JP6262169B2 - メチルナルトレキソンを含む医薬処方物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、メチルナルトレキソン医薬製剤、メチルナルトレキソン処方物、メチルナルトレキソンキットおよびこれらを製造するための方法に関する。

発明の背景
第四級アミンオピオイドアンタゴニスト誘導体は、多くの状況において有用性を有することが示されている。これらは、末梢的に作用するのみであると考えられ、従って、オピオイドの鎮痛効果を低減せずにオピオイドの副作用を低減するにあたり、特別の有用性が見出されている。このような副作用には、悪心、嘔吐、神経不安、そう痒症、尿閉、腸運動性低下、便秘、胃運動性低下、遅延された胃内容排出および免疫抑制が含まれる。これらの末梢的に作用するオピオイドアンタゴニストの有用性は、オピオイド鎮痛処置に起因する副作用を低減することに限定されない。代わりに、これらの誘導体はまた、内因性オピオイドのみ（または外来性オピオイド処置と組み合わせて）により、不所望な状態、例えばイレウスおよび、前に述べたものが含まれるが、これらには限定されない他のこのような状態が生じる状況において、有用性を有する。

メチルナルトレキソンは、７０年代半ばに発見された、第四級アミンオピオイドアンタゴニスト誘導体である。メチルナルトレキソンおよびいくつかのこの使用は、米国特許第4,176,186号、4,719,215号、4,861,781号、5,102,887号、5,972,954号および6,274,591号に記載されている。しかし、メチルナルトレキソンの安定な処方物は、現在まで存在していなかった。メチルナルトレキソンは、明らかに、本来的に安定である構造を有すると推測された。しかし、溶液中での医薬組成物の安定性は、長時間にわたり室温で貯蔵した際またはオートクレーブ処理した際に、必ずしも予測可能ではない。

ナロキソンは、中枢的および末梢的の両方で作用するオピオイドアンタゴニストである。これは、メチルナルトレキソンと、構造的に相違し、溶液中で異なる安定性を有すると予測される。ナロキソンの安定であるとされている処方物は、米国特許第5,866,154号に記載されている。

米国特許第4,176,186号明細書 米国特許第4,719,215号明細書 米国特許第4,861,781号明細書 米国特許第5,102,887号明細書 米国特許第5,972,954号明細書 米国特許第6,274,591号明細書 米国特許第5,866,154号明細書

驚異的なことに、メチルナルトレキソンは、異常に不安定であることが見出された。さらに、メチルナルトレキソンは、ナロキソンの分解生成物とは異なるある分解生成物を有することが見出された。また、臨界パラメーターおよび条件が、メチルナルトレキソンの安定な処方物のために必要であることが見出された。

発明の概要
１つの観点において、本発明は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液である組成物または製剤であって、オートクレーブ処理の後の製剤が、メチルナルトレキソンまたはこの塩の２％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する、前記組成物または製剤を提供する。好ましくは、このような分解生成物の濃度は、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の１．５％、１％、０．５％、０．２５％またはさらに０．１２５％を超えない。組成物または製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤、等張化剤およびオピオイドの１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウムまたはこの誘導体である。エデト酸二ナトリウムは、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｍｌ、一層好ましくは０．０５〜２５．０ｍｇ／ｍｌおよびさらに一層好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度においてである。好ましい緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤である。クエン酸塩緩衝剤は、典型的に、０．００１〜１００．０ｍＭ、好ましくは０．１〜１０ｍＭおよび一層好ましくは０．１〜５．０ｍＭの範囲内の濃度においてである。好ましい凍結保護剤は、マンニトールである。

組成物または製剤は、好ましくは、４．２５を超えないｐＨを有する。さらに好ましくは、ｐＨは、２．０〜４．０、３．０〜４．０および最も好ましくは３．０〜３．５の範囲内である。

本発明の他の観点において、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を含む組成物または製剤であって、該製剤が、約室温における６ヶ月にわたる貯蔵の後に、メチルナルトレキソンの２％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する、前記組成物または製剤を提供する。メチルナルトレキソン分解生成物の濃度は、好ましくは、製剤中のメチルナルトレキソンの１．５％、１．０％、０．５％、０．２５％およびさらに０．１２５％を超えない。組成物または製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤、等張化剤およびオピオイドの１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましいキレート剤および濃度は、上記した通りである。好ましい緩衝剤および濃度は、上記した通りである。好ましくは、組成物または製剤は、４．２５を超えないｐＨを有する。好ましいｐＨおよび範囲は、上記した通りである。

本発明の他の観点において、安定な組成物または製剤を提供する。この組成物または製剤は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液であり、ここで、ｐＨは、４．２５よりも低い。好ましくは、ｐＨは、２．７５〜４．２５、さらに好ましくは３．０〜４．０および最も好ましくは３．０〜３．５である。慣用の手順において、ｐＨを、酸で調整することができる。この目的のために有用な酸の例には、塩酸、クエン酸、硫酸、酢酸およびリン酸が含まれる。安定な組成物または製剤はまた、キレート剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、極低温剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。

本発明の他の観点において、安定な組成物または製剤を提供する。この組成物または製剤は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液であり、ここで、この溶液は、さらに、キレート剤を、メチルナルトレキソンまたはこの塩の分解を阻害するのに十分な量で含み、これにより、この量は、この組成物または製剤が、オートクレーブ処理の後に、組成物または製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の０．５％、０．２５％またはさらに０．１２５％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を有する程度である。この組成物または製剤は、さらに、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましいキレート剤、緩衝剤およびｐＨは、上記した通りである。

本発明の他の観点において、組成物または製剤を提供する。この組成物または製剤は、メチルナルトレキソンまたはこの塩を、少なくとも１種のメチルナルトレキソン分解阻害剤に溶解した溶液である。この剤は、溶液が２．０〜６．０の範囲内のｐＨを有する場合には、キレート剤、緩衝剤および酸化防止剤の任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてであってもよい。分解阻害剤は、組成物または製剤を安定にするのに十分な量で存在し、ここで、この組成物または製剤を、少なくとも１種の滅菌手法の下で加工し、ここで、この組成物または製剤は、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない。この組成物または製剤は、約室温における少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月または少なくとも２４ヶ月にわたる貯蔵に対して安定であり得る。好ましくは、この組成物または製剤は、オートクレーブ処理の後に安定である。この組成物または製剤は、さらに、等張化剤およびオピオイドのいずれかまたは両方を含むことができる。好ましくは、溶液のｐＨは、２．７５〜４．２５、さらに好ましくは３．０〜４．０および最も好ましくは３．０〜３．５である。

本発明の前述の観点の任意の１つにおいて、組成物または製剤は、医薬組成物であってもよい。

本発明の前述の観点の任意の１つにおいて、メチルナルトレキソンは、治療的に有効な量で存在することができる。いくつかの態様において、メチルナルトレキソンの濃度は、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。他の態様において、メチルナルトレキソン濃度は、０．１〜１００．０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。他の態様において、メチルナルトレキソンは、１．０〜５０．０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。

前述の観点の任意の１つにおいて、メチルナルトレキソンは、悪心、嘔吐、神経不安、そう痒症、尿閉、イレウス、術後イレウス、分娩後イレウス、麻痺性イレウス、腸運動性低下、便秘、胃運動性低下、遅延された胃内容排出、減少した胆汁分泌、減少した膵臓分泌、胆汁痙攣、増大した括約筋緊張、皮膚潮紅、嵌入、発汗、胃腸運動性の阻害、胃内容排出の阻害、胃腸機能障害、不完全な排出、膨満、腹部膨張、増大した胃食道逆流、低血圧、徐脈、過敏性腸症候群または免疫抑制を処置するのに十分な量で存在することができる。

前述の態様のすべてにおいて、メチルナルトレキソンは、病院での術後（腹部手術、例えば直腸切除、結腸切除、胃、食道、十二指腸、虫垂切除、子宮摘出、または非腹部手術、例えば整形、外傷損傷、胸部または移植を含む）からの退院を、例えば術後の腸音を促進するかまたは最初の食物の摂取もしくは最初の腸運動の時間を加速させることにより促進するのに十分な量で、存在することができる。他の重要な態様において、この量は、緩下を誘発するのに十分な量である。これは、被検者が慢性のオピオイド使用者である特定の用途を有する。

前述の態様の任意の１つにおいて、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を、密閉した容器、例えばビン、注入袋、シリンジ、バイアル、隔壁を有するバイアル、アンプル、隔壁を有するアンプルまたはシリンジ中に含ませることができる。容器は、溶液がオートクレーブ処理されているか、または他の方法で滅菌手法が施されていることを示す証印を含むことができる。

本発明の他の観点において、前述の態様のすべてを、好ましくは凍結保護剤の存在下で凍結乾燥する。従って、本発明は、メチルナルトレキソンの凍結乾燥された製剤を提供する。好ましくは、凍結乾燥された製剤は、１％より少ない、０．５％より少ない、０．２５％より少ない、およびさらに０．１２５％より少ないメチルナルトレキソン分解生成物を含む、安定な製剤である。製剤は、好ましくは水中で中性の、または酸性の凍結保護剤を含むことができる。

本発明の他の観点において、生成物を提供する。この生成物は、メチルナルトレキソンの安定な凍結乾燥された処方物であり、ここで、２０ｍｇ／ｍｌの濃度における再構成および水による処方物は、２〜６のｐＨを有する。いくつかの態様において、再構成による処方物は、約２、約３、約４、約５または約６のｐＨを有する。この処方物は、該処方物を安定にするのに十分な量で存在する凍結保護剤を含むことができる。重要な態様における凍結保護剤は、重合した炭水化物である。好ましい凍結保護剤は、マンニトールである。上記した前述の溶液の任意の１つを、凍結乾燥することができる。従って、このような材料が、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤および等張化剤の１種またはすべての組み合わせを含むことは、本発明の観点である。好ましい材料は、上記した通りである。

本発明の尚他の観点において、メチルナルトレキソン並びにキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された分解阻害剤を含む生成物を提供し、ここで、分解阻害剤は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度のメチルナルトレキソンを水中に含む生成物の溶液を安定にするのに十分な量で存在する。好ましくは、２０ｍｇ／ｍｌのメチルナルトレキソンの濃度における溶液中にある際に、この生成物は、２〜６のｐＨを生じる。

本発明の他の観点において、医薬製剤を提供する。この医薬製剤は、メチルナルトレキソン、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを含む。１つの重要な態様において、メチルナルトレキソンは、２０〜４０ｍｇ／ｍｌで存在し、塩化ナトリウムは、２〜６ｍｇ／ｍｌで存在し、クエン酸は、０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌで存在し、クエン酸三ナトリウムは、０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍｌで存在し、エデト酸二ナトリウムは、０．５〜１．０ｍｇ／ｍｌで存在する。

緩衝剤は、すべての薬学的に許容し得る緩衝剤であってもよい。一般的な緩衝剤には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、並びに安息香酸ナトリウムおよび安息香酸が含まれる。好ましい緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤である。

キレート剤は、すべての薬学的に許容し得るキレート剤であってもよい。一般的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびこの誘導体、クエン酸およびこの誘導体、ナイアシンアミドおよびこの誘導体、並びにデソキシコール酸（desoxycholate）ナトリウムおよびこの誘導体が含まれる。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウムである。

酸化防止剤は、すべての薬学的に許容し得る酸化防止剤であってもよい。一般的な酸化防止剤には、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールおよびこの誘導体、モノチオグリセロール、並びに亜硫酸ナトリウムからなる群から選択されたものが含まれる。好ましい酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。

凍結保護剤は、すべての薬学的に許容し得る凍結保護剤であってもよい。一般的な凍結保護剤には、ヒスチジン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、ラクトース、スクロースおよびマンニトールが含まれる。重要な凍結保護剤は、ポリオール類である。本発明の好ましい凍結保護剤は、マンニトールである。

オピオイドは、すべての薬学的に許容し得るオピオイドであってもよい。一般的なオピオイドは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されたものである。

等張化剤は、すべての薬学的に許容し得る等張化剤であってもよい。一般的な等張化剤には、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロールおよびソルビトールからなる群から選択されたものが含まれる。好ましい等張化剤は、マンニトールである。

医薬製剤は、随意に、保存剤を含むことができる。一般的な保存剤には、クロロブタノール、パラベン、チメロサール、ベンジルアルコールおよびフェノールからなる群から選択されたものが含まれる。

本発明の他の観点において、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液のオートクレーブ処理された製剤を調製するための方法を提供し、ここで、オートクレーブ処理された製剤は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の２％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する。この方法は、４．２５またはこれ以下のｐＨを有し、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を提供すること、およびこの溶液をオートクレーブ処理することを含む。この溶液は、随意に、キレート剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましくは、溶液のｐＨは、２．０〜４．０の範囲内である。一層好ましくは、３．０〜４．０および最も好ましくは３．０〜３．５の範囲内である。好ましいキレート剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤およびオピオイドは、上記した通りである。メチルナルトレキソンの好ましい濃度は、同様に、上記した通りである。

本発明の他の観点において、オートクレーブ処理された製剤を調製するための方法を提供する。この製剤は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の２％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する。この方法は、メチルナルトレキソンまたはこの塩およびキレート剤を含む溶液を提供し、該溶液が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まないこと、および次に、溶液をオートクレーブ処理することを含む。キレート剤は、製剤をメチルナルトレキソンまたはこの塩の実質的な不所望な分解に対して保護し、溶液を、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まないように維持するのに十分な量で存在する。好ましいキレート剤およびこの濃度は、上記した通りである。この製剤は、随意に、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、凍結保護剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましい緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤およびオピオイド並びに濃度は、上記した通りである。溶液の好ましいｐＨは、同様に、上記した通りである。好ましくは、オートクレーブ処理の後の分解生成物は、１．５％、１％、０．５％、０．２５％またはさらに０．１２５％を超えない。

本発明の他の観点において、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液である製剤中でのメチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害する方法を提供する。この方法は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも１種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含む水性溶液を調製することを含む。メチルナルトレキソンまたはこの塩の粉末状供給源を、溶液に溶解して、製剤を形成する。この製剤は、ｐＨ調整塩基を加えずに、２〜６のｐＨを有するか、または有するように調整されている。一層好ましくは、この医薬製剤は、３〜５、一層好ましくは３〜４および最も好ましくは３．０〜３．５の範囲内のｐＨを有するように調整されている。等張化剤を、この溶液に加えることができる。同様に、オピオイドを、この溶液に加えることができる。

本発明の上記の観点の任意の１つにおいて、製剤は、医薬製剤であってもよい。

本発明の他の観点において、メチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害するための、メチルナルトレキソンまたはこの塩の水性溶液である安定な医薬製剤を調製するための方法を提供する。メチルナルトレキソンまたはこの塩および少なくとも１種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含む溶液を提供する。この溶液を、少なくとも１種の滅菌手法の下で、溶液を密閉可能な容器中に最終的に充填する前および／または後に加工して、安定な医薬製剤を形成し、ここで、この方法を、ｐＨ調整塩基を溶液に加えずに行う。

メチルナルトレキソン分解阻害剤を、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。等張化剤を加えることができる。凍結保護剤もまた加えることができる。同様に、オピオイドを加えることができる。好ましいキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、等張化剤、凍結保護剤およびオピオイドは、上記した通りである。好ましい濃度は、上記した通りである。この溶液を加工して、ｐＨを調整することができる。これを、好ましくは、酸を用いて行う。最も好ましくは、この溶液を、２〜６、一層好ましくは３〜５、３〜４および最も好ましくは３．０〜３．５のｐＨの範囲内に調整する。材料を、密閉した容器中に含ませることができる。容器を、窒素でパージし、および／またはスパージして(sparged)、酸素を排除することができる。

本発明のいくつかの態様において、非経口処方物を提供する。１つの態様において、この処方物は、水で希釈されたメチルナルトレキソンを溶解し、これにマンニトールを加えることにより、製造される。次に、溶液を、濾過滅菌し、続いて凍結乾燥する。従って、生成物を、凍結乾燥した形態で、およびある凍結保護剤、例えばマンニトールまたはラクトースと組み合わせて提供することができる。随意に、再構成希釈剤、例えば生理的食塩水希釈剤を提供する。

本発明の他の観点において、キットを提供する。このキットは、上記した製剤の任意の１種を含む密閉した容器を含むパッケージおよび使用のための指示である。このキットはまた、薬学的に許容し得る希釈剤を含む希釈剤容器を含むことができる。このキットはさらに、製剤と希釈剤とを混合するための指示を含むことができる。希釈剤は、すべての薬学的に許容し得る希釈剤であってもよい。十分知られている希釈剤は、５％デキストロース溶液および生理食塩水溶液を含む。この容器は、注入袋、密閉されたビン、バイアル、隔壁を有するバイアル、アンプル、隔壁を有するアンプル、注入袋またはシリンジであってもよい。このキットはさらに、オピオイドを含むオピオイド容器を含むことができる。この容器は、随意に、容器がオートクレーブ処理されているかまたは他の方法で滅菌手法が施されていることを示す証印を含むことができる。このキットは、容器中に含まれる種々の溶液を被検者に投与するための指示を含むことができる。

本発明はまた、処置方法を含む。本発明の他の観点において、このような処置を必要としている被検者を、有効な量のメチルナルトレキソンまたはこの塩で処置するための方法を提供する。この方法は、被検者に、有効な量のメチルナルトレキソンまたはこの塩を、上記し、以下に詳細に述べ、および／または特許請求の範囲に述べた任意の１種の医薬製剤において投与することを含む。１つの観点において、この方法は、ヒト被検者における末梢オピオイドレセプターを阻害するための方法である。他の観点において、この方法は、オピオイド処置の副作用を低減するための方法である。他の観点において、この方法は、悪心、嘔吐、神経不安、そう痒症、尿閉、イレウス、術後イレウス、分娩後イレウス、麻痺性イレウス、腸運動性低下、便秘、胃運動性低下、遅延された胃内容排出、減少した胆汁分泌、減少した膵臓分泌、胆汁痙攣、増大した括約筋緊張、皮膚潮紅、嵌入、発汗、胃腸運動性の阻害、胃内容排出の阻害、胃腸機能障害、不完全な排出、膨満、腹部膨張、増大した胃食道逆流、低血圧、徐脈、過敏性腸症候群または免疫抑制からなる群から選択された状態の任意の１つを処置するための方法である。

前述の態様のすべてにおいて、メチルナルトレキソンは、病院の術後からの退院を促進し、術後の腸音を促進し、または緩下を誘発するのに十分な量で存在することができる。

被検者は、このような処置を必要としているすべての被検者であってもよい。重要な被検者には、疼痛、癌もしくは手術患者のためのオピオイドを含むオピオイドを施与される被検者、または免疫抑制されたかもしくは免疫無防備状態の患者（ＨＩＶ感染患者を含む）、進行した医学的疾患を有する患者、末期の疾患の患者、神経障害を有する患者、関節リウマチを有する患者、骨関節炎を有する患者、慢性背痛を有する患者、脊髄損傷を有する患者、慢性腹痛を有する患者、慢性膵臓痛を有する患者、骨盤／会陰痛を有する患者、線維筋痛症を有する患者、慢性疲労症候群を有する患者、片頭痛もしくは緊張頭痛を有する患者、血液透析における患者、および鎌状赤血球性貧血を有する患者が含まれる。

上記の記載において、本出願人らは、本発明を、メチルナルトレキソンまたはこの塩との関連において記載した。このような塩には、臭化物塩、塩化物塩、ヨウ化物塩、炭酸塩および硫酸塩が含まれるが、これらには限定されない。しかし、メチルナルトレキソンは、米国特許第4,176,186号に開示されているように、ノルオキシモルホンの第四級誘導体として知られている化合物の群の要素であることは、理解されるべきであり、この開示全体を、本明細書中に、参照により導入する。本発明は、ノルオキシモルホンのすべてのこのような第四級誘導体に拡張され、本発明は、このような誘導体を含む医薬製剤、方法およびキットを包含することを意図すると考えられる。次に、本発明の他の観点は、前述の概要を包含するが、各々の観点において「メチルナルトレキソン」が出現するすべての個所においてすべてのこのような誘導体が交換されるように読み取られる。同様に、本発明はまた、用語「ノルオキシモルホンの第四級誘導体」が、「メチルナルトレキソン」が出現する際には常に交換されるように読み取られる各々の、およびすべての請求項を包含する。

カラムから時間０において溶離するメチルナルトレキソン分解生成物を示すグラフである（ピーク番号１、２および４は、分解生成物である；ピーク番号３は、メチルナルトレキソンである；ピーク番号５は、臭化Ｏ−メチルナルトレキソンである）。 カラムから１２ヶ月において溶離するメチルナルトレキソン分解生成物を示すグラフである（ピーク番号１、２および４は、分解生成物である；ピーク番号３は、メチルナルトレキソンである；ピーク番号５は、臭化Ｏ−メチルナルトレキソンである）。 本明細書中に記載した処方物を含む本発明のキットを図式的に示す図である。

発明の詳説
本出願人らは、オートクレーブ処理プロセスの間、水性溶液中のメチルナルトレキソンは、驚異的な程度まで分解する傾向があることを見出した。単純なオートクレーブ処理（１２２℃、２０分間にわたり１５ポンドの圧力）から生じる分解の量は、１０％程度に高い場合がある。分解生成物を、図１に示し、０．７２（２．８２８分）および０．８９（３．４３５分）の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する少なくとも２種の主要な分解生成物(degradant)並びに、観察され得るように、他の主要でない形態を含むと見られる。０．７２ＲＲＴピークにより同定される分解生成物は、メチルナルトレキソンを溶液に溶解した直後に、少量で０．０７４であると見られ、長時間にわたり貯蔵またはオートクレーブ処理して、０．２５％に増大する。

０．８９ＲＲＴピークにより同定された分解生成物は、長時間にわたる貯蔵の後またはオートクレーブ処理の後にのみ見られる（それぞれ＜０．０５％および０．７２４％）。本出願人らはまた、メチルナルトレキソンは、室温またはさらに４℃において顕著な（しかし商業的に必要な）期間、例えば６ヶ月、１２ヶ月またはさらに２年にわたり貯蔵した際に、水性溶液中で不安定であることを見出した。分解は、水性溶液が、前にオートクレーブ処理されたか、濾過滅菌されたかにかかわらず、生じる。メチルナルトレキソンの処方物を、オートクレーブ処理した後もしくは貯蔵（またはオートクレーブ処理および貯蔵の両方）の後に、合計の分解生成物の量が、２．０％、１．５％、１．０％、０．５％、０．２５％およびさらに０．１２５％より低いように安定化するのが望ましい。

本発明は、メチルナルトレキソンの安定な処方物を提供する。メチルナルトレキソンの安定な溶液により、１２２℃、１５ポンドの圧力において２０分間オートクレーブ処理した後に、このような状態から生じるメチルナルトレキソン分解生成物が、所定の溶液中に存在する合計のメチルナルトレキソンの２％よりも多くないことを意味する。メチルナルトレキソンの安定な溶液により、また、オートクレーブ処理されていない溶液の室温における１２ヶ月にわたる貯蔵の後に、このような状態から生じるメチルナルトレキソン分解生成物が、所定の溶液中に存在する合計のメチルナルトレキソンの２％よりも多くないことを意味する。メチルナルトレキソンの安定な溶液により、また、オートクレーブ処理されていない溶液の室温における２ヶ月にわたる貯蔵の後に、このような状態から生じるメチルナルトレキソン分解生成物が、所定の溶液中に存在する合計のメチルナルトレキソンの１．０％よりも多くないことを意味する。メチルナルトレキソンの安定な凍結乾燥された処方物により、メチルナルトレキソンの凍結乾燥および室温における２ヶ月にわたる貯蔵並びにこれらの水中での再構成の後に、このような状態から生じるメチルナルトレキソン分解生成物が、所定の溶液中に存在する合計のメチルナルトレキソンの１．０％よりも多くないことを意味する。

驚異的なことに、ｐＨのみで、過剰なメチルナルトレキソン分解生成物の問題が解決され得ることが見出された。特に、２ｍｇ／ｍＬのメチルナルトレキソンを含むメチルナルトレキソン溶液のｐＨが、約４．２５のｐＨまたはこれ以下である際に、オートクレーブ処理の後のメチルナルトレキソン分解生成物の量の急激な低下があることが見出された。メチルナルトレキソンを含む溶液のｐＨを、３．５〜４．０に調整した際に、分解生成物の合計の百分率は、２％より低く、およびある例においてはさらに１．３９％より低く降下する。ｐＨを、３．０〜３．５に調整した際に、合計の分解生成物の百分率は、オートクレーブ処理の後に、約０．２３％に低下した。

また、メチルナルトレキソン溶液のｐＨを、オートクレーブ処理の前に６．０より低くした際には、水平状態の前に、顕著な低下があることが記録された。ｐＨを４．２５〜６に調整することは、メチルナルトレキソンの安定な処方物を生じるのに十分ではなかった（ｐＨのみを調整することにより）。しかし、以下で明らかなように、ｐＨに呼応して他のパラメーターを操作した結果、２．０〜６．０のｐＨの範囲におけるすべての個所において、メチルナルトレキソンの安定な処方物が得られた。メチルナルトレキソン処方物の安定性に対する低いｐＨの利点は、キレート剤、等張化剤、緩衝剤および酸化防止剤の存在において持続した。従って、本発明は、１つの観点において、溶液中のメチルナルトレキソンの安定な処方物を提供し、ここで、ｐＨは、４．２５より低く、好ましくは３．０〜４．０であり、最も好ましくは３．０〜３．５である。

本出願人らはまた、メチルナルトレキソン溶液のｐＨを、ｐＨを調整する酸またはｐＨを調整する塩基を用いて、オートクレーブ処理の前に３．０〜６．０の点に設定するにもかかわらず、および比較的低いｐＨから得られた利点にもかかわらず、オートクレーブ処理した試料のｐＨは、ほぼ直ちに約７．０にドリフトすることを記録した。従って、特に、緩衝剤が、オートクレーブ処理から生じる熱分解に対して保護する能力に悪影響を及ぼさずに、オートクレーブ処理から生じるｐＨドリフトを解消し得るか否かを試験した。本出願人らは、緩衝剤を用いて、実際に、メチルナルトレキソン溶液のｐＨを、オートクレーブ処理全体にわたり、分解生成物が許容し得る最小値を超えることを可能にせずに安定化することができることを見出した。緩衝剤を、０．２５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲内の濃度で用いた。

分解生成物の許容し得るレベルは、試験したすべての緩衝剤濃度において得られた。しかし、クエン酸塩緩衝剤が、酢酸塩緩衝剤の特性よりも望ましい特性を有することが記録された。特に、クエン酸塩緩衝剤の添加により、すべての材料の観点において、メチルナルトレキソン溶液をオートクレーブ処理することから生じる分解生成物の量が変化し、３．５のｐＨにおいて０．２３％より低い分解生成物が得られるとは見られなかった。しかし、酢酸塩緩衝剤の添加により、メチルナルトレキソン分解性生物の量がいくらか、しかし許容し得ないレベルまでではなく増大し、３．６のｐＨにおいて１．３９％より低い分解生成物を生じると見られた。しかし、クエン酸塩緩衝剤は、驚異的なことに、酢酸緩衝剤よりも好ましい。好ましいクエン酸塩緩衝剤範囲は、約２〜５ｍＭである。

緩衝剤は、一般的に、通常の当業者に十分知られている。緩衝剤系には、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤およびリン酸塩緩衝剤が含まれる。緩衝剤の例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、並びに安息香酸ナトリウムおよび安息香酸が含まれる。

本出願人らはまた、驚異的なことに、キレート剤が、単独で、分解生成物の量を許容し得るレベルに低下させることができることを見出した。特に、ｐＨを調整せず、エデト酸二ナトリウムを、０．０１、０．１、０．２５、０．５、０．７５および１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で加えた。エデト酸二ナトリウムは、メチルナルトレキソンを、熱分解に対して、濃度依存性方式で安定化した。０．０１ｍｇ／ｍＬ程度の低濃度で、分解生成物の量に対する実質的な効果があり、これにより約２．３％の合計の分解生成物が得られた。０．１ｍｇ／ｍＬの濃度により、１．５％より低い合計の分解生成物が得られた。約０．３〜０．４ｍｇ／ｍＬにおいて、合計の分解生成物が０．５％をわずかに下回り、増大する量のエデト酸二ナトリウムに伴って安定する、臨界点があった。従って、エデト酸二ナトリウムが、単独で、ｐＨを調整していないメチルナルトレキソンの緩衝されていない溶液を安定にするのに十分であった。これは、驚異的な結果であった。

本出願人らは、この結果は、エデト酸二ナトリウムに限定されないと考える。代わりに、通常の当業者に十分知られている他のキレート剤は、本発明において有用である。キレート剤は、金属イオンと水溶性配位化合物を形成して、金属イオンを捕獲して溶液から除去し、これにより金属イオンの分解効果を回避する化学物質である。キレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（またＥＤＴＡ、エデト酸、ヴェルセン(versene)酸およびsequestreneと同義である）並びにＥＤＴＡ誘導体、例えばエデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸カリウムが含まれる。他のキレート剤には、クエン酸およびこの誘導体が含まれる。クエン酸はまた、クエン酸一水和物として知られている。クエン酸の誘導体には、無水クエン酸およびクエン酸三ナトリウム二水和物が含まれる。

尚他のキレート剤には、ナイアシンアミドおよびこの誘導体並びにデソキシコール酸ナトリウムおよびこの誘導体が含まれる。ｐＨおよびエデト酸二ナトリウムの相乗効果がまた観察された。ｐＨ３〜３．５において、クエン酸塩緩衝剤（２５ｍＭ）および０．０１ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウムの存在下で、オートクレーブ処理の後の合計の分解生成物は、０．４％より低い量であった。エデト酸二ナトリウムの濃度を１ｍｇ／ｍＬに増大させた以外は、同一の条件の下で、検出可能な差異はなかった。即ち、分解生成物は、オートクレーブ処理の後に、約０．４％の程度であった。しかし、状況は、ｐＨを緩衝されていない系において６．０〜７．０に上方に調整した際には、異なっていた。特に、６．０〜７．０に上方に調整されたｐＨにおいて、合計の分解生成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウムの濃度において３〜６％より高く、１．０ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウムにおいて約２．８％であった。

これは、一見して、上記した結果と特異であると見られ、ここでエデト酸二ナトリウムが、単独で、合計の分解生成物を、約０．３ｍｇ／ｍＬより高い濃度のエデト酸二ナトリウムにおいて、０．５％より低くするのに十分であった。しかし、分解の増大は、ｐＨを調整する塩基を、メチルナルトレキソンを含む溶液に加えて、ｐＨを６．０〜７．０に上方に調整したためであったことが見出された。従って、予期されないことに、ｐＨを調整する塩基、例えば水酸化ナトリウムを、メチルナルトレキソンを含む溶液に加えることは、分解生成物の存在を最小にするために回避されなければならないことが、見出された。

同一の結果が、０．０１ｍｇ／ｍＬおよび１．０ｍｇ／ｍＬにおいて、酢酸塩緩衝剤およびエデト酸二ナトリウムの組み合わせにより達成されたが、再び、クエン酸塩緩衝剤は、メチルナルトレキソンを熱分解から保護するにあたり、酢酸塩緩衝剤よりも驚異的に良好に作用すると見られた。しかし、酢酸塩緩衝剤の存在下での、エデト酸二ナトリウムの一層高いレベルにより、クエン酸塩緩衝剤を酢酸塩緩衝剤に対して用いた際に観察される区別的な効果が補償され得る。クエン酸塩緩衝剤はまた、この明らかに優れた特性に寄与し得るキレート剤であることに、注意するべきである。しかし、クエン酸塩緩衝液による濃度依存性安定化がなく、クエン酸塩のキレート効果は、完全に、クエン酸塩緩衝剤と酢酸塩緩衝剤との間に観察される区別的な効果の原因ではないと見られる。

本出願人らはまた、酸化防止剤が、本発明において有用であると考える。酸化防止剤は、遊離基を溶液から除去することにより酸化を阻害することができる物質である。酸化防止剤は、通常の当業者に十分知られており、これには、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（例えばアスコルビルパルミチン酸塩、アスコルビルステアリン酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなど）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールおよびこの誘導体（ｄ−アルファトコフェロール、酢酸ｄ−アルファトコフェロール、酢酸ｄｌ−アルファトコフェロール、コハク酸ｄ−アルファトコフェロール、ベータトコフェロール、デルタトコフェロール、ガンマトコフェロールおよびコハク酸ｄ−アルファトコフェロールポリオキシエチレングリコール１０００）、モノチオグリセロール、並びに亜硫酸ナトリウムなどの物質が含まれる。このような物質を、典型的には、０．０１〜２．０％の範囲内で加える。

本発明の医薬製剤はまた、等張化剤を含むことができる。この用語は、業界において、等浸透圧剤と同義的に用いられ、医薬製剤に加えられて、浸透圧を、ヒト細胞外流体、例えば血漿と等浸透圧である０．９％塩化ナトリウム溶液の浸透圧まで上昇させる化合物として知られている。好ましい等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロースおよびグリセロールである。

随意に、本発明の医薬製剤は、さらに、保存剤を含むことができる。好適な保存剤には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない：クロロブタノール（０．３〜０．９％ Ｗ／Ｖ）、パラベン（０．０１〜５．０％）、チメロサール（０．００４〜０．２％）、ベンジルアルコール（０．５〜５％）、フェノール（０．１〜１．０％）など。

エデト酸二ナトリウムを単独で用いて、緩衝されていない系において達成された成功の観点において、安定な処方物を、単に種々の有効なメチルナルトレキソン分解阻害剤を最適にすることにより、事実上すべてのｐＨにおいて調製することができることが、予測された。このような剤には、上記したもの、即ちキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤などが含まれる。しかし、溶液中でのメチルナルトレキソンの安定な処方物は、６より高いｐＨにおいてこのような分解阻害剤を用いて得ることができないことが、見出された。従って、本発明の１つの観点において、溶液中にメチルナルトレキソンを含む安定な医薬製剤が可能であり、ここで、この溶液は、さらに、この溶液が、２〜６の範囲内のｐＨを有する場合には、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された剤を含む。

本発明の安定な医薬製剤は、オートクレーブ処理から生じる熱分解に対してのみならず、製造中に用いられる他の滅菌プロセスに対しても安定である。本明細書において用いる滅菌プロセスまたは手法には、無菌手法、例えば１または２以上の濾過（０．４５または０．２２ミクロンフィルター）段階、オートクレーブ処理および濾過とオートクレーブ処理との組み合わせが含まれる。これらはまた、長期間貯蔵に対して安定である。本発明の安定な処方物は、３０℃またはこれ以下、好ましくは５℃〜３０℃の範囲内の温度において、少なくとも６ヶ月にわたり安定であり、一層好ましくは、これらは、１５℃より高い温度において、少なくとも６ヶ月にわたり安定である。さらに特に、安定な医薬製剤は、約室温または２５℃において、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、およびさらに少なくとも２４ヶ月の期間にわたり安定である。このような製剤は、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まないままであり、即ち、このような溶液は、溶液中のメチルナルトレキソンの合計量と比較して、２％より少ないメチルナルトレキソン分解生成物を含む。

本出願人らはまた、驚異的なことに、凍結乾燥条件が、メチルナルトレキソン分解生成物の量に大きく影響し得ることを見出した。従って、本発明の医薬製剤は、有利には、メチルナルトレキソンを凍結の有害な効果から保護する凍結保護剤を含むことができる。このような剤はまた、溶液を再構成する際に、および製造加工において問題であり得るケーキングおよびフレーキングを防止し得る。重要な凍結保護剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンである。最も好ましいのは、マンニトールである。６．０およびこれより高い再構成ｐＨをもたらすか、または塩基性である凍結保護剤はまた、上記したｐＨ効果のためにメチルナルトレキソンの分解に寄与すると考えられる。従って、好ましい凍結保護剤は、処方物の他の成分と共に、上記した好ましい範囲内のｐＨをもたらすものである。好ましくは、凍結保護剤は、中性または酸性である。

溶液中のメチルナルトレキソンの量は、内因性オピオイドレセプター、特に末梢オピオイドレセプター、例えばミューオピオイドレセプターの活性化に関連する状態を完全に処置し、改善し、またはさらに防止するのに有効な量である。このような状態には、悪心、嘔吐、神経不安、そう痒症、尿閉、イレウス、術後イレウス、分娩後イレウス、麻痺性イレウス、腸運動性低下、便秘、胃運動性低下、遅延された胃内容排出、減少した胆汁分泌、減少した膵臓分泌、胆汁痙攣、増大した括約筋緊張、皮膚潮紅、嵌入、発汗、胃腸運動性の阻害、胃内容排出の阻害、胃腸機能障害、不完全な排出、膨満、腹部膨張、増大した胃食道逆流、低血圧、徐脈、過敏性腸症候群または免疫抑制が含まれる。１種の重要な使用は、便秘、即ち３日に１回よりも少ない腸運動または１週間に３回よりも少ない腸運動の処置においてである。

前述の態様のすべてにおいて、メチルナルトレキソンは、病院の術後からの退院を促進し、術後の腸音を促進し、または緩下を誘発するのに十分な量で存在することができる。このような量は、通常の当業者に十分知られており、発明の背景において列挙した特許を含む文献中に記載されている。メチルナルトレキソンはまた、メチルナルトレキソンの臭化物、塩化物、ヨウ化物、炭酸塩および硫酸塩を含む塩形態であってもよい。

本発明の処方物を用いて処置可能な患者には、疼痛、癌または手術患者のためのオピオイドを含むオピオイドを施与される患者、免疫抑制されたかまたは免疫無防備状態の患者（ＨＩＶ感染患者を含む）、進行した医学的疾患を有する患者、末期の疾患の患者、神経障害を有する患者、関節リウマチを有する患者、骨関節炎を有する患者、慢性背痛を有する患者、脊髄損傷を有する患者、慢性腹痛を有する患者、慢性膵臓痛を有する患者、骨盤会陰痛を有する患者、線維筋痛症を有する患者、慢性疲労症候群を有する患者、片頭痛または緊張頭痛を有する患者、血液透析における患者、および鎌状赤血球性貧血を有する患者が含まれる。

本発明の医薬製剤はまた、オピオイドを含むことができる。オピオイドの治療的使用は、十分知られており、再び、前述の文献および特許の両方中に記載されている。オピオイドには、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールが含まれる。

本発明の医薬製剤は、典型的には、ビン、バイアル、アンプル、注入袋など中に保持され、この任意の１つをスパージして、酸素を排除するか、または窒素でパージすることができることを、理解するべきである。いくつかの態様において、ビン、バイアルおよびアンプルは、例えば色が琥珀色である際に、不透明である。このようなスパージおよびパージ手順は、通常の当業者に十分知られており、医薬製剤の安定性を維持するのに寄与しなければならない。医薬製剤はまた、いくつかの態様において、シリンジ内に含まれることが予期される。

本発明の他の観点において、キットをまた提供する。図３を参照して、キット１０を示す。キット１０は、医薬製剤バイアル１２、医薬製剤希釈バイアル１４、オピオイドバイアル１６およびオピオイド希釈バイアル１８を含む。キットはまた、指示２０を含む。医薬製剤のための希釈剤を含むバイアル１４は、随意である。バイアル１４は、希釈剤、例えばバイアル１２中に含まれているメチルナルトレキソンの濃縮溶液であってもよいものを希釈するための生理食塩水を含む。指示は、特定の量の希釈剤を特定の量の濃縮された医薬製剤と混合し、これにより注射または注入のための最終的な処方物を製造するための指示を含むことができる。

指示は、患者制御鎮痛（ＰＣＡ）デバイスにおいて用いるための指示を含むことができる。同様に、キットは、随意に、オピオイドバイアル１６中にオピオイドを含み、これはまた、随意に、濃縮された形態であってもよい。オピオイドバイアル１８は、濃縮されたオピオイドのための希釈剤を含む。指示はまた、オピオイドを医薬製剤と混合し、かつ／またはオピオイドを、オピオイド希釈バイアル１８中に含まれるオピオイド希釈剤で希釈するための指示を含むことができる。従って、指示は、希釈剤およびオピオイドの存在または不存在に依存して、種々の形態を採る。

指示２０は、患者を有効量のメチルナルトレキソンで処置するための指示を含むことができる。容器がビン、隔壁を有するバイアル、隔壁を有するアンプル、注入袋などであるか否かにかかわらず、医薬製剤を含む容器は、証印、例えば医薬製剤をオートクレーブ処理したかまたは他の方法で滅菌した際に色が変化する慣用のマーキングを含むことができることが、理解される。

本発明の医薬製剤は、単独で、または混合物で用いた際に、治療的に有効な量で投与する。治療的に有効な量は、以下に記載するパラメーターにより決定される；しかし、いずれの場合においても、本明細書中に記載する状態の１種を有する被検者、例えばヒト被検者を処置するのに有効な１種または２種以上の薬剤のレベルを達成する量である。有効な量は、処置される状態の開始を遅延させ、進行を完全に阻害し、もしくは低減し、または開始もしくは進行を全面的に停止するのに必要な、単独での、または複数の用量での量を意味する。被検者に投与された際には、有効な量は、当然、処置される特定の状態；状態の重篤度；年齢、物理的状態、大きさおよび重量を含む個々の患者パラメーター；同時の処置；処置の頻度；並びに投与の方式に依存する。これらの要因は、通常の当業者に十分知られており、常習的な実験を超えずに対処することができる。一般的に、最大の用量、即ち信頼できる医学的判定による最高の安全な用量を用いるのが好ましい。

本発明の医薬製剤は、薬学的に許容し得る担体を含むかまたはこの中に希釈され得る。本明細書中で用いる用語「薬学的に許容し得る担体」は、ヒトまたは他の哺乳類、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジもしくはヤギに投与するのに適する１種または２種以上の適合性固体または半固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル封入物質を意味する。用語「担体」は、天然または合成の、有機または無機成分を示し、これと、活性成分が混ぜ合わされて、適用が容易になる。担体を、本発明の製剤と、および互いに、所望の薬学的効能または安定性を顕著に損なう相互作用がないように、混合することができる。経口、皮下、静脈内、筋肉内などの処方物に適する担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa中に見出すことができる。

種々の投与経路が有用である。選択される特定の方式は、当然、選択される特定の薬剤、処置される疾患状態の重篤度および治療効能に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に述べて、臨床的に許容し得ない悪影響を生じずに活性化合物の有効なレベルを生じるすべての方式を意味する、医学的に許容し得る投与のすべての方式を用いて行うことができる。このような投与の方式には、経口、直腸、舌下、局所的、鼻腔内、経皮的または非経口経路が含まれる。用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内または注入が含まれる。

投与量を、所望の薬剤レベルを、局所的に、または全身的に達成するために、適切に調整することができる。一般的に、活性化合物の毎日の経口用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり３０ｍｇ／ｋｇである。０．０１〜１．００ｍｇ／ｋｇの範囲内のＩＶ用量は、有効であることが予測される。被検者における応答が、このような用量において不十分である場合には、さらに高い用量（または異なる、一層局所化された送達経路による有効な一層高い用量）を、患者の耐容が容認される程度に用いることができる。例えば２４時間にわたる連続的なＩＶ投薬または１日あたり複数の投薬もまた、化合物の適切な全身レベルを達成するために考えられる。緩下を誘発するための慢性的なオピオイド使用者のために好ましい皮下用量は、０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇであり、同一の患者の集団のための好ましい経口用量は、１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇである。術後イレウスを処置するための好ましいＩＶ用量は、０．１５ｍｇ／ｋｇである。

本発明はまた、メチルナルトレキソンまたはこの塩の２％を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を製剤中に有する、オートクレーブ処理した医薬製剤の製造方法を含む。メチルナルトレキソンの水性溶液を調製する。ｐＨを調整する酸を加えて、ｐＨを４．２５またはこれ以下、好ましくは３．０〜３．５の範囲内に調整する。次に、溶液を、標準的な手順によりオートクレーブ処理する。このような手順の１種は、１２２℃および１５ポンドの圧力において２０分間オートクレーブ処理することを含む。この医薬製剤は、キレート剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。本発明の他の観点において、水性溶液中にメチルナルトレキソンを含む医薬製剤を、キレート剤をメチルナルトレキソン溶液と混ぜ合わせ、次にこの溶液をオートクレーブ処理することにより、調製する。メチルナルトレキソンの水性溶液は、緩衝剤、酸化防止剤、等張化剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。

本発明の尚他の観点において、メチルナルトレキソンを凍結乾燥した処方物中に含む医薬製剤を、凍結保護剤、例えばマンニトールを、メチルナルトレキソン処方物と混ぜ合わせることにより、調製する。凍結乾燥した製剤はまた、緩衝剤、酸化防止剤、等張化剤およびオピオイドの任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。

本発明はまた、キレート剤、緩衝剤および酸化防止剤の任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを、溶液中でメチルナルトレキソンまたはこの塩と混ぜ合わせることによる、メチルナルトレキソンを含む溶液中のメチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害する方法を含む。１つの好ましい態様において、キレート剤、緩衝剤および／または酸化防止剤を含む水性溶液を、先ず調製し、次にメチルナルトレキソンまたはこの塩の粉末供給源を、水性溶液中に溶解する。

本発明はまた、キレート剤、緩衝剤および酸化防止剤の任意の１種、すべての組み合わせまたはすべてを、ゲルマトリックス中でメチルナルトレキソンまたはこの塩と混ぜ合わせることによる、メチルナルトレキソン分解生成物の、メチルナルトレキソンを含むゲル中での生成を阻害する方法を含む。１つの好ましい態様において、キレート剤、緩衝剤および／または酸化防止剤を含むゲルを、先ず調製し、次にメチルナルトレキソンまたはこの塩の粉末供給源を、ゲル中に溶解する。本明細書中で用いる溶液は、ゲルを包含する。

本発明の医薬製剤を、粒子において提供することができる。本明細書中で用いる粒子は、全体的に、または部分的に本明細書中に記載した末梢オピオイドアンタゴニストまたは１種もしくは２種以上の他の治療剤からなることができる、ナノもしくはマイクロ粒子（またはある例において一層大きい）を意味する。粒子は、腸溶コーティングを含むがこれには限定されないコーティングにより包囲された核中に１種または２種以上の治療剤を含むことができる。１種または２種以上の治療剤はまた、粒子全体に分散されていてもよい。１種または２種以上の治療剤はまた、粒子中に吸着されていてもよい。粒子は、０次放出、１次放出、２次放出、遅延放出、持続放出、即座の放出、およびこれらのすべての組み合わせなどを含む、すべての次元の放出動力学であってもよい。粒子は、１種または２種以上の治療剤に加えて、浸食性、非浸食性、生分解性もしくは非生分解性材料またはこれらの組み合わせを含むがこれらには限定されない、薬学および医学の業界において常習的に用いられている材料のすべてを含むことができる。粒子は、溶液または半固体状態にあるアンタゴニストを含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は、事実上すべての形状であってもよい。

非生分解性および生分解性ポリマー材料の両方を、１種または２種以上の治療剤を送達するための粒子の製造において用いることができる。このようなポリマーは、天然または合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、放出が望ましい期間に基づいて選択される。特別に興味深い生体接着性ポリマーには、H.S. Sawhney, C.P. PathakおよびJ.A. HubellによりMacromolecules, (1993) 26:581-587に記載されている生体内分解性ヒドロゲルが含まれ、これらの教示を、本明細書中に導入する。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）類、ポリ（エチルメタクリレート）類、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）およびポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。

本発明はまた、メチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害するための、メチルナルトレキソンまたはこの塩の水性溶液を含む安定な医薬製剤を調製するための方法を提供する。メチルナルトレキソンまたはこの塩および少なくとも１種のメチルナルトレキソン阻害剤を含む溶液を、提供する。この溶液を、少なくとも１種の滅菌手法の下で、溶液を密閉可能な容器中に最終的に充填する前および／または後に加工して、安定な医薬製剤を形成し、ここで、この方法を、ｐＨを調整する塩基を溶液に加えずに、行う。

例
例１
メチルナルトレキソンの医薬処方物のための製造方法
製造方法を、以下のように概説することができる：
１．所要の量の注射用の水（〜８０％または最終容積）を、ステンレススチールタンクに加える。
２．キレート剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
３．緩衝剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
４．メチルナルトレキソンを、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
５．等張化剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
６．溶液のｐＨを、ｐＨ ３．２５に調整する。
７．注射用の水を加えて、容積を所要の量に増大させる。
８．材料を供給圧力容器に移送する。
９．無菌ステンレススチール圧力容器中に滅菌濾過する。
１０．ビン／バイアル中に充填し、窒素でパージし、次にビン／バイアルに栓をする。
１１．充填したバイアルをオートクレーブ処理により滅菌する。

用いるべき添加剤の正確な量：
エデト酸二ナトリウム＝０．７５ｍｇ／ｍｌ 段階２において加える
クエン酸ナトリウム＝０．１９９ｍｇ／ｍｌ 段階３において加える
クエン酸＝０．３５ｍｇ／ｍｌ 段階３において加える
塩化ナトリウム＝８．５ｍｇ／ｍｌ 段階５において加える

添加剤を加える順序は、上記した通りである。段階２〜５を、任意の順序で行うことができる。
すべての添加剤および薬剤を加えた際に、段階６において、溶液のｐＨを、酸を加えることにより調整する。緩衝剤を、溶液において用いる場合には、ｐＨ調整は、必要ではない場合がある。
処方の間に、温度または撹拌速度について、特定はない。処方の間の温度を、８０℃程度の高温とすることができる。

例２
メチルナルトレキソンの医薬処方物のための好ましい製造方法
好ましい製造方法は、以下の通りである：
メチルナルトレキソン溶液の２０ｍｇ／ｍｌ溶液１００ｍｌ
１．８０ｍｌの注射用の水（〜８０％または最終容積）を、ステンレススチールタンクに加える。
２．７５ｍｇのエデト酸二ナトリウム、即ちキレート剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
３．１９．９ｍｇのクエン酸ナトリウムおよび３５ｍｇのクエン酸（緩衝剤として）を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
４．２０００ｍｇのメチルナルトレキソンを、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
５．８５０ｍｇの塩化ナトリウム、即ち等張化剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
６．所要に応じて、溶液のｐＨを調整する。
７．注射用の水を加えて、容積を１００ｍｌに増大させる。
８．材料を供給圧力容器に移送する。
９．０．２２ミクロンのフィルターを用いて、無菌ステンレススチール圧力容器中に滅菌濾過する。
１０．充填し、窒素でパージし、次にビン／バイアルに栓をする。
１１．充填したバイアルをオートクレーブ処理により滅菌する。

例３
医薬製剤メチルナルトレキソンの１２ヶ月安定性
等張生理食塩水溶液中のメチルナルトレキソン（臭化物塩）およびこの分解生成物を、溶液（安定剤を加えていない、滅菌濾過した、オートクレーブ処理していない）の製造の際に、および貯蔵の際に、室温で１２ヶ月、Hewlett-Packard HP1100シリーズ、第四級勾配ポンプ、プログラム可能な可変波長ＵＶデテクターおよびMillenniumデータ収集システムを備えたＨＰＬＣシステムを用いて試験した。２つの可動相を、以下のようにして調製した：

試薬、標準および媒体は、参照標準としてのメト臭化ナルトレキソン、トリフルオロ酢酸（ＡＣＳ階級）、アセトニトリル（ＨＰＬＣ階級）、Milli-Q水（または等価なもの）およびメタノール（ＨＰＬＣ階級）を含んでいた。溶液を、以下のようにして調製した。可動相Ａ（８５：１５：０．１）（水：メタノール：トリフルオロ酢酸）：８５０ｍＬのMilli-Q水を、好適な容器に加え、これに１５０ｍＬのメタノールおよび１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を、十分混合し、室温に放置して平衡にした。この溶液を、ヘリウムスパージにより脱ガスした。可動相Ｂ（メタノール）：メタノールを、好適な容器に加え、ヘリウムスパージにより脱ガスした。

装置条件
分析カラム：Metachem Inertsil ODS3、５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍまたは等価なもの
可動相：可動相ＡおよびＢの混合物を、表Ｉに示すようにして用いる：

カラム温度：５０℃
検出：２８０ｎｍにおけるＵＶ
注射容積：２０μＬ
実施時間：２０分
流量：１．５ｍＬ／分
評価法：ピーク領域応答

結果：
２０ｍｇ／ｍｌの生理食塩水薬剤生成物ロットＣＴＭ−０２０８５

メチルナルトレキソン生理食塩水処方物（オートクレーブ処理していない）からの試料を、２５℃で１２ヶ月貯蔵する前および後に、メチルナルトレキソン分解生成物について分析した。
出発物質を、ＨＰＬＣにより分析した。図１に示すように、メチルナルトレキソンは、１．０（４．３６４分）のＲＲＴを有するピークである。追加のピークは、メト臭化Ｏ−メチルナルトレキソンとして、約１．５７（６．８６８分）のＲＲＴで同定された。Ｏ−メチルナルトレキソンは、メチルナルトレキソンの分解生成物ではなく、メチルナルトレキソン（薬剤物質）製造プロセスからの結果である。

１２ヶ月にわたり貯蔵した物質を、同様にＨＰＬＣにより分析した。クロマトグラムを、図２に示す。
出発物質におけるように、１２ヶ月にわたり貯蔵した試料のＨＰＬＣ分析により、１．００（３．８３９分）のメチルナルトレキソンＲＲＴ、約１．５３（５．８６６分）のＯ−メチル−メチルナルトレキソンＲＲＴが示された。しかし、ＨＰＬＣ分析により、１２ヶ月にわたり貯蔵したメチルナルトレキソン生理食塩水処方物は、完成した薬剤製品の製造の間または貯蔵の間に生成した少なくとも３種の分解生成物を有することが明らかになった。分解生成物のピークＲＲＴは、約０．７４（２．８２８分）、０．８９（３．４３５分）および１．４０（５．３２６分）であった。

ＨＰＬＣ分析を、また、貯蔵の前に、等張生理食塩水溶液（安定剤を加えていない）を用いて製造し、滅菌濾過し、およびオートクレーブ処理したメチルナルトレキソン溶液について行った。この生理食塩水、オートクレーブ処理した溶液は、上記したように、製造または貯蔵の間に生成した分解生成物を含んでいた（データは示していない）。

例４
皮下処方物の調製
極めて低いクエン酸塩レベルで見られる分解生成物は、標準の生理食塩水溶液で見られるものと同一であった。これらの低いクエン酸塩処方物を、オートクレーブ処理し、３ヶ月後、見られた分解生成物の量は、各々の分解生成物について０．１％より低かった。クエン酸塩／ＥＤＴＡ処方物のために用いた処方を、以下に列挙する：

ｍｇ／ｍＬ
メチルナルトレキソン ３０ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
クエン酸 ０．０８７５ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ０．０４９６ｍｇ
エデト酸二ナトリウム ０．７５ｍｇ
注射用の水 １グラムとする
この溶液のｐＨは、３．５であり、オートクレーブ処理に耐えることができる。

例５
メチルナルトレキソンの凍結乾燥した医薬処方物の製造方法
以下に列挙する凍結乾燥サイクルは、通常の当業者に十分知られている標準的な手順である。このサイクルを、例６よび７において分析するメチルナルトレキソンの凍結乾燥された製剤の調製のために用いた。

１．室温（２０〜２５℃）でチャンバーに入れる。
２．貯蔵温度を、１．０℃／分において−４５℃に低下させる。
３．貯蔵温度を、−４５℃に１２０分間保持する。
４．凝縮器が−５０℃より低い際には、チャンバーを１００〜１２５ｍｔに排気する。
５．貯蔵を、−２０℃に、０．５℃／分において上昇させる。
６．−２０℃で１６時間保持する。
７．貯蔵を、＋２７℃に、０．１０℃／分において上昇させる。
８．最低８時間保持する。チャンバー圧力を、１００〜１２５ｍｔに、サイクル全体にわたり維持する。
９．チャンバーを、１１．０ＰＳＩＡ＋または−１．０に、滅菌濾過した窒素で戻し、次に栓（２”Ｈｇ）を据え付け、次に窒素で大気圧に流出させて、降ろす。

例６
メチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性
以下のデータは、種々の凍結保護剤を用いたメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性を報告する。

例７
メチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性
以下のデータは、緩衝した処方物と比較してのメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性を報告する。

製造の種々の段階における合計の関連する物質の量

本明細書中に記載した好ましい態様に対する種々の変更および修正が、通常の当業者には明らかであることを、理解するべきである。このような変更および修正は、この利点を消失させずに本発明の精神および範囲から逸脱せずになすことができる。従って、等価なものを含むこのような変更および修正は、添付した特許請求の範囲により包含されることを意図する。本明細書中に列挙したすべての特許、特許出願および参考文献は、これらの全体を参照により導入する。

Claims (34)

1. メチルナルトレキソンまたはその塩の溶液を含む安定な医薬製剤であって、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸カリウムからなる群から選択されるキレート剤を含む、医薬製剤。
2. メチルナルトレキソンまたはその塩が、メチルナルトレキソン臭化物塩である、請求項１記載の医薬製剤。
3. 緩衝剤、酸化防止剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される剤をさらに含み、ｐＨが２〜６の範囲内である、請求項１または２記載の医薬製剤。
4. ｐＨが、２．０〜４．０の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. ｐＨが、３．０〜３．５の範囲内である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6. メチルナルトレキソンまたはその塩の濃度が、２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7. メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、１．５％、１．０％、０．５％、０．２５％もしくは０．１２５％を超えないか、またはメチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含有しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
8. キレート剤がＥＤＴＡまたはその塩であり、その濃度が０．００１〜１００．０ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜２５．０ｍｇ／ｍｌまたは０．１〜２．５ｍｇ／ｍｌの範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 該剤が緩衝剤である、請求項３記載の医薬製剤。
10. 緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウム、リン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウム、炭酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、ヒスチジン、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群から選択される、請求項９記載の医薬製剤。
11. 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項１０記載の医薬製剤。
12. 緩衝剤の濃度が、０．２５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲内である、請求項９記載の医薬製剤。
13. ｐＨが、ＨＣｌ、クエン酸、硫酸、酢酸またはリン酸で調整される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
14. メチルナルトレキソンまたはその塩の濃度が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、２５〜７５ｍｇ／ｍｌ、１〜５０ｍｇ／ｍｌ、１〜２０ｍｇ／ｍｌもしくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍｌの範囲内であるか、または５０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌもしくは０．１ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
15. 等張化剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16. 等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項１５記載の医薬製剤。
17. 溶液が、バイアル、アンプル、隔壁を有するバイアル、隔壁を有するアンプル、シリンジ、注入袋または密封可能なビンまたは医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
18. 溶液がバイアル中で提供されている、請求項１７記載の医薬製剤。
19. 溶液がシリンジ中で提供されている、請求項１７記載の医薬製剤。
20. オピオイド治療に付随する副作用を治療するための医薬の製造における請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
21. 副作用が、便秘である、請求項２０記載の使用。
22. メチルナルトレキソンまたはその塩を含む安定な医薬製剤を製造するための方法であって、メチルナルトレキソンまたはその塩を含む溶液とエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸カリウムからなる群から選択されるキレート剤とを混合することを含む、方法。
23. 溶液のｐＨが、２〜５、３〜５または３〜４の範囲内である、請求項２２記載の方法。
24. 溶液のｐＨが、３．０〜４．０の範囲内である、請求項２２または２３記載の方法。
25. メチルナルトレキソンまたはその塩が、メチルナルトレキソン臭化物塩である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. キレート剤の濃度が０．００１〜１００．０ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜２５．０ｍｇ／ｍｌまたは０．１〜２．５ｍｇ／ｍｌの範囲内である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 緩衝剤をさらに含む、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウム、リン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウム、炭酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、ヒスチジン、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
29. 等張化剤をさらに含む、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項２９記載の方法。
31. 該溶液を滅菌手法の下で加工することをさらに含む、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 溶液がオートクレーブ処理されている、請求項３１記載の方法。
33. 製剤中のメチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の全メチルナルトレキソンの２．０％、１．０％、０．５％または０．２５％を超えない、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む密閉した容器を含有するパッケージ；および
    使用説明書
    を含む、キット。

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