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CN101336239A - 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途 - Google Patents

经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途 Download PDF

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CN101336239A
CN101336239A CNA2006800521835A CN200680052183A CN101336239A CN 101336239 A CN101336239 A CN 101336239A CN A2006800521835 A CNA2006800521835 A CN A2006800521835A CN 200680052183 A CN200680052183 A CN 200680052183A CN 101336239 A CN101336239 A CN 101336239A
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W·卢比什
W·沃内特
W·霍恩伯格
L·昂格
H·格尼斯特
A·内茨
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Abert & Co KG GmbH
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新型羟吲哚衍生物，其中取代基R1、R2、A、B和Y如权利要求1定义，含有该羟吲哚衍生物的药物及其用于治疗和/或预防加压素相关疾病的用途。

Description

经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
本发明涉及新型经取代的羟吲哚衍生物，含有该羟吲哚衍生物的药物及其用于治疗疾病的用途。
加压素(AVP)是内源性激素，对器官和组织具有各种作用。加压素与催产素(OT)相近(verwandt)，因此人们将这两种肽归于加压素/催产素族。人们猜测加压素/催产素体系在各种疾病状态中起作用。迄今已知三种加压素受体(V1a-、V1b-或V3-、和V2-受体)和一种催产素受体(OT-受体)，通过加压素和催产素介导它们的作用。这种受体的拮抗剂，特别是仅与上述受体之一特异性结合的拮抗剂，提出了用于治疗疾病的新的治疗措施。(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7(5)，第729-740页)。例如已经发现，加压素V1b-受体的选择性拮抗剂在动物模型中起到抗焦虑和抗抑郁作用(Griebel等人，PNAS2002，99，6370；Serradeil-Le Gal等人，J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，1122)。因为所述的模型对所期望的临床作用具有一定的预报性(Vorhersagekraft)，所以V1b-受体拮抗剂对于治疗情绪紊乱或者疾病(例如紧张、焦虑症和/或抑郁)特别引人关注。
在本申请中记载了新型经取代的羟吲哚类化合物，其在1位载有芳基磺酰基。1-苯基-磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮已经被记载作为加压素受体的配体。在WO 93/15051，WO 95/18105，WO 98/25901，WO 01/55130，WO 01/55134，WO 01/064668，WO 01/98295，WO 05/021534和WO 05/030755中记载了这样的化合物，其衍生自羟吲哚结构(Gerüst)并在1位载有芳基磺酰基。这些化合物在3位的取代显著不同。
特别地，在WO 93/15051和WO 98/25901中记载了1-苯基磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为加压素受体的配体，其中所述羟吲哚结构在3位被两个烷基基团取代，其还可以连接至环烷基基团(螺环连接)。作为备选方案，所述螺环可以含有杂原子，例如氧和氮(可选地具有取代基)。
WO 95/18105描述了作为加压素受体的配体的1-苯基磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其在3位载有氮取代基。另外，在3位连接有选自下列的基团：烷基、环烷基、苯基和苄基(均可选地具有取代基)。
在其它公开文献(例如WO 01/55130)中记载了具有含氮环的化合物(例如脯氨酸、高脯氨酸、吗啉、四氢异喹啉、二氢吲哚；各自可选地具有取代基)，这些化合物通过其氮原子连接到羟吲哚结构的3位，所述化合物还通过苯基磺酰基或者苯基(可选地具有取代基)在羟吲哚环的1位或者3位取代。
在WO 03/008407中记载了1-苯基磺酰基羟吲哚类化合物，其中在3位吡啶基哌嗪通过氧基羰基连接到羟吲哚上。
本发明的任务在于，提供用于治疗或者预防各种加压素相关疾病的其它化合物。
优选地，与已知化合物相比，所述化合物应当具有如下优点，例如改善的代谢稳定性和/或改善的药理学活性。其中，这些优点可以通过合适的模型表现出来，这些模型使得能够针对治疗患者中的所需应用作出先见性地预报。
发明内容
现已出人意料地发现，所提出的任务可以通过通式(I)的化合物来实现：
Figure A20068005218300181
其中，
A是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族、杂芳族、部分芳族或者部分杂芳族的单环或者双环，其另外可以含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且A被基团RA 1取代和可以另外被一个、两个或三个基团RA 11、RA 12和/或RA 13取代，基团RA 1、RA 11、RA 12和/或RA 13相互独立地和在它们每次出现时独立地选自溴、氯、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
RA 1选自C1-C4亚烷基-RA 2、C0-C3亚烷基-O-C2-C4亚烷基-RA 2、C0-C3亚烷基-NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2；
RA 3选自氢和C1-C4烷基；
RA 2选自OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C2-C4亚烷基-OH)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-OH)、NH(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、NH(C3-C7环烷基)、N(C1-C4烷基)(C3-C7环烷基)、NH(C1-C4卤代烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4卤代烷基)和环RA 4；
RA 4在其每次出现时独立地选自下列各基团：
Figure A20068005218300191
RA 5选自氢、羟基和视需要经取代的C1-C4烷基，例如羟基-C1-C4烷基，特别是选自氢和C1-C4烷基；
B是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族、杂芳族、部分芳族或者部分杂芳族的单环或者双环，其可以另外含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且B可以被一个、两个或三个基团RB 1、RB 2和/或RB 3取代，其中RB 1、RB 2和RB 3相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氯、溴、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、CF3、OCF3、OCHF2、O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C2-C4炔基；
R2选自氢、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、氯、氟和三氟甲基；
Y表示基团
Figure A20068005218300201
其中RY 1选自氢和C1-C4烷基；
RY 2选自氢、苯基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，
其中RY 1和RY 2也可以与它们所连接的原子一起形成含氮原子的4、5、6或7元、饱和或不饱和碳环，该碳环可以含有一个或两个取代基RY 6和/或RY 7，所述取代基相互独立地和在其每次出现时独立地选自氟、OH、O-C1-C4烷基、苯基和C1-C4烷基；或者RY 6和RY 7位于彼此相邻位置时，RY 1和RY 2可以与和它们相连接的各碳原子一起形成稠合的经取代或者未经取代的苯环；
RY 3选自氢和甲基；
RY 4是含有1、2、3、4、5或6个作为环成员的碳原子的饱和、部分饱和或者不饱和的环，其可以另外含有1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且RY 4可以被一个或两个基团RY 8和/或RY 9取代，其中RY 8和RY 9相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氯、溴、氟、CN、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
所提出的任务还通过式(I)化合物的互变异构体形式、前药和特别是生理学可容许的盐实现。
因此，本发明的主题在于式(I)的化合物，其互变异构体、其前药和特别是其生理学可容许的盐。
本发明的一个优选实施方案涉及通式(I)的化合物(如前文所述或者如权利要求1所述)，其互变异构体、其前药及其生理学可容许的盐，其中变量A、RA 1、RA 2、RA 3、RA 4、RA 5、B、R1、R2、Y、RY 1、RY 2、RY 3和RY 4相互独立地和优选地组合起来具有如下意义：
A是环，选自苯、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(benzo[1，3]dioxol)、噻吩和吡啶，且A被基团RA 1取代和可以另外被一个或两个基团RA 11和/或RA 12取代，基团RA 1、RA 11和RA 12相互独立地和在它们出现时独立地选自氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙基；
RA 1选自C1-C4亚烷基-RA 2、O-C2-C4亚烷基-RA 2、NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2和CH2-NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2；
RA 3选自氢和C1-C4烷基；
RA 2选自OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C2-C4亚烷基-OH)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-OH)、NH(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)和环RA 4；
RA 4在其每次出现时独立地选自下列各个基团：
Figure A20068005218300211
RA 5选自氢和C1-C4烷基；
B是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族或杂芳族的单环或者双环，其可以另外含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且B可以被一个或两个基团RB 1和/或RB 2取代，其中RB 1和RB 2相互独立地选自氯、氟、CN、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
R1选自氢、氯、氟、CN、甲氧基和甲基；
R2选自氢、氯、氟和甲基；
Y表示如下基团：
Figure A20068005218300212
其中
RY 1选自氢和C1-C4烷基；
RY 2选自氢、苯基和C1-C4烷基；
其中RY 1和RY 2也可以与它们所连接的各原子一起形成含氮原子的5元或6元、饱和或不饱和的碳环，该碳环可以含有取代基RY 6，所述取代基RY 6选自C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、氟和OH；
RY 3是氢；
RY 4是含有1、2、3、4或5个作为环成员的碳原子的5元或6元杂芳环，其可以另外含有1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且RY 4可以视需要被基团RY 8取代，其中RY 8在其每次出现时独立地选自由C1-C4烷基组成的组。
在该实施方案和下面的实施方案中就基团A、RA 1、RA 2、RA 3、RA 4、RA 5、B、R1、R2、Y、RY 1、RY 2、RY 3和RY 4所述的优选相互独立地既适用于独立考虑的基团，也适用于基团的任意组合。特别地，所述优选适用于组合的所有基团。
一个特别优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，如前所述或者如权利要求1或2所述，其中，
A是苯环，其被基团RA 1取代和可以另外被基团RA 11取代；
RA 11选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基和乙基；
RA 1是选自下列各个基团的基团：
Figure A20068005218300221
B是选自苯、吡啶、噻吩和喹啉的环，其在各种情况下可以被1或2个基团RB 1和/或RB 2取代，其中RB 1和RB 2相互独立地选自氯、氟、CN、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基；
R1选自氢、氯、氟、CN、甲氧基和甲基；
R2选自氢、氯和氟；
Y是选自下列各基团的基团：
Figure A20068005218300231
RY 4是选自下列的基团：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、三唑、1，3，5-三嗪和四唑；
RY 6’选自氢、氟和OH；
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
一个优选实施方案涉及通式(I)的化合物，如前所述或者如权利要求1-3之一所述，其中
A选自下列各基团：
Figure A20068005218300232
RA 1是选自下列各基团的基团：
Figure A20068005218300233
Figure A20068005218300241
B是选自下列各基团的基团：
Figure A20068005218300242
其中
RB 1和RB 2相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氢、氯、氟、CN、甲基、甲氧基和乙氧基；
R1选自氯、氟、甲氧基和CN；
R2选自氢、氯和氟；
Y选自下列各基团：
RY 4选自下列各基团：
Figure A20068005218300251
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
特别优选的还有式(I)化合物的对映体和非对映体形式的混合物，该混合物包括作为主要成分的式(I)化合物，其基团Y具有在此示出的立体化学。
一个特别优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，如前文所述或者如权利要求1-4之一所述，其中
A是选自以下各基团的基团：
Figure A20068005218300252
RA 1是选自以下各基团的基团：
Figure A20068005218300261
B是选自以下各基团的基团：
Figure A20068005218300262
R1选自氯、氟和CN；
R2选自氢、氯和氟；
Y是选自以下各基团的基团：
Figure A20068005218300263
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
特别优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
一个非常特别优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，如前文所述或者如权利要求1-5之一所述，其中
A是选自以下各基团的基团
RA 1是选自以下各基团的基团
B表示基团
Figure A20068005218300273
R1选自氯和CN；
R2选自氢和氯；
Y是选自以下各基团的基团：
Figure A20068005218300281
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常特别优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
一个特别优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，如前文所述或如权利要求1-6之一所述，其中基团A、B、Y、R1和R2各自相互独立地具有前述含义之一，和其中基团R2连接至羟吲哚环结构的6位，以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
一个非常特别优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，如前文所述或权利要求1-7之一所述，其中基团A、B和Y各自相互独立地具有前述含义之一，且其中基团R1和基团R2具有如下含义
1.)R1＝Cl或者CN，且R2＝H；或者
2.)R1＝Cl，且R2＝6-Cl；
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
一个特别优选的实施方案涉及前述通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有前述的或者权利要求1-8所述的含义之一，和
Y表示基团
Figure A20068005218300282
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
另一特别优选的实施方案涉及上述通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有前述或者权利要求1-8中所述的含义之一，并且
Y表示基团
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
另一特别优选的实施方案涉及上述通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有前述或者权利要求1-8中所述的含义之一，并且
Y表示基团
Figure A20068005218300292
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
另一特别优选的实施方案涉及上述通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有前述或者权利要求1-8中所述的含义之一，并且
Y表示基团
Figure A20068005218300301
以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)的化合物，式(I)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
本发明的一个非常特别优选的实施方案涉及通式(I.a)的化合物，
Figure A20068005218300302
其中基团R1、R2、RA 2、RA 11、RB 1、RY 1和RY 2具有前文所述含义，且其中X表示O或S，优选表示O，
以及式(I.a)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常特别优选的还有式(I.a)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I.a)的化合物，式(I.a)化合物的基团Y具有在此示出的立体化学。
特别优选的是通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或权利要求1-13之一所述，其中基团A、B、Y、R1和R2可以各自相互独立地采用前述含义之一，其中基团Y在载基团Ry 4的碳原子上具有S构型和在羟吲哚-2-酮结构的3位的碳原子具有(R)构型或(S)构型，以及式(I)或(I.a)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)或(I.a)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)或(I.a)的化合物，式(I)或(I.a)化合物的基团具有在此描述的立体化学。
特别优选的是通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或权利要求1-14之一所述，其中基团A、B、Y、R1和R2可以各自相互独立地采用前述含义之一，其中所述化合物相对于游离碱以左旋立体异构体形式存在，以及式(I)或(I.a)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
非常优选的还有式(I)或(I.a)的化合物的对映体和非对映体形式的混合物，其包括作为主要成分的式(I)或(I.a)的化合物，式(I)或(I.a)化合物的基团具有在此描述的立体化学。
特别优选的是通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或权利要求1-15之一所述，其特征在于，所述化合物对加压素受体亚类V1b具有小于大约100nM的结合亲合力Ki，优选大约10nM至大约100nM，特别优选小于或者等于大约10nM。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用作药物。
根据本发明的另一方面，提供了药物，其含有至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者权利要求1-17之一所述。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者如权利要求1-16之一所述，用于治疗和/或预防至少一种加压素相关疾病的用途，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种加压素相关疾病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗和/或预防至少一种选自尿崩症、夜遗尿、失禁、其中出现凝血异常的疾病和/或排尿延迟的疾病的用途，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种上述疾病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗和/或预防至少一种选自下列的疾病的用途：张力过高(Hypertonie)、肺部张力过高(pulmonaler Hypertonie)、心功能不全、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉内成形术)、心肌缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、肠胃溃疡、呕吐、在化学治疗期间发生的呕吐和/或晕车，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种上述疾病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗情感障碍和/或用于制备用以治疗情感障碍的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗焦虑障碍和/或压力相关(
Figure A20068005218300321
)的焦虑障碍的用途，和/或用于制备用以治疗焦虑障碍和/或压力相关的焦虑障碍的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病的用途，和/或用于制备用以治疗记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗精神病和/或精神障碍的用途，和/或用于制备用以治疗精神病和/或精神障碍的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗柯兴氏综合征和/或其它压力相关疾病的用途，和/或用于制备用以治疗柯兴氏综合征和/或其它压力相关疾病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗睡眠障碍和/或用于制备用以治疗睡眠障碍的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗抑郁症和/或用于制备用以治疗抑郁症的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗血管舒缩症状和/或温度调节机能障碍，例如“热潮红”症状的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于预防和/或治疗由毒品(Drogen)、药物和/或其它因素引起的依赖性的用途，用于治疗和/或预防由戒除一种或多种造成依赖性的因素引起的紧张的用途，和/或用于治疗和/或预防由紧张诱发的毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性的复发的用途。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种通式(I)或(I.a)的化合物，如前文所述或者根据权利要求1-16之一所述，用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和/或预防患者的至少一种选自尿崩症、夜遗尿、失禁、其中出现凝血异常的疾病和/或排尿延迟的疾病的方法，其特征在于，向该患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和/或预防患者的至少一种选自下列的疾病的方法：张力过高(Hypertonie)、肺部张力过高(pulmonaler Hypertonie)、心功能不全、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉内成形术)、心肌缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、肠胃溃疡、呕吐、在化学治疗期间发生的呕吐，和晕车，其特征在于，向该患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和/或预防患者的情感障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患者的焦虑障碍和/或压力相关的焦虑障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患者的记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患者的精神病和/或精神障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗患者的柯兴氏综合征的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患者的睡眠障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患者的抑郁症的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和/或预防患者的血管舒缩症状和/或温度调节机能障碍，例如“热潮红”症状，的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种方法：用于预防和/或治疗患者由毒品(Drogen)、药物和/或其它因素引起的依赖性，用于预防和/或治疗患者由戒除一种或多种造成依赖性的因素引起的紧张，和/或用于治疗和/或预防患者由紧张诱发的毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性的复发，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗和/或预防患者的精神分裂症和/或精神病的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
根据本发明的一个优选实施方案，提供了如前所述或者根据权利要求19-43之一的方法，其特征在于，所述患者是哺乳动物，优选是人类或非人类哺乳动物或非人类转基因哺乳动物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备至少一种如前所述或者根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)化合物的方法，其特征在于，所述化合物可由所属领域技术人员在获知根据本发明的关于实施和/或类似地实施由此获知的方法步骤的技术教导的情况下制得。
另一优选的实施方案涉及如前所述的通式(I)或(I.a)的化合物，其特征在于，所述化合物对加压素受体亚类V1b具有相对于非常相近的(nahe verwandt)加压素/催产素受体亚类(例如加压素V1a、加压素V2和/或催产素)至少之一的选择性。
另一优选实施方案涉及如前所述的通式(I)或(I.a)的化合物，其特征在于，所述化合物具有更优的代谢稳定性。
化合物的代谢稳定性可以例如以如下方式测定：用特定物种(例如大鼠、狗或人类)的肝微体孵育该化合物溶液，并测定所述化合物在该条件下的半衰期(RS Obach，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2001，4，36-44)。其中，由较长的半衰期可以得出该化合物的代谢稳定性更优的结论。在存在人类肝微体条件下的稳定性是特别引人关注的，因为这使得能够预报在人类肝脏中该化合物的代谢分解。具有较高代谢稳定性的化合物(在该肝微体测试中测定)因此也确保了在肝脏中的缓慢分解。在肝脏中的缓慢代谢分解可以导致化合物在体内的较高和/或更长时间保持的浓度(活性水平)，由此增加了本发明化合物的消除半衰期(Eliminierungs-Halbwertszeit)。提高的和/或更长时间保持的活性水平可以导致该化合物在治疗和/或预防各种加压素相关疾病或催产素相关疾病中的效果更优。此外，改善的代谢稳定性可以导致在口服给药后更高的生物利用度，这是因为所述化合物在肠内吸收后在肝脏中发生较低的代谢分解(所谓的“首过效应”)。提高的口服生物利用度可以基于该化合物提高的浓度(活性水平)导致在口服给药后该化合物的效果更优。
另一优选的实施方案涉及如上所述的通式(I)或(I.a)的化合物，其特征在于，相对于现有技术已知的羟吲哚化合物，所述化合物在患者中或者使得能够先见性地预报在治疗中的用途的相关动物模型中具有改善的药理学活性。
这些变量的优选定义的每一个可以与其它变量的任意定义相组合。
另一优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，该化合物选自由下列实施例组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90和91，以及式(I)化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐以及非盐形式。特别优选游离碱形式或者酸加成产物形式的上述化合物。
另一优选实施方案涉及通式(I)或(I.a)化合物，该化合物选自由下列实施例组成的组：92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234和235，和/或式(I)或(I.a)的化合物的互变异构形式、前药和特别是生理学可容许的盐，以及非盐形式。特别优选游离碱形式或者酸加成产物形式的上述化合物。
本发明化合物可以以下列形式存在：非对映体混合物形式；或者非对映体的混合物，其中两种非对映体之一经富集；或者基本非对映体纯的化合物(非对映体过量de＞90％)。优选地，所述化合物以基本上非对映体纯的化合物形式存在。各种非对映体又可以以如下形式存在：对映体(例如作为外消旋化合物)的混合物；对映体的混合物，其中两种对映体之一经富集；或者基本上对映体纯的化合物(对映体过量ee＞90％)。优选地，各非对映体以基本上对映体纯的化合物形式存在。特别优选的是基本上为非对映体纯和对映体纯(de＞90％，ee＞90％)的化合物。
除非另外说明，生理学可容许的盐在说明书范围内可以例如借助下列阴离子形成：
氯离子、甲烷磺酸根、甲酸根、三氟乙酸根和或乙酸根。另外合适作为盐形成剂的酸是例如在Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，
Figure A20068005218300361
Verlag，第10卷，第224-285页中列出的。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”、“链烯基”、“炔基”或者“亚烷基”以及由此衍生的基团总是包括直链和支链的“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”、“链烯基”、“炔基”或者“亚烷基”。
除非另外说明，在本说明书范围内，C0亚烷基或者(CH2)0或者类似表述表示单键。
除非另外说明，在本发明范围内，术语C1-C6烷基或者C1-C4烷基意指在各种情况下具有1-6个或1-4个碳原子的给定碳原子数的视需要经取代的直链或者支链的饱和烃链，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、或1-乙基-2-甲基丙基、优选甲基、乙基、丙基、正丁基、或异丁基。除非另外说明，在本说明书范围内，C1-C4烷基优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
除非另外说明，在本发明范围内，术语“C1-C6烷氧基”或“-O-C1-C6烷基”意指经氧连接的视需要经取代的如上定义的C1-C6烷基。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语C1-C6亚烷基和C0-C4亚烷基(C0亚烷基＝单键)意指1-6个或0-4个碳原子的视需要经取代的如上定义的烷基，其中一个氢原子被键代替。特别地，示例性提及亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，3-亚丁基、1，4-亚丁基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、2，3-亚戊基、2，4-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，3-亚丁基、2-乙基-1，3-亚丙基、3，4-亚己基、3-甲基-2，4-亚戊基、3，5-亚庚基、2-乙基-1，3-亚戊基、3-乙基-3，5-亚庚基等、优选亚甲基、1，2-亚乙基和1，2-亚丙基。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语C3-C7环烷基意指具有3-7个环成员的视需要经取代的饱和烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本说明书范围内，除非另外说明，C1-C6卤烷基或C1-C4卤烷基意指视需要经取代的如前定义的C1-C6烷基或C1-C4烷基，其中一个、多个或者所有氢原子被相同或不同的如下定义的卤素原子替代。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语C2-C6链烯基意指2-6个碳原子的含有至少一个双键的视需要经取代的支链或者直链的烃链。优选地，C2-C6链烯基具有一个或两个双键，最优选一个双键。链烯基的示例是前面对于烷基所述的那些，其中这些基团含有一个或两个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-entenyl、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、特别是2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-戊烯基。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语C2-C6炔基意指2-6个碳原子的含有至少一个叁键的视需要经取代的支链或者直链烃链。优选地，C2-C6炔基含有一个或两个叁键，最优选一个叁键。炔基的示例是前面对于烷基提及的那些，其中这些基团含有一个或两个叁键，例如乙炔基、1-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、或1-甲基-2-丁炔基。
在本说明书范围内，除非另外说明，术语“3-10元碳环”或“4-7元碳环”或者具有2-10个碳原子的“碳环”意指3-10个碳原子或4-7个碳原子或2-10个碳原子作为环原子的视需要经取代的饱和或者完全或部分不饱和的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。除非明确提到或者在所属结构式中示出，所述碳环也可以含有杂原子作为环原子。除非另外说明，所述杂原子环成员可以可选地替代碳原子环成员或者在碳原子环成员之外存在。
在本说明书范围内，除非另外说明，卤素是选自氟、氯、溴或碘的卤素原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
在本说明书范围内，除非另外说明，表述“C1-C6卤烷基”或“C1-C4卤烷基”是视需要经取代的如上文定义的烷基，其部分或者全部被一个或多个相同的或不同的相互独立地选自氟、氯、溴和碘的基团取代，也即例如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、2-氟乙基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
在本说明书范围内，除非另外说明，如果使用表述“经取代的”或“视需要经取代”进行描述，那么所述残基(Reste)和基团(Gruppe)优选被取代一次或多次，更优选被取代一次、两次或者三次，最优选被取代一次或两次。表述“在各种情况下视需要经取代”应当阐明：不仅紧跟其后的残基，而且所有的在各基团中提到的残基可以相互独立地被取代。
在本说明书范围内，除非另外说明，合适的取代基和表述“经取代”、“视需要经取代”和“在各种情况下视需要经取代”的实例包括：卤素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、NO2、NH2、OH、COOH，在各种情况下支链或者直链的、视需要经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、或C1-C6硫烷基、O-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NH(C1-C4烷基)、芳基、-O-芳基、C1-C4亚烷基-O-芳基、NHCO-C1-C4烷基、NH-SO2-C1-C4烷基、CO-C1-C4烷基、SO2-C1-C4烷基和在芳基中任选经取代的NHCO-芳基、NHSO2-芳基、CONH2、SO2NH2、SO2-芳基、SO-C1-C4烷基、SO-芳基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-吗啉基。优选的取代基是F、Cl、CF3、OCF3、NH2、NO2、OH、COOH、C1-C4烷基、甲氧基、乙酰基、NH-乙酰基和SO2NH2。
在本说明书范围内，除非另外说明，具有下标整数的括号表述应当理解为在括号中的基团的含义在各种情况下可以相同或不同。在本说明书范围内，例如，N(C1-C4烷基)2表示N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中两个基团(C1-C4烷基)可以相同或不同。
在本说明书范围内，除非另外说明，在通式(I)中R1、R2、A、B和Y的化学式中的符号(*)表示所述基团与羟吲哚环结构的连接位点或者与羟吲哚环结构连接的基团的连接位点。
在本说明书范围内，除非另外说明，符号(  )表示单键，当连接在手性中心上时，其意在表示相应的化合物以两种对映体形式相对于手性中心以大约1∶1混合物形式(外消旋物，(R/S)-形式)存在，或者以相对于手性中心分开的(R)-对映体和/或(S)-对映体形式存在。
在本说明书范围内，除非另外说明，符号-SO-表示亚砜基(-S(＝O)-)。
符号(...)1，2表示括号表述出现一次或两次。例如(CH2)1，2(或者与此等价的描述方式)可选地表示基团(CH2)1(＝(CH2))或(CH2)2。
在本说明书范围内，除非另外说明，符号-SO2-可选地表示选自砜基(-(O＝S＝O)-)和亚磺酸基(-(S＝O)-O-)的基团，其中优选表示砜基的含义。
在本说明书范围内，除非另外说明，表述“芳族、杂芳族、部分芳族或者部分杂芳族的单环或双环”意指在各种情况下由碳原子(“芳族”或“部分芳族”)或者由碳原子和杂原子的组合(“杂芳族”或“部分杂芳族”)作为环成员构造的单环或双环，和在该环中(“单环”)或者在两个环中(“双环”)(“芳族”或“杂芳族”)具有芳族数量的双键或者仅在环之一中(“部分芳族”或“部分杂芳族”)具有芳族数量的双键。
芳族环的实例是苯基、萘基、芴基、茚基和菲基，其中优选苯基和萘基，萘基可以是1-萘基或2-萘基。最优选苯基。
杂芳族环的实例是2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡嗪基、4-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三嗪基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和2，1，3-苯并噻二唑基。
部分芳族环的实例是5，6，7，8-四氢萘-1-基、5，6，7，8-四氢-萘-2-基和茚满-2-基和茚满-4-基、茚满-5-基。
部分杂芳族环的实例是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基。
在本说明书范围内，除非另外说明，表述“饱和的或者完全或部分不饱和的碳环”或者“饱和或不饱和的碳环”意指由碳原子和视需要的一个或多个杂原子形成的环或形成的环体系，所述环或环体系在环内不含双键(“饱和的”)或者含有一个或多个共轭或者不或仅仅部分彼此共轭的双键(“部分或者完全不饱和的”或“不饱和的”)。所述碳环可以是单环、双环或三环的环。在本说明书范围内，除非另外说明，双环或三环的饱和碳环可以是2-10个碳原子的双环烷基或三环烷基。双环烷基情况下，所述环体系可以优选含有5-10个碳原子，更优选6-10个碳原子。三环烷基情况下，所述环体系优选含有6-10个碳原子，更优选6-10个碳原子。双环烷基的实例包括茚满基、莰基和降冰片基。三环烷基的实例包括金刚烷基。
表述“在本说明书范围内”包括本申请的所有部分，特别是说明书、权利要求书、附图和摘要。
本发明的化合物在以各种途径给药(例如静脉内、肌内、口服)后生效，特别是口服给药后生效。
本发明还提出了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，其中所述疾病病程至少部分依赖于加压素，也即表现出提高的加压素水平的疾病，这种提高的加压素水平可间接或直接地促成病症。
此外，本发明提出了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病是例如尿崩症、夜遗尿、失禁、其中出现凝血异常和/或排尿延迟的疾病。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防下列疾病的用途：张力过高(Hypertonie)、肺部张力过高(pulmonaler Hypertonie)、心功能不全、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉内成形术)、心肌缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、肠胃溃疡、呕吐、在化学治疗期间发生的呕吐，和晕车。
本发明的化合物还可以用于治疗各种加压素相关的中枢神经原因或者在HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)中发生变化的症状，例如情感障碍，例如抑郁症和双相型障碍。这包括例如心境恶劣障碍、恐怖症、创伤后应激障碍、一般性焦虑症、惊恐性障碍、季节性情感障碍(saisonaleDepression)和睡眠障碍。
本发明的化合物还可用于治疗焦虑障碍和压力相关的焦虑障碍，例如一般性焦虑障碍、恐怖症、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、强迫性焦虑障碍、急性压力相关的焦虑障碍和社交恐怖症。此外，本发明的化合物还用于治疗记忆障碍、阿尔茨海默氏病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或柯兴氏综合征以及所有压力相关疾病(
Figure A20068005218300421
Krankheit)。
本发明还涉及药物组合物，其含有有效剂量的本发明的化合物或其药学可容许的盐和合适的药学载体(赋型剂)。
这些药物载体根据药物形式和所需的给药类型进行选择。
通式(I)的本发明化合物或者视需要合适的这些化合物的盐可以和常规药物载体混合在一起用于制备用以口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，并以均一给药形式给药至动物或人类，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的均一给药形式(单位剂型)包括用于口服给药的形式，例如用于口服的片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒和溶液或悬浮液，用于舌下、含服、气管内或鼻内给药的形式，气雾剂、植入片，皮下、肌内或者静脉内给药形式和直肠给药的形式。
针对局部给药，本发明的化合物可以以乳剂、油膏剂或洗液形式使用。
为了达到所需的预防或治疗效果，活性基础成分的剂量可以在0.01-50mg/kg体重/天范围变化。
每单位剂量可以含0.05-5000mg，优选1-1000mg活性成分和药物载体的组合。该单位剂量可以每天给药1-5次，这样给药0.5-25000mg、优选1-5000mg的日剂量。
如果给药片剂形式的固体组合物，那么主要成分与药物载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等相混合。
所述片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质涂覆或者其它处理，以使其具有持久或延迟的活性，和使得连续释放出预定量的活性基础成分。
明胶胶囊形式的制剂可通过将活性成分与补充剂相混合并将所得混合物容纳在软或硬明胶胶囊中获得。
糖浆或酏剂形式的制剂或者用于以滴剂形式给药的制剂可以含有活性成分和甜味剂(优选不含卡路里)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，芳香剂和合适的色料。
水可分散的粉末或颗粒可以含有与下列成分混合的活性成分：分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)以及甜味剂或矫味剂。
直肠给药通过使用栓剂实现，栓剂使用在直肠温度熔融的粘合剂制备，所述粘合剂是例如可可脂或聚乙二醇。肠胃外给药通过使用含水悬浮液、等渗盐溶液或灭菌和可注射溶液起作用，它们含有药理学可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚(多)乙二醇。
活性基础成分还可以配制为微胶囊或中心体，如果合适的话，和一种或多种载体或添加剂一起配制为微胶囊或中心体。
除了通式(I)的化合物或其药学可容许的盐之外，本发明的组合物可以含有其它的活性基础成分，所述活性基础成分可以用于治疗上述障碍或疾病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其中多种活性基础成分并存，所述多种活性基础成分的至少之一是本发明的化合物。
根据本发明的化合物的制备
下文中描述了用于制备本发明的化合物的示例性合成路径。
本发明的羟吲哚类化合物的制备可以例如以合成方案1.A和1.B中图解的路径实施。在合成方案1.A和1.B中，变量具有在通式(I)或(I.a)中相同的含义。
合成方案1.A
Figure A20068005218300441
(I)或(I.a)
通式(I)或(I.a)的化合物可以例如以合成方案1.A中示出的方式合成。在3位具有取代基A’的3-羟基-羟吲哚类化合物(其中A’具有对A给出的含义或者是A的被保护的前体)通过在经取代的靛红类化合物(Isatine)的3-酮基上加成有机金属化合物A’-M(M＝Li，MgHal)制得。这样获得的3-羟基-羟吲哚类化合物的羟基可以借助本领域技术人员已知的方法与离去基团LG(LG例如表示卤素)置换。这种化合物与伯胺或仲胺Y-H反应得到3-“Y”-取代的3-氨基羟吲哚类化合物。通过该羟吲哚-氮的去质子化和式B-SO2LG′化合物的磺酰化(LG’例如表示卤素，特别是氯)得到视需要经保护的通式(I)或(I.a)的化合物。如果A’是基团A的受保护的前体，那么通式(I)或(I.a)的化合物通过脱保护获得。
其它的通式(I)或(I.a)的化合物可以通过随后借助本领域技术人员已知的方法官能化或者衍生化获得。在合成方案1.A中示出的合成根据在合成方案1.B中示出的路线进一步解释。所示出的合成路径也可转用到类似的化合物上。
合成方案1.B(RA 11＝OCH3，R2＝H)
Figure A20068005218300451
其中氨基RA 2经亚甲基连接在环A上的化合物(苄基胺类化合物)可以以合成方案1.B中示出的方式合成。3-羟基-羟吲哚类化合物(VI)可以通过在醚类溶剂(例如THF)中将有机锂或格氏化合物加成到经取代的靛红类化合物V的3-酮基上制备。例如，(RA 11＝OCH3)可以通过在THF中用有机锂试剂(例如正丁基锂)在低温处理来自碘-芳基化合物IV获得该锂-物质。备选地，可以通过在醚类溶剂(例如THF)中用镁处理由(IV)制得相应的格氏化合物。环状缩醛(IV)可以分两个阶段(苯酚氧的甲基化，继之以作为缩醛保护醛)由市售可得的3-羟基-4-碘苯甲醛(II)制备。以类似的方式可以由市售3-溴-4-甲氧基苯甲醇获得异构体结构单元(位于甲氧基对位的受保护醛基官能团)。此外，以类似的方式由市售可得的3-溴-4-氟苯甲醛、3-溴-4-乙氧基苯甲醛和3-溴-4-甲基苯甲醛得到具有受保护醛官能团的结构单元，该结构单元可用于本发明化合物的合成，本发明的化合物在苯环A的2位载有氟、乙氧基或甲基作为基团RA 11。为了合成RA 11＝H的化合物，可以让市售格氏化合物例如(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)溴化镁或(4-(1-吡咯烷基甲基)苯基)溴化镁和靛红类化合物(V)反应。
对于A是芳族杂环的情况，载有受保护的甲酰基的金属化杂芳族化合物以类似的方式(作为环状缩醛保护甲酰基官能团，继之以锂-卤素置换或者在杂芳基-卤素键中插入镁)进行制备，例如由市售可得的2-溴-4-甲酰基-3-甲氧基吡啶、6-溴-2-甲酰基吡啶、5-溴-3-甲酰基吡啶、2-溴-4-甲酰基吡啶、2-溴-5-甲酰基吡啶、4-溴-2-甲酰基噻吩、3-溴-2-甲酰基噻吩、5-溴-2-甲酰基噻吩或3-溴-4-甲酰基噻吩。
其中通式(I)的基团A是2-甲氧基吡啶-3-基基团的本发明化合物可以由6-甲氧基-吡啶-3-甲醛制备。该醛可以在甲氧基的邻位被溴化(European Journal of Medicinal Chemistry(1977)，12(6)，531-6)和由此得到的5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛随后作为环状缩醛被保护。通过与丁基锂进行锂-卤素置换获得的有机锂物质可以以上述方式加成到经取代的靛红类化合物上。
3-羟基-羟吲哚类化合物(VI)可以转变为在3位载有离去基团LG的化合物(VII)，其中离去基团LG可以是常规离去基团，例如卤素基团(Halogenide)、甲磺酰基(Mesylat)或甲苯磺酰基(Tosylat)。那么，例如(LG＝氯)，中间产物(VII)可以通过在存在碱(例如吡啶)的条件下在溶剂(例如二氯甲烷)中用亚硫酰氯处理醇VI制备。化合物(VII)随后在存在碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)条件下在溶剂(例如二氯甲烷)中用伯胺或仲胺Y-H转化成相应的3-氨基羟吲哚类化合物(VIII)，其中基团Y通过氮原子与羟吲哚结构的3-碳原子连接。优选的基团Y之一是(S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基。对应的2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑可以根据US 2003/0069223以HBr盐形式制备。另一优选的基团Y是(S)-2-噁唑-2-基-吡啶-1-基、(2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基和(S)-1-噁唑-2-基-乙氨基。
式Y-H的化合物是已知的，并可以根据下面示出的方案2.A-8制备。
如合成方案2.A中制备的和类似于US 2003/0069223对于2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑的HBr盐记载的合成，可以从市售可得的Cbz/叔丁基保护的(2S，4R)-4-羟基脯氨酸(Cbz-Hyp(Tbu)-OH)出发制备(2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基吡咯烷的HBr盐。
合成方案2.A
Figure A20068005218300471
根据合成方案2.B描述的备选方法，可以由市售可得的Cbz/叔丁基保护的(2S，4R)-4-羟基脯氨酸(Cbz-Hyp(Tbu)-OH，Bachem)出发制备(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷的HBr盐。为此，在使用偶联剂(例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)/1-羟基苯并三唑(HOBt))情况下在合适的溶剂(例如DMF)中将Cbz-Hyp(Tbu)-OH与氨基乙醛-二甲基缩醛偶联。所述醛基官能团通过用酸(例如含水盐酸)在有机溶剂(例如丙酮)中处理所得的偶联产物释放出来。类似于WO 2004/113353，可以在使用六氯乙烷、三苯基膦和三乙胺情况下在二氯甲烷中通过环化缩合闭合噁唑环。最后，可以通过用氢溴酸/乙酸处理除去Cbz保护基团。在该条件下，还将叔丁基保护基脱去和将产生的醇乙酰基化。在释放醛的条件下(合成方案1.B，从(IX)到(X)的反应)也发生脱乙酰基化。这样得到了本发明的(2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基化合物。
合成方案2.B
如合成方案3所示，(S)-1-噁唑-2-基乙胺可以由邻苯二甲酰胺保护的L-丙氨酸出发分三个阶段制备。邻苯二甲酰胺保护的L-丙氨酸(Pht-Ala-OH)可以例如在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中借助草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)处理转变成相应的酰氯(Pht-Ala-Cl)。邻苯二甲酰胺保护的噁唑结构单元可以通过用2-三甲基甲硅烷基-2H-[1，2，3]三唑处理该酰氯和在环丁砜中加热获得。脱去邻苯二甲酰胺保护基(例如在乙醇中通过肼-水合物)，释放出游离的(S)-1-噁唑-2-基-乙胺。
合成方案3
Figure A20068005218300481
如合成方案4所述，可以由(2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(制备参见合成方案2.B)以三阶段反应顺序制备相应的4-烷氧基衍生物，例如(2S，4R)-4-甲氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷的HBr盐。在第一阶段，所述叔丁基醚在酸性条件(例如在CH2Cl2中借助三氟乙酸)下分解。由此得到的游离羟基官能团在第二阶段中在预先借助强碱(例如NaH)去质子化后借助烷基卤化物(例如甲基碘)烷基化。然后，通过氢溴酸/冰醋酸混合物去除氨基官能团的Cbz保护基。
(2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷可以通过催化氢化(除去Cbz保护基)由(2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯获得。
合成方案4
Figure A20068005218300491
如合成方案5所示，可以由市售可得的(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(H-α-Me-Pro-OH，Bachem)出发制备(S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷。为此，氨基官能团用保护基(例如Cbz)N保护，然后在使用偶联剂(例如EDCl/HOBt)条件下在合适溶剂(例如DMF)中与氨基乙醛缩二甲醇偶联。醛基官能团通过在有机溶剂(例如丙酮)中用酸(例如含水盐酸)处理释放出来。类似于WO 2004/113353，可以通过在使用六氯乙烷、三苯基膦和三乙基胺情况下在二氯甲烷中环化缩合而闭合噁唑环。最后，可通过用氢溴酸/冰醋酸处理去除Cbz保护基。
以类似的方式，可以由市售可得的(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸出发制备(2S，4R)-4-氟-2-噁唑-2-基吡咯烷的HBr盐。
合成方案5
Figure A20068005218300492
如合成方案6所示和类似于WO 2002/102799，(S)-3-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑的TFA盐可以分三个阶段制备。在第一阶段，将羟胺加成至市售可得的(S)-1-N-Boc(丁氧基肼基甲酸酯)-2-氰基吡咯烷。在第二阶段，将所得的产物与原甲酸三甲酯(Trimethylorthoformiat)在酸催化(对甲苯磺酸)条件下彼此缩合。最后，借助三氟乙酸除去Boc-保护基得到所需的产物。(S)-2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]噁二唑的TFA盐同样可以如合成方案6所示和类似于WO2002/102799分三阶段制备。在第一阶段，将市售可得的Boc-Pro-OMe与肼反应得到相应的酰肼。在第二阶段，让所得的酰肼与原甲酸三甲酯在酸催化(p-TsOH)条件下缩合。借助三氟乙酸除去Boc保护基获得所需的产物。
合成方案6
Figure A20068005218300501
可以由市售可得的Cbz-Pro-OH出发制备4-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑的HBr盐，如合成方案7所示。受保护的氨基酸在使用偶联剂(例如N-(3-二甲基-氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl))和存在1-羟基苯并三唑条件下，在溶剂(例如DMF)中与2-氨基丙烷-1-醇进行偶联。醛官能团可以通过用Dess-Martin-试剂氧化产生或者根据Swern(J.Org.Chem.43，2480(1978))产生。类似于WO 2004/113353，可以通过使用六氟乙烷、三苯基膦和三乙基胺在二氯甲烷中环化缩合而闭合噁唑环。最后，可以通过用氢溴酸/冰醋酸处理来脱去Cbz保护基。
合成方案7
以类似的方式，可以由市售可得的Cbz-Pro-OH出发制备5-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基噁唑的HBr盐(合成方案8)。受保护的氨基酸在使用偶联剂(例如EDCl/HOBt)情况下在合适溶剂(例如DMF)中与1-氨基-丙烷-2-醇进行偶联。醛官能团可以通过用Dess-Martin-试剂氧化产生或者根据Swern(J.Org.Chem.43，2480(1978))产生。类似于WO2004/113353，可以通过使用六氟乙烷、三苯基膦和三乙基胺在二氯甲烷中环化缩合而闭合噁唑环。最后，可以通过用氢溴酸/冰醋酸处理来脱去Cbz保护基。
合成方案8
Figure A20068005218300512
式LG-SO2-B化合物是例如由前面引用的现有技术已知的。在(VIII)中羟吲哚氮的磺酰化可以在溶剂(例如DMF或者THF)中借助强碱(例如叔丁基钾或氢化钠)去质子化后通过磺酰氯B-SO2Cl处理实施。脱去缩醛保护基(例如通过在丙酮中用含水盐酸处理)后，所得醛(X)可以在存在还原剂(例如氰基硼氢化钠或者固相连接的三乙酰氧基硼氢化物)条件下在溶剂(例如THF)中与伯胺或仲胺转变成苄胺类化合物(XI)(还原胺化(Reduktive Aminierung)：J.March，Advanced OrganicChemistry，1992，第4版，Wiley，New York，第411页；898)。通过在溶剂(例如MeOH)中用还原剂(例如硼氢化钠)处理醛(X)，可以得到相应的苄醇(合成方案1中的RA 2＝OH)。
作为基团R1的氰基可以由R1＝碘的相应化合物出发得到，例如通过在DMF中在存在催化量的四(三苯基膦)钯条件下加热化合物(VIII)(其中R1＝I)和氰化锌，或者通过在THF中加热其与氰化钾和催化量的四(三苯基膦)钯(J.Med.Chem.1996，39，5072-5082)。
对于Y是手性基团的情况，化合物(VIII)、(IX)、(X)和(XI)可以作为非对映体的混合物产生。两种非对映体(例如(VIII)和(X)的情况)的分离可以在使用合适的流动相(例如在二氯甲烷中的乙酸乙酯或在二氯甲烷中的甲醇)条件下通过色谱法在硅胶上实施。优选作为非对映体纯的化合物形式制备化合物(VIII)、(IX)和(X)。如果本发明的化合物(XI)仍然作为非对映体的混合物出现，那么所述非对映体通常可通过色谱法分离，例如在使用合适的流动相(例如在二氯甲烷中的甲醇)条件下在硅胶上分离，或者在使用合适流动相(例如在水和少量三氟乙酸中的乙腈)条件下通过制备HPLC分离。
另外，本发明的化合物可以根据合成方案9制备。
合成方案9(RA 11＝OCH3，R2＝H)
Figure A20068005218300521
以在合成方案4中示出的方式可以合成这样的化合物，其中氨基RA 2经O-烷基基团连接到环A上。3-羟基羟吲哚类化合物(XII)可以通过将有机锂化合物或者格氏化合物加成到经取代的靛红类化合物(V)的3-酮基上而制得。例如(RA 11＝OCH3)可以以如下方法获得相应的锂物质：从4-溴-3-甲氧基苯酚在用合适的保护基PG(例如三异丙基甲硅烷基)保护酚的氧官能团之后，通过在醚类溶剂(例如THF)中于低温用有机锂试剂(例如正丁基锂)处理。离去基团LG的引入、用胺Y-H取代离去基团LG和羟吲哚-氮的磺酰化如前所述(合成方案1)进行，并得到受保护的化合物(XV)。在脱去保护基PG后，在PG＝三异丙基甲硅烷基的情况下例如借助在THF中的四丁基氟化铵，该苯酚氧官能团可以用含有经取代的氨基RA 2的烷基卤化物来烷基化，例如通过在存在碱(例如碳酸钾)条件下在微波中加热苯酚(XVI)和在DMF中的烷基化剂RA 2-(C2-C3烷基)-Cl进行烷基化。
本发明然后根据实施例进行进一步阐述，但是本发明不限于这些实施例。
实验部分
实施例1
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，左旋非对映体
A)2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-[1，3]二噁烷
将3-溴-4-甲氧基苯甲醛(60.0g，279mmol)溶解在甲苯(600mL)中，在添加新戊二醇(32.0g，306mmol)和Amberlyst-15(3.6g)之后，将该反应混合物在水分离器中于回流条件加热2小时。冷却后，过滤该反应混合物，用水洗涤两次，然后在降低压力下浓缩。残留的油与庚烷混合，由此过滤出沉淀的产物，并用庚烷洗涤。
收率：57.3g(理论值的68％)。MS(API-ES，pos)m/z＝301，303[M+H]+
B)5-氯-3-[5-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将镁屑(2.2g，89mmol)预先置入THF(30mL)中，并用少许碘晶体腐蚀。为此，在搅拌条件下，向其中添加2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基[1，3]二噁烷(26.0g，86mmol)在THF(80mL)中的溶液。反应开始后(由放热获知)，滴加速度放慢以使得反应混合物刚好继续沸腾。然后，继续搅拌该反应混合物20分钟，随后冷却到室温。将这样得到的格氏溶液泵入到5-氯靛红钠盐的冰冷却溶液[通过用1当量氢化钠在0℃处理5-氯靛红(13.1g，72mmol)在THF(400mL)的溶液达1小时而制得]中，然后在室温搅拌5小时。所述反应溶液在搅拌条件下与氯化铵水溶液混合，并用乙酸乙酯萃取该批料两次。归并的有机相经水和饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在降低压力下浓缩。在用乙醚处理残留物过程中，结晶出所需的产物。收率：19.2g(66％)白色固体。MS(API-ES，pos)m/z＝386[M+H-H2O]+
C)5-氯-3-[5-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，左旋非对映体
在冰冷却条件下，将根据阶段B的反应产物(19.2g，26mmol)在二氯甲烷(96mL)中的溶液与吡啶(3.03mL，37.6mmol)和亚硫酰氯(2.72mL，37.3mmol)混合，并在0℃搅拌100分钟。所述反应溶液在搅拌条件下用水淬灭(gequencht)并用二氯甲烷萃取该批料。该有机相用水和饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥和在降低的压力下浓缩。向这样得到的3-氯-羟吲哚中间体在二氯甲烷(96mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(17.6mL，101mmol)以及2-(S)-吡咯烷-2-基-噁唑，HBr盐(5.41g、24.7mmol，根据US 2003/0069223制备)，并将该反应混合物在室温搅拌18小时。所述反应混合物在降低压力下浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相再用乙酸乙酯萃取。归并的有机相用水和饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在降低压力下浓缩。残留物在硅胶上色谱纯化(流动相梯度：在二氯甲烷中40-50％的乙酸乙酯)。收率：3.33g(25％)的较先洗脱的非对映体。MS(API-ES，pos)m/z＝524[M+H]+；[a]20 D-200，c＝0.1在CHCl3中。
D)5-氯-3-[5-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
在0℃，将根据阶段C的反应产物(3.33g的较先洗脱的左旋非对映体，6.35mmol)在DMF(30mL)中的溶液与氢化钠(305mg，在矿物油中的60％分散体，7.63mmol)。15分钟后，在冰冷却条件下，向该反应溶液添加4-甲氧基苯磺酰氯(1.45g，6.99mmol)，并在室温下继续搅拌45分钟。将该批料小心与水混合，并用乙酸乙酯萃取两次。归并的有机相用水和饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在降低压力下浓缩。残留物在硅胶上色谱提纯(流动相梯度：在二氯甲烷中的4-18％乙酸乙酯)。收率：3.66g(83％)。MS(API-ES，pos)m/z＝694[M+H]+
E)3-[5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮-3-基]-4-甲氧基苯甲醛
将根据阶段D的反应产物(3.66g，5.27mmol)在丙酮(120mL)和2N含水盐酸(80mL)的混合物中的溶液于室温搅拌4.5小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过添加2N氢氧化钠水溶液中和。所述反应混合物经二氯甲烷萃取两次。有机相经水洗涤，经硫酸镁干燥，并在降低压力下浓缩。收率：3.19g(99％)的米色固体。MS(API-ES，pos)m/z＝608[M+H]+。
F)5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，左旋非对映体
将根据阶段E的反应产物(1500mg，2.47mmol)在THF(10mL)中的溶液与N-甲基哌嗪(0.30mL，2.71mmol)以及MP-三乙酰氧基硼氢化物(Argonaut，2.80g，f＝2.2mmol/g，6.17mmol)混合，并在室温振摇48小时。固相试剂经过滤，并用二氯甲烷洗涤。有机相经水洗涤，经硫酸镁干燥和在降低压力下浓缩。残留物在硅胶上经色谱提纯(流动相梯度：在二氯甲烷中的4-20％甲醇)。收率：1100mg(64％)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝8.05(d，2H)，7.90(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(m，3H)，7.10(d，1H)，7.00(br s，1H)，6.85(s，1H)，6.80(d，1H)，4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.00-3.30(m，5H)，2.80(m，1H)，2.10-2.40(m，12H)，1.85(m，2H)，1.60(m，3H)；MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+；[a]20 D-188，c＝0.1在CHCl3中。
实施例2
5-氯-3-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
以与实施例1所述类似的方式制备苯甲醇，其中在阶段F中免去作为反应物的N-甲基哌嗪。MS(API-ES，pos)m/z＝610[M+H]+
以与实施例1所述类似的方式并使用在合成方案1所述的合成步骤制备非对映体纯形式的下列化合物3-43。在某些情况中，所述化合物通过制备反相HPLC提纯(流动相：在水中的10％-80％乙腈的梯度，0.1％三氟乙酸或0.2％乙酸作为调节剂)，和如果所述化合物在分子中含有碱性氮，那么作为三氟磺酸盐或乙酸盐存在。
实施例3
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝623[M+H]+
实施例4
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例5
5-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例6
5-氯-3-{5-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例7
5-氯-3-(5-二乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例8
5-氯-3-[5-(异丙基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例9
5-氯-3-{5-[(异丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例10
5-氯-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝653[M+H]+
实施例11
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝678[M+H]+
实施例12
3-(5-吖丁啶-1-基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝649[M+H]+
实施例13
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝663[M+H]+
实施例14
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝677[M+H]+
实施例15
5-氯-3-(4-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝610[M+H]+
实施例16
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝623[M+H]+
实施例17
5-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例18
5-氯-3-{4-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例19
5-氯-3-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，
乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例20
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例21
5-氯-3-{4-[(异丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例22
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基}苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝681[M+H]+
实施例23
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+
实施例24
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝678[M+H]+
实施例25
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝663[M+H]+
实施例26
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-吡啶-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝677[M+H]+
实施例27
6-氯-3-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝610[M+H]+
实施例28
6-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例29
6-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例30
6-氯-3-{5-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例31
6-氯-3-(5-二乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例32
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例33
6-氯-3-{5-[(异丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例34
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-{[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基}苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝681[M+H]+
实施例35
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+
实施例36
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝678[M+H]+
实施例37
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例38
3-(5-吖丁啶-1-基甲基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝649[M+H]+
实施例39
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝663[M+H]+
实施例40
6-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝677[M+H]+
实施例41
5-氰基-3-(4-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
MS(API-ES，pos)m/z＝628[M+H]+
实施例42
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝683[M+H]+
实施例43
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮，三氟乙酸盐
MS(API-ES，pos)m/z＝670[M+H]+
以类似的方式，可以在使用在合成方案1中所述的合成步骤和使用相应的经取代起始化合物的情况下，制备非对映体纯形式的下列化合物：
实施例44
5-氰基-3-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例45
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；
MS(API-ES，pos)m/z＝614[M+H]+
实施例46
5-氰基-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝628[M+H]+
实施例47
5-氰基-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝628[M+H]+
实施例48
5-氰基-3-{5-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝642[M+H]+
实施例49
5-氰基-3-(5-二乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝656[M+H]+
实施例50
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝642[M+H]+
实施例51
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-甲氧基-5-[(甲基丙基氨基)甲基]苯基}-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例52
5-氰基-3-[5-(异丙基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝642[M+H]+
实施例53
5-氰基-3-{5-[(异丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝656[M+H]+
实施例54
5-氰基-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例55
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-{[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基}苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝672[M+H]+
实施例56
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝683[M+H]+
实施例57
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝669[M+H]+
实施例58
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝670[M+H]+
实施例59
3-(5-吖丁啶-1-基甲基-2-甲氧基苯基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例60
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝654[M+H]+
实施例61
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝668[M+H]+
实施例62
5，6-二氯-3-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例63
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝657[M+H]+
实施例64
5，6-二氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝671[M+H]+
实施例65
5，6-二氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝671[M+H]+
实施例66
5，6-二氯-3-{5-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例67
5，6-二氯-3-(5-二乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例68
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝685[M+H]+
实施例69
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-甲氧基-5-[(甲基丙基氨基)甲基]苯基}-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例70
5，6-二氯-3-[5-(异丙基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝685[M+H]+
实施例71
5，6-二氯-3-{5-[(异丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例72
5，6-二氯-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例73
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-{[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基}苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例74
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；
MS(API-ES，pos)m/z＝726[M+H]+
实施例75
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例76
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例77
3-(5-吖丁啶-1-基甲基-2-甲氧基苯基)-5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例78
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝697[M+H]+
实施例79
5，6-二氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例80
5-氯-1-(4-乙氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例81
5-氯-1-(4-氰基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝687[M+H]+
实施例82
5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝680[M+H]+
实施例83
5-氯-1-(4-氯苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
实施例84
1-(苯磺酰基)-5-氯-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝662[M+H]+
实施例85
5-氯-1-(4-乙基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝690[M+H]+
实施例86
5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝722[M+H]+
实施例87
5-氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝710[M+H]+
实施例88
5-氯-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例89
5-氯-3-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝720[M+H]+
实施例90
3-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝720[M+H]+
实施例91
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例92
5-氯-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝722[M+H]+
实施例93
6-氯-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝653[M+H]+
实施例94
5-氰基-3-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝711[M+H]+
实施例95
5-氰基-3-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝711[M+H]+
实施例96
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例97
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝614[M+H]+
实施例98
5-氰基-3-(4-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝628[M+H]+
实施例99
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-(丙基氨基甲基)苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝642[M+H]+
实施例100
5-氰基-3-[4-(异丙基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝642[M+H]+
实施例101
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝254[M+H]+
实施例102
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝653[M+H]+
实施例103
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝708[M+H]+
实施例104
5，6-二氯-3-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝754[M+H]+
实施例105
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(甲基氨基甲基)苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝639[M+H]+
实施例106
5，6-二氯-3-[5-(叔丁基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝699[M+H]+
实施例107
5，6-二氯-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝756[M+H]+
实施例108
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[(噁唑-2-基甲基)氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝597[M+H]+
实施例109
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-[(噁唑-2-基甲基)氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝623[M+H]+
实施例110
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-[(噁唑-2-基甲基)氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝652[M+H]+
实施例111
5-氯-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[(噁唑-2-基甲基)氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝613[M+H]+
实施例112
5-氯-1-(3-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝770[M+H]+
实施例113
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝694[M+H]+
实施例114
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例115
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(丙基氨基甲基)苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝667[M+H]+
实施例116
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(丙基氨基甲基)苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例117
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝653[M+H]+
实施例118
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例119
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝708[M+H]+
实施例120
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝633[M+H]+
实施例121
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝694[M+H]+
实施例122
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝647[M+H]+
实施例123
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝661[M+H]+
实施例124
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝702[M+H]+
实施例125
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+
实施例126
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝688[M+H]+
实施例127
5-氯-3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝722[M+H]+
实施例128
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-1-噁唑-2-基-乙基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝666[M+H]+
实施例129
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-[(噁唑-2-基甲基)氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝583[M+H]+
实施例130
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-{2-甲氧基-5-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]苯基}-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝691[M+H]+
实施例131
5-氯-3-(4-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例132
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝667[M+H]+
实施例133
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-1-噁唑-2-基-乙基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝611[M+H]+
实施例134
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-1-噁唑-2-基-乙基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝625[M+H]+
实施例135
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-3-((S)-1-噁唑-2-基-乙基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝652[M+H]+
实施例136
5-氯-3-[4-(异丙基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例137
5-氯-3-{4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝653[M+H]+
实施例138
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+
实施例139
5-氯-3-[5-(叔丁基氨基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例140
5-氯-3-{5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-1-噁唑-2-基-乙基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝627[M+H]+
实施例141
5-氯-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝746[M+H]+
实施例142
5-氰基-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝713[M+H]+
实施例143
5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝683[M+H]+
实施例144
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝697[M+H]+
实施例145
5-氯-1-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝728[M+H]+
实施例146
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例147
5-氰基-3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝713[M+H]+
实施例148
5-氰基-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝697[M+H]+
实施例149
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮-5；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝699[M+H]+
实施例150
5-氰基-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例151
5-氰基-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例152
5-氯-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝701[M+H]+
实施例153
5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝669[M+H]+
实施例154
5-氰基-3-{4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例155
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝639[M+H]+
实施例156
5-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝632[M+H]+
实施例157
5-氯-3-(2-甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝658[M+H]+
实施例158
5-氯-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝687[M+H]+
实施例159
5-氯-3-(2-甲氧基-4-丙基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝646[M+H]+
实施例160
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝685[M+H]+
实施例161
5-氯-3-(5-all基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝649[M+H]+
实施例162
5-氯-3-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝673[M+H]+
实施例163
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝630[M+H]+
实施例164
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝693[M+H]+
实施例165
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝708[M+H]+
实施例166
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝736[M+H]+
实施例167
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基吡啶-3-基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝624[M+H]+
实施例168
5-氯-3-(5-环丙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝649[M+H]+
实施例169
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-吡啶-1-基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝693[M+H]+
实施例170
5-氯-3-{4-[(乙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝667[M+H]+
实施例171
5-氯-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(噻吩-2-磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝668[M+H]+
实施例172
5-氰基-3-(4-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例173
5-氯-3-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝680[M+H]+
实施例174
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝625[M+H]+
实施例175
5-氯-3-[2-氟-5-(异丙基氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝639[M+H]+
实施例176
5-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝625[M+H]+
实施例177
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-丙基氨基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝658[M+H]+
实施例178
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝699[M+H]+
实施例179
5-氰基-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝713[M+H]+
实施例180
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝703[M+H]+
实施例181
5-氯-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝717[M+H]+
实施例182
5-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝648[M+H]+
实施例183
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝674[M+H]+
实施例184
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例185
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(6-甲基氨基甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例186
5-氯-3-(6-二甲基氨基甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例187
5-氯-3-[6-(异丙基氨基甲基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例188
5-氯-3-(6-乙基氨基甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例189
5-氯-3-(4-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2酮；MS(API-ES，pos)m/z＝648[M+H]+
实施例190
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基)-1-(4-氰基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2酮；MS(API-ES，pos)m/z＝634[M+H]+
实施例191
5-氰基-3-[5-(4-羟基吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝684[M+H]+
实施例192
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝692[M+H]+
实施例193
5-氯-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝724[M+H]+
实施例194
5-氯-3-(3-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例195
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝663[M+H]+
实施例196
5-氯-1-(4-氰基苯磺酰基)-3-{4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝644[M+H]+
实施例197
5-氯-1-(4-氰基苯磺酰基)-3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝717[M+H]+
实施例198
5-氯-6-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝710[M+H]+
实施例199
5-氯-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-4-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝724[M+H]+
实施例200
5-氯-6-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝696[M+H]+
实施例201
5-氯-6-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝710[M+H]+
实施例202
5-氯-3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例203
5-氯-3-(2-乙氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例204
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-乙氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例205
5-氯-3-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝665[M+H]+
实施例206
5-氯-3-(2-乙氧基-5-乙基氨基甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例207
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝693[M+H]+
实施例208
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝679[M+H]+
实施例209
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝638[M+H]+
实施例210
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝664[M+H]+
实施例211
5-氯-6-氟-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基甲基苯基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝696[M+H]+
实施例212
5-氯-6-氟-3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝740[M+H]+
实施例213
3-((2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝73 5[M+H]+
实施例214
3-((2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝764[M+H]+
实施例215
5-氯-3-((2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝794[M+H]+
实施例216
5-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-[1，2，4]噁二唑-3-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝638[M+H]+
实施例217
5-氯-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝639[M+H]+
实施例218
3-((2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝709[M+H]+
实施例219
3-((2S，4R)-4-叔丁氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-5-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；MS(API-ES，pos)m/z＝709[M+H]+
实施例220
5-氰基-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝686[M+H]+
实施例221
5-氰基-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝713[M+H]+
实施例222
5-氰基-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-3-((2S，4R)-4-羟基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝729[M+H]+
实施例223
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((2S，4R)-4-甲氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝667[M+H]+
实施例224
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((2S，4R)-4-甲氧基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS API-ES，pos)m/z＝722[M+H]+
实施例225
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-((S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
实施例226
5-氯-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；
MS(API-ES，pos)m/z＝736[M+H]+
实施例227
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-5-甲基氨基甲基苯基)-3-((S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝637[M+H]+
实施例228
5-氰基-3-((2S，4R)-4-氟-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝701[M+H]+
实施例229
5-氰基-3-((2S，4R)-4-氟-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝731[M+H]+
实施例230
5-氰基-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-3-((2S，4R)-4-氟-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝646[M+H]+
实施例231
5-氯-3-(5-乙基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例232
5-氯-3-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-((S)-2-甲基-2-噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝720[M+H]+
实施例233
5-氯-3-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲氧基苯基}-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[(S)-2-(5-甲基噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝736[M+H]+
实施例234
5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[(S)-2-(5-甲基噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝651[M+H]+
实施例235
5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-[(S)-2-(5-甲基噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；三氟乙酸盐；MS(API-ES，pos)m/z＝706[M+H]+
本发明提供了所谓加压素/催产素族受体的拮抗剂。这类化合物可以在验证其对受体的亲合力的合适试验中进行研究，其中亲合力常数Ki给出了所述化合物潜力的量度，而较小值表示较大的潜力。本发明的化合物将在下列受体结合试验中就它们对V1b-受体的亲合力进行测试。
加压素V1b受体结合试验：
物质：
将试验物质以10-2M的浓度溶于DMSO中，并在DMSO中进一步稀释到5×10-4M-5×10-9M的浓度。这些DMSO预稀释系列经测试缓冲液以1∶10稀释。在测试批次中，这些物质浓度再以1∶5稀释(在批次中2％DMSO)。
膜制备：
采集具有稳定表达的人体加压素V1b受体(克隆3H2)的CHO-K1细胞，并在50mM Tris-HCl中和存在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)条件下使用Polyton匀浆器在中间位置匀化2×10秒，随后在40000×g离心1小时。这些膜片再次如上所述匀化和离心，然后容纳在50mM Tris-HCl，pH 7.4中，匀化，并在-190℃等份冷冻保存在液氮中。
结合测试：
结合测试根据Tahara等人(Tahara，A.等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法的教导进行。孵育缓冲液为pH为7.4的50mMTris、10mM MgCl2和0.1％BSA。在测试批次(250μl)中，含稳定表达的人体V1b受体(细胞系hV1b_3H2_CHO)的CHO-K1细胞的膜(50μg/ml蛋白质，在孵育缓冲液中)与在孵育缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中的1.5nM 3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)(完全结合(totale Binding))一起被孵育，或者另外以升高浓度的测试物质(排挤试验(
Figure A20068005218300921
))孵育。非特异性结合以1uM AVP(Bachem#H1780)测定。所有测定作为三次测定实施。在孵育(在室温60分钟)后，通过真空过滤(Skatron cell harvester 7000)穿过Wathman GF/B玻璃纤维滤纸垫过滤出游离的放射性配体，并将滤纸转移到闪烁容器中。液体闪烁测试在Model 2000或2200CA TriCarb装置(Packard)中实施。借助标准淬灭系列将测得的cpm转化为dpm。
分析：
结合参数通过在SAS中非线性回归进行计算。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson，P.J.和Rodbard，D.，Analytical Biochem.107，220-239(1980))。针对重组hV2受体的3H-AVP的Kd值为0.4nM，其用于确定Ki值。
本发明化合物对人体加压素受体V1b的亲合力根据上述试验进行测定，并确定亲合力常数(Ki)。在下面表1中列出了所选化合物的受体亲合力(+++表示＜10nM，++表示10-100nM，and+表示100-1000nM)。
在本发明的化合物具有多于一个立体异构(Stereogenes)中心的情况下，给出对V1b受体的亲合力是指具有最大的对V1b受体亲合力(较低的Ki值)的非对映体。
表1
Figure A20068005218300941
Figure A20068005218300951
Figure A20068005218300961
此外，根据下面试验，可以测定对其它加压素受体或其亚类例如V1a和V2以及催产素(OT)受体的亲合力。由此得到的相应Ki值的商，也即″Ki(V1a)/Ki(V1b)″、″Ki(V2)/Ki(V1b)″和/或″Ki(OT)Ki(V1b)″，可以作为本发明化合物对于特定加压素受体或催产素受体的可能选择性的量度。
加压素V1a受体结合试验
物质：
将试验物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。该DMSO溶液的进一步稀释在孵育缓冲液中进行(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)。
膜制备：
采集具有稳定表达的人体加压素V1a受体(克隆5)的CHO-K1细胞，并在50mM Tris-HCl中和在存在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)条件下使用Polytron匀浆器在中间位置匀化2×10秒，随后在40000×g离心1小时。这些膜片(Membranpellet)再次如上所述匀化和离心，然后容纳在50mM Tris-HCl，pH 7.4中，匀化，并在-190℃等份冷冻保存在液氮中。
结合测试：
结合测试根据Tahara等人(Tahara，A.等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法的教导进行。孵育缓冲液为pH为7.4的50mMTris、10mM MgCl2，0.1％BSA。在测试批次(250μl)中，具有稳定表达的人体V1a受体(细胞系hV1a_5_CHO)的CHO-K1细胞的膜(20μg/ml蛋白质，在孵育缓冲液中)与在孵育缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中的0.04nM 125I-AVP(8-Arg-加压素，NEX 128)(完全结合(totale Binding))一起被孵育，或者另外以升高浓度的测试物质(排挤试验(
Figure A20068005218300971
))孵育。非特异性结合以1μMAVP(Bachem#H1780)测定。所有测定作为三次测定实施。在孵育(在室温60分钟)后，通过真空过滤(Skatron cell harvester 7000)穿过WathmanGF/B玻璃纤维滤纸垫过滤出游离的放射性配体，并将滤纸转移到闪烁容器中。
液体闪烁测试在Model 2000或2200CA TriCarb装置(Packard)中实施。借助标准淬灭系列将测得的cpm转化为dpm。
分析：
结合参数通过SAS中的非线性回归进行计算。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson，PJ和Rodbard，D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。针对重组hV1a受体的125I-AVP的Kd值在饱和试验中测定。1.33nM的Kd值被用于确定Ki值。
加压素V2受体结合试验：
物质：
将试验物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。该DMSO溶液的进一步稀释在孵育缓冲液中进行(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)。
膜制备：
采集具有稳定表达的人体加压素V2受体(克隆23)的CHO-K1细胞，并在50mM Tris-HCl中和在存在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)条件下使用Polytron匀浆器在中间位置匀化2×10秒，随后在40000×g离心1小时。这些膜片再次如上所述匀化和离心，然后容纳在50mM Tris-HCl，pH 7.4中，匀化，并在-190℃等份冷冻保存在液氮中。
结合测试：
结合测试根据Tahara等人(Tahara，A等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法的教导进行。孵育缓冲液为pH为7.4的50mMTris、10mM MgCl2，0.1％BSA。在测试批次(250μl)中，具有稳定表达的人体V2受体(细胞系hV2_23_CHO)的CHO-K1细胞的膜(50μg/ml蛋白质，在孵育缓冲液中)与在孵育缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中的1-2nM 3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)(完全结合(totale Binding))一起被孵育，或者另外以升高浓度的测试物质(排挤试验(
Figure A20068005218300981
))孵育。非特异性结合以1μM AVP(Bachem#H1780)测定。所有测定作为三次测定实施。
在孵育(在室温60分钟)后，通过真空过滤(Skatron cell harvester7000)穿过Wathman GF/B玻璃纤维滤纸垫过滤出游离的放射性配体，并将滤纸转移到闪烁容器中。
液体闪烁测试在Model 2000或2200CA TriCarb装置(Packard)中实施。借助标准淬灭系列将测得的cpm转化为dpm。
分析：
结合参数通过SAS中非线性回归进行计算。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson，PJ和Rodbard，D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。针对重组hV2受体的3H-AVP的Kd值为2.4nM，其用于确定Ki值。
催产素受体结合试验
物质：
将所述物质以10-2M M的浓度溶于DMSO中，并用孵育缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)进行稀释。
细胞制备：
具有瞬时表达的重组人体催产素受体的融合HEK-293细胞在室温于750×g离心5分钟。残留物容纳在冰冷却的溶胞缓冲液(50mM tris-HCl，10％甘油，pH 7.4和Roche Complete蛋白酶抑制剂)中，并在4℃经历渗透压休克20分钟。然后，将溶胞的细胞于4℃在750×g离心20分钟，将残留物容纳在孵育缓冲液中，并制备成107个细胞/ml的等份。所述等份在使用前于-80℃冷冻。
结合测试：
在测试当天对细胞解冻，用孵育缓冲液稀释，并使用MultipetteCombitip(Eppendorf，Hamburg)匀化。0.250ml的反应批次由存在测试物质(抑制曲线)或者仅存在孵育缓冲液(全部结合)条件下的2-5×104个重组细胞、3-4nM 3H-催产素(PerkinElmer，NET 858)组成。非特异性结合以10-6M催产素(Bachem AG，H2510)测定。所有测定作为三次测定实施。结合的和游离的放射性配体通过真空过滤借助Skatron cell harvester7000用Whatman GF/B玻璃纤维滤纸过滤进行分离。结合的放射性活性通过液体闪烁测试在Model 2000或2200CA TriCarb β-计数器(Packard)中实施。
分析：
结合参数通过非线性回归分析(SAS)进行计算，类似于Munson和Rodbard的LIGAND程序(Analytical Biochem 1980.107：220-239)操作。针对重组hOT-受体的3H-催产素的Kd值为7.6nM，其用于确定Ki值。
本发明化合物的代谢稳定性通过如下试验测定。
微粒体半衰期的测定：
如下面所述孵育0.5μM浓度的测试物质：
在微滴定板中于37℃预先孵育在0.05M磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中的0.5μM测试物质和不同物种的肝微体(0.25mg蛋白质/ml)达5分钟。通过添加NADPH(1mg/mL)开始反应。在0、5、10、15、20和30分钟之后，取出等份，并经等体积的乙腈终止反应和冷却。冷冻样品直到进行分析。化合物的半衰期可以在一阶动力学假设条件下由化合物浓度的随时间降低计算得到。

Claims (45)

1.通式(I)的化合物，
其中，
A是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族、杂芳族、部分芳族或者部分杂芳族的单环或者双环，其另外可以含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且A被基团RA 1取代和可以另外被一个、两个或三个基团RA 11、RA 12和/或RA 13取代，基团RA 1、RA 11、RA 12和/或RA 13相互独立地和在它们每次出现时独立地选自溴、氯、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
RA 1选自C1-C4亚烷基-RA 2、C0-C3亚烷基-O-C2-C4亚烷基-RA 2、C0-C3亚烷基-NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2；
RA 3选自氢和C1-C4烷基；
RA 2选自OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C2-C4亚烷基-OH)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-OH)、NH(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、NH(C3-C7环烷基)、N(C1-C4烷基)(C3-C7环烷基)、NH(C1-C4卤代烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4卤代烷基)和环RA 4；
RA 4在其每次出现时独立地选自下列各基团：
Figure A2006800521830003C1
RA 5选自氢、羟基和视需要经取代的C1-C4烷基；
B是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族、杂芳族、部分芳族或者部分杂芳族的单环或者双环，其可以另外含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且B可以被一个、两个或三个基团RB 1、RB 2和/或RB 3取代，基团RB 1、RB 2和RB 3相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氯、溴、氟、CN、CF3、OCF3、OCHF2、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
R1选自氢、溴、氯、氟、碘、CN、CF3、OCF3、OCHF2、O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C2-C4炔基；
R2选自氢、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、氯、氟和三氟甲基；
Y表示基团
其中RY 1选自氢和C1-C4烷基；
RY 2选自氢、苯基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，
其中RY 1和RY 2也可以与它们所连接的原子一起形成含氮原子的4、5、6或7元、饱和或不饱和碳环，该碳环可以含有一个或两个取代基RY 6和/或RY 7，所述取代基相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氟、OH、O-C1-C4烷基、苯基和C1-C4烷基；或者RY 6和RY 7位于彼此相邻位置时，RY 1和RY 2可以与和它们相连接的各碳原子一起形成稠合的经取代或者未经取代的苯环；
RY 3选自氢和甲基；
RY 4是含有1、2、3、4、5或6个作为环成员的碳原子的饱和、部分饱和或者不饱和的环，其可以另外含有1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且RY 4可以被一个或两个基团RY 8和/或RY 9取代，其中RY 8和RY 9相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氯、溴、氟、CN、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
以及所述通式(I)化合物的互变异构体形式、前药和特别是生理学可容许的盐。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其中，
A是环，选自苯、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、噻吩和吡啶，且A被基团RA 1取代和可以另外被一个或两个基团RA 11和/或RA 12取代，基团RA 1、RA 11和RA 12相互独立地和在它们出现时独立地选自氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙基；
RA 1选自C1-C4亚烷基-RA 2、O-C2-C4亚烷基-RA 2、NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2和CH2-NRA 3-C2-C4亚烷基-RA 2；
RA 3选自氢和C1-C4烷基；
RA 2选自OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C2-C4亚烷基-OH)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-OH)、NH(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C2-C4亚烷基-O-C1-C4烷基)和环RA 4；
RA 4在其每次出现时独立地选自下列各个基团：
Figure A2006800521830004C1
RA 5选自氢和C1-C4烷基；
B是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个作为环成员的碳原子的芳族或杂芳族的单环或者双环，其可以另外含有0、1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且B可以被一个或两个基团RB 1和/或RB 2取代，其中RB 1和RB 2相互独立地选自氯、氟、CN、OH、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基；
R1选自氢、氯、氟、CN、甲氧基和甲基；
R2选自氢、氯、氟和甲基；
Y表示如下基团：
Figure A2006800521830005C1
其中
RY 1选自氢和C1-C4烷基；
RY 2选自氢、苯基和C1-C4烷基；
其中RY 1和RY 2也可以与它们所连接的各原子一起形成含氮原子的5元或6元、饱和或不饱和的碳环，该碳环可以含有取代基RY 6，所述取代基RY 6选自C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、氟和OH；
RY 3是氢；
RY 4是含有1、2、3、4或5个作为环成员的碳原子的5元或6元杂芳环，其可以另外含有1、2、3或4个作为环成员的相同或不同的相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且RY 4可以视需要被基团RY 8取代，其中RY 8在每次出现时独立地选自由C1-C4烷基组成的组；
以及所述通式(I)的化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
3.权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中
A是苯环，其被基团RA 1取代和可以另外被基团RA 11取代；
RA 11选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基和乙基；
RA 1是选自下列各个基团的基团：
Figure A2006800521830006C1
B是选自苯、吡啶、噻吩和喹啉的环，其在各种情况下可以被1或2个基团RB 1和/或RB 2取代，其中RB 1和RB 2相互独立地选自氯、氟、CN、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基；
R1选自氢、氯、氟、CN、甲氧基和甲基；
R2选自氢、氯和氟；
Y是选自下列各基团的基团：
Figure A2006800521830006C2
RY 4是选自下列的基团：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、三唑、1，3，5-三嗪和四唑；
RY 6’选自氢、氟和OH；
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
4.权利要求1-3之一的通式(I)的化合物，其中
A选自下列各基团：
Figure A2006800521830007C1
RA 1是选自下列各基团的基团：
Figure A2006800521830007C2
B是选自下列各基团的基团：
Figure A2006800521830007C3
其中
RB 1和RB 2相互独立地和在它们每次出现时独立地选自氢、氯、氟、CN、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R1选自氯、氟、甲氧基和CN；
R2选自氢、氯和氟；
Y选自下列各基团：
Figure A2006800521830008C1
RY 4选自下列各基团：
Figure A2006800521830008C2
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
5.权利要求1-4之一的通式(I)的化合物，其中
A是选自以下各基团的基团：
RA 1是选自以下各基团的基团：
Figure A2006800521830009C1
B是选自以下各基团的基团：
Figure A2006800521830009C2
R1选自氯、氟和CN；
R2选自氢、氯和氟；
Y是选自以下各基团的基团：
Figure A2006800521830009C3
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
6.权利要求1-5之一的通式(I)的化合物，其中
A是选自以下各基团的基团
RA 1是选自以下各基团的基团
Figure A2006800521830010C2
B表示基团
Figure A2006800521830010C3
R1选自氯和CN；
R2选自氢和氯；
Y是选自以下各基团的基团：
Figure A2006800521830011C1
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
7.权利要求1-6之一的通式(I)的化合物，其中基团A、B、Y、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-6所述的含义之一，和其中基团R2连接至羟吲哚环结构的6位。
8.权利要求1-7之一的通式(I)的化合物，其中基团A、B、Y、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-6所述的含义之一，且其中基团R1和R2具有如下含义
1.)R1＝Cl或者CN，且R2＝H；或者
2.)R1＝Cl，且R2＝6-Cl；
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
9.权利要求1的通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-8所述的含义之一，和
Y表示基团
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
10.权利要求1的通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-8所述的含义之一，和
Y表示基团
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
11.权利要求1的通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-8所述的含义之一，和
Y表示基团
Figure A2006800521830012C1
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
12.权利要求1的通式(I)的化合物，其中基团A、B、R1和R2各自相互独立地具有权利要求1-8所述的含义之一，和
Y表示基团
Figure A2006800521830012C2
以及上述通式(I)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
13.通式(I.a)的化合物
Figure A2006800521830012C3
其中基团R1、R2、RA 2、RA 11、RB 1、RY 1和RY 2具有权利要求1-12所述含义之一，且其中X表示O或S，
以及式(I.a)化合物的互变异构形式、前药和生理学可容许的盐。
14.权利要求1-13之一的通式(I)或(I.a)的化合物，其中基团Y在载有基团Ry 4的碳原子上具有S构型和在羟吲哚-2-酮结构的3位的碳原子具有(R)构型或(S)构型。
15.权利要求1-14之一的通式(I)或(I.a)的化合物，其中所述化合物相对于游离碱以左旋立体异构体形式存在。
16.权利要求1-15之一的通式(I)或(I.a)的化合物，其特征在于，所述化合物对加压素受体亚类V1b具有小于大约100nM的结合亲合力Ki，优选大约10nM至大约100nM，特别优选小于或者等于大约10nM。
17.权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物，用作药物。
18.药物，含有至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
19.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗和/或预防至少一种加压素相关疾病，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种加压素相关疾病的药物。
20.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗和/或预防至少一种选自尿崩症、夜遗尿、失禁、其中出现凝血异常和/或排尿延迟的疾病，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种上述疾病的药物。
21.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗和/或预防至少一种选自下列的疾病：张力过高、肺部张力过高、心功能不全、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉内成形术)、心肌缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、肠胃溃疡、呕吐、在化学治疗期间发生的呕吐、和/或晕车，和/或用于制备用以治疗和/或预防至少一种上述疾病的药物。
22.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗情感障碍和/或用于制备用以治疗情感障碍的药物。
23.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗焦虑障碍和/或压力相关的焦虑障碍，和/或用于制备用以治疗焦虑障碍和/或压力相关的焦虑障碍的药物。
24.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病，和/或用于制备用以治疗记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病的药物。
25.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗精神病和/或精神障碍，和/或用于制备用以治疗精神病和/或精神障碍的药物。
26.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗柯兴氏综合征和/或其它压力相关疾病，和/或用于制备用以治疗柯兴氏综合征和/或其它压力相关疾病的药物。
27.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗睡眠障碍和/或用于制备用以治疗睡眠障碍的药物。
28.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗抑郁症和/或用于制备用以治疗抑郁症的药物。
29.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗血管舒缩症状和/或温度调节机能障碍，例如“热潮红”症状。
30.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于预防和/或治疗由毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性，用于治疗和/或预防由戒除一种或多种造成依赖性的因素引起的紧张，和/或用于治疗和/或预防由紧张诱发的毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性的复发。
31.至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物的用途，用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病。
32.一种用于治疗和/或预防患者的至少一种选自尿崩症、夜遗尿、失禁、其中出现凝血异常和/或排尿延迟的疾病的方法，其特征在于，向该患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
33.一种用于治疗和/或预防患者的至少一种选自下列的疾病的方法：张力过高、肺部张力过高、心功能不全、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉内成形术)、心肌缺血、肾脏体系紊乱、浮肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道紊乱、胃血管痉挛、肝硬化、肠胃溃疡、呕吐、在化学治疗期间发生的呕吐，和晕车，其特征在于，向该患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
34.一种用于治疗和/或预防患者的情感障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
35.一种用于治疗患者的焦虑障碍和/或压力相关的焦虑障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
36.一种用于治疗患者的记忆障碍和/或阿尔茨海默氏病的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
37.一种用于治疗患者的精神病和/或精神障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
38.一种用于治疗患者的柯兴氏综合征的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
39.一种用于治疗患者的睡眠障碍的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
40.一种用于治疗患者的抑郁症的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
41.一种用于治疗和/或预防患者的血管舒缩症状和/或温度调节机能障碍，例如“热潮红”症状的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
42.一种方法，该方法用于预防和/或治疗患者由毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性，用于预防和/或治疗患者由戒除一种或多种造成依赖性的因素引起的紧张，和/或用于预防和/或治疗患者由紧张诱发的毒品、药物和/或其它因素引起的依赖性的复发，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
43.一种用于治疗和/或预防患者的精神分裂症和/或精神病的方法，其特征在于，向所述患者给药有效量的至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)的化合物。
44.根据权利要求19-43之一的方法，其特征在于，所述患者是哺乳动物，优选是人类或非人类哺乳动物或非人类转基因哺乳动物。
45.一种用于制备至少一种根据权利要求1-16之一的通式(I)或(I.a)化合物的方法，其特征在于，所述化合物可由所属领域技术人员在获知根据本发明的关于实施和/或类似地实施由此获知的方法步骤的技术教导的情况下制得。
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