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BRPI0409133B1 - preparações farmacêuticas estavéis compreendendo metilnaltrexona - Google Patents

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BRPI0409133B1
BRPI0409133B1 BRPI0409133A BRPI0409133A BRPI0409133B1 BR PI0409133 B1 BRPI0409133 B1 BR PI0409133B1 BR PI0409133 A BRPI0409133 A BR PI0409133A BR PI0409133 A BRPI0409133 A BR PI0409133A BR PI0409133 B1 BRPI0409133 B1 BR PI0409133B1
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BR
Brazil
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methylnaltrexone
solution
fact
pharmaceutical preparation
sodium
Prior art date
Application number
BRPI0409133A
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English (en)
Inventor
P Sanghvi Suketu
A Boyd Thomas
Original Assignee
Progenics Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33299842&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0409133(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Progenics Pharm Inc filed Critical Progenics Pharm Inc
Publication of BRPI0409133A publication Critical patent/BRPI0409133A/pt
Publication of BRPI0409133B1 publication Critical patent/BRPI0409133B1/pt
Publication of BRPI0409133B8 publication Critical patent/BRPI0409133B8/pt

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Abstract

"formulações farmacêuticas contendo metilnaltrexona". as composições farmacêuticas estáveis úteis para administrar metilnaltrexona são descritas, assim como são os métodos para a preparação das mesmas. os kits, incluindo essas composições farmacêuticas, também são fornecidos.

Description

“PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS ESTAVÉIS COMPREENDENDO
METILNALTREXONA”
Campo da Invenção [001]Esta invenção se refere a preparações farmacêuticas de metilnaltrexona, formulações de metilnaltrexona, kits de metilnaltrexona, e métodos de preparação do mesmo.
Antecedentes da Invenção [002]Os derivados de antagonista de opióide de amina quaternária têm sido mostrados terem utilidade em vários contextos. Eles são considerados perifericamente atuantes somente, e, portanto, encontram utilidade particular na redução dos efeitos colaterais de opióides sem a redução do efeito analgésico dos opióides. Tais efeitos colaterais incluem náuseas, êmese, disforia, pruridos, retenção urinária, hipomotilidade do intestino, constipação, hipomotilidade gástrica, esvaziamento gástrico demorado, e imunossupressão. A utilidade desses antagonistas de opióide perifericamente atuantes não está limitada a reduzir os efeitos colaterais originando-se do tratamento com analgésico de opióide. Em vez disso, esses derivados também têm utilidade em circunstâncias onde os opióides endógenos sozinhos (ou em conjunto com o tratamento com opióide exógeno) causam condições indesejáveis tal como íleo e outras tais condições incluindo, porém não limitadas àquelas mencionadas acima.
[003]A metilnaltrexona é um derivado de antagonista de opióide de amina quaternária, descoberto em meados dos anos 70. A metilnaltrexona e alguns de seus usos são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.176.186, 4.719.215, 4.861.781, 5.102.887, 5.972.954, e 6.274.591. As formulações estáveis de metilnaltrexona, entretanto, antes disso não existiam. A metilnaltrexona aparentemente foi adotada por ter uma estrutura que era inerentemente estável. A estabilidade de uma composição farmacêutica na solução, entretanto, não é
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[004]A naloxona é um antagonista de opióide que atua igualmente centralmente e perifericamente. Ela difere estruturalmente da metilnaltrexona e seria esperado ter uma estabilidade diferente na solução. Uma formulação declaradamente estável de naloxona é descrita na Patente U.S. No. 5.866.154.
[005]Surpreendentemente, tem sido descoberto que a metilnaltrexona é notavelmente instável. Também tem sido descoberto que a metilnaltrexona tem certos produtos de degradação diferentes daqueles de naloxona. Também tem sido descoberto que condições e parâmetros críticos são requeridos para formulações estáveis de metilnaltrexona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006]Em um aspecto, a invenção fornece uma composição ou preparação que é uma solução de metilnaltrexona ou um sal deste, onde a preparação após a autoclavagem tem uma concentração de produtos de degradação de metilnaltrexona que não excede a 2% da metilnaltrexona ou sal desta na preparação. Preferivelmente, a concentração de tais produtos de degradação não excede a 1,5%, 1%, 0,5%, 0,25%, ou ainda 0,125% da metilnaltrexona ou sal desta na preparação. A composição ou preparação pode conter um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente crioprotetor, um agente de isotonicidade e um opióide. O agente quelante preferido é edetato dissódico ou um derivado deste. O edetato dissódico preferivelmente está em uma concentração variando dentre 0,001 e 100 mg/mL, mais preferivelmente 0,05 a 25,0 mg/mL, e ainda mais preferivelmente, 0,1 a 2,5 mg/mL. Um agente de tamponamento preferido é o tampão de citrato. O tampão de citrato tipicamente está em uma concentração variando de 0,001 a 100,0 mM, preferivelmente, de
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0,1 a 10 mM, e mais preferivelmente, 0,1 a 5,0 mM. Um agente crioprotetor preferido é manitol.
[007]A composição ou preparação preferivelmente tem um pH que não excede a 4,25. Mais preferivelmente, o pH varia de 2,0 a 4,0, 3,0 a 4,0, e mais preferivelmente, de 3,0 a 3,5.
[008]De acordo com outro aspecto da invenção, uma composição ou preparação é fornecida, a qual inclui uma solução de metilnaltrexona ou um sal deste, onde a preparação após armazenamento em cerca de temperatura ambiente durante seis meses tem uma concentração de produtos de degradação de metilnaltrexona que não excede a 2% da metilnaltrexona na preparação. A concentração dos produtos de degradação de metilnaltrexona preferivelmente não excede a 1,5%, 1,0%, 0,5%, 0,25%, e ainda 0,125% da metilnaltrexona na preparação. A composição ou preparação pode conter um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente crioprotetor, um agente de isotonicidade e um opióide. O agente quelante preferido e as concentrações são como descritos acima. O agente de tamponamento preferido e as concentrações são descritos acima. Preferivelmente, a composição ou preparação tem um pH que não excede a 4,25. As faixas e pHs preferidos são como descritos acima.
[009]De acordo com outro aspecto da invenção, uma preparação ou composição estável é fornecida. A composição ou preparação é uma solução de metilnaltrexona ou um sal desta onde o pH é abaixo de 4,25. Preferivelmente, o pH é entre 2,75 e 4,25, mais preferivelmente, entre 3,0 e 4,0, e mais preferivelmente, entre 3,0 e 3,5. De acordo com os procedimentos convencionais, o pH pode ser ajustado com um ácido. Os exemplos de ácidos úteis para este propósito incluem ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, e ácido fosfórico. A preparação ou composição estável pode também incluir qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente
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4/38 quelante, um agente de tamponamento, um agente de isotonicidade, um antioxidante, um agente criogênico, e um opióide.
[0010]De acordo com outro aspecto da invenção, uma preparação ou composição estável é fornecida. A composição ou preparação é uma solução de metilnaltrexona ou sal desta, onde a solução também compreende um agente quelante em uma quantidade suficiente para inibir a degradação da metilnaltrexona ou sal desta, por meio da qual a quantidade é tal que a composição ou preparação após a autoclave tenha uma concentração de produtos de degradação de metilnaltrexona que não exceda a 0,5%, 0,25% ou ainda 0,125% da metilnaltrexona ou sal desta na composição ou preparação. A composição ou preparação pode ainda incluir qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente de tamponamento, um agente de isotonicidade, um antioxidante e um opióide. Os agentes quelantes, agentes de tamponamento, e pHs preferidos são como descrito acima.
[0011]De acordo com outro aspecto da invenção, uma composição ou preparação é fornecida. A composição ou preparação é uma solução de metilnaltrexona ou sal desta em pelo menos um agente de inibição de degradação de metilnaltrexona. O agente pode ser qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente quelante, um agente de tamponamento, e um antioxidante, desde que a solução tenha um pH variando de 2,0 a 6,0. O agente de inibição de degradação está presente em uma quantidade suficiente para produzir a composição ou preparação estável, onde a composição ou preparação é processada sob pelo menos uma técnica de esterilização, e onde a composição ou preparação é substancialmente livre de produtos de degradação de metilnaltrexona. A composição ou preparação pode ser estável para armazenamento durante pelo menos seis meses, pelo menos doze meses, ou pelo menos vinte e quatro meses, em cerca de temperatura ambiente. Preferivelmente, a composição ou preparação fica estável após a autoclavagem.
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A composição ou preparação também pode incluir qualquer dos dois ou ambos de um agente de isotonicidade e um opióide. Preferivelmente, o pH da solução é entre 2,75 e 4,25, mais preferivelmente, entre 3,0 e 4,0, e mais preferivelmente, entre 3,0 e 3,5.
[0012]Em qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, a composição ou preparação pode ser uma composição farmacêutica.
[0013]Em qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, a metilnaltrexona pode estar presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a concentração de metilnaltrexona varia de 0,01 e 100 mg/mL. Em outras modalidades, a concentração de metilnaltrexona varia entre 0,1 e 100,0 mg/mL. Em outras modalidades, a metilnaltrexona varia entre 1,0 e 50,0 mg/mL.
[0014]Em qualquer uma das modalidades anteriores, a metilnaltrexona pode estar presente em uma quantidade suficiente para tratar náuseas, êmese, disforia, pruridos, retenção urinária, íleo, íleo pós-operativo, íleo pós-parto, íleo paralítico, hipomotilidade do intestino, constipação, hipomotilidade gástrica, esvaziamento gástrico demorado, secreção biliar diminuída, secreção pancreática diminuída, espasmo biliar, tom de esfíncter aumentado, eritema cutâneo, impactação, sudorese, inibição da motilidade gastrointestinal, inibição do esvaziamento gástrico, disfunção gastrointestinal, evacuação incompleta, inchaço, distenção abdominal, refluxo gastresofágico aumentado, hipotensão, bradicardia, síndrome de intestino irritável, ou imunossupressão.
[0015]Em qualquer das modalidades anteriores, a metilnaltrexona pode estar presente em uma quantidade suficiente para antecipar, a alta do hospital pós-cirurgia (incluindo cirurgias abdominais tal como ressecção retal, colectomia, cirurgias estomacais, esofágicas, duodenais, apendectomia, histerectomia, ou não abdominais tal como ortopédicas, lesões de trauma, torácico ou transplantação), por exemplo, acelerando-se os ruídos intestinais após a cirurgia,
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6/38 ou acelerando o tempo para o primeiro influxo de alimento ou primeiro movimento intestinal. Em outras modalidades importantes, a quantidade é suficiente para induzir a laxação. Isto tem aplicação particular onde o indivíduo é um usuário de opióide crônico.
[0016]Em qualquer uma das modalidades anteriores, a solução de metilnaltrexona ou sal desta pode estar contida em um recipiente selável tal como garrafa, uma bolsa de infusão, uma seringa, um frasco, um frasco com um septo, uma ampola, uma ampola com septo, ou uma seringa. O recipiente pode incluir indícios indicando que a solução foi autoclavada ou de outro modo submetida a uma técnica de esterilização.
[0017]De acordo com outro aspecto da invenção, qualquer das modalidades anteriores é liofilizada, preferivelmente na presença de um agente crioprotetor. A invenção, portanto, fornece uma preparação liofilizada de metilnaltrexona. Preferivelmente, a preparação liofilizada é uma preparação estável, contendo menos do que 1%, menos do que 0,5%, menos do que 0,25% e ainda menos do que 0,125% de produto de degradação de metilnaltrexona. A preparação pode conter um agente crioprotetor, que preferivelmente é neutro ou ácido na água.
[0018]De acordo com outro aspecto da invenção, um produto é fornecido. O produto é uma formulação liofilizada estável de metilnaltrexona, onde a formulação sob reconstituição e água em uma concentração de 20 mg/mL tem um pH dentre 2 e 6. Em algumas modalidades, a formulação sob reconstituição tem um pH de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, ou cerca de 6. A formulação pode incluir um agente crioprotetor presente em quantidades suficientes para tornar a formulação estável. O agente crioprotetor em modalidades importantes é carboidratos polimerizados. Um agente crioprotetor preferido é manitol. Qualquer uma das soluções anteriores descritas acima pode ser liofilizada. Portanto, é um aspecto da invenção que tais materiais
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7/38 incluam um ou qualquer combinação de um agente de tamponamento, um agente quelante, um antioxidante, e um agente de isotonicidade. Os materiais preferidos são como descrito acima.
[0019]De acordo com ainda outro aspecto da invenção, um produto é fornecido o qual inclui metilnaltrexona e o agente de inibição de degradação selecionado do grupo consistindo em um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, e combinações destes, onde o agente de inibição de degradação está presente em uma quantidade para tornar a solução estável do produto contendo uma concentração de 20 mg/mL de metilnaltrexona em água. Preferivelmente, o produto quando em solução em uma concentração de 20 mg/mL de metilnaltrexona produz um pH dentre 2 e 6.
[0020]De acordo com outro aspecto da invenção, uma preparação farmacêutica é fornecida. A preparação farmacêutica contém metilnaltrexona, cloreto de sódio, ácido cítrico, citrato trissódico, e edetato dissódico. Em uma modalidade importante, a metilnaltrexona está presente entre 20 e 40 mg/mL, o cloreto de sódio está presente entre 2 e 6 mg/mL, o ácido cítrico está presente entre 0,05 e 0,1 mg/mL, o citrato trissódico está presente entre 0,025 e 0,075 mg/mL, e o edetato dissódico está presente entre 0,5 e 1,0 mg/mL.
[0021]O agente de tamponamento pode ser qualquer agente de tamponamento farmaceuticamente aceitável. Os agentes de tamponamento comuns incluem ácido cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio, e ácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, ácido maléico, glicina, lactato de sódio, ácido lático, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succinato de sódio, e ácido succínico, histidina, e benzoato de sódio e ácido benzóico. O agente de tamponamento preferido é um agente de tamponamento de citrato.
[0022]O agente quelante pode ser qualquer agente quelante farmaceuticamente aceitável. Os agentes quelantes comuns incluem, ácido
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8/38 etilenodiaminotetraacético (EDTA) e derivados deste, ácido cítrico e derivados deste, niacinamida e derivados desta, e desoxicolato de sódio e derivados deste. O agente quelante preferido é edetato dissódico.
[0023]O antioxidante pode ser qualquer antioxidante farmaceuticamente aceitável. Os antioxidantes comuns incluem aqueles selecionados do grupo consistindo em um derivado de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquila, meta-bissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionita de sódio, ácido tioglicólico de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, tocoferol e derivados deste, monotioglicerol, e sulfito de sódio. O antioxidante preferido é monotioglicerol.
[0024]O agente crioprotetor pode ser qualquer agente crioprotetor farmaceuticamente aceitável. Os agentes crioprotetores comuns incluem histidina, polietileno glicol, pirrolidina de polivinila, lactose, sacarose, e manitol. Os agentes crioprotetores importantes são os polióis. O agente crioprotetor preferido da invenção é manitol.
[0025]O opióide pode ser qualquer opióide farmaceuticamente aceitável. Os opióides comuns são aqueles selecionados do grupo consistindo em alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glicoronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propóxifeno, remifentanila, sufentanila, tilidina, trimebutina, e tramadol.
[0026]O agente de isotonicidade pode ser qualquer agente de isotonicidade farmaceuticamente aceitável. Os agentes de isotonicidade comuns incluem aqueles selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, manitol,
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9/38 lactose, dextrose, glicerol, e sorbitol. O agente de isotonicidade preferido é manitol.
[0027]A preparação farmacêutica pode opcionalmente compreender um preservativo. Os preservativos comuns incluem aqueles selecionados do grupo consistindo em clorobutanol, parabenos, timerosol, álcool de benzila, e fenol.
[0028]De acordo com outro aspecto da invenção, um método é fornecido para preparar uma preparação autoclavada de uma solução de metilnaltrexona ou sais desta, por meio da qual a preparação autoclavada tem uma concentração de produtos de degradação de metilnaltrexona que não excede a 2% da metilnaltrexona ou sal desta na preparação. O método envolve fornecer uma solução, tendo um pH de 4,25 ou menos, de metilnaltrexona ou um sal desta, e ser substancialmente livre de produtos de degradação de metilnaltrexona, e autoclavar a solução. A solução pode conter, opcionalmente, qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente quelante, um agente de isotonicidade, um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente crioprotetor, e um opióide. Preferivelmente, o pH da solução varia de 2,0 a 4,0. Mais preferivelmente, de 3,0 a 4,0, e mais preferivelmente de 3,0 a 3,5. Os agentes quelantes, agentes de isotonicidade, agentes de tamponamento, antioxidantes, agentes crioprotetores, e opióides preferidos são como descritos acima. As concentrações preferidas de metilnaltrexona, do mesmo modo, são como descritas acima.
[0029]De acordo com outro aspecto da invenção, um método é fornecido para preparar uma preparação autoclavada. A preparação tem uma concentração de produtos de degradação de metilnaltrexona que não excede a 2% da metilnaltrexona ou sal desta na preparação. O método envolve fornecer uma solução contendo metilnaltrexona ou sal desta e um agente quelante, a solução sendo substancialmente livre de produtos de degradação de metilnaltrexona, e em seguida a autoclavagem da solução. O agente quelante
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10/38 está presente em uma quantidade suficiente para proteger a preparação contra a degradação indesejada substancial de metilnaltrexona ou seu sal, e mantém a solução a ser substancialmente livre de produtos de degradação de metilnaltrexona. Os agentes quelantes preferidos e concentrações destes são como descritos acima. A preparação pode incluir, opcionalmente, qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente de tamponamento, um agente de isotonicidade, um antioxidante, um agente crioprotetor, e um opióide. Os agentes de tamponamento, agentes de isotonicidade, antioxidantes e opióides preferidos, bem como as concentrações, são como descrito acima. Os pHs preferidos da solução do mesmo modo são como descritos acima. Preferivelmente, os produtos de degradação após a autoclavagem não excedem a 1,5%, 1%, 0,5%, 0,25% ou ainda 0,125%.
[0030]De acordo com outro aspecto da invenção, um método é fornecido para inibir a formação de produtos de degradação de metilnaltrexona em uma preparação que é uma solução de metilnaltrexona ou sais desta. O método envolve preparar uma solução aquosa contendo pelo menos um agente de inibição de degradação de metilnaltrexona selecionado do grupo consistindo em um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente crioprotetor e combinações destes. Uma fonte em pó de metilnaltrexona ou sal desta é dissolvida na solução para formar a preparação. A preparação tem ou é ajustada sem a adição de uma base de ajuste de pH para ter um pH dentre 2 e 6. Mais preferivelmente, a preparação farmacêutica é ajustada para ter um pH variando de 3 a 5, mais preferivelmente, 3 a 4, e mais preferivelmente, 3,0 a 3,5. Um agente de isotonicidade pode ser adicionado à solução. Além disso, um opióide pode ser adicionado à solução.
[0031]Em qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, a preparação pode ser uma preparação farmacêutica.
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11/38 [0032]De acordo com outro aspecto da invenção, um método é fornecido para preparar uma preparação farmacêutica estável que é uma solução aquosa de metilnaltrexona ou sais destes para inibir a formação de produtos de degradação de metilnaltrexona. Uma solução é fornecida contendo a metilnaltrexona ou sais desta e pelo menos um agente de inibição de degradação de metilnaltrexona. A solução é processada sob pelo menos uma técnica de esterilização antes e/ou após o carregamento terminal da solução em um recipiente selável para formar a preparação farmacêutica estável, onde o método é realizado sem a adição de base de ajuste de pH à solução. O agente de inibição de degradação de metilnaltrexona pode ser selecionado do grupo consistindo em um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, e combinações destes. Um agente de isotonicidade pode ser adicionado. Um agente crioprotetor também pode ser adicionado. Além disso, um opióide pode ser adicionado. Os agentes quelante, agentes de tamponamento, antioxidantes, agentes de isotonicidade, agentes crioprotetores, e opióides preferidos são como descritos acima. As concentrações preferidas são como descritas acima. A solução pode ser processada para ajustar o pH. Isto é preferivelmente feito empregando um ácido. Mais preferivelmente, a solução é ajustada para uma faixa entre um pH de 2 e 6, mais preferivelmente, entre 3 e 5, 3 e 4, e mais preferivelmente entre 3,0 e 3,5. O material pode estar contido em um recipiente selável. O recipiente pode ser purgado com nitrogênio e/ou expurgado para eliminar o oxigênio.
[0033]Em algumas modalidades da invenção, as formulações parenterais são fornecidas. Em uma modalidade, a formulação é feita dissolvendo-se a metilnaltrexona diluída em água, a qual o manitol é adicionado. A solução é então esterilizada por filtro seguido por liofilização. Portanto, o produto pode ser fornecido na forma liofilizada, e em combinação com certos crioprotetores tal
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12/38 como manitol ou lactose. Opcionalmente, um diluente de reconstituição é fornecido, tal como um diluente de salina fisiológica.
[0034]De acordo com outro aspecto da invenção, um kit é fornecido. O kit é uma embalagem contendo um recipiente selável compreendendo qualquer uma das preparações descritas acima, junto com as instruções para uso. O kit pode também incluir um recipiente de diluente contendo um diluente farmaceuticamente aceitável. O kit pode também compreender instruções para misturar a preparação e o diluente. O diluente pode ser qualquer diluente farmaceuticamente aceitável. Os diluentes bem conhecidos incluem 5% de solução de dextrose e solução de salina fisiológica. O recipiente pode ser uma bolsa de infusão, uma garrafa selável, um frasco, um frasco com septo, uma ampola, uma ampola com um septo, uma bolsa de infusão ou uma seringa. O kit também pode conter um recipiente de opióide contendo um opióide. Os recipientes podem opcionalmente incluir indícios indicando que os recipientes foram autoclavados ou de outro modo submetidos a técnicas de esterilização. O kit pode incluir instruções para administração das várias soluções contidas nos recipientes aos indivíduos.
[0035]A invenção também envolve os métodos de tratamento. De acordo com outro aspecto da invenção, um método é fornecido para tratar um indivíduo em necessidade de tal tratamento com uma quantidade eficaz de metilnaltrexona ou um sal deste. O método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de metilnaltrexona ou sal desta em qualquer uma das preparações farmacêuticas descritas acima, detalhadas aqui, e/ou apresentadas nas reivindicações. Em um aspecto, o método é um método para inibir um receptor de opióide periférico em um indivíduo humano. Em outro aspecto, o método é para reduzir um efeito colateral do tratamento com opióide. Em outro aspecto, o método é para tratar qualquer uma de uma condição selecionada do grupo consistindo em náuseas, êmese, disforia, pruridos, retenção urinária, íleo, íleo
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13/38 pós-operativo, pós-partumileus, íleo paralítico, hipomotilidade do intestino, constipação, hipomotilidade gástrica, esvaziamento gástrico demorado, secreção biliar diminuída, secreção pancreática diminuída, espasmo biliar, tom de esfíncter aumentado, eritema cutâneo, impactação, sudorese, inibição da motilidade gastrointestinal, inibição do esvaziamento gástrico, disfunção gastrointestinal, evacuação incompleta, inchaço, distenção abdominal, refluxo gastresofágico aumentado, hipotensão, bradicardia, síndrome de intestino irritável, ou imunossupressão.
[0036]Em qualquer das modalidades anteriores, a metilnaltrexona pode estar presente em uma quantidade suficiente para antecipar, e alta do hospital pós-cirurgia, acelerar os ruídos intestinais após a cirurgia, ou induzir a laxação.
[0037]O indivíduo pode ser qualquer indivíduo em necessidade de tal tratamento. Os indivíduos importantes incluem aqueles recebendo opióides incluindo opióides para pacientes com dor, câncer ou cirúrgicos, ou pacientes imunossuprimidos ou imunocomprometidos (incluindo pacientes infectados com HIV), pacientes com doenças médicas avançadas, pacientes terminalmente doentes, pacientes com neuropatias, pacientes com artrite reumatóide, pacientes com osteoartrite, pacientes com dor de envoltório crônica, pacientes com lesão do cordão espinhal, pacientes com dor abdominal crônica, pacientes com dor pancreática crônica, pacientes com dor pélvica/perineal, pacientes com fibromialgia, pacientes com síndrome da fatiga crônica, pacientes com hemicrânia ou cefaléia de tensão, pacientes em hemodiálise, e pacientes com anemia da célula falciforme.
[0038]Na descrição anterior, os requerentes descreveram a invenção com relação a metilnaltrexona ou sais desta. Tais sais incluem, porém não estão limitados a, sais de brometo, sais de cloreto, sais de iodeto, sais de carbonato, e sais de sulfato. Deve ser entendido, entretanto, que a metilnaltrexona é um membro de uma classe de compostos conhecidos como derivados quaternários
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14/38 de noroximorfona, como divulgado na Patente U.S. No. 4.176.186, a divulgação total da qual está incorporada aqui por referência. Acredita-se que a invenção se estenda a qualquer tal derivado quaternário de noroximorfona, e a invenção é pretendida abranger preparações farmacêuticas, métodos e kits contendo tais derivados. Outro aspecto da invenção então abrange o sumário anterior porém lido em cada aspecto como se qualquer tal derivado fosse substituído aonde quer que a “metilnaltrexona” apareça. Além disso, a invenção também abrange cada e todas as reivindicações lidas como se o termo “derivado quaternário de noroximorfona” fosse substituído aonde quer que a “metilnaltrexona” apareça.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0039]Figura 1 é um gráfico representando os produtos de degradação de metilnaltrexona eluindo de uma coluna em tempo zero (picos Nos. 1, 2 e 4 são os produtos de degradação; pico No. 4 é metilnaltrexona; pico No. 5 é brometo de O-metilnaltrexona).
[0040]Figura 2 é um gráfico representando os produtos de degradação de metilnaltrexona eluindo de uma coluna em 12 meses (picos Nos. 1, 2 e 4 são os produtos de degradação; pico No. 4 é metilnaltrexona; pico No. 5 é brometo de O-metilnaltrexona).
[0041]Figura 3 é uma representação esquemática de um kit de acordo com a invenção contendo as formulações descritas aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0042]Os requerentes descobriram que durante o processo de autoclave, a metilnaltrexona em solução aquosa tende a degradar a uma extensão surpreendente. A quantidade de degradação resultante da autoclave simples (122oC, 15 lbs de pressão durante 20 minutos) pode ser tão elevada quanto 10%. Os produtos de degradação estão representados na Figura 1, e parecem incluir pelo menos dois degradantes predominantes tendo tempos de retenção relativa (RRT) de 0,72 (2,828 minutos) e 0,89 (3,435 minutos) e, com outras
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15/38 formas menores como pode ser observado. O degradante identificado pelo pico de RRT de 0,72 parece em pequenas quantidades, 0,074, imediatamente sob dissolução da metilnaltrexona na solução e aumenta com o passar do tempo com o armazenamento ou autoclave em 0,25%. O degradante identificado pelo pico de RRT de 0,89 parece somente após o armazenamento com o passar do tempo ou após a autoclave (< 0,05% e 0,724%, respectivamente). Os requerentes também descobriram que a metilnaltrexona é instável em soluções aquosas quando armazenada em temperatura ambiente ou mesmo em 4oC durante períodos significantes (porém comercialmente necessários) de tempo tal como 6 meses, 12 meses ou mesmo dois anos. A degradação ocorre sem levar em consideração se a solução aquosa foi anteriormente autoclavada ou esterilizada por filtro. Seria desejável estabilizar as formulações de metilnaltrexona tal que seguindo o processo de autoclavagem ou seguindo o armazenamento (ou ambos autoclavagem e armazenamento), a quantidade dos produtos de degradação total fosse menor do que 2,0%, 1,5%, 1,0%, 0,5%, 0,25%, e ainda 0,125%.
[0043]A invenção fornece formulações estáveis de metilnaltrexona. Por soluções estáveis de metilnaltrexona, é entendido que seguindo a autoclavagem em 122oC, 15 lbs. de pressão durante 20 minutos, os produtos de degradação de metilnaltrexona resultantes de tais condições não são mais do que 2% da metilnaltrexona total presente em uma determinada solução. Por solução estável de metilnaltrexona, também é entendido que seguindo o armazenamento de uma solução não autoclavada em temperatura ambiente durante doze meses, os produtos de degradação de metilnaltrexona resultantes de tais condições não são mais do que 2% da metilnaltrexona total presente em uma determinada solução. Por soluções estáveis de metilnaltrexona, é também entendido que seguindo o armazenamento de uma solução não autoclavada em temperatura ambiente durante dois meses, os produtos de degradação de metilnaltrexona
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16/38 resultantes de tais condições não são mais do que 1,0% da metilnaltrexona total presente em uma determinada solução. Por formulações liofilizadas estáveis de metilnaltrexona, é entendido que seguindo a liofilização e armazenamento em temperatura ambiente da metilnaltrexona durante meses, e sua reconstituição em água, os produtos de degradação de metilnaltrexona resultantes de tais condições não são mais do que 1,0% da metilnaltrexona total presente em uma determinada solução.
[0044]Foi surpreendentemente descoberto que o pH sozinho pode resolver o problema de produtos de degradação de metilnaltrexona excessivos. Em particular, foi descoberto que quando o pH de uma solução de metilnaltrexona contendo 2 mg/mL de metilnaltrexona estava em cerca de pH 4,25 ou menos, houve uma queda exorbitante na quantidade de produtos de degradação de metilnaltrexona seguindo a autoclavagem. Quando o pH da solução contendo metilnaltrexona foi ajustado entre 3,5 e 4,0, então o percentual total dos degradantes caiu para abaixo de 2%, e em certos casos até abaixo de 1,39%. Quando o pH foi ajustado entre 3,0 e 3,5, o percentual de degradantes total baixou para cerca de 0,23% após a autoclavagem. Foi também observado que houve uma queda significante, antes de um platô, quando o pH da solução de metilnaltrexona foi levado para abaixo de 6,0 antes da autoclavagem. O ajuste dos pHs entre 4,25 e 6 não foi suficiente para produzir formulações estáveis de metilnaltrexona (através do ajuste de pH sozinho). Como será observado abaixo, entretanto, a manipulação de outros parâmetros de comum acordo com o pH resultou em formulações estáveis de metilnaltrexona em qualquer parte em uma faixa de um pH de 2,0 a 6,0. Os benefícios de um pH baixo na estabilidade das formulações de metilnaltrexona persistiram na presença de agentes quelantes, agentes de isotonicidade, agentes de tamponamento, e antioxidantes. Desse modo, a invenção em um aspecto fornece as formulações estáveis de metilnaltrexona na solução, onde o pH é
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17/38 abaixo de 4,25, preferivelmente entre 3,0 e 4,0, e mais preferivelmente entre 3,0 e 3,5.
[0045]Os requerentes também observaram que a despeito do ajuste do pH de uma solução de metilnaltrexona em pontos entre 3,0 e 6,0 empregando um ácido de ajuste de pH ou base de ajuste de pH antes da autoclavagem e a despeito dos benefícios obtidos de pH reduzido, o pH da amostra autoclavada acumulou-se quase imediatamente em cerca de 7,0. Foi portanto testado, em particular, se os agentes de tamponamento puderam eliminar o acúmulo de pH que resultou da autoclavagem sem negativamente afetar a capacidade de proteger contra a degradação por aquecimento resultante da autoclavagem. Os requerentes descobriram que os agentes de tamponamento de fato podem ser empregados para estabilizar o pH das soluções de metilnaltrexona durante todo o processo de autoclavagem sem permitir que os produtos de degradação excedam os mínimos aceitáveis. Os tampões foram empregados em concentrações variando de 0,25 mM a 25 mM. Os níveis aceitáveis de produtos de degradação foram obtidos em todas as concentrações de tampão testadas. Foi observado, entretanto, que o tampão de citrato teve propriedades mais desejáveis do que aqueles de tampão de acetato. Em particular, a adição de tampão de citrato não pareceu alterar em qualquer material com respeito a quantidade dos produtos de degradação resultantes da autoclavagem da solução de metilnaltrexona, resultando em menos do que 0,23% de produtos de degradação em pH de 3,5. A adição do tampão de acetato, entretanto, pareceu aumentar um pouco a quantidade de produtos de degradação de metilnaltrexona, embora não a níveis inaceitáveis, resultando em menos do que 1,39% de produtos de degradação em pH de 3,6. Todavia, o tampão de citrato surpreendentemente é preferível ao tampão de acetato. A faixa de tampão de citrato preferida é entre cerca de 2 e 5 mM.
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18/38 [0046]Os tampões em geral são bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Os sistemas de tampão incluem tampões de citrato, tampões de acetato, tampões de borato, e tampões de fosfato. Os exemplos de tampões incluem, ácido cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio e ácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, ácido maléico, glicina, lactato de sódio, ácido lático, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succinato de sódio e ácido succínico, histidina, e benzoato de sódio e ácido benzóico.
[0047]Os requerentes também descobriram, surpreendentemente, que um agente quelante somente foi capaz de reduzir a quantidade de produtos de degradação a níveis aceitáveis. Em particular, o pH não foi ajustado e o edetato dissódico foi adicionado em concentrações de 0,01, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 e 1,0 mg/mL. O edetato dissódico estabilizou a metilnaltrexona contra a degradação por aquecimento de uma maneira dependente da concentração. Tão pouco quanto 0,01 mg/mL teve um efeito substancial na quantidade de degradantes, produzindo aproximadamente 2,3% dos degradantes totais. Uma concentração de 0,1 mg/mL resultou em menos do que 1,5% de degradantes totais. Houve um ponto crítico em aproximadamente 0,3- 0,4 mg/mL onde os degradantes totais se tornaram ligeiramente abaixo de 0,5% e nivelaram com as quantidades crescentes de edetato dissódico. Desse modo, o edetato dissódico somente foi suficiente para tornar estável uma solução não tamponada de metilnaltrexona com nenhum ajuste para pH. Este foi um resultado surpreendente.
[0048]Os requerentes acreditam que o resultado não está limitado ao edetato dissódico. Ao contrário, outros agentes quelantes bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica serão úteis de acordo com a invenção. Os agentes quelantes são produtos químicos que formam compostos de coordenação solúveis em água com íons de metal a fim de apanhar ou remover os íons de metal da solução, por meio da qual evitando os efeitos
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19/38 degradantes dos íons de metal. Os agentes quelantes incluem ácido etilenodiaminotetraacético (também sinônimo com EDTA, ácido edético, ácido verseno, sequestreno), e derivados de EDTA, tal como edetato de dipotássio, edetato dissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato de sódio, edetato trissódico, e edetato de potássio. Outros agentes quelantes incluem, ácido cítrico e derivados deste. O ácido cítrico também é conhecido como monoidrato de ácido cítrico. Os derivados de ácido cítrico incluem ácido cítrico anidroso e citrato trissódico diidratado. Ainda outros agentes quelantes incluem niacinamida e derivados desta e desoxicolato de sódio e derivados deste. Um efeito sinérgico, de pH e edetato dissódico, foi também observado. Em pH 3-3,5, na presença de tampão de citrato (25 mM), e 0,01 mg/mL de edetato dissódico, os degradantes totais após a autoclavagem somaram menos do que 0,4%. Sob as mesmas condições, exceto aumentando a concentração de edetato dissódico para 1 mg/mL, não houve nenhuma diferença detectável. Isto é, os degradantes estavam na condição de aproximadamente 0,4% após a autoclave. As circunstâncias, entretanto, diferiram quando o pH foi ajustado ascendentemente para entre 6,0 e 7,0 em um sistema não tamponado. Em particular, em um pH ascendentemente ajustado entre 6,0 e 7,0, os degradantes totais ficaram acima de 3-6% em uma concentração de 0,01 mg/mL de edetato dissódico e aproximadamente 2,8% em 1,0 mg/mL de edetato dissódico. Isto à primeira vista parece anormal com os resultados descritos acima, onde o edetato dissódico sozinho foi suficiente para levar os degradantes totais abaixo de 0,5% em concentrações acima de aproximadamente 0,3 mg/mL de edetato dissódico. Foi descoberto, entretanto, que o aumento na degradação foi devido à adição de uma base de ajuste de pH à solução contendo metilnaltrexona para ascendentemente ajustar o pH para 6,0-7,0. Portanto, foi descoberto inesperadamente que a adição de uma base de ajuste de pH, tal como hidróxido
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20/38 de sódio, a uma solução contendo metilnaltrexona deve ser evitada a fim de minimizar a presença de degradantes.
[0049]Os mesmos resultados foram obtidos através de uma combinação de tampão de acetato e edetato dissódico em 0,01 mg/mL e 1,0 mg/mL, embora, repetidamente, o tampão de citrato tenha parecido trabalhar surpreendentemente melhor do que o tampão de acetato na proteção da metilnaltrexona da degradação por aquecimento. Os níveis mais elevados de edetato dissódico na presença de tampão de acetato puderam compensar, entretanto, quanto ao efeito diferencial que foi observado quando empregando o tampão de citrato versus o tampão de acetato. É para ser observado que o tampão de citrato também é um agente quelante, que pode contribuir para suas propriedades superiores aparentes. Entretanto, não houve nenhuma estabilização dependente da concentração devido ao tampão de citrato e pareceria que o efeito quelante de citrato não é totalmente responsável pelos efeitos diferenciais observados entre o tampão de citrato e o tampão de acetato.
[0050]Os requerentes também acreditam que os antioxidantes serão úteis de acordo com a invenção. Os antioxidantes são substâncias capazes de inibir a oxidação removendo-se os radicais livres da solução. Os antioxidantes são bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica e incluem os materiais tal como ácido ascórbico, derivados de ácido ascórbico (por exemplo, ascorbilpalmitato, ascorbilestearato, ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, etc.), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquila, meta-bissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionita de sódio, ácido tioglicólico de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, tocoferol e derivados destes, (tocoferol d-alfa, acetato de tocoferol d-alfa, acetato de tocoferol dl-alfa, succinato de tocoferol d-alfa, tocoferol beta, tocoferol delta, tocoferol gama, e succinato de polioxietileno glicol 100 de tocoferol d-alfa) monotioglicerol, e sulfito de sódio. Tais materiais são tipicamente adicionados em faixas de 0,01 a 2,0%.
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21/38 [0051]As preparações farmacêuticas da invenção também podem incluir agentes de isotonicidade. Este termo é empregado na técnica alternadamente com agente iso-osmótico, e é conhecido como um composto que é adicionado à preparação farmacêutica para aumentar a pressão osmótica para aquela de 0,9% de solução de cloreto de sódio, que é iso-osmótica com fluidos extracelulares humanos, tal como plasma. Os agentes de isotonicidade preferidos são cloreto de sódio, manitol, sorbitol, lactose, dextrose e glicerol.
[0052]Opcionalmente, as preparações farmacêuticas da invenção podem ainda compreender um preservativo. Os preservativos adequados incluem porém não estão limitados a: clorobutanol (0,3- 0,9% em peso/ volume), parabenos (0,01 - 5,0%), timerosal (0,004 - 0,2%), álcool de benzila (0,5 - 5%), fenol (0,1 1,0%), e outros.
[0053]Em vista do sucesso obtido com o edetato dissódico sozinho em um sistema não tamponado, teria sido esperado que as formulações estáveis pudessem ser preparadas em virtualmente qualquer pH simplesmente por otimização dos vários agentes de inibição de degradação de metilnaltrexona potenciais. Tais agentes incluem aqueles como descrito acima, isto é, agentes quelantes, agentes de tamponamento, antioxidantes, e outros. Foi descoberto, entretanto, que as formulações estáveis de metilnaltrexona na solução não podem ser obtidas com tais agentes de inibição de degradação em pHs acima 6. Desse modo, em um aspecto da invenção, as preparações farmacêuticas estáveis contendo metilnaltrexona na solução são permitidas, onde a solução ainda inclui um agente selecionado do grupo consistindo em um agente quelante, um agente de tamponamento, um antioxidante, e combinações destes, desde que a solução tenha um pH variando dentre 2 a 6.
[0054]As preparações farmacêuticas estáveis da invenção são estáveis não somente para a degradação por aquecimento resultante da autoclave, porém também para outros processos de esterilização empregados durante a
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22/38 preparação. As técnicas ou processos de esterilização como empregados aqui incluem técnicas assépticas tal como uma ou mais etapas de filtração (filtros de 0,45 ou 0,22 micron), autoclave, e uma combinação de filtração e autoclave. Eles também são estáveis para armazenamento por tempo prolongado. As formulações estáveis da invenção são estáveis durante pelo menos seis meses em temperaturas de 30oC ou menos, preferivelmente uma faixa de 5oC a 30oC, e, mais preferivelmente elas são estáveis em uma temperatura acima de 15oC durante pelo menos seis meses. Mais particularmente, as preparações farmacêuticas estáveis são estáveis durante períodos de pelo menos seis meses, pelo menos doze meses, e ainda pelo menos vinte e quatro meses em cerca de temperatura ambiente ou 25oC. Tais preparações permanecem substancialmente livres de produtos de degradação de metilnaltrexona, isto é, tais soluções contêm menos do que 2% de produtos de degradação de metilnaltrexona comparado com a quantidade total de metilnaltrexona na solução.
[0055]Os requerentes também descobriram, surpreendentemente, que as condições de liofilização puderam dramaticamente afetar a quantidade de produtos de degradação de metilnaltrexona. As preparações farmacêuticas da invenção portanto podem vantajosamente incluir os agentes crioprotetores, que protegem a metilnaltrexona dos efeitos nocivos do congelamento. Tais agentes podem prevenir a quebra e escamamento, que podem ser problemáticos na reconstituição de uma solução e no processo de preparação. Os agentes crioprotetores importantes são manitol, lactose, sacarose, polietileno glicol e pilivinil pirrolidina. O mais preferido é manitol. Acredita-se que os agentes crioprotetores que resultam em um pH de reconstituição de 6,0 e mais elevado ou que são básicos contribuirão também para a degradação de metilnaltrexona devido aos efeitos do pH descritos acima. Desse modo, os agentes crioprotetores preferidos são aqueles que, junto com os outros componentes da
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23/38 formulação, resultam em um pH nas faixas preferidas descritas acima. Preferivelmente, o agente crioprotetor é neutro ou ácido.
[0056]A quantidade de metilnaltrexona na solução é eficaz para tratar completamente, melhorar, ou mesmo prevenir condições associadas com a ativação de receptores de opióide endógeno, em particular, receptores de opióide periféricos tal como receptores de opióide mü. Tais condições incluem náuseas, êmese, disforia, pruridos, retenção urinária, íleo, íleo pós-operativo, pós-partumileus, íleo paralítico, hipomotilidade do intestino, constipação, hipomotilidade gástrica, esvaziamento gástrico demorado, secreção biliar diminuída, secreção pancreática diminuída, espasmo biliar, tom de esfíncter aumentado, eritema cutâneo, impactação, sudorese, inibição da motilidade gastrointestinal, inibição do esvaziamento gástrico, disfunção gastrointestinal, evacuação incompleta, inchaço, distenção abdominal, refluxo gastroesofágico aumentado, hipotensão, bradicardia, síndrome de intestino irritável, ou imunossupressão. Um uso importante é no tratamento de constipação, isto é, menos do que um movimento intestinal em 3 dias ou menos do que 3 movimentos intestinais em uma semana.
[0057]Em qualquer das modalidades anteriores, a metilnaltrexona pode estar presente em uma quantidade suficiente para antecipar, a alta do hospital pó-cirurgia, acelerar os ruídos intestinais após a cirurgia, ou induzir a laxação. Tais quantidades são bem conhecidas por aqueles de experiência ordinária na técnica e são descritas na literatura, incluindo as patentes listadas nos antecedentes da invenção. A metilnaltrexona pode também estar em uma forma de sal, incluindo os sais de brometo, cloreto, iodeto, carbonato, e sulfato de metilnaltrexona.
[0058]Os pacientes tratáveis com as formulações da invenção incluem aquelas recebendo opióides incluindo opióides para dor, câncer ou pacientes cirúrgicos, pacientes imunossuprimidos ou imunocomprometidos (incluindo
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24/38 pacientes infectados por HIV), pacientes com doenças médicas avançadas, pacientes terminalmente doentes, pacientes com neuropatias, pacientes com artrite reumatóide, pacientes com osteoartrite, pacientes com dor de envoltório crônica, pacientes com lesão do cordão espinhal, pacientes com dor abdominal crônica, pacientes com dor pancreática crônica, pacientes com dor perineal pélvica, pacientes com fibromialgia, pacientes com síndrome da fatiga crônica, pacientes com hemicrânia ou cefaléia de tensão, pacientes em hemodiálise, e pacientes com anemia da célula falciforme.
[0059]As preparações farmacêuticas da invenção também podem incluir um opióide. O uso terapêutico dos opióides é bem conhecido e, novamente, é descrito em ambas as literaturas e as patentes mencionadas acima. Os opióides incluem alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadila, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glicoronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propóxifeno, remifentanila, sufentanil, tilidina, trimebutina, e tramadol.
[0060]Deve ser entendido que as preparações farmacêuticas da invenção tipicamente serão mantidas em garrafas, frascos, ampolas, bolsas de infusão, e outros, qualquer um dos quais possa ser expurgado para eliminar o oxigênio ou purgado com nitrogênio. Em algumas modalidades, as garrafas, frascos e ampolas são opacos, tal como quando ambarino na cor. Tais protocolos de purga e expurga são bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica e devem contribuir para manter a estabilidade das preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas também, em certas modalidades, são esperadas estarem contidas dentro de seringas.
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25/38 [0061]De acordo com outro aspecto da invenção, os kits também são fornecidos. Referindo-se a Figura 3, um kit 10 é descrito. O kit 10 inclui um frasco de preparação farmacêutica 12, um frasco de diluente de preparação farmacêutica 14, um frasco de opióide 16, e um frasco de diluente de opióide 18. O kit também inclui instruções 20. O frasco 14 contendo o diluente para a preparação farmacêutica é opcional. O frasco 14 contém um diluente tal como salina fisiológica para diluir o que pode ser uma solução concentrada de metilnaltrexona contida no frasco 12. As instruções podem incluir instruções para a mistura de uma quantidade particular do diluente com uma quantidade particular da preparação farmacêutica concentrada, por meio da qual uma formulação final para injeção ou infusão é preparada. As instruções podem incluir as instruções para uso em um dispositivo de analgesia controlada pelo paciente (PCA). Além disso, o kit opcionalmente contém um opióide no frasco de opióide 16, que também opcionalmente pode estar em uma forma concentrada. O frasco opcional 18 contém um diluente para um opióide concentrado. As instruções também podem incluir instruções para misturar o opióide com a preparação farmacêutica e/ou diluir o opióide com o diluente de opióide contido no frasco de diluente de opióide 18. As instruções, portanto, tomariam uma variedade de formas dependendo da presença ou ausência de diluente e opióide. As instruções 20 podem incluir instruções para tratar um paciente com uma quantidade eficaz de metilnaltrexona. Também será entendido que, os recipientes contendo a preparação farmacêutica, quer o recipiente seja uma garrafa, um frasco, com um septo, uma ampola com um septo, uma bolsa de infusão, e outros, possam conter indícios tal como marcações convencionais que alteram a cor quando a preparação farmacêutica foi autoclavada ou de outro modo esterilizada.
[0062]As preparações farmacêuticas da invenção, quando empregadas sozinhas ou em coquetéis, são administradas em quantidades terapeuticamente
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26/38 eficazes. Uma quantidade terapeuticamente eficaz será determinada pelos parâmetros descritos abaixo; porém, em qualquer evento, é essa quantidade que estabelece um nível da droga(s) eficaz para tratar um indivíduo, tal como um indivíduo humano, tendo uma das condições descritas aqui. Uma quantidade eficaz significa aquela quantidade sozinha ou com doses múltiplas, necessárias para retardar o início, inibir completamente ou reduzir a progressão de ou deter completamente o início ou progressão da condição sendo tratada. Quando administrada a um indivíduo, as quantidades eficazes dependerão, certamente, da condição particular sendo tratada; da gravidade da condição; parâmetros do paciente individuais incluindo idade, condição física, tamanho e peso; tratamento corrente; freqüência do tratamento; e do modo de administração. Esses fatores são bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica e podem ser direcionados sem mais do que a experimentação de rotina. É preferido geralmente que uma dose máxima seja empregada, isto é, a maior dose segura de acordo com o julgamento médico válido.
[0063]As preparações farmacêuticas da presente invenção podem incluir ou serem diluídas em um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” como empregado aqui significa uma ou mais cargas líquidas, semi-sólidas ou sólidas compatíveis, diluentes ou substâncias de encapsulação que sejam adequadas para a administração a um humano ou outro mamífero tal como um cachorro, gato, cavalo, vaca, ovelha, ou cabra. O termo “veículo” significa um ingrediente orgânico ou inorgânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Os veículos são capazes de ser misturado com as preparações da presente invenção, e com cada outra, de uma tal maneira que não haja nenhuma interação que substancialmente prejudique a eficácia ou estabilidade farmacêutica desejada. Os veículos adequados para formulação oral,
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27/38 subcutânea, intravenosa, intramuscular, etc., podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
[0064]Uma variedade de rotinas de administrações está disponível. O modo particular selecionado dependerá, certamente, da droga particular selecionada, da gravidade do estado da doença sendo tratada e da dosagem requerida para eficácia terapêutica. Os métodos desta invenção, geralmente falando, podem ser praticados empregando qualquer modo de administração que seja medicamente aceitável, significando qualquer modo que produza os níveis eficazes dos compostos ativos sem causar os efeitos adversos clinicamente inaceitáveis. Tais modos de administração incluem rotinas orais, retais, sublinguais, tópicas, nasais, transdérmicas ou parenterais. O termo “parenteral” inclui subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou infusão.
[0065]A dosagem pode ser ajustada apropriadamente para obter os níveis de droga desejados, localmente ou sistemicamente. Geralmente, as doses orais diárias dos compostos ativos serão de cerca de 0,1 mg/kg por dia a 30 mg/kg por dia. É esperado que as doses IV na faixa de 0,01- 1,00 mg/kg sejam eficazes. No evento que a resposta em um indivíduo é insuficiente em tais doses, ainda as doses mais elevadas (ou doses mais elevadas eficazes por uma rotina de liberação mais localizada diferente) podem ser empregadas ao ponto em que a tolerância do paciente permitir. A dosagem IV contínua durante, por exemplo, 24 horas ou doses múltiplas por dia também são contempladas para obter os níveis sistêmicos apropriados dos compostos. As doses subcutâneas preferidas para usuários de opióides crônicos para induzir a laxação são 0,1-0,3 mg/kg, e as doses orais preferidas para a mesma população de paciente são 1,0 - 3,0 mg/kg. As doses IV preferidas para tratar o íleo pós-operativo são 0,15 mg/kg.
[0066]A invenção também envolve os métodos para a preparação de preparações farmacêuticas autoclavadas que têm concentrações de produtos de degradação de metilnaltrexona que não excedem a 2% da metilnaltrexona ou sal
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28/38 desta na preparação. As soluções aquosas de metilnaltrexona são preparadas. Um ácido de ajuste de pH é adicionado para ajustar o pH para 4,25 ou menos, preferivelmente para uma faixa dentre 3,0 e 3,5. A solução é então autoclavada de acordo com os procedimentos padrões. Um tal procedimento envolve a autoclavagem em 122oC e 6,80 kg de pressão durante 20 minutos. A preparação farmacêutica pode conter qualquer uma, qualquer combinação de ou todos de um agente quelante, agente de isotonicidade, um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente crioprotetor, e um opióide. De acordo com outro aspecto da invenção, uma preparação farmacêutica contendo metilnaltrexona em uma solução aquosa é preparada combinando-se um agente quelante com a solução de metilnaltrexona e em seguida autoclavando a solução. A solução aquosa de metilnaltrexona pode conter qualquer um, qualquer combinação de ou todos de um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente de isotonicidade e um opióide.
[0067]De acordo com ainda outro aspecto da invenção, uma preparação farmacêutica contendo metilnaltrexona em uma formulação liofilizada é preparada combinando-se um agente crioprotetor, tal como manitol, com a formulação de metilnaltrexona. A preparação liofilizada pode também conter qualquer um de, qualquer combinação de, ou todos de um agente de tamponamento, um antioxidante, um agente de isotonicidade e um opióide.
[0068]A invenção também envolve os métodos de inibição da formação dos produtos de degradação de metilnaltrexona em uma solução contendo metilnaltrexona combinando-se qualquer um de, qualquer combinação de ou todos de um agente quelante, um agente de tamponamento, e um antioxidante com metilnaltrexona ou sal desta na solução. Em uma modalidade preferida, a solução aquosa contendo o agente quelante, agente de tamponamento e/ou antioxidante é primeiro preparada, então uma fonte em pó de metilnaltrexona ou sal desta é dissolvida na solução aquosa.
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29/38 [0069]A invenção também envolve os métodos de inibição da formação de produtos de degradação de metilnaltrexona em um gel contendo metilnaltrexona combinando-se qualquer um de, qualquer combinação de ou todos de um agente quelante, um agente de tamponamento e um antioxidante com metilnaltrexona ou sal deste em uma matriz de gel. Em uma modalidade preferida, o gel contendo o agente quelante, agente de tamponamento e/ou antioxidante é primeiro preparado, em seguida uma fonte em pó de metilnaltrexona ou sal desta é dissolvida no gel. Como empregado aqui, a solução abrange géis.
[0070]As preparações farmacêuticas da invenção em partículas. As partículas como empregadas aqui significam nano ou micropartículas (ou em alguns casos maiores) que podem consistir no todo ou em parte dos antagonistas de opióide periférico ou outro agente(s) terapêutico como descrito aqui. As partículas podem conter os ingredientes ativos em um núcleo cercado por um revestimento, incluindo, porém não limitado a, um revestimento entérico. O agente(s) terapêutico também pode ser disperso por todas as partículas. O agente(s) terapêutico também pode ser absorvido nas partículas. As partículas podem ser de qualquer cinético de liberação de ordem, incluindo liberação de ordem zero, liberação de primeira ordem, liberação de segunda ordem, liberação demorada, liberação controlada, liberação imediata, e qualquer combinação destes, etc. A partícula pode incluir, além do agente(s) terapêutico, qualquer daqueles materiais rotineiramente empregados na técnica de farmácia e medicina, incluindo, porém não limitado a, materiais erosíveis, não erosíveis, biodegradáveis, ou não biodegradáveis ou combinações destes. As partículas podem ser microcápsulas que contêm o antagonista em uma solução ou em um estado semi-sólido. As partículas podem ser virtualmente de qualquer forma.
[0071]Ambos materiais poliméricos biodegradáveis e não biodegradáveis podem ser empregados na preparação de partículas para liberação do agente(s)
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30/38 terapêutico. Tais polímeros podem ser polímeros naturais ou sintéticos. O polímero é selecionado com base no período de tempo durante o qual a liberação é desejada. Os polímeros bioadesivos de interesse particular incluem hidrogéis bioerosíveis descritos por H.S. Sawhney, C.P. Pathak e J.A. Hubell em Macromolecules, (1993) 26:581-587, os ensinamentos do qual estão incorporados aqui. Esses incluem ácidos poliialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosana, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilatos de etila), poli(butilmetacrilato), poli(metacrilato de isobutila), poli(hexilmetacrilato), poli(metacrilato de isodecila), poli(metacrilato de laurila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), e poli(acrilato de octadecila).
[0072]A invenção também fornece métodos para a preparação de preparações farmacêuticas estáveis contendo soluções aquosas de metilnaltrexona ou sais desta para inibir a formação de produtos de degradação de metilnaltrexona. Uma solução é fornecida a qual contém metilnaltrexona ou sais desta e pelo menos um agente de inibição de metilnaltrexona. A solução é processada sob pelo menos uma técnica de esterilização antes e/ou após o carregamento terminal da solução no recipiente selável para formar uma preparação farmacêutica estável, onde o método é realizado sem a adição de uma base de ajuste de pH à solução.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Processo de Preparação para uma Formulação
Farmacêutica de Metilnaltrexona [0073]Um processo de preparação pode ser descrito como segue:
1. Adicionar a quantidade requerida de água para injeção (aproximadamente 80% ou volume final) a um tanque de aço inoxidável.
2. Adicionar o agente quelante ao tanque e agitar até que dissolvido.
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3. Adicionar o agente de tamponamento ao tanque e agitar até que dissolvido.
4. Adicionar a metilnaltrexona ao tanque e agitar até que dissolvida.
5. Adicionar o agente de isotonicidade ao tanque e agitar até que dissolvido.
6. Ajustar o pH da solução para pH 3,25.
7. Adicionar água para injeção para aumentar o volume para a quantidade requerida.
8. Transferir o material para abastecimento do recipiente de pressão.
9. Filtrar a estéril dentro de um recipiente de pressão de aço inoxidável estéril.
10. Carregar em garrafas/ frascos, purgar com nitrogênio e em seguida tampar as garrafas/ frascos.
11. Esterilizar os frascos carregados por autoclavagem.
Quantidade exata dos excipientes a serem empregados:
[0074]Edetato dissódico = 0,75 mg/mL Adicionado na etapa 2 [0075]Citrato de sódio = 0,199 mg/mL Adicionado na etapa 3 [0076]Ácido cítrico = 0,35 mg/mL Adicionado na etapa 3 [0077]Cloreto de sódio = 8,5 mg/mL Adicionado na etapa 5 [0078]A ordem de adição de excipientes é descrita acima. As etapas 2 a 5 podem ocorrer em qualquer ordem.
[0079]Quando todos os excipientes e drogas foram adicionados, etapa 6, o pH da solução é ajustado por adição de ácido. Se um agente de tamponamento é empregado na solução, o ajuste de pH pode não ser requerido.
[0080]Não há nada específico sobre a temperatura ou a velocidade de agitação durante a formulação. A temperatura durante a formulação pode ser tão alta quanto 80oC.
Exemplo 2
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Processo de Preparação Preferido para uma
Formulação Farmacêutica de Metilnaltrexona [0081]Um processo de preparação preferido é como segue:
100 mL de 20 mg/mL de solução de soluções de metilnaltrexona
1. Adicionar 80 mL de água para injeção (aproximadamente 80% ou volume final) a um tanque de aço inoxidável.
2. Adicionar 75 mg de edetato dissódico, um agente quelante, ao tanque e agitar até que dissolvido.
3. Adicionar 19,9 mg de citrato de sódio e 35 mg de ácido cítrico (como agente de tamponamento) ao tanque e agitar até que dissolvido.
4. Adicionar 2000 mg de metilnaltrexona ao tanque e agitar até que dissolvido.
5. Adicionar 850 mg de cloreto de sódio, um agente de isotonicidade, ao tanque e agitar até que dissolvido.
6. Ajustar o pH da solução se necessário.
7. Adicionar água para injeção para aumentar o volume para 100 mL.
8. Transferir o material para abastecimento do recipiente de pressão.
9. Filtrar a estéril empregando um filtro de 0,22 micron em um recipiente de pressão de aço inoxidável estéril.
10. Carregar, purgar com nitrogênio e em seguida tampar as garrafas/ frascos.
11. Esterilizar os frascos carregados por autoclavagem.
Exemplo 3
Estabilidade de 12 Meses de Metilnaltrexona de
Preparação Farmacêutica.
[0082]A metilnaltrexona (sal de brometo) e seus produtos de degradação em uma solução salina isotônica foram testados na preparação da solução (nenhum estabilizador adicionado, filtrado a estéril, não autoclavado) e no
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33/38 armazenamento em temperatura ambiente durante 12 meses empregando uma série de Hewlett-Packard HP1100, sistema de HPLC equipado com bomba de gradiente quaternário, detector de UV de extensão de onda variável programável e um sistema de aquisição de dados Milennium. Duas fases móveis foram preparadas como segue:
[0083]Os reagentes, padrões e meios incluíram metobrometo de naltrexona como um padrão de referência, ácido trifluoroacético (grau de ACS), acetonitrila (grau de HPLC),água Milli-Q (ou equivalente), e metanol (grau de HPLC). As soluções foram preparadas como segue. Fase móvel A (85:15:0,1) (água: metanol: ácido trifluoroacético): 850 mL de água Milli-Q foram adicionados a um recipiente adequado, ao qual 150 mL de metanol e 1,0 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados. A solução foi misturada bem e permitida equilibrar em temperatura ambiente. A solução foi desgasificada por expurga de hélio. Fase móvel B (metanol): O metanol foi adicionado a um recipiente adequado e desgasificado por expurga de hélio.
Condições Instrumentais [0084]Coluna Analítica: Metachem Inertsil ODS3, 5 pm, 150 x 4,6 mm ou equivalente [0085]Fase Móvel: Uma mistura da fase Móvel A e B é empregada como mostrado na Tabela I:
Tabela I
Tempo (minutos) % de A % de B
0 100 0
12 65 35
15 35 65
15,1 100 0
20 100 0
Temperatura da Coluna: 50oC
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34/38
Detecção: UV em 280 nm
Volume de Injeção: 20 μ_
Tempo de Execução:20 minutos
Taxa de Fluxo:1,5 m_/ minuto
Quantitação: Respostas da área pico
Resultados:
[0086]20 mg/m de lote de produto de droga salina CTM-02085
No. do Pico Inicial 12 meses
RRT % de degradantes RRT % de degradante s
1 Produto de degradação 0,72 0,07 0,74 0,25
2 Produto de degradação 0,89 < 0,05 0,89 0,72
3 Metilnaltrexona 1,00 99,7 1,00 98,6
4 Produto de degradação 1,48 0,06 1,40 0,16
5 Brometo de O- metilnaltrexona (impureza do processo) 1,57* 0,17 1,54* 0,17
[0087]As amostras da formulação salina de metilnaltrexona (não autoclavada) foram analisadas quanto aos produtos de degradação de metilnaltrexona antes e após o armazenamento durante 12 meses em 25oC.
[0088]O material de partida foi analisado por HP_C. Como mostrado na Fig. 1, a metilnaltrexona é um pico tendo um RRT de 1,0 (4,364 minutos). Um pico adicional foi identificado com metobrometo de naltrexona de O-metila, RRT em cerca de 1,57 (6,868 minutos). A O-metil-naltrexona não é um degradante de metilnaltrexona porém um resultado do processo de preparação de metilnaltrexona (substância da droga).
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35/38 [0089]O material armazenado durante 12 meses foi similarmente analisado por HPLC. O cromatograma é mostrado na Fig. 2.
[0090]Como no material de partida, a análise por HPLC da amostra armazenada durante 12 meses mostrou RRT de metilnaltrexona de 1,00 (3,839 minutos), RRT de O-metil-metilnaltrexona de cerca de 1,53 (5,866 minutos). Entretanto, a análise por HPLC revelou que a formulação salina de metilnaltrexona que foi armazenada durante 12 meses teve pelo menos três produtos de degradação formados durante a preparação ou durante o armazenamento do produto de droga terminado. Os RRT's picos degradantes foram aproximadamente 0,74 (2,828 minutos), 0,89 (3,435 minutos) e 1,40 (5,326 minutos).
[0091]A análise por HPLC foi também conduzida, antes do armazenamento, em uma solução de metilnaltrexona preparada empregando uma solução salina isotônica (nenhum estabilizador adicionado), filtrada a estéril, e autoclavada. Esta solução salina, autoclavada conteve os produtos de degradação formados durante a preparação ou armazenamento, como descrito acima (dados não mostrados).
Exemplo 4
Preparação de uma Formulação Subcutânea [0092]Os produtos de degradação observados com nível de citrato muito baixo foram os mesmos como aqueles observados com solução salina normal. Essas fórmulas de citrato baixo foram autoclavadas e após três meses a quantidade de produtos de degradação observados foi menor do que 0,1% para cada produto de degradação. A fórmula empregada para a formulação de citrato/EDTA é listada abaixo.
mg/mL Metilnaltrexona 30 mg
Cloreto de sódio 4 mg
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36/38
Ácido Cítrico 0,0875 mg
Citrato de Sódio 0,0496 mg
Edetato Dissódico 0,75 mg Água para injeçãoq.s. a 1 grama [0093]O pH desta solução é 3,5 e pode suportar o processo de autoclavagem.
Exemplo 5
Processo de Preparação para uma Formulação
Farmacêutica Liofilizada de Metilnaltrexona [0094]O ciclo de liofilização listado abaixo é um procedimento padrão bem conhecido por aqueles de experiência ordinária na técnica. Este ciclo foi empregado para preparar a preparação liofilizada de metilnaltrexona analisada nos Exemplos 6 e 7.
1. Carregar a câmara em temperatura ambiente (20-25oC)
2. Reduzir a temperatura de prateleira para -45 graus C em 1,0 grau C/ minuto
3. Manter a temperatura de prateleira em -45 durante 120 minutos
4. Quando o condensador estiver abaixo de -50 graus C, evacuar a câmara para 100-125 mt.
5. Aumentar a prateleira para -20 graus C em 0,5 grau C/ minuto
6. Manter em -20 graus C durante 16 horas
7. Aumentar a prateleira para +27 graus C em 0,10 grau C/ minuto.
8. Manter durante um mínimo de 8 horas. Manter a pressão da câmara em 100-125 mt durante o ciclo total.
9. Restaurar a câmara para 11,0 PSIA + ou - 1,0 com Nitrogênio filtrado estéril e em seguida estabelecer os fechamentos (5,08 cm de Hg), em seguida esvaziar para pressão atmosférica com Nitrogênio para não carregar.
Exemplo 6
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37/38
Estabilidade das Formulações Liofilizadas de
Metilnaltrexona [0095]Os seguintes dados reportam a estabilidade das formulações liofilizadas de metilnaltrexona empregando agentes crioprotetores diferentes.
Agente Crioprotetor pH Produtos de degradação totais
Manitol 5,0 0,34%
Polivinil pirrolidona 4,1 0,37%
Polietileno glicol 5,7 0,44%
Histidina 7,4 0,55%
Exemplo 7
Estabilidade das Formulações Liofilizadas de
Metilnaltrexona [0096]Os seguintes dados reportam a estabilidade das formulações liofilizadas de metilnaltrexona em comparação com as formulações tamponadas.
[0097]Quantidade das substâncias relacionadas totais em vários estágios da preparação.
1 2 3 4 5 6
Ingrediente Monoti pH 3,5 do pH 5 de pH 3,6 Liofilizado Liofiliza
principal o- Tampão Tampão de empregand do
glicerol de citrato de Citrato Tampã o de acetato o Manitol empreg ando Lactose
Não autoclavado 0,13 0,12 0,16 0,20 0,14 0,12
Autoclavado 0,91 0,23 0,61 1,39 n/a n/a
Estabilidade (2 meses em temperatura 1,10 0,16 0,48 1,26 0,15 0,15
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ambiente)
[0098]Deve ser entendido que várias alterações e modificações para as modalidades preferidas descritas aqui serão evidentes àqueles de experiência ordinária na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo desta invenção sem reduzir suas vantagens. É, portanto, pretendido que tais alterações e modificações, incluindo os equivalentes, sejam abrangidas pelas reivindicações anexas. Todos, patentes, pedidos de patente e referências listadas aqui estão incorporados por referência em sua totalidade.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Preparação farmacêutica estável CARACTERIZADA pelo fato de que está na forma de uma solução farmacêutica e compreende (i) metilnaltrexona ou sal desta, (ii) o agente quelante EDTA ou um derivado deste, em que o derivado é selecionado do grupo consistindo em edetato de dipotássio, edetato dissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato de sódio, edetato trissódico, edetato de potássio ou uma combinação destes, (iii) um agente de tamponamento, e (iv) cloreto de sódio, em que a solução tem um pH variando de 3,0 a 4,0.
  2. 2. Preparação farmacêutica estável CARACTERIZADA pelo fato de que está na forma de uma solução farmacêutica e compreende (i) metilnaltrexona ou sal desta, (ii) o agente quelante EDTA ou um derivado deste, em que o derivado é selecionado do grupo consistindo em edetato de dipotássio, edetato dissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato de sódio, edetato trissódico, edetato de potássio ou uma combinação destes, (iii) um agente de tamponamento, e (iv) cloreto de sódio, em que a solução tem um pH de 3,0 a 4,0, em que a metilnaltrexona ou sal desta é o único agente farmacêutico ativo.
  3. 3. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de metilnaltrexona ou sal desta varia de 0,01 a 100 mg/ml.
  4. 4. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de metilnaltrexona ou sal desta varia de 1,0 a 50,0 mg/ml.
  5. 5. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de metilnaltrexona ou sal desta é 20 mg/ml.
  6. 6. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente quelante consiste em edetato dissódico de cálcio.
    Petição 870190036894, de 17/04/2019, pág. 138/141
    2/3
  7. 7. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do agente quelante varia de 0,001 a 100 mg/ml.
  8. 8. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do agente quelante varia de 0,1 a 25,0 mg/ml.
  9. 9. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do agente quelante é de 0,1 a 2,5 mg/ml.
  10. 10. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de tamponamento é selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio e ácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, ácido maléico, glicina, lactato de sódio, ácido lático, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succinato de sódio e ácido succínico, histidina, e benzoato de sódio e ácido benzóico.
  11. 11. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a preparação compreende o sal de metilnaltrexona, que é brometo de metilnaltrexona.
  12. 12. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução tem um pH de 3,0 a 3,5.
  13. 13. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução tem um pH de 3,5.
  14. 14. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de EDTA ou derivado deste varia de 0,3 a 0,5 mg/ml.
  15. 15. Preparação farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a metilnaltrexona ou sal desta é
    Petição 870190036894, de 17/04/2019, pág. 139/141
    3/3 brometo de metilnaltrexona e está em uma concentração de 20 mg/ml, em que o EDTA ou um derivado deste está em uma concentração de 0,3 a 0,5 mg/ml, em que a solução tem um pH de 3,5.
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