dissolvido em HC1 conc. (30 mL) e 2 0 1,4-dioxano (6 ml) e agitado em 100 °C durante a noite. A reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel (20% de acetato de etila em hexanos) para fornecer l-benzil-4-(4-trifluorometil-fenil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridina (981 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.61 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7.40 (m, 5H) , 6.21 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.78 (t, 2H) , 2.62 (m, 2H); LCMS: 318,4 (M+l) + . Etapa 2
Figure img0041
4 -(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6 -tetrahidro- piridina (HC1) : l-benzil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6- tetrahidro-piridina foi dissolvido em THF (10 mL) . A reação foi resfriada a -20°C e 1-cloroetil cloroformato (0,5 mL) em THF (2 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a -10°C por 3 h e então concentrado. MeOH (10 mL) foi adicionado à mistura bruta e posta em refluxo por 2 h. O solvente foi removido para fornecer 4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6- tetraidro-piridina (HC1) que foi utilizado sem purificação adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 2H), 7,74 (m, 4H), 6,39 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,74 (m, 2H). Etapa 3
Figure img0042
5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H- piridina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-l- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano- 2-ácido carboxílico metil éster e 4-(4-trifluorometil-fenil)- 1,2,3,6-tetraidro-piridina. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,66 (m, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 6,06 (m, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 3,50-3,26 (m, 7H) , 2,63 (m, 2H) ; LCMS: 451,9 (M+l)+. EXEMPLO 18
Figure img0043
4- [4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H- piridina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4[4 -(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-l- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,08 (in, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,80-3,31 (m, 7H), 2,61 (m, 2H); LCMS: 451,9 (M+l)+. EXEMPLO 19
Figure img0044
6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-1-ácido carboxílico metil éster. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H), 4,17 (t, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,03 (in, 6H), 2,36 (m, 2H); LCMS: 454,9 (M+l)+. EXEMPLO 2 0
Figure img0045
6- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil] - indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(5 trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil-indan-1- ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano-l-ácido carboxílico metil éster e 1-[5-(trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina. NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,64 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 3,40-2,94 (m, 1H), 2,48 (m, 2H). EXEMPLO 21
Figure img0046
6-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperazina-l-sulfonil)- indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-(4-benzo[1,3]dioxol- 5-il-piperazina-l-sulfonil)-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando 1-(3,4-metilenodióxi benzil) piperazina e indano-l-ácido carboxílico metil éster. 1H NMR (400 MHz, MCOH-D4)δ 7,77 (s, 11)7,60 (dd, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,73 (m, 2H) , 5,90 (s, 2H) , 4,11 (t, 1H) , 3,16-3,09 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 5H), 2,58-2,55 (m, 4H), 2,45-2,39 (m, 2H); LCMS . EXEMPLO 2 2
Figure img0047
6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H- piridina-l-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico: O composto 6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-l- sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 17 utilizando indano- 1-ácido carboxílico metil éster. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,16 (t, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,26 (t, 2H) , 3,12-2,92 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,36 (2H); LCMS: 451,9 (M+l)+. EXEMPLO 23
Figure img0048
6-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0049
3-(S)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina: 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (1,06 g, 4,69 mmol) , (S)-2-metil piperazina (1,03 g, 10,28 mmol) e trietil amina (1,5 mL, 10,76 mmol) foram agitados em tolueno (10 mL) a 110°C por 26 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel, 5 automática, (gradiente de eluente 0-20% MeOH/diclorometano) para fornecer 3-(S)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina (926 mg, 81%) como um sólido amarelo. . TH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,16-3,12 (in, 1H), 3,02-2,85 (m, 10 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 1,18 (d, 3H). Etapa 2
Figure img0050
6-[2-(S)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: 0 composto 6-[2-(S)-metila-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-1-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando 3-(S)-metil-1-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina e indano-1-ácido carboxílico metil ésterxH NMR (400 MHz, McOH-d4) δ 8,33 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,357,31 (m, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 4,27-3,96 (m, 4H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,15-2,92 (m, 3H), 2,522,40 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H); LCMS: 470,1 (M+l)+. EXEMPLO 24
Figure img0051
6-[2-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O compost 6-[2-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- l-sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 23 utilizando 3-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina e indan-l-ácido carboxílico metil éster. 1H NMR (400 MHz, McOH- d4) δ 8,33 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,71-7,67 (m, 1H) , 7,62 7,57 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 4,27-3,96 (m, 4H) , 3,80-3,69 (m, 1H) , 3,37-3,21 (m, 2H) , 3,15-2,92 (m, 3H), 2,52-2,40 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H); LCMS: 470,0 (M+1)+. EXEMPLO 25
Figure img0052
6-[3-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0053
4-benzila-2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-piperazina: 0 composto 4-benzil-2-(R)-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 23 (etapa 1) utilizando 1-benzil-3-(R)-metil-piperazina. 1H NMR (400 MHz, MCOH-D4) δ 8,38 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,80-4,70 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,20-2,92 (m, 1H), 1,29 (d, 3H); LCMS: 336,1 (M+l)+. Etapa 2
Figure img0054
2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina: Uma solução de 4-benzil-2-(R)-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (175 mg, 0,522 mmol) em Pd/C a 10% (cat) em etanol (5 mL) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 3d. A mistura de reação foi então filtrada através de Celite e purificada por cromatografia de coluna e sílica gel (gradiente eluente: 0-20% MeOH em diclorometano) para fornecer o produto desejado (117 mg, 99%).Hi NMR (400 MHz, McOH-D4) δ 8,39 (s, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,39-7,28 (m, 5H) , 6,58 (d, 1H) , 4,49 (br s, 1H) , 4,10 (br d, 1H) , 3,62 (br d, 1H) , 3,47 (br d, 1H) , 3,24 (br t, 1H), 2,95 (br d, 1H), 2,77 (br d, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 1,25 (d, 3H); LCMS: 246,1 (M+l)+. Etapa 3
Figure img0055
6-[3-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[3-(R)-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- 1-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando 2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina e indano-1-ácido carboxílico metil éster. 1H NMR (400 MHz, MCOH-D4)δ 8,33 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,72-7,62 (m, 2H) , 7,46 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,76-4,66 (in, 1H), 4,28 (br d, 1H) , 4,14 (br t, 1H) , 3,79 (br d, 1H) , 3,61 (br d, 1H) , 3,293,20 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,56-2,32 (m, 4H), 1,26 (m, 3H); LCMS: 470,0 (M+l)+. EXEMPLO 26
6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina- 1-sulfonila]-indan-l-ácido carboxílico
Figure img0056
Etapa 1
Figure img0057
4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- ácido carboxílico terc-butil éster: Terc-butil-l-piperazina- 15 carboxilato (740 mg, 3,05 mmol) e 4-bromo-2 - fluoro-1- trifluorometil-benzeno (530 mg, 2,85 mmol) foram dissolvidos em tolueno anidro (6 ml, desgaseifiçado). Em um frasco equipado com septo, separado foram colocados tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (162 mg, 0,17 mmol), 1,3-bis(2,6,-di-i-propilfenila)imidazólio cloreto (283 mg, 0,67 mmol) e t-butóxido de sódio (400 mg, 4,2 mmol) . Esse frasco "catalítico" foi equipado com uma barra de agitação magnética e lavado com nitrogênio seco. A solução de reagente foi transferida a seguir para o frasco "catalítico" 25 e a mistura foi agitada a 100 °C por 5 horas. Após esse período a mistura foi combinada com 20 ml de hexano/EtOAc (2:1) e foi passado através de um bloco de Celite. 0 filtrado resultante foi concentrado e purificado utilizando cromatografia de sílica gel (0-20% EtOAc/hexano) para fornecer 853 mg (86%) de 4 -(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster como um resíduo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7,44-7.40 (m, 1H) , 6,65-6,58 (m, 2H) , 3,59-3,56 (m, 4H) , 3,27-3,25 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H). Etapa 2
Figure img0058
4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina: (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster (853 mg, 2,45 mmol) foi agitado em uma mistura de ácido trifluoroacético/diclorometano (5 ml, 25% v/v) por 20 min. em temperatura ambiente. A mistura de reação foi combinada com 25 ml de CH2C12 e foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 10 ml) e salmoura. A camada de CH2C12 de produto foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada para fornecer amina bruta. O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica gel (eluente de gradiente 0-10% de MeOH em diclorometano) para fornecer 4-(3- fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (473 mg, 78%). O produto foi utilizado diretamente na etapa 3. Etapa 3
Figure img0059
6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3- fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan- l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando 1-(3-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-piperazina e indano-l-ácido carboxílico metil éster. . NMR (400 MHz, McOH-D4) δ 7,81 (s, 1H) , 7,66-7,63 (m, 1H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,14 (t, 1H) , 3,39-3,36 (m, 4H) , 3,16-3,07 (m, 5H) , 3,03-2,95 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H); LCMS: 472,9 (M+l)+. Exemplo 27
Figure img0060
6-(cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridina-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridina-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 23 utilizando cis-2,6-dimetil piperazina. 1H NMR (400 MHz, McOH-d4) δ 8,31 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 4,34-4,26 (m, 1H) , 4,20-4,05 (m, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 3,13-2,91 (m, 4H) , 2,52-2,36 (m, 2H), 1,37 (d, 6H); LCMS: 484,0 (M+l)+. Exemplo 28
6- [cis-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-1-metil-indan-l-ácido carboxílico
Figure img0061
Etapa 1
Figure img0062
1-Metil-indan-l-ácido carboxílico metil éster: O composto 1-metil-indan-l-ácido carboxílico metil éster foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13 utilizando indano-1-ácido carboxílico metil éster (67%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32-7,16 (m, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 3,113,04 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,76-2,70 (d, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,55 (s, 3H). Etapa 2
Figure img0063
6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-1-metil-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- 15 il)-piperazina-l-sulfonil]-1-metil-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 27 utilizando 1-metil-indan-l-ácido carboxílico metil éster e 2,6-dimetil piperazina. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,26 (s, 1H),,7,96 (dd, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 4,30-4,22 (m, 1H) , 4,18-4,11 (m, 1H) , 4,04-3,98 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,08-2,92 (m, 4H) , 2,76-2,70 (m, 1H) , 2,04-1,97 (m, 1H), 1,55 (S, 3H), 1,36-1,33 (m, 6H); LCMS: 498,1 (M+l)+. Exemplo 29
{6-Metóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina- 1-sulfonil]-indan-l-il}-ácido acético
Figure img0064
Etapa 1
Figure img0065
(6-Metóxi-indan-l-ilideno)-ácido acético etil 6-Metóxi-indan-l-ona (5,02 g, 30,95 mmol) e fosfonoacetato de trietila (15,5 ml, 78,13 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml) e adicionado lentamente a uma mistura de EtOH (850 μl) e NaH (60% de dispersão em óleo, 2,5 g) . A pasta resultante foi agitada a 70 °C durante a noite. A 10 mistura bruta foi diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel (5:1 hexanos em acetato de etila) para fornecer (6-Metóxi-indan-l-ilideno)-ácido acético etil 15 éster (3,18 g, 47%) como uma mistura (-1:1) de isômeros E/Z. 1H NMR (400 MHz, CDC13) mistura (~1:1) de isômeros E/Zδ 7,37 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 6,50 (m, 1H) , 6,31-6,30 (m, 1H) , 4,27 (quart, 2H) , 4,22 (quart, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 20 3,60 (m, 2H) , 3,36-3,33 (m, 4H) , 3,05-3,02 (in, 2H) , 1,37 (t, 3H), 1,31 (t, 3H). Etapa 2
Figure img0066
(6-Metóxi-indan-l-il)-ácido acético etil éster: (625 metóxi-indan-l-ilideno)-ácido acético etil éster (3,18 g, 14,5 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml) . Uma quantidade catalítica de Pd/C a 10% foi adicionada e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite para 5 fornecer (6-metóxi-indan-l-il)-ácido acético etil éster puro (2,98 g, 94%) como um óleo claro. LCMS: 235,0 (M+l)+. Etapa 3
Figure img0067
{6-Metóxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina- 1-sulfonil]-indan-l-il}-ácido acético: O composto {6-metóxi- 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-indan-l- il} -ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 1 utilizando (6-metóxi- indan-l-il) -ácido acético etil éster. 1H NMR (400 MHz, McOH- d4) δ 7,67 (s, 11)7,46 (d, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 3,89 (s, 3H), 3,57 (quint., 1H), 3,30 (m, 8H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H); 3H), 3,57 (quinto, 1H) , 3.30 (m, 8H) , 2.96-2.78 (m, 3H) , 2,49-2.37 (m, 2H) , 1.85-1.76 (m, 1H); LCMS: 498,9 (M+l)+. Exemplo 30
Figure img0068
{5 - [4- (3,4-Dicloro-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-6- metóxi-indan-l-il}-ácido acético: {5-[4-(3,4-dicloro-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-6-metóxi-indan-l-ila}-ácido acético 25 foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 29 utilizando 3,4-diclorofenil piperazina. . 1H NMR (400 MHz, McOH-d4) δ 7,64 (s, 1H)7,28 (d, 1H), 7,14-7,12 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (quint., 1H), 3,30-3,27 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 4H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H) , 2,43-2,33 (m, 2H) , 1,85-1,76 (m, 1H) ; LCMS: 498,8 (M+l)+. Exemplo 31
Figure img0069
{5- [4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil} -indol-l-il}-ácido acético Etapa 1
Figure img0070
l-{5- [4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-2,3-dihidro-indol-l-il}-etanona: 0 composto l-{5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona foi sintetizado de acordo com o 0 15 procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando l-acetil indolina (89%). 'H NMR (400 MHZ, CDCI,) i5 8,43(d1H), 7,62 (d, 1H)7,57 (S, IH), 7,47 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,27 (S, 3H); LCMS: 454,0 (M+1)". Etapa 2
Figure img0071
5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -2,3-dihidro-lH-indola: l-{5-[4-(4-Trifluorometil- fenil ) -piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona foi posto em refluxo em 1,4-dioxano (5 ml) e HC1 concentrado (2,5 ml) por 2 h. A reação foi então diluída com diclorometano e lavada com IN HC1, bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indola (1,03 g, 75%) como um sólido quase branco. . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,48-7,20(m, 4H) 6,88 (d, 2H) , 6,60 (d, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,15-3,12 (m, 4H), 3,10 (t, 2H). Etapa 3
Figure img0072
5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- 5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indola (180 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) . DDQ (100 mg, 0,44 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 4 h. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel (45% acetato de etila em hexanos) para fornecer 5-[4-(4 trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-IH-indola (70%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,72 (s, 1H), 8,07(s, 1H) 7,65 (d, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 4H), 3,022,99 (m, 4H). Etapa 4
Figure img0073
{5- [4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético metil éster: 5-[4-(4- Trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-lH-indola (60 mg, 0,15 mmol), metil bromo acetato (16 μL, 0,18 mmol) e carbonato de césio (95 mg, 0,29 mmol) foram agitados em acetonitrila (10 ml) durante a noite a 70°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer {5-[4-(4- trifluorometila-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}- ácido acético metil éster (99%) como um óleo amarelo. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(d, 1H) 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,91 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,32-3,30 (m, 4H) , 3,153,13 (m, 4H) . 7,36 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 4H), 3,15-3,13 (m, 4H). Etapa 5
Figure img0074
{5- [4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético: O composto {5-[4-(4- Trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}- ácido acético metil éster foi hidrolisado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 (99%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,08(d, 1H) 7,70 (dd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,53 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,01 (m, 4H). Exemplo 32
Figure img0075
(5-Bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] -indol-l-il} -ácido acético: {5-Bromo-6-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}- ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento 5 delineado no Exemplo 31 utilizando 1-(5-Bromo-2,3-dihidro- indol-l-il)-etanona como o material de partida. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H) 7,95 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,28-3,26 (m, 4H). Exemplo 33
Figure img0076
{5-Bromo-6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético: {5-Bromo-6- [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]- indol-l-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 31 utilizando 1-(5-Bromo- 2,3-dihidro-indol-l-il)-etanona e 1-[5-(trifluorometil)- pirid-2-il]piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H) 8,07 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 6,61 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,343,32 (m, 4H) . (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.66-3.63 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H). Exemplo 34
Figure img0077
{6- [4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético Etapa 1
Figure img0078
{5-Bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] - indol- 1- il } -ácido acético metil éster: O composto {5-bromo-6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indol-l-il} -ácido acético metil éster foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no exemplo 31 utilizando 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-l-il)-etanona como material de partida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,13(s, 1H) 7,98 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,58 (d, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,45 (m, 4H) , 3,32 (m, 4H) . Etapa 2
Figure img0079
{6-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indol- 1- il } -ácido acético metil éster: {5-Bromo-6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil] -indol-1- il}-ácido acético metil éster (135 mg, 0,24 mmol), trietil amina (40 μL, 0,2 9 mmol) e Pd/carbono a 10% (cat) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio até que todo material de partida desapareceu. A reação foi então filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia de coluna instantânea (60% de hexanos em acetato de etila) para fornecer {6- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético metil éster (96 mg, 83%) como um óleo claro. XH HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, 1H) 7,75 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,44 (dd, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,11 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,16 (m, 4H). Etapa 3
Figure img0080
{6-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indol-l-il} -ácido acético: {6 -[4 -(4-Trifluorometil- fenil) -piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético metil éster foi hidrolisado de acordo com o procedimento no Exemplo 1 (87%). %). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,93(d, 1H) 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). Exemplo 35
Figure img0081
{6- [4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético: O composto {6-[4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l- il} -ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 34 utilizando 1- [5- (trifluorometil)-pirid-2-il]-piperazina. TH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31(s, 1H) 7,73 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,93 (s, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,10 (m, 4H) . ); LCMS: 468,9 25 (M+l)+. Exemplo 36
Figure img0082
{6-Metóxi-7 -[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético Etapa 1
Figure img0083
4-(3-Metóxi-fenilsulfanil)-3-oxo-ácido butírico etil éster: Uma solução de etil-4-cloroacetoacetato (8,75 g, 71,2 mmol) em 20 ml de acetonitrila foi adicionado lentamente a uma mistura de 3-metóxibenzenotiol (9,69 g, 71,2 mmol) e carbonato de césio (46,4 g, 14,2 mmol) em acetonitrila (200 ml) durante 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e filtrada através de um leito de Celite. A evaporação do filtrado forneceu um óleo que se solidificou em repouso. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a solução foi seqüencialmente lavada com H2O, salmoura, e seca sobre Na2SO4. A evaporação do solvente forneceu 14,0 g de éster desejado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (t, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,82 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 1,26 (t, 3H) . Etapa 2
Figure img0084
(6-Metóxi-benzo[b]tiofen-3-il) -ácido acético etil éster: O composto da etapa 1 (7,0 g, 26,0 mmol) foi lentamente adicionado ao ácido metanossulfônico (100 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 20 minutos e adicionada em gotas em gelo (250 g) . A mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, NaHCO3 saturado, e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (3:7 EtPAc/hexano) para fornecer 4,33 g do composto desejado. Etapa 3
Figure img0085
(7-Clorosulfonil-6-metóxi-benzo[b]tiofen-3-il)- ácido acético etil éster: A uma solução do composto da etapa 2 (1,0 g, 4,0 mmol) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado ácido clorosulfônico (0,56 ml, 8,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A solução foi lavada com Na2CO3, salmoura e seca sobre Na2SO4. A evaporação do solvente forneceu 50 mg do composto desejado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 1,24 (t, 3H) . Etapa 4
Figure img0086
{6-Metóxi-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acetic etil éster: A uma solução do composto da etapa 3 (50 mg, 0,14 25 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado 1-[5-(trifluorometil)-2- piridinil] piperazina (32 mg, 0,14 mmol), seguido por trietilamina (39 μL, 0,28 mmol) . A solução de reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e os resíduos foram purificados por cromatografia de sílica gel para fornecer 22 mg do composto desejado.
Etapa 5
{6-Metóxi-7-[4-(5-trifluorometil-piridina-2-il)- 5 piperazina-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acéticm O composto da etapa 4 (22 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF/MeOH (3:1), seguido por adição de 1N L1OH (5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 3 horas. O solvente orgânico foi evaporado sob N2 e resíduos foram 0 10 diluídos com água (2 ml). As camadas aquosas foram divididas com éter (2 ml). Após remoção das camadas orgânicas, as camadas aquosas foram neutralizadas por IN HCl (5,0 eq) e então extraídas com acetato de etila (5 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com H2O, salmoura, e secas sobre 15 Na,SO4. A solução foi concentrada a vácuo para fornecer {6- Metóxi-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético. 'H NMR (400 MHZ, CDCl,) t5 8,32 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,61 (d, IH), 7,22 (s, IH), 6,60 (m, IH), 4,01 (s, 2H), 3,98 (s, 20 3H), 3,77 (m, 4H), 3,22 (m, 4H). Exemplo 37
Figure img0087
{5-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto de 25 {5-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfonil]- benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi preparado de acordo com o método utilizado para preparar o Exemplo 36 utilizando benzo[b]tiofen-3-il-ácido acético metil éster. ' HNMR (400 MHZ, CDCl,) i5 8,33 (S, IH) 8,32 (S, IH), 7,87 (d, IH), 7,78 30 (d, IH), 7,65 (S, IH), 7,62 (d, IH), 6,59 (d, IH), 3,93 (s 2H) , 3,78 (m, 4H) , 3,14 (m, 4H) . Exemplo 38
Figure img0088
6-[2,2-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico:
O composto 6-[2,2-Dimetil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o método utilizado para preparar o Exemplo 26 utilizando 2,2-dimetil-4-(5- trifluorometi-piridin-2-il)piperazina. 1NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,367,31 (m, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 4,15-4,11 (m, 1H) , 3,73-3,53 (m, 6H) , 3,18-3,12 (m, 1H) , 3,10-2,95 (m, 1H) , 2,54-2,42 (m, 2H) , 1,39 (S, 6H). ESMS (M+H): 484.1. Exemplo 39
Figure img0089
(R) -4- (3-Carboxi-indano-5-sulfonil)-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster Etapa 1
Figure img0090
Indano-1-ácido carboxílico 4-nitro-benzil éster: A uma solução de 3H-Indeno-l-ácido carboxílico (2,0 g, 13,3 mmol) em etanol (35 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (200 mg).
A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 1 h. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi combinado com brometo de p-nitrobenzila (5,8 g, 26,8 mmoles) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 5 (2,4 ml, 16,0 mmol) em 65 ml de benzeno, e foi agitada a 50°C por 20 horas. Após esse período a mistura heterogênea foi filtrada por gravidade e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi combinado com CH2C12 e foi lavado com IN HC1 (2 x 25 ml) e NaHCO3 saturado (2 x 25 ml) , e a solução de CH2C12 10 resultante foi seca sobre Na2SO4 anidro. O sólido bruto foi purificado utilizando cromatografia de sílica instantânea (010% de EtOAc / Hexano) para fornecer 3,61 g (95%) do intermediário. Etapa 2 –
Figure img0091
6-Clorosulfonil-indan-l-ácido carboxílico 4-nitro- benzil éster: A uma solução indan-l-ácido carboxílico 4- nitro-benzil éster (2,3 g, 8,1 mmol) em CHC13 anidro (13 ml) a -20°C foi adicionado ácido clorosulfônico (2,8 g, 24,0 20 mmol) durante um período de 10 minutos. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi combinada com água gelada e a camada resultante foi extraída com CH2C12. A camada de CH2C12 foi lavada com salmoura e foi seca sobre Na2SO4 anidro. O 25 produto bruto foi purificado utilizando cromatografia de sílica instantânea (0-30% de EtOAc/Hex) para fornecer 0,84 g (27%) de 6-clorosulfonil-indan-l-ácido carboxílico 4-nitro- benzil éster. Etapa 3
Figure img0092
4-(5-Trifluorometil-piridina-2-il)-piperazina-1,3- ácido dicarboxílico 1-terc-butil éster 3-metil éster: 3- Metil-piperazina-1,3-ácido dicarboxílico 1-terc-butil éster (120 mg, 0,49 mmol) e 2-Bromo-5-trifluorometil-piridina (133 mg, 0,59 mmol) foram dissolvidos em 2,0 ml de tolueno anidro (desgaseifiçado). Em um frasco equipado com septo, separado foram colocados tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (22 mg, 0,024 mmol), 1,3-bis(2,6-di-i-propilfenil)cloreto de imidazólio (42 mg, 0,1 mmol) e t-butóxido de sódio (57 mg, 0,59 mmol). Esse frasco "catalítico" foi equipado com uma barra de agitação magnética e lavado com nitrogênio seco. A solução de reagente foi transferida a seguir para o frasco "catalítico" e a mistura foi agitada a 100 °C por 5 h. Após esse período a mistura foi combinada com 2 0 ml de hexano/EtOAc (2:1) e foi passado através de um bloco de Celite. O filtrado resultante foi evaporado a vácuo e purificado utilizando cromatografia de sílica instantânea (020% de EtOAc/hexano) para fornecer 110 mg (58%) de 4-(5- Trifluorometil-piridina-2-il)-piperazina-1,3-ácido dicarboxílico 1-terc-butil éster 3-metil éster. Etapa 4
Figure img0093
4-[3-(4-Nitro-benzilóxicarbonil)-indano-5- sulfonil]-1-(5-trifluorometil-piridina-2-il)- piperazina-2- ácido carboxílico metil éster: 4 -(5-Trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-1,3-ácido dicarboxílico 1-terc-butil éster 3- metil éster (110 mg, 0,28 mmol) foi combinado com 2,0 ml de TFA/CH2C12 a 25% e foi agitado em temperatura ambiente por 30 min. Após esse período a mistura de reação foi diluída com CH2C12 (25 ml) e foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 10 ml) e salmoura. A camada de CH2C12 resultante foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi evaporada a vácuo para fornecer amina bruta. A amina bruta foi purificada utilizando cromatografia de silica instantânea (0-10% MeOH/CH2Cl2) para fornecer 77 mg (94%) de (R)-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico como um resíduo amarelo. Esse material foi combinado com 6-Clorosulfonil-indan-l-ácido carboxílico 4- nitro-benzil éster da etapa 2 (102 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (46 μL, 0,33 mmol) em 2,0 ml de THF anidro, e foi agitado a 60 °C por 5 horas. Após esse período a mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo resultante foi combinado com 30 ml de benzeno. A mistura heterogênea resultante foi filtrada com lavagens de benzeno. O filtrado 20 foi então evaporado a vácuo e purificado utilizando cromatografia de sílica instantânea (0-30% EtOAc/hexano) para fornecer 4-[3-(4-Nitro-benzilóxicarbonil)-indano-5-sulfonil]- 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster.
Etapa 5
(R)-4-(3-Carbóxi-indano-5-sulfonil)-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico: 4-[3-(4-Nitro-benzilóxicarbonil)-indano-5-sulfonil]-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster (87 mg, 0,14 mmol) obtido da etapa 4 foi combinado com Pd/C a 10% (75 mg), cicloexadieno (260 μL, 2,8 mmol) e 2,0 ml de etano dentro de um frasco com tampa de Teflon de 8 ml. Essa mistura foi agitada a 70°C por 6 h e então passada através de um tampão de Celite (com lavagens de MeOH) . O filtrado resultante foi evaporado a vácuo, e o resíduo bruto foi purificado utilizando cromatografia de 5 sílica instantânea (0-10% MeOH/CH2Cl2) para fornecer (R)-4- (3-Carbóxi-indano-5-sulfonil)-1-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster. XH NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 5.55 (m, 1H) , 4.3310 4,29 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.072.99 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 3H). ESMS (M+H): 514.0. Exemplo 40
Figure img0094
(S)-4-(3-Carbóxi-indano-5-sulfonil)-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster: O composto (S)-4 -(3-carbóxi-indano-5-sulfonil)- 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-2-ácido carboxílico metil éster foi preparado de acordo com o método 20 utilizado para preparar o exemplo 39. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.35 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7.69-7.62 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H), 6.68-6.01 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.16-4,13 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H) , 3.03-2.95 (m, 1H) , 2.64-2,60 (m, 1H) , 25 2.52-2.46 (m, 3H). ESMS (M-l-H): 514.0. Exemplo 41
Figure img0095
{5-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -benzo [b] tiofen-3 -il } -ácido acético: O composto {5- [4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]- benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 37 utilizando 1- (4- trifluorometil-fenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.34 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) . Exemplo 42
Figure img0096
{5-[2-Metil-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-ila}-ácido acético: O composto {5-[2-metil-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il) - piperazina-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 37 utilizando 3-metil-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) , δ 8.38 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (d, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 3.02 (t, 1H) , 1.10 (d, 3H) . Exemplo 43
Figure img0097
{5- [cis-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto {5-[2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}- ácido acético foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 37 utilizando cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 6.44 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (dd, 2H), 1.39 (d, 6H). Exemplo 44
Figure img0098
{5 -[2,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto {5 -[2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 37 utilizando 2,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 8.39 (s, 1H) , 8.37 (s, 15 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (s, 2H) , 3.61 (d, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 1.21 (d, 3H) , 0.96 (d, 3H) . Exemplo 45
Figure img0099
6-4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfonilj-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-4-(2- fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indanI-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o 25 procedimento descrito no Exemplo 26. 'H NMR (400 MHz, CD,OD) Ô 7.83 (S, IH), 7.65 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 7.14-7.10 (m, IH), 4.15 (t, IH), 3,30-3.20 (m, 4H) , 3 .20-3 .15 (m, IH) , 3 .14-3 .10 (m, 4H) , 3 .09-2. 96 (m, IH) , 2.49 (q, 2H); LCMS 472.5 (M+1)" Exemplo 46
Figure img0100
6-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3,4-dicloro0 fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26. 'H NMR (400 MHZ, CD,OD) Ô 7.84 (s, IH), 7.70 (d, IH), 10 7.54 (d, IH), 7.34-7.29 (m, IH), 7.10-7.06 (m, IH), 6.90-6.84 (m, IH), 4.38 (t, IH), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.21-3.25 (m, IH), 3.24-3.10 (m, 4H), 3.20-2.99 (m, IH), 2.50 (q, 2H); LCMS 455.5 (M+1)". Exemplo 47
Figure img0101
{5-[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] -benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético Etapa 1
Figure img0102
1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina: O composto 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina é sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 etapas 1 e 2 utilizando t-butil-l-piperazina-carboxilato e 1-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benzeno. Etapa 2
{5-[4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] -benzo [£>] tiofen-3-il} -ácido acético: O composto {5-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 37 utilizando 1- (2- Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina obtido na etapa 1 acima. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.80-8.72 (m, 2H), 3.98 (S, 2H), 3.42-3.32 (m, 4H), 3.193.10 (m, 4H); LCMS 502.5 (M+l)+. Exemplo 48
Figure img0103
{5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina- l-sulfonil] -benzo [b] tiofen-3-il} -ácido acético: O composto {5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 47. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.80-8.72 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H); LCMS 502.5 (M+l)+. Exemplo 49
Figure img0104
6- [4-(3,4-Dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2,6-cis-dimetil-piperazina e 4-bromo-l,2-dicloro- benzeno. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, 1H) , 7,67-7.62 (m,lH), 7.38 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H) , 3.08-2.89 (m, 1H) , 2.65-2.56 (m, 2H) , 2.45-2.39 (m, 2H) , 1.48 (d, 3H) , 1.45 (d, 3H) ; LCMS 483.4 (M+1)+. Exemplo 50
Figure img0105
6- [4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-l-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico: O composto 6- [4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2,6-cis-dimetil-piperazina e 4- bromo-2-cloro-l-trifluorometil-benzeno. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 4.28-4.21 (in, 1H) , 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.38-3.18 (m, 3H), 3.10-2.89 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.42 (m, 3H) 1.40 (d, 3H); LCMS 516.9 (M+l)+. Exemplo 51
Figure img0106
6-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenila)- piperazina-l-sulfonila]-indano-l-ácido carboxílico: O composto 6-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenila) - piperazina-l-sulfonila]-indano-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando cis-2,6-dimetil-piperazina e 1- bromo-4-trifluorometóxi-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H) , 7.70 (d,lH), 7.40 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6.89 (d, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H) , 3,19-3.10 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H) , 1.50 (d, 3H) , 1.45 (d, 3H) ; LCMS 498.5 (M+l) +. Exemplo 52
Figure img0107
6-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(S)-metil-piperazina-1- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3,4- dicloro-fenil)-3-(S)-metila-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 3(S)-metil- piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster e 4-bromo- 1,2-dicloro-benzeno. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H) , 7.65 (d,lH), 7.45 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.15-6.94 (m, 1H) , 6.78-6.72 (m, 1H) , 4.20-4,10 (m, 1H) , 4.10-4.00 (m, 2H) , 3.70-3.60 (m, 1H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.30-3.21 (m, 2H) , 3.20-3.11 (m, 1H) , 3.102.90 (m, 1H) , 2.75-2.60 (m, 1H) 2.482.40 (m, 2H), 1,20 (d, 3H); LCMS 469.4 (M+l)+. Exemplo 53
Figure img0108
6-[3-(S)-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[3-(S)-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 3-(S)- metil-piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster e 1- bromo-4-trifluorometóxi-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.985 6.93 (m, 2H) , 4.18 (t, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.60-3.55 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (in, 1H) , 2.70-2,60 (m, 1H) 2.40 (q, 2H) , 1.10 (d, 3H); LCMS 484.5 (M+l)+. Exemplo 54
Figure img0109
6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S)-Metil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S)-Metil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 3-(S)-metil-piperazina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. ∑H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3,78 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H) , 2.42-2.25 (m, 2H) , 1.10 (d, 3H) ; LCMS 486.5 (M+l)+. Exemplo 55
Figure img0110
6-[3-(S)-Metil-4-(5-trifluorometil-fenil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6- [3- (S) -metil-4-(5-trifluorometil-fenil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 3 -(S)-metil-piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster e 2-bromo-5-trifluorometil-piridina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H) , 7.83 (s 1H) , 7.78-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.50-7.40 (m, 1H), 6.856.80 (m, 1H), 4.804.70 (m, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 3.81 (d, 1H) , 3.60 (d, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H) 2.42-2.25 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H); LCMS 469.5 (M+1)+. Exemplo 56
Figure img0111
6-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-etil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-etil-piperazina-l- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-etil-piperazina e 4-bromo-2-cloro-l- trif luorometil-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 4.12-4.02 (m, 1H) , 4.01-3.93 (in, 1H) , 3,983.76 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.113.02 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.46-2,36 (m, 2H) , 1.76-1.56 (m, 2H) , 1,00-0.92 (m 3H) ; LCMS 516.9 (M+1) +. Exemplo 57
Figure img0112
6- [2-Etil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[2-etil-4- (4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-etil-piperazina e l-bromo-4-trifluorometóxi-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.79-7.73 (in, 1H) , 7.477.38 (in, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 6.88-6.81 (in, 2H) , 4.12 (q, 1H) , 3.99-3.90 (m, 1H) , 3.88-3.76 (On, 1H) , 3,44-3.24 (m, 3H) , 3.16-3.08 (m, 1H) , 3,02-2.92 (On, 1H) , 2.69-2.50 (m, 2H) , 2.48-2.36 (in, 2H) , 1,82-1.66 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) ; LCMS 498.5 (M+l)+. Exemplo 58
Figure img0113
6- [4- (3,4-Dicloro-fenil)-2-etil-piperazina-l- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3,4- Dicloro-fenil)-2-etil-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-etil- piperazina e 4-bromo-1,2-dicloro-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.39-7.32 (in, 1H), 7.19 (dd, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6.68-6.62 (in, 1H) , 4.10 (q, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3,81-3.71 (in, 1H), 3.303.20 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H) , 1.55-1.51 (in, 2H) , 0.98 (t, 3H) ; LCMS 483.4 (M+l)+. Exemplo 59
Figure img0114
6-[2-Etil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[2-Etila-4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-etil-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H) , 4.09-3.91 (m, 2H) , 3.86-3.76 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 2H), 3.30-3.20 (in, 1H), 3.143.01 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H), 0.98-0.90 (in, 3H); LCMS 500.5 (M+l)+. Exemplo 60
Figure img0115
6- [2-Etil-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: o composto 6-[2-Etil-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-etil-piperazina e l-bromo-2-fluoro-4- trif luorometil-benzeno. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7,50-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.50-3.22 (m, 3H) , 3.20-3.15 (m, 1H) , 3.14-3.05 (m, 1H) , 2.75-2.50 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 3H); LCMS 500.5 (M+l)+. Exemplo 61
Figure img0116
6- [4-(3,4-Dicloro-fenil)-(S)-metil-piperazina-l- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6- [4-(3,4- Dicloro-fenil)-(S)-metil-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-(S)-metil- piperazina e 4-bromo-1,2-dicloro-benzeno. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.287.24 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 4,22-4.14 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H) , 2.46-2.32 (m, 2H) , 1,02 (d, 3H) ; LCMS 469.4 (M+l)+. Exemplo 62
Figure img0117
6-[2-(S)-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O compost 6-[2-(S)-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-(S)-metil-piperazina e l-bromo-4- trif luorometóxi-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.737.69 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H) , 2.732.61 (m, 2H), 2.45 2.38 (m, 2H), 1.20 (d, 3H); LCMS 484.5 (M+l)+. Exemplo 63
Figure img0118
6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(S)-metil- piperazina-l-sulfonil]- indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(S)-metil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 e 3 utilizando 2-(S)-metil-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 1H) , 7.71-7.62 (in, 1H) , 7.41-7.32 (m, 2H), 6.68-6.58 (m, 2H), 4.23-4,16 (m, 1H), 4,14-4.02 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 1H), 3.433.34 (m, 2H), 3.12-3,01 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 3H); LCMS 486.5 (M+l)+. Exemplo 64
Figure img0119
6- [3-Etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O compost 6-[3-Etil-4-(5-trifluorometil-piridina-2-il)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 26 utilizando 3-etil- piperazina 1-ácido carboxílico terc-butil éster e 2-bromo-5- trifluorometil-piridina. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7,60 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H) 6.90-6.80 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 3.35-3.20 (m, 2H) , 3.19-3.10 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 3H) , 1.99-1,60 (m, 2H) , 1.01-0.93 (m, 3H) ; LCMS 483.5 (M+l)+. Exemplo 65
Figure img0120
6- [cis-3,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[cis-3,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito o exemplo 26 utilizando 3,5-cis-dimetil-piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster e 2-bromo-5-trifluorometil-piridina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) 6.46 (d, 1H) , 4.35-4.25 (m, 1H) , 3.25 (t, 1H) , 3.41-3.32 (m, 1H) , 3.08-3.02 (m, 2H) , 2.98-2.88 (in, 1H) , 2.86-2.78 (m, 1H) , 2,742.64 (m, 1H) , 2.24-2.16 (m, 1H) , 2.15-2.08 (m, 2H) , 1.03 (d, 3H) , 1.02 (d, 3H) ; LCMS 483.5 (M+l)+. Exemplo 66
Figure img0121
6-(5-Trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [2,4]bipiridinil-l-sulfonil)-indan-l-ácido carboxílico
Etapa 1
Uma solução de 2-iodo-5-trifluorometilpiridina (2,2 g, 8,0 mmol) e piridil-4-ácido borônico (1,0 g, 8,8 mmol) em MeOH (8 ml) e tolueno (30 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 min. seguido pela adição de Pd(PPh3)4 (0,2 g) e 2M Na2CO3 aquoso (4 ml). A mistura foi então aquecida até refluxo por 7 h. Após resfriamento da mistura de reação até a temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com salmoura. A solução orgânica foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de 5 coluna para fornecer o composto desejado (0,4 g) como um pó amarelo claro.
Etapa 2
A uma solução do composto da Etapa 1 (0,23 g, 1,1 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado brometo de benzila (0,2 10 g, 1,2 mmol) . A mistura foi então aquecida a 95 °C por 8 h. Após resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, éter (500 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Um produto cristalino amarelo claro foi removido por filtração e seco para fornecer o composto desejado (0,2 15 g) .
Etapa 3
A uma solução do produto da Etapa 2 (0,2 g) em meOH (10 ml) em -52°C foi adicionado NaBH4 (0,1 g) . A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi 20 concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter (10 ml) e foi lavado com água (10 ml) . Após secar sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido para fornecer o composto desejado (150 mg) como um sólido amarelo.
Etapa 4
A uma solução do produto a partir da Etapa 3 (15 0 mg) em CH2C12 (10 ml) a -52 °C foi adicionado cloroformato de etila (0,3 g) em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 40 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml) e aquecido até refluxo por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CH2 (20 ml) e trietilamina (0,5 ml) e metil 2-(5- clorosulfonil-2-metilfenil) acetato (0,3 g) foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi lavada com salmoura (3 x 2 0 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto desejado (100 mg) como um sólido branco.
Etapa 5
A uma solução do produto a partir da Etapa 4 (100 mg) em THF a 0°C foi adicionada uma solução de 2 M NaOH (2 ml) em gotas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada até que todo material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi acidificado até pH 3 com 2M HC1 e extraída com EtOAc. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, o solvente foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título (60 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H) , 8.04-8.00 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.73-7.64 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) 6.78 (s, 1H) , 4.13 (t, 1H) , 3.85-3.81 (m, 1H), 3.36-3,27 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2,42 (q, 2H); LCMS 452.5 (M+l)+. Exemplo 67
Figure img0122
6-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]- diazepano-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]-diazepano-1- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 23 utilizando [1,4]diazepano e 2-bromo-5-trifluorometil-piridina. XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H); LCMS 469.5 (M+l)+. Exemplo 68
Figure img0123
6- [trans-2,6- (S, S) -Dimetil-4- (5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[trans-2,6-(S,S)-dimetila-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 etapas 1 & 3 utilizando 2,6-(S,S)-dimetil-piperazina e 2-bromo-5-trifluorometil- piridina. 1H NMR (mistura de diastereômeros ~1:1, 400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H),8.24 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.35 (d, 1H) 7.25 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) 6.50 (d, 1H) , 4.30-4.19 (m, 4H) , 4.15 (t, 1H) 4.01 (t, 1H), 3.80-160 (m, 4H), 3,62-3.52 (in, 2H), 3.43-3.25 (m, 2H), 3.15-2.80 (m, 4H) , 2.25-2.15 (m, 4H) , 1.38 (d, 6H) , 1.30 (d, 6H) ; LCMS 483.8 (M+1)+. Exemplo 69
Figure img0124
6-[trans-3,5-(S,S)Dimetil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[trans-3,5-(S,S)-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-1- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 3,5-(S,S)- dimetil-piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster e 2- bromo-5-trifluorometil-piridina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38-8.30 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.80-7.65 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) 6.65 (d, 1H), 4,65-4.55 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.204.10 (in, 1H) 3.70-3.58 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.09-3.00 5 (m, 1H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 1.05 (d, 3H) , 1.02 (d, 3H) ; LCMS 483.5 (M+l)+. Exemplo 70
Figure img0125
6-[c1s-2,6-Dimetil-4-(3-fluoro-4-trifluorometil10 fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[cis-2,6-dimetil-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 63 utilizando 3,5-cis-dimetil-piperazina, 'H NMR (400 MHz, 15 CD3OD) i57.87 (s, IH), 7,70 (dd, IH), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.62 (s, IH), 6.59 (d, IH), 4.26-4.22 (m, IH), 4.16-4.10 (m, IH), 4.08 (t, IH), 3.47 (d, 2H), 3.10-3.02 (m, IH), 2.97-2.88 (m, 0 3H), 2.40 (q, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.40 (d, 2H). Exemplo 71
Figure img0126
6J4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indan4-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento 25 delineado no Exemplo 26 utilizando 1-(4-trifluorometóxi-fenil) -piperazina. 'H NMR (400 MHz, CDClj 6 7 .85 (s, IH) , 7 .66 (DD, IH), 7.41 (D, IH), 7.12 (D, 2H), 6.95 (D, 2H), 4.15 (T, IH) , 3 .40-3.08 (M, 9H) , 3.04-2.96 (M, IH) , 2.56-2.42 (M, 2H) ; LCMS 471.5 (M+1)". Exemplo 72
Figure img0127
6- [2-Etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[2-etila-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil] -indan-1-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 etapa 1 (utilizando 2-etila-piperazina e 2-cloro-5-trifluorometil- piridina) e etapa 3 (utilizando 3-etil-l-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.72 (T, IH) , 7.58 (T, IH) , 7.36-7,31 (IN, 1H) , 6.54-6.48 (m, IH) , 4.20-4.05 (m, 3H) , 3.99-3.93 (m, IH) , 3.85-3.73 (m, IH), 3.32-3.20 (m, IH), 3.16-2.82 (m, 4H), 2.54-2.38 (m, 2H) , 1.62-1.48 (m, 2H) , 0.90 (q, 3H) ; LCMS 484.0(M+1)+. Exemplo 73
Figure img0128
6- [3,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[3,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- 1-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 utilizando 2,2-dimetil-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.47 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.667.62 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 4.15 (t, 1H) , 3.61 (br s, 2H) , 3.25-3.12 (m, 3H) , 3.05-2.96 (m, 1H) , 2.92 (s, 2H) , 2.57-2.41 (m, 2H), 1.44 (s, 6H); LCMS 483.9 (M+l)+. Exemplo 74
Figure img0129
6-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indan-1-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(3- cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 utilizando 1-(3-Cloro-4- trifluorometil-fenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,86 (d, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 4.17-4.11 (m, 1H) , 3.36-3.33 (m, 4H) , 3.19-3.10 (m, 5H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H); LCMS 489.5 (M+l)+. Exemplo 75
Figure img0130
Enantiômero simples de 6 -[cis-2,6-Dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico: O Enantiômero simples de 6-[cis-2,6- dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi obtido por separação de HPLC quiral (chiralcel OD-H 0,46 x 15 cm Hex/IPA 96:4 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato. LCMS 482,1 (M-l)'. Exemplo 76
Figure img0131
Enantiômero simples de 6-[cis-2,6-Dimetil-4-(5- 5 trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-l- ácido carboxílico: O enantiômero simples de 6-[cis-2,6- dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi obtido por separação de HPLC quiral (chiralcel OD-H 0,46 x 15 cm Hex/IPA 96:4 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato. LCMS 482,0 (M-l)’. Exemplo 77
Figure img0132
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico
Etapa 1
cis-3,5-Dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina: O composto cis-3,5-dimetil-l-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina foi sintetizado de acordo com o 20 procedimento descrito o Exemplo 26 utilizando cis 2,6-dimetil piperazina.
Etapa 2
4- [cis-2,6-Dimetil-l-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[cis-2,6-dimetil-l-(5-trifluorometil-piridin-2- íl)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 79 utilizando metil-4-clorosulfonil-2-carboxilato e cis-3,5- dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina obtida da etapa 1 acima. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (s, IH) , 7.74 (d, IH) , 7.61 (dd, IH) , 7.41 (d, IH) , δ 7.30 (t, IH) , 6.58 (d,IH); 4.40-4.30 (m, 4H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, IH) , 3.31-3.28 (m, 2H) , 3.13 (dd, IH) , 3.05 (dd, IH) , 1.41 (d, 3H), 1.40 (dd, 3H); LCMS 483.8 (M+l)+. Exemplo 78
Figure img0133
4-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 utilizando 3,8- diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-ácido carboxílico terc-butil éster e 2-cloro-5-trifluorometil-piridina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, IH) , 7.94 (s, IH) , 7,79 (dd, IH) , 7.72 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 6.79 (d, IH), 4,40-4.30 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, 3H) , 3.05-2.97 (m, 2H) , 2.43 (q, 2H) , 1.60-1.36 (m, 4H) ; LCMS 482,5 (M+l)+. Exemplo 79
Figure img0134
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico Etapa 1Br
Figure img0135
1,2-Bis(bromometil)-3-nitrobenzeno: Um frasco de 1 litro foi carregado com 1,2-dimetil-3-nitrobenzeno (20 g, 0,13 mol), N-bromosuccinimida (50 g, 0,28 mol), azobis (isobutironitrila) (5 g, 3,0 mmol), e 200 ml de diclorometano. Isso foi irradiado com uma lâmpada de 120 watts para efetuar refluxo suave sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi então resfriada e succinimida precipitada foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5%-50% CH2C12 em hexanos) para fornecer 2,6 g de sólido branco (64%) . Etapa 2
Figure img0136
Dimetil-4-nitroindano-2,2-dicarboxilatm A uma 0 solução agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de 5,0 ml de metanol em 15,0 ml de éter foi adicionado hidreto de sódio a 60% (0,84 g, 0,021 mol) em pequenas porções. Após 20 término da adição, a solução quase transparente e incolor foi agitada por 5 minutos. A ela foi então adicionado 1,3 g de malonato de dimetila, fornecendo um solução incolor levemente turva. A essa foi rapidamente adicionada uma suspensão de 3,1 g de 1,2-bis(bromometil)3-nitrobenzeno, que forneceu 25 imediatamente um precipitado suspenso em uma solução verde escuro. Esse foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica (20%-100% CH2Cl2 em hexanos) para fornecer 1,93 g de sólido quase branco (67%). Etapa 3
Figure img0137
Metil-4-nitroindano-2-carboxilato: dimetil-4-nitroindano-2,2-dicarboxilato (4,84 g, 0,0167 mol), 5 cloreto de lítio (0,84 g, 0,0198 mol), 1,1 ml de água e 18 ml de sulfóxido de dimetila foi aquecida até 160°C sob nitrogênio por duas horas. Foi então deixada resfriar e o sulfóxido de dimetila foi removido sob vácuo elevado. O resíduo foi purificado em sílica (10% - 100% CH2C12 em 10 hexanos) para fornecer 2,5 g de sólido branco (65%). Etapa 4
Figure img0138
Metil-4 aminoindano-2-carboxilato: Uma mistura de metil-4-nitroindano-2-carboxilato (2,4 g, 0,11 mol) e paládio 15 em carbono a 10% (1,1 g, 0,01 mol) em acetato de etila (15 ml) foi agitada sob 55 PSI hidrogênio por 1 hora. Foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 2,07 g de sólido branco (100%). Etapa 5
Figure img0139
Metil-4-clorosulfonil-indan-2-carboxilato: mistura de metil-4-aminoindano-2-carboxilato (2,5 g, 0,013 mol), 12,5 ml de acetonitrila, e 12,5 ml de H2O foi resfriada a -5°C em um banho de sal-gelo. A esse foi adicionado 2,6 ml de HC1 concentrado (0,14 mol) . A esse foi adicionado em gotas durante 2 0 minutos uma solução de 1,0 g de nitre to de sódio (0,012 mol) em 5 ml de água. Após término da adição a solução foi agitada por 20 minutos. Foi então transferida para um funil de adição encamisado resfriado com água gelada. A solução foi adicionada em gotas a uma solução agitada sob nitrogênio a 55 °C de 4,2 g de tioxantato de potássio (0,026 mol) em 2 0 ml de H20. À medida que a adição ocorreu, uma camada escura se elevou até o topo da solução de ion de diazônio que não foi adicionado. Após término da adição a mistura foi agitada a 55 °C por 3 0 minutos, então foi deixada resfriar e foi extraída com 40 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. 0 resíduo foi carregado em 80 ml de sílica gel que foi acondicionada em pasta em hexanos. Isso foi diluído com 100 ml de hexanos, então l%-50% de CH2C12 em hexanos em frações de 50 ml para fornecer 1,3 g de óleo âmbar (33%).
Uma mistura de 3,6g do composto acima em 30 ml de CC14 e 10 ml de H2O foi vigorosamente agitada e resfriada a 3 C. Gás de cloro foi borbulhado através em uma tal taxa que a temperatura permaneceu abaixo de 10 °C. Após término da conversão, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para fornecer 4,0 g de óleo amarelo (100%). Etapa 6
Figure img0140
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-metil éster: Uma mistura de metil 4-clorosulfonil-indan-2-carboxilato (2,13 g, 0,0078 mol) obtida a partir da etapa 6, cis-3,5-dimetil-l-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina (3,0 g, 0,0109 mol) obtido do Exemplo 51, 20 ml de acetonitrila, e 3,0 g K2CO3 (0,0217 mol) foi aquecida a 60°C sob nitrogênio com agitação por 20 horas. Foi então filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5%-50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,64 g de óleo amarelo viscoso (66%). Etapa 7
Figure img0141
4 -[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: A uma solução de 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-metil éster (2,64 g, 0,0052 mol) na quantidade mínima de THF (cerca de 15 ml) foi adicionada uma solução de 0,14 g de LiOH (0,0057 mol) na quantidade mínima de água (cerca de 2,5 ml) . Essa foi tampada e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O exame por HPLC mostrou que a reação estava 85% completa de modo que uma quantidade adicional de 0,020 g de LiOH (0,125 eq total) foi adicionada e a agitação continuou por 3 horas. Foi então concentrada para remover THF e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi tratada com 0,54 ml de HC1 conc. Foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada para fornecer 2,38 g de sólido amorfo amarelo (93%).
Exemplo 80
Um enantiômero simples do Exemplo 79 foi obtido por separação HPLC quiral (chiralpak ASH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato. LCMS 497,1 (M-l)’.
Exemplo 81
Um enantiômero simples do Exemplo 79 foi obtido por separação HPLC quiral (chiralpak ASH 0,46 x 15 cm Hex/IPA 94:6 (v/v) com 0,1% TFA, taxa de fluxo 1 ml/min) a partir do racemato. LCMS 497,1 (M-l)'. Exemplo 82
Figure img0142
4-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4- [4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado pelo acoplamento de metil-4-clorosulfonil-2- carboxilato obtido a partir do Exemplo 79 etapa 5 e l-(3- cloro-4-trifluorometil-fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina utilizado no Exemplo 50. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, IH) , 7.50-7.42 (m, 2H) , 7,32 (t, IH) , 6.94 (d, IH) 6.82 (m, IH), 4.25-4.18 (m, IH), 4.11-4.01 (in, IH) 3.62-3.52 (m, 4H), 3.41-3.32 (rn, IH) , 3.29-3.24 (in, 2H) , 3.03 (dd, IH) , 2.94 (m, IH) 1.45 (d, 3H), 1.43 (d, 3H); LCMS 517.0 (M+l)+. Exemplo 83
Figure img0143
4- [4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-1-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4 - [4 -(3 - fluoro-4-trifluorometi1-fenil)-cis-2,6 - dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado em um modo similar como descrito no Exemplo 82. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, IH) , 7.40 (d, IH) , 7.44-7.32 (m, 2H) , 6.74 (s, IH) 6.72-6.67 (m, IH) , 4.26-4.20 (m, IH), 4.10-4.02 (m, IH) 3.66-3.58 (m, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.42- 3.34 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H) , 3.01 (dd, 1H), 2.94 (m, 1H) 1.46 (d, 3H), 1.40 (d, 3H); LCMS 500.5 (M+l)+. Exemplo 84
Figure img0144
5-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 5 -[cis-2,6-dimetil-4 -(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano- 10 2-ácido carboxílico metil éster e cis-3,5-dimetil-l-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina (feito pelo procedimento delineado no Exemplo 26 etapa 1 utilizando 2,6-cis-dimetil piperazina e l-bromo-4-trifluorometóxi-benzeno) . ’’HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.09 15 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.41-3.25 (m, 7H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.46 (d, 6H); LCMS 499.5 (M+l)+. Exemplo 85
Figure img0145
6- [4-(4-Difluorometóxi-3-metil-fenil)-cis-2,6- dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0146
1-Difluorometóxi-2-metil-4-nitrobenzeno: A uma solução de 2-metil-4-nitrofenol (14 g, 91,50 mmol) dimetilf ormamida (120 ml) e água (25 ml) foi adicionado Cs2CO3 (41,8 g, 128,22 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (32 g, 209,84 mmol). A solução resultante foi agitada por 20 minutos em temperatura ambiente, então por um período 5 adicional de 3 horas a 100 °C. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente antes da adição de 100 ml de H2O. A solução resultante foi extraída com EtOAc (4x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (2 x 150 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo. O resíduo 10 foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 16 g (86%) de 1-(difluorometóxi)-2-metil-4- nitrobenzeno. Etapa 2
Figure img0147
4-Amino-l-difluorometóxi-2-metil-benzeno: A uma solução de 1-(difluorometóxi)-2-metil-4-nitrobenzeno (10 g, 48,28 mmol) em etanol (150 ml) e água (150 ml) foi adicionado pó de ferro (12 g, 214,29 mmol). Ácido acético (cat. Quantidade) foi adicionado em gotas com agitação e a mistura 20 de reação foi aquecida em refluxo por 20 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram removidos por filtração. Voláteis foram removidos a vácuo e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e 25 concentradas a vácuo para fornecer 8 g (95%) de 4-amino-l- difluorometóxi-2-metil-benzeno. Etapa 3
Figure img0148
4-Bromo-1-difluorometóxi-2-metil-benzeno: A uma 30 solução agitada de 4-amino-l-difluorometóxi-2-metil-benzeno (5 g, 2 8,90 mmol) em HBr (20 ml) e água (20 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (20,07 g, 30,00 mmol) em H2O (10 ml) em gotas durante um periodo de 2 0 minutos. Após término da adição, a mistura de reação foi 5 agitada por 3 0 minutos a 0°C. Brometo de cobre (I) (4 g, 27,87 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 30 minutos. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com H2O (1 x 20 ml) , secas sobre Na2SO4 e concentradas para 10 fornecer 2,5 g (37%) de 4-bromo-1-(difluorometóxi)-2 - metilbenzeno. Etapa 4
Figure img0149
1-(4-Difluorometóxi-3-metil-fenil)-cis-3,5-dimetil- 15 piperazina: A 4-bromo-l-(difluorometóxi)-2-metilbenzeno (2,36 g, 10,00 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado cis-2,6- dimetil piperazina (5 g, 58,14 mmol), Pd(OAc)2 (120 mg, 0,53 mmol), BINAP (380 mg, 0,61 mmol) e t-BuOK (2,2 g, 19,64 mmol) . A solução resultante foi agitada por 4 horas a 8 0°C. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com H2O (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, concentrado, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (10:1 CH2Cl2/MeOH) para fornecer 1,1 g (41%) de 1-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-3,5-dimetil piperazina.
Etapa 5
6-[4-(4-Difluorometóxi-3-metil-fenil)-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[4-(4-difluorometóxi-3-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazina- l-sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi preparado de acordo 30 com o procedimento delineado no Exemplo 1 utilizando indano- 1-ácido carboxílico metil éster. 1H NMR (CD3OD) 57.82 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 1H) 2.58 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H) , 2.42 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1,45 (d, 6H) . Exemplo 86
Figure img0150
6- [2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-[2,3-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- l-sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o método descrito na preparação do exemplo 23. 1H NMR (400 MHz, CDC13), δ (ppm): 8.33 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.41 (dd, 3H, 1.18 (dd, 3H). Exemplo 87
Figure img0151
{5-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto {5 - [2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi preparado de acordo com o método descrito na preparação do exemplo 37. XH NMR (400 MHz, CDC13), δ (ppm): ): 8.29 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 6.34 (d, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.44 (d, 3H) , 1.18 (d, 3H) . Exemplo 88
Figure img0152
{6-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético: O composto {6-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indol- 1- il } -ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 34 utilizando cis-3,5 10 dimetil-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina do Exemplo 51. XH NMR (400 MHz, CD3OD) Ô7.89 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 6.84 (d, 2H) , 6.58 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.27 (d, 2H), 2.55 (dd, 2H), 1.46 (d, 6H); LCMS 512.6 (M+l)+. Exemplo 89
Figure img0153
4-[4-(5-Trifluorometóxi-piridin-2-il)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico. O composto 4-[4-(5- Trifluorometóxi-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- 20 ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 79 utilizando 1-(5-trifluorometóxi- piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (CD3OD) δ 8,02 (d, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.51 (d, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7,38 (t, 1 H) , 6.82 (d, 1 H), 3.62 (m, 3 H), 3.55 (d, 2 H), 3.16 (m, 8 H). Exemplo 90
Figure img0154
{6-[4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indol-l-il} -ácido acético. {6- [4-(45 Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}- ácido acético metil éster foi preparado a partir de l-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina seguindo os procedimentos delineados no Exemplo 34. Uma mistura de {6-[4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}- ácido acético metil éster (45 mg, 0,09 mmol), 1M LiOH (2 ml), tetraidrof urano (6 ml), e metanol (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi derramada em HC1 1M (50 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2) . Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e 15 concentrados para fornecer {6-[4 -(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 57.89 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 5.19 (s, 2H) , 3.23-3.15 (m, 4H) , 3.03-2.95 (m, 4H) ; MS (ESI): 483.7 (M+H). Exemplo 91
Figure img0155
{6-[4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-2,3-dihidro-indol-l-il}-ácido acético. silano (0,13 ml, 0,77 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico de {6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina- l-sulfonil]-indol-l-il}-ácido acético (82 mg, 0,16 mmol) e ácido trif luoroacético (4 ml) em rt. Após 1 h, mais trietil silano (0,2 ml, 1,2 mmol) foi adicionado. Após um período adicional de 4 h, a reação foi derramada em NaOH 1,2 M (50 ml) e extraída com CH2C12 (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de sílica gel (4:1 —> 3:2, hexanos: acetato de etila) para fornecer {6-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-l-il}-ácido acético metil éster. MS (ESI) 500,1 (M+H) . {6-[4-(4-trifluorometóxi- fenil)-piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro-indol-l-il}-ácido acético metil éster foi hidrolisado seguindo o procedimento delineado no Exemplo 1 etapa 2 para fornecer {6-[4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-2,3-dihidro- indol-l-il} -ácido acético: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 57.24 (d, IH) , 7.19 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 6.93 (d, IH) , 6.68 (s, IH), 4.05 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 3.03 (t, 2H) , 3.00-2.94 (m, 4H) ; MS (ESI): 486.1 (M+H). Exemplo 92
Figure img0156
4- [4-(4-Cloro-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan- 2-ácido carboxílico. O composto 4-[4-(4-cloro-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi preparado a partir de 1-(4-cloro-fenil)-piperazina e 4- clorosulfonil-indan-2-ácido carboxílico seguindo o procedimento delineado no Exemplo 79. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 5 7.58 (d, IH) , 7.56 (d, IH) , 7.43 (t, IH) , 7.23 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 3.50-3.41 (m, 2H) , 3.40-3.29 (m, 1H) , 3.28-3.13 (m, 6H), 3.12-3.04 (m, 4H); MS (ESI): 420.9 (M+H). Exemplo 93
Figure img0157
4-[2-(S)-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico. O composto 4-[2-(S)-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi preparado a partir de 3-(S)-metil-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina e 4 clorosulfonil-indan-2-ácido carboxílico metil éster seguindo o procedimento delineado no Exemplo 79. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Õ7.65 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 6.98-6.92 (m, 2H) , 4.15-4.00 (m, 1H) , 3.603.12 (m, 9H) , 2.83-2.75 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 1.18 (d, 3H); MS (ESI): 485.3 (M+H) . Exemplo 94
Figure img0158
4-[2-(S)-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico. O composto 20 4-[2-(S)-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina- 2-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi preparado a partir de 3-(S)-metila-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina e 4-clorosulfonil-indan-2-ácido carboxílico metil éster seguindo procedimento delineado no Exemplo 79. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.38 (s, 1H) , 7.82-7.76 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 7H) , 2.97-2.80 (m, 1H) , 1.06-1.01 (m, 3H) ; MS (ESI): 470.0 (M+H). Exemplo 95
Figure img0159
4- [cis-2,6-Dimetila-4-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0160
cis-3,5-Dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina: A uma solução de 4-(trifluorometóxi)benzaldeido (776 μL, 4,38 mmol) em cloreto de metileno (30 ml) foi adicionado cis-2,6-dimetil piperazina (1,0 g, 8,77 mmol). Após 1 hora sódio triacetoxi borohidreto (2,45 g, 8,77 mmol) foi adicionado à mistura. A solução foi agitada em temperatura ambiente por um período adicional de 4 horas. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila e extraída com IN HC1 (2 x 50 ml). A camada aquosa foi então neutralizada com NaOH e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer cis-3,5-dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina (1,01 g, 80%). TH NMR (400 MHz, CD3OD) 57.42 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.69 (t, 2H), 1.05 (d, 6H); LCMS 289.5 (M+l)+.
Etapa 2
4- [cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-benzil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 79 utilizando cis-3,5-dimetil- 1-(4-trifluorometóxi-benzil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.64 (m, 4H), 7,47 (d, IH), 7,39-7.28 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.21-2,18 (m, 2H), 3.50-3,34 (m, 5H), 3,33-3.19 (m, 4H), 1.56 (d, 6H); LCMS 497.5 (M+l)+. Exemplo 96
Figure img0161
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometil-benzil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-benzil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 95, utilizando 4- (trifluorometil)-benzaldeído. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78- 7.62 (m, 5H), 7.47 (d, IH), 2.15 (m, 2H) , 3.52-3.36 (m, 6H); LCMS 497.5 (M+l)+. Exemplo 97
Figure img0162
4-[4-(4-Trifluorometil-benzil)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(4- trifluorometil-benzil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 95, utilizando piperazina e 4 -(trifluorometil)- benzaldeido. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82-7.73 (m, 4H) , 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.543.48 (m, 5H) , 3.46-3.35 (m, 2H) , 3.32-3.22 (m, 6H) ; LCMS 469.5 (M+l)+. Exemplo 98
Figure img0163
4-[4-(4-Trifluorometóxi-benzil)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(4- trifluorometóxi-benzil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-2-ácido 10 carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 95, utilizando piperazina. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) õ7.70-7.601m, 3H), 7.54 (d, IH), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.41 (S, 2H), 3.54-3.48 (m, 5H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 6H); LCMS 484.9 (M+1)". Exemplo 99
Figure img0164
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0165
2-Bromo-piridin-5-ol: A uma solução de 6- bromopiridin-3-il-ácido borônico (9,5 g, 43,48 mmol) em THF (180 ml) foi adicionado oxidol (8,8 g, 98,35 mmol) em gotas com agitação a 0°C. Após 10 minutos, ácido acético (5,6 g, 93,33 mmol) foi adicionado em gotas com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto foi precipitado após adição de NaHSO3 e NaHCO3. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 8 0 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado para fornecer 7 g (88%) de 2-bromo-piridina-5-ol. Etapa 2
Figure img0166
2-Bromo-5-trifluorometóxi-piridina: Em um tubo vedado de 50 ml foi colocado 6-bromopiridina-3-ol (2,5 g, 14,37 mmol), perclorometano (6,6 g, 42,86 mmol) e pentafloreto de antimônio (101 g, 465,44 mmol). A solução resultante foi aquecida a 150°C por 8 horas. Após resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água gelada e neutralizada com KOH saturado. A solução resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 2) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado para fornecer 0,1 g (2,9%) de 2-bromo-5- (trifluorometóxi) piridina. Etapa 3
Figure img0167
cis-3,5-Dimetil-l-(5-trifluorometóxi-piridin-2-il)- piperazina: 0 composto cis-3,5-dimetil-l-(5-trifluorometóxi- piridin-2-il)-piperazina foi sintetizado de acordo com o 25 procedimento descrito no Exemplo 26 utilizando 2-bromo-5- (trifluorometóxi)piridina e cis-2,6-dimetil piperazina.
Etapa 4
4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido 30 composto 4-[cis-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, IH) , 7.71 (d, IH) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.33 (t, IH) , 6.77 (d, IH) , 4,24-4.18 (m, IH) , 4.124.00 (m, 3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.41-3.25 (m, 3H), 3.03 (dd, IH), 2.95 (dd, IH), 1.39 (d, 6H); LCMS 500.5 (M+l)+. Exemplo 100
Figure img0168
{5-[cis-2,6-Dimetila-4 -(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto {5-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento do exemplo 47, utilizando cis-2,6-dimetilpiperazina e l-bromo-4- trifluorometóxi benzeno. TH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, IH) , 7.94 (d, IH) , 7.84 (d, IH) , 7.73 (s, IH) , 7.04 (d, 2H) , 6.81 (d, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.56 (dd, 2H), 1.47 (d, 6H); LCMS 528.9 (M-l-l)+. Exemplo 101
Figure img0169
4 -[cis-2,6-Dimetil-4 -(4-trifluorometi1sulfanil- fenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico: O composto 4 -[cis-2,6-dimetil-4 -(4-trifluorometilsulfanil- fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, utilizando cis-2,6-dimetil piperazina e l-bromo-4- (trifluorometila sulfanil)-benzeno. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 1H) , 7.50-7.44 (m, 3H) , 7.33 (t, 1H) , 6.91 (d, 2H) , 4.22-4.19 (m, 1H) , 4.06-4.02 (m, 1H), 3.623.50 (m, 4H), 3.41- 3.22 (m, 3H) , 2.91 (dd, 1H) , 2.82 (dd, 1H) , 1.45 (d, 6H) ; LCMS 514.9 (M+l)+. Exemplo 102
Figure img0170
4-[4-(Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4- (trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento do exemplo 26 utilizando l-bromo-4-(trifluorometóxi)-benzeno. NMR (400 MHz, CD3OD) 57.61 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3,25-3.18 (m, 8H); LCMS 470.9 (M+l)+. Exemplo 103
Figure img0171
6- [4 -(2,4-Dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6 -[4 -(2,4-dicloro-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazina-1- sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 26. 1H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.90 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4,11 (m, 2H) , 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.64 (dd, 1H), 2.47 (m, 3H), 1.55 (d, 6H). Exemplo 104
Figure img0172
6-{cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: O composto 6-{cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-l-ácido carboxílico foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 26. 1H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 7.89 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 4.26 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.09 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.44 (d, 6H). Exemplo 105
Figure img0173
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 79. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.84 (d, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.58 (m, 2H) , 3.39 (m, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 2.92 (dd, 1H) , 2.83 (dd, 1H) , 1.48 (dd, 6H) . Exemplo 106
Figure img0174
4-[4-(4-terc-Butil-fenil)-cis-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0175
1-(4-terc-Butil-fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina: A uma solução de cis-2,6- dimetilpiperazina (1g, 8,7 mmol) em tolueno (35 ml) foi adicionado 4-(terc-butil)bromobenzeno 10 (1,86 g, 8,7 mmol), seguido por BINAP (0,81 g, 1,3 mmol) e t- BuONa (1,5 g, 15,6 mmol) em uma porção cada. A mistura resultante foi desgaseifiçada duas vezes. À mistura, foi adicionado Pd2(dba)3 (0,79 g, 0,87 mmol) em uma porção e a mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de 15 reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (3x 100 ml) , lavada com água (lx 100 ml) , e salmoura (1 x 5 0 ml) , seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0-20% MeOH em diclorometano) para fornecer 0,8 20 g de 1-(4-terc-Butil-fenil)-cis-3,5-dimetil-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29-7.26 (m, 2H) , 6.88-6.86 (m, 2H) , 3,49-3.46 (m, 2H), 3.08-3.00 (On, 2H), 2.332.27 (m, 2H), 2.15 (1H, br), 1.29 (s, 9H), 1.13 (d, 6H).
Etapa 2
4 -[4 -(4-terc-Butil-fenil)-cis-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperazina-l- ISO sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 79 utilizando indano- 2-ácido carboxílico metil éster e 1-(4-terc-Butil-fenil)-cis- 3,5-dimetil-piperazina obtido da Etapa 1 acima. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ, 7,71 (d, IH) , 7,47 (d, IH) , 7.34 (t, IH) , 7.24 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.16-4.14 (m, IH), 4.02-4.00 (in, IH), 3.54 (d, 2H) , 3.34-3.26 (m, 5H) , 2.67 (dd, IH) , 2.59 (dd, IH), 1.51 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.26 (s, 9H). Exemplo 107
Figure img0176
4- [4-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis- 2,6-dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0177
(4,6-Dicloro-piridin-3-il)-metanol: A hidreto de alumínio de lítio (2,4 g, 64 mmol) e cloreto de alumínio (17 g, 128 mmol) em Et2O (200 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de 4,6-dicloronicotinato de metila (13,1 g, 64 mmol) em Et2O (100 ml) em gotas com agitação. A solução resultante foi aquecida em refluxo por uma hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 100 ml de H20/gelo. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer 4,5 g (43%) de (4,6-dicloropiridin-3- il) metanol. Etapa 2
Figure img0178
2,4-Dicloro-5-triclorometil-piridina: A uma solução de (4,6-dicloropiridin-3-il) metanol (7 g, 39 mmol) em CC14 5 (200 ml) foi adicionado dicloreto de sulfurila (120 ml) em gotas com agitação. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada e o pH foi ajustado para pH 8 pela adição de NaHC03 (2N) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas 10 orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 1,2 g (12%) de 2,4-dicloro-5 - (triclorometil)piridina. Etapa 3a
Figure img0179
2,4-Dicloro-5-trifluorometil-piridina: Um tubo vedado de 100 ml purgado com nitrogênio contendo 2,4-dicloro- 5-(triclorometil)-piridina (0,9 g, 3,00 mmol) e SbF5 (7g, 30,00 mmol) foi aquecida a 150°C por 1 h. A mistura de 20 reação foi resfriada e temperada pela adição de 50 g de H20/gelo após resfriamento. O pH foi ajustado para pH=8 pela adição de NaHCO3. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas a vácuo para fornecer 0,5 g 25 (625) de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)-piridina. Etapa 4
Figure img0180
1-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis-3,5- dimetil-piperazina: 2,4-dicloro-5-(trifluorometila)piridin (800 mg, 3,70 mmol), 2,6-dimetil piperazina (800 mg, 7,14 mmol), e K2CO3 (1,0 g, 7,25 mmol) foram adicionados a dimetil formamida (15 ml). A solução resultante foi aquecida por 2 h em 140°C. A mistura de ração foi então resfriada bruscamente pela adição de 50 ml de água gelada e extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna de sílica gel a 0,2g (18%) de 1-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-ila)-cis-3,5- dimetil piperazina.
Etapa 5
4-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis- 2,6-dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4- [4-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-cis- 2,6-dimetil-piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 79 utilizando indano-2-ácido carboxílico metil éster. NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H) , 7.29 (t, 1 H) , 6.86 (s, 1 H) 4.22 (m, 1 H) , 4.08 (d, 2 H) , 3.52 (d, 2 H) , 3,34 (m, 2 H) , 3.24 (m, 2 H) , 3.17 (dd, 2 H) , 1.36 (d, 6 H) . Exemplo 108
Figure img0181
4 -[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-2-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico amida. Cloreto de tionila (42 uL, 0,577 mmol) foi adicionado a 4- [cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-2 - sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico (250 mg, 0,502 mmol) em THF (4 ml) a 5 0 C por 1 h e então concentrado. A mistura bruta foi então dissolvida em THF (4 ml) e hidróxido de amónio (300 μL) foi adicionado. A solução marrom turva foi 5 agitada por um período adicional de 3 h em temperatura ambiente. A solução foi então concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (0-20% MeOH em diclorometano) para fornecer 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometóxi-fenil)-piperazina-2-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico amida (190 mg, 76%) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm. 7.71 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.34 (t, IH), 7.10 (d, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H) , 4.20-4.14 (m, IH) , 4.05-3.90 (m, IH) , 3.54 (d, 2H) , 3.41-3.21 (m, 5H) , 2.77 (dd, IH) , 2.68 (dd, IH) , 1.51 (d, 3H), 1.49 (d, 3H). LCMS: 498.7 (M+l)+. Exemplo 109
Figure img0182
cis-2,6-Dimetil-l-[2-(lH-tetrazol-5-il)-indano-4- sulfonil]-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina Etapa 1
Figure img0183
4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-carbonitrila. Trietilamina (200 μL, 1,4349 mmol) e oxicloreto de fosforoso (74 μL, 0,7939 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-[cis-2,6- dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico amida (254 mg, 0,5105 mmol) em dicloroetano (3 ml) . A reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente a seguir diretamente purificada por 5 cromatografia de coluna de sílica gel (0-50% EtOAc em hexanos) para fornecer 4 -[cis-2,6-dimetil-4-(4 - trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2- carbonitrila (23 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6.93 (d, 10 2H) , 4.20-4,00 (m, 2H) , 3.65-3.60 (in, 1H) , 3.60-3.40 (m, 2H) , 3.40-3.20 (m, 4H) , 2.80-2.60 (m, 2H) , 1.50 (d, 6H) . LCMS: 480,0 (M+l)+. Etapa 2
Figure img0184
cis-2,6-Dimetil-l-[2-(lH-tetrazol-5-il)-indano-4- sulfonil]-4 -(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina: A uma solução de 4 -[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-carbonitrila (23 mg, 0,0440 mmol) em tolueno (1 ml) foi adicionado óxido de dibutiltin (13 mg, 0,0281 mmol) e azidotrimetil silano (5 μL, 0,0377 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 105 °C por 20 h após o que uma quantidade adicional de óxido de dibutil estanho (13 mg, 0,0281 mmol) e azidotrimetil silano (25 μL, 0,1884 mmol) foi adicionada e agitada a 105°C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então diretamente purificada por cromatografia de sílica gel (0-10% MeOH em diclorometano) para fornecer cis-2,6-dimetil-1-[2- (lH-tetrazol-5-il)-indano-4-sulfonil]-4-(4-trifluorometóxi- fenil) -piperazina (14 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,18-4,02 (m, 2H), 3,89-3.60 (in, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H) , 3,36-3,31 (m, 4H) , 2,66-2.60 (m, 2H) , 1,48 (d, 6H) . LCMS: 523,11 (M+l)+. Exemplo 110
Figure img0185
{5-[cis-2,6-dimetil-4-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina-l-sulfonil]-benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético: O composto {5-[cis-2,6-dimetil-4 -(4 -trifluorometóxi-benzil)- piperazina-l-sulfonil]benzo[b]tiofen-3-il}-ácido acético foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 37 utilizando (5-clorosulfonil-benzo[b]tiofen-3-il)-ácido acético e cis-3,5-dimetil-l-(4-trifluorometóxi-benzil)- piperazina do Exemplo 95, etapa 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s,lH), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.60-4.50 (in, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H) , 2.74-2.64 (m, 2H) , 1.55 (d, 6H) ; LCMS 542.9 (M+l)+. Exemplo 111
Figure img0186
4- [3-(3,4-Dieloro-benzil)-cis-2,6-dimetil- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4 -[3 -(3,4-dicloro-benzil)-cis-2,6-dimetil-piperazina-1- sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 95 utilizando 3,4-dicloro- benzaldeído. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67,(d, 1H), 7.57 (s, IH) , 7,56-7.46 (m, 2H) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 4.38-4.22 (ni, IH) , 4.18-4.01 (ni, IH) , 3.90-3.70 (m, IH) , 3.52-3.20 (in, 6H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1,51 (d, 6H); LCMS 499.8 (M+l)+. Exemplo 112
Figure img0187
4-[4-(3-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] -indan-2-ácido carboxílico Etapa 1
Figure img0188
Tolueno-4-ácido sulfônico trifluorometil éster: A uma solução de 2,2,2-trifluoroetanol (5 g, 50,00 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionado 4-metilbenzeno-1- cloreto de sulfonila (9,4 g, 49,21 mmol). Trietilamina (15 15 g, 148,51 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite. Água (50 ml) foi adicionada e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo para fornecer 10 g (78,7%) de 2,2,220 trifluoroetil-4-metilbenzenosulfonato. Etapa 2
Figure img0189
l-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetóxi) benzeno: A uma solução de 2,2,2-trifluoroetil-4-metil benzenosulfonato (3g, 11,81 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionado 3- bromofenol (1 g, 5,78 mmol) e NaOH (500 mg, 12,50 mmol) . A 5 solução resultante foi agitada a 100°C por 3h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de H2O (100 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica gel 10 (1:20 EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 1,1 g (31%) de 1- bromo-3-(2,2,2-trifluoroetóxi) benzeno.
Etapa 3
4-{4- [3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-piperazina- l-sulfonil}-indan-2-ácido carboxílico. O composto 4-{4-[3- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-piperazina-l-sulfonil}-indan- 2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster. 1NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.14 (t, 1 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 6.54 (t, 1 H) , 6.47 (dd, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.21 (m, 8 H). Exemplo 113
Figure img0190
Etapa 1
Figure img0191
l-Iodo-3-(trifluorometóxi) (trifluorometóxi)benzenamina (17,7 b, 100,00 mmol) foi adicionada uma solução de NaNO2 (7,4 g, 115,62 mmol) em H2O 80 ml) . H2SO4 (25 g, 250,00 mmol) foi adicionado em gotas 5 com agitação a -5°C. A solução resultante foi mantida a -5°C por 15 minutos. A essa solução foi adicionada uma solução de Kl (20 g, 12 0,4 8 mmol) em H2O (60 ml) em gotas. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e extraída com EtOAc (2 x 10 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2SO3/H2O (2 x 50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 4,0 g (14%) de l-iodo-3-(trifluorometóxi)benzeno.
Etapa 2
4-[4-(3-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l- sulfonil] - indan- 2 -ácido carboxílico. O composto 4-[4-(3- Trifluorometóxi-fenil)-piperazina-l-sulfonil]- indan-2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 26 utilizando indano-2-ácido carboxílico metil éster. XH NMR (CD3OD) δ 7.61 (dd, 1 H) , 7.52 (dd, 1 H) , 7.39 (t, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 3.56 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.24 (m, 8 H). Exemplo 114
Figure img0192
4 -{4 - [4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil] -piperazina- 2-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico: O composto 4-{4-[4- (2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-piperazina-2 -sulfonil]- indan- 2-ácido carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 112 utilizando indano-2- ácido carboxílico metil éster e 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- fenil-piperazina. 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (dd, 1 H) , 7.53 (dd, 1 H) , 7,39 (m, 4H) 4.41 (q, 2 H) , 3.56 (m, 2 H) , 3.37 (m, 2 5 H), 3.20 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H). Exemplo 115
Figure img0193
4-[cis-2,6-dimetil-4-(3-trifluorometóxi-fenil)- piperazina-2-sulfonil]-indano-2-ácido carboxílico. O composto título foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 113 utilizando indano-2-ácido carboxílico metil éster e cis-3,5-dimetil-l-(3- trif luorometóxi-f enil)-piperazina. 1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (d, 1 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.34 (t, 1 H) , 7.25 (t, 1 H) , 6.85 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.73 (dd, 2 H), 1.48 (dd, 6 H). Exemplo 116
Figure img0194
4-[2S,5S-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico
Etapa 1
2S,5S-Dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina: 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (330 mg, 1,8 25 mmol), 2S,5S- dimetil-piperazina dihidrobrometo (1,0 g, 3,6 mmol) , carbonato de potássio (2,0 g, 14 mmol) e DMF (8 ml) foram aquecidos a 100 °C sob nitrogênio por 9,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite com diclorometano, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (1:0 5 ->4:1, diclorometano:metanol) para fornecer 2S,5S-dimetil-l- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina: MS (ESI) : 259,8 (M+H).
Etapa 2
4-[2S,5S-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2(R,S)-ácido carboxílico metil éster: Uma solução de éster metílico de 4-clorosulfonil- indan-2(R,S)-ácido carboxílico metil éster (250 mg, 0,91 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada a uma solução de 2S,5S- dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (150 mg, 0,58 mmol), trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmol) e THF (8 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 2 h, sílica gel foi adicionada, e a mistura foi concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia de sílica gel (99:1 -> 9:1; CH2C12: metanol) forneceu 4-[2S,5S-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan- 2(R,S)-ácido carboxílico metil éster: MS (ESI). 498,5 (M+H).
Etapa 3
4-[2S,5S-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-l-sulfonil]-indan-2(R,S)-ácido carboxílico: Uma 25 mistura de 4-[2S,5S-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazina-l-sulfonil]-indan-2(R,S)-ácido carboxílico metil éster (97 mg, 0,19 mmol), IN LiOH (2 ml), tetrahidrofurano (8 ml) , e metanol (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi derramada em IN 30 HC1 (40 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer 4 - [2S,5S-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-l-sulfonil]-indan- 2(R,S)-ácido carboxílico: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ 8.16 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.12 (d, IH), 7.11 (d, IH) , 7.01 (app td, 2H) , 6.32 (d, IH) , 6.28 (d, IH) , 4.384.24 (m, 2H), 4.02-3.66 (m, 6H), 3,50-3.32 (m, 2H), 3.26-3,10 (m, 5H) , 3.06-2.94 (m, 3H) , 2.92-2.82 (m, 3H) , 2.82-2,72 (m, IH), 1,22-1.15 (m, 6H), 0.98 (d, 3H), 0.96 (d, 3H); MS (ESI): 484.4 (M+H). Exemplo 117
Figure img0195
4- [3-(4-Trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-9 - sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico
Etapa 1
4- [cis-l-benzil-piperidina-2,6-ácido dicarboxílico hidrocloreto: Uma mistura de cis-l-benzil-piperidina-2,6- ácido dicarboxílico dimetil éster (2,33 g, 8 mmol) e 6N HC1 (28 ml) foi aquecida a 115°C por 14 h. A solução resultante foi resfriada a 0°C e agitada por 2 h. O precipitado branco foi filtrado e seco para fornecer cis-l-benzil-piperidina- 20 2,6-ácido dicarboxílico hidrocloreto: MS (ESI): 264,5 (M+H).
Etapa 2
9-benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: 1,1-Carbonil diimidazola (CDI; 1,2 g, 7,4 mmol) foi adicionado a uma mistura de de 25 cis-l-benzil-piperidina-2,6-ácido dicarboxílico hidrocloreto (1,0 g, 3,34 mmol) e dioxano (10 ml) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida a 100°C. Após 15 min., uma solução de 4-trifluorometóxianilina (600 mg, 3,39 mmol) e dioxano (2 ml) foi adicionada. Após um período adicional de 30 2 h, CDI (500 mg, 3,08 mmol) foi adicionado (cuidado: desprendimento de C02) . Após um período adicional de 1 h, a reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, concentrada, diluída com acetato de etila (120 ml) e lavada com 0.5N HC1 (100 ml x 2) . O extrato orgânico foi seco, 5 filtrado, concentrado e purificado por cromatografia de sílica gel (1:0 —>4:1 hexanos: acetato de etila) para fornecer 9-benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo [3 . 3 . 1] nonano-2 , 4 -diona : MS (ESI) : 405,4 (M+H).
Etapa 3
3- (4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona: uma mistura de 9-benzil-3-(4- trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4- diona (120 mg, 0,3 mmol), Pd/C a 10% (20 mg, 0,02 mmol Pd), acetato de etila (8 ml) e etanol (2 ml) foram agitados vigorosamente sob uma atmosfera de H2. Após 2 h, mais etanol (2 ml) foi adicionado. Após um período adicional de 16 h, a reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 3- (4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo [3 . 3 .1] nonano-2 , 4-diona: MS (ESI): 315,4 (M+H).
Etapa 4
3- (4-trifluorometóxi-fenil-3,9-diaza- biciclo [3.3.1]nonano: uma solução de 3-(4-trifluorometóxi- fenil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona (80 mg, 0,25 mmol) e THF (4 ml) foi aquecida a 70 °C sob N2. Uma solução de 25 BH3.SMe2 (2M em THF, 0,4 ml, 0,8 mmol) foi adicionada em gotas. Após 40 min., 6N HC1 (1,0 ml) foi adicionado em gotas (cuidado: desprendimento de H2) . Após um período adicional de 30 min., a reação foi derramada em IN NaOH (8 ml) e extraída com diclorometano (3 0 ml x 2) . Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados para fornecer 3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo [3 . 3 . 1] nonano . MS (ESI) 287,5 (M+H).
Etapa 5
4- [3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonila]-indan-l-ácido carboxílico metil éster: uma mistura de 3-(4-trifluorometóxi-fenila)-3,9- diaza-biciclo[3.3.1]nonano (60 mg, 0,21 mmol), 45 clorosulfonila-indano-2(R,S)-ácido carboxílico metil ester (120 mg, 0,44 mmol), carbonato de potássio (200 mg, 1,4 mmol), e acetonitrila (3 ml) foram aquecidos a 50°C por 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatograf ia de sílica gel (9:1 —> 4:1; hexanos:acetato de etila) para fornecer 4-[3-trifluorometóxi- fenil) -3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico metil éster: MS (ESI) 525,5 (M+H).
Etapa 6
4- [3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: Uma mistura de 4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico metil éster (13 mg, 0,025 mmol), IN LiOH (2 ml), tetrahidrof urano (8 ml) e metanol (2 ml) foi agitado em 2 0 temperatura ambiente por 3 h. A reação foi derramada em IN HC1 (40 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, e concentrados para fornecer 4-[3-(4-trifluorometóxi-fenil)- 3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-9-sulfonil]-indan-l-ácido carboxílico: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2,26-2.15 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 1H); MS (ESI): 511.4 (M+H).
Compostos adicionais podem ser feitos utilizando os métodos descritos acima. Espera-se que esses compostos quando feitos tenham atividade similar àqueles que foram feitos nos exemplos acima. Tais compostos têm a estrutura A- B-C-D, onde: A é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0196
B é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0197
D é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Os compostos dos Exemplos 1-117 foram mostrados como sendo moduladores de PPAR utilizando os seguintes ensaios. Os outros compostos listados acima, alguns dos quais não foram feitos e/ou testados ainda, são previstos terem também atividade nesses ensaios.
Ensaio de atividade biológica in vitro
Os compostos podem ser selecionados em relação à potência funcional em ensaios de transfecção transiente em células CV-1 por sua capacidade em ativar os subtipos de PPAR (ensaio de transativação). Um sistema de receptor quimérico previamente estabelecido foi utilizado para permitir comparação da atividade de transcrição relativa dos subtipos de receptor no mesmo elemento de resposta sintética e para evitar que a ativação de receptor endógeno complique a interpretação dos resultados. Vide, por exemplo, Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor δ (PPARδ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Os domínios de ligação de ligando para PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta humano e de murino são individualmente fundidos no domínio de ligação de DNA de GAL4 fator de transcrição de levedura. As células CV-1 foram transfectadas de forma transiente com vetores de expressão para as respectivas quimeras PPAR juntamente com uma 25 construção de repórter contendo quatro ou cinco cópias do sítio de ligação de DNA GAL4 que aciona a expressão de luciferase. Após 8-16 h., as células são revestidas novamente em placas de ensaio de múltiplas cavidades e o meio é permutado com meio DME isento de vermelho-fenol suplementado com soro de vitelo deslipidado a 5%. A atividade de luciferase foi então ensaiada com Britelite (Perkin Elmer) seguindo o protocolo do fabricante e medido com Perkin Elmer Viewlux ou Molecular Devices Acquest (vide, por exemplo, Kliewer, S.A., e outros, Cell, 1995, 83, 813-819). Rosiglitazone é utilizado como um controle positivo no ensaio de PPARδ. Wy-14643 e GW7647 é utilizado como controle positivo no ensaio de PPARδ. FW501516 é utilizado como o 5 controle positivo no ensaio de PPARδ.
Os compostos dos exemplos 1-117 foram ensaiados para medir sua atividade biológica com relação a seus valores EC5O para modulares PPAR-alfa, PPAR-gama, e PPAR-delta como exposto na Tabela 1. Tabela 1. Atividade biológica
Figure img0201
Figure img0202
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Ensaio in vivo
Avaliação de eficácia farmacológica de um composto da invenção em um modelo de obesidade induzida por dieta 5 (DIO) em camundongos
O modelo DIO em camundongos apresenta vários aspectos que são um marco de síndrome metabólica em seres humanos. Síndrome metabólica em seres humanos é caracterizada por obesidade abdominal, elevada taxa de 10 triglicérides, glicose em jejum prejudicada e hiperinsulinemia. No modelo de DIO, os camundongos são alimentados em dieta com elevado teor de gordura (HFD, Research diet D12492, Research Diet, NJ) (58% de banha) por todo período do estudo. Em comparação com os animais alimentados com a ração normal (NC, Harlan-Tekland no. 8604, WI) os camundongos alimentados com HF desenvolvem várias características de síndrome metabólica como, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hiperglicemia branda, tão cedo quando duas semanas, nessa dieta. As análises de massa corporal demonstram que os camundongos também desenvolvem um aumento surpreendente em obesidade visceral nas 3 a-4 a semanas de alimentação com HF. Esse modelo foi utilizado para avaliar os efeitos farmacológicos de um composto da invenção selecionado do grupo que consiste nos Exemplos 1-117 (mencionado para fins desse estudo como "Composto (I)" para diminuir vários aspectos de síndrome metabólica induzida por HFD, em roedores.
Camundongos C57Bl/6j (n= 5) foram alimentados ad libitumcom a dieta HFD (58% de gordura) ou NC (5%) por 3 semanas antes do início do experimento, e durante todo o curso do experimento (45 dias) . Iniciando no dia 1, os camundongos foram dosados BID com o composto (I) + veículo, veículo sozinho, ou GW501516, um modulador de PPARδ conhecido em desenvolvimento clínico por Glaxo-Wellcome, por todo o período do estudo. Os animais foram avaliados em relação a ganho de peso corpóreo, ingestão de alimento, triglicérides (TG), insulina, e níveis de glicose sob condições de jejum e postprandial (PP). Os animais forram pesados duas vezes por semana de manhã para determinar o ganho do peso corpóreo. Plasma ou soro foi separado do sangue inteiro (Sarstedt) e níveis de TG foram ensaiados com um kit de TG (Thermo Electron Corporation, TX) . Os níveis de insulina de plasma foram ensaiados utilizando o imunoensaio ELISA de Insulina de camundongo ultra-sensível (American Laboratory Products Company). Colesterol total, HDLc e LDLc foram medidos para avaliar a eficácia farmacológica em vários pontos de tempo durante o estudo e transaminases de soro foram medidos para avaliar qualquer toxicidade potencial do composto. Essas medições foram executadas com um analisador químico em Labcorp of América, NC. A eficácia farmacológica do composto no estudo de variação de dose é resumida na tabela 2; Tabela 2
Figure img0204
O composto (I) diminuiu a produção de glicose hepática em um teste de tolerância de glicose (IPGTT) executado utilizando um bolo de glicose (2 mg/kg) em camundongos em jejum durante a noite e demonstrou 10 sensibilidade à insulina aperfeiçoada em relação ao grupo de veículo HFD em teste de tolerância de insulina (IPITT) conduzido com insulina a lU/kg. O composto não teve efeito sobre níveis de glicose PP ou em jejum porém mostrou redução significativa em ganho de peso corpóreo, obesidade visceral, 15 níveis de insulina e triglicéride induzidos pelo HFD. Além disso, observamos uma inversão significativa de resistência a insulina induzida por HFD nos camundongos tratados com o composto.
A partir da descrição acima, uma pessoa versada na 20 técnica pode facilmente determinar as características essenciais da presente invenção, e sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações na invenção para adaptar a mesma a vários usos e condições.

Claims (46)

1. COMPOSTO, caracterizado por compreender a Fórmula estrutural (I)
Figure img0205
ou um sal do mesmo, onde: A é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada tendo 3 átomos, formando um anel com cinco membros; T é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OH, - C(O)NH3 e tetrazol; G1 é -(CR1R2)n; Z é O, S ou NR; n é 0 ou 1; r e s são independentemente 0 ou 1; R1e R2são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C1-6 alcóxi, e C1-6 perhaloalquila ou juntos podem formar uma cicloalquila; X1, X2 e X3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, cicloalquila, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, nitro, ciano e NH2; G2 tem a estrutura:
Figure img0206
Y1 e Y2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-X6; p é 1, 2 ou 3; W é selecionado do grupo que consiste em -CX4X5- e N-X7; X4 e X5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 perhaloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, NH2, e CO2R; R é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e hidrogênio; X6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, ciano, halogênio, C1-6 perhaloalquila e NH2 ou nulo ao formar uma ligação dupla com um átomo de anel adjacente; X7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidróxi, e C1-6 perhaloalquila, ou nulo ao formar uma ligação dupla com Y2; G3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, uma ligação dupla, -(CR3R4)m-, carbonila, e -(CR3R4) mCR3=CR4-; m é 0, 1 ou 2; R3e R4são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, arila, C1-6 perhaloalquila, ciano e nitro; G4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloeteroalquila opcionalmente substituída, cicloeteroarila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída e -N=(CR5R6); em que os referidos grupos opcionalmente substituídos são opcionalmente individualmente ou duplamente substituídos com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 perhaloalquila, C1-6 perhaloalcoxi ou mono- ou di-haloalcoxi; e R5e R6são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloeteroalquila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender fórmula estrutural (II):
Figure img0207
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0208
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0209
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por G3 ser uma ligação.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por: P ser 2; W ser -CX4X5-, e Y1 ser N.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por G4 ser arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Y2 ser N.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por G4 ser selecionado do grupo que consiste em arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por G4 ser fenila opcionalmente substituída ou piridinila opcionalmente substituída.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por G4 ser individualmente ou duplamente substituído com halogênio, alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, ou peraloalcóxi C1-6 ou mono- ou di-haloalcóxi.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 ou 8, caracterizado por R1e R2serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, e propila, ou juntos podem formar uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R1e R2serem hidrogênio.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6, ou 8, caracterizado por X1, X2 e X3 serem individualmente independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, perhaloalquila e halogênio.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por X1, X2 e X3 serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metila.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por pelo menos um de X4 e X5 não ser hidrogênio.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por pelo menos um entre X4 e X5 ser alquila C1-6.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por pelo menos um entre X4 e X5 ser metila.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por um entre X4 e X5 ser metila.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por X4 e X5 serem metila e serem fixados no anel de piperazina nas posições 2 e 6.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por X4 e X5 serem metila e serem fixados no anel de piperazina nas posições 3 e 5.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por X4 e X5 serem metila e serem fixados no anel de piperazina nas posições 2 e 3.
23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelos grupos metila X4 e X5 serem orientados cis entre si.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R1e R2serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, e propila, ou juntos podem formar uma ciclopropila.
25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R1e R2serem hidrogênio.
26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Xl, X2 e X3 serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, e alcóxi C1-6.
27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por G4 ter uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0210
5 onde: q é 1 a 3; X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, halogênio C1-6, perhaloalquila C1-6, peraloalcóxi C1-6 ou mono- ou di- 10 haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, nitro, ciano, NH2 e CO2R; e R é selecionado do grupo que consiste em alquila C1 6 e hidrogênio.
28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste nos 15 compostos:
Figure img0211
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Figure img0225
29. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender: um composto conforme definido na reivindicação 1; juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
30. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela modulação de uma doença ou condição mediada por PPAR-delta, em que dita doença ou condição mediada por PPAR-delta é selecionada de um grupo que consiste em dislipidemia, síndrome metabólica X, insuficiência cardíaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, diabetes mellitus tipo II, diabetes tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, obesidade, bulimia, anormalidades no crescimento dos cabelos, anorexia nervosa e uma doença inflamatória.
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pela doença inflamatória ser selecionada do grupo que consiste em asma, psoríase, colite ulcerativa e dermatite.
32. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para elevar HDL em um indivíduo.
33. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para o tratamento de diabetes tipo 2, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão sanguínea em um paciente necessitando do mesmo.
34. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para diminuir LDLc em um paciente necessitando do mesmo.
35. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para mudar o tamanho de partícula de LDL de pequeno denso para LDL normal em um paciente necessitando do mesmo.
36. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para o tratamento de doenças ateroscleróticas incluindo doença vascular, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular e doença de vaso periférico em um paciente necessitando do mesmo.
37. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, asma, osteoartrite e doença autoimune em um paciente necessitando do mesmo.
38. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por ser para o tratamento de doença selecionada do grupo que consiste em obesidade, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X, síndrome de ovário policístico, climatério, distúrbios associados à tensão oxidativa, resposta inflamatória à lesão em tecido, patogênese de enfisema, lesão de órgão associado à isquemia, lesão cardíaca induzida por doxorubicina, hepatotoxicidade induzida por droga, aterosclerose e lesão hipertóxica do pulmão.
39. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico.
40. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser (S)-4-[cis-2,6-Dimetil-4-(4- trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico.
41. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser 4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxi-benzil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-2- ácido carboxílico, ou um sal do mesmo.
42. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser (S)-4-[cis-2,6-dimetil-4-(4- trifluorometoxi-benzil)-piperazina-1-sulfonil]-indan-2-ácido carboxílico, ou um sal do mesmo.
43. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 39.
44. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por 5 compreender um composto conforme definido na reivindicação 40.
45. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 41.
46. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 42.
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