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BRPI0312814B1 - levamisol / avermectinas ou similares em solvente de pirrolidona - Google Patents

levamisol / avermectinas ou similares em solvente de pirrolidona Download PDF

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BRPI0312814B1
BRPI0312814B1 BRPI0312814A BR0312814A BRPI0312814B1 BR PI0312814 B1 BRPI0312814 B1 BR PI0312814B1 BR PI0312814 A BRPI0312814 A BR PI0312814A BR 0312814 A BR0312814 A BR 0312814A BR PI0312814 B1 BRPI0312814 B1 BR PI0312814B1
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pyrrolidone
milbemycin
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Chand Jindal Kour
Hameed Abdul Razzak Majid
William Lachlan Holmes Robert
Nilendu Sen
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Ashmont Holdings Ltd
Merial Ltd
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Abstract

"levamisol/avermectinas ou similares em solvente de pirrolidona". a presente invenção refere-se a uma formulação estável, que é adequada para administração a animais. a formulação inclui pelo menos uma substância ativa, selecionada do grupo compreendendo avermectinas e milbemicina e levamisol. ambas as ditas substâncias ativas são dissolvidas em um solvente de pirrolidona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LEVAMISOL / AVERMECTINAS OU SIMILARES EM SOLVENTE DE PIRROLIDONA".
Campo da Invenção A presente invenção refere-se ao campo de produtos farmacêuticos e, em particular, às formulações antelmínticas incluindo uma combinação de substâncias ativas.
Antecedentes Os antelmínticos são uma ferramenta importante para fazendeiros buscando aumentar a produtividade de gado de pasto. A primeira classe de antelmíntico de amplo espectro moderno foi os benzimidazóis, introduzida no início dos anos 60, seguida pelas levamisol e morantel no final da década de 1960 e finalmente as das avermectinas e milbemicinas no início dos anos 80. A resistência a parasitas foi desenvolvida para cada grupo de antelmínticos, desde introdução deles. A resistência aos agentes medicinais líquidos à base de benzimidazol está disseminada em todo o mundo. Têm sido relatados casos que envolvem resistência em três grandes espécies de parasitas: Ostertagia, Trichostrongylus e Cooperia. A resistência aos agentes medicinais líquidos à base de levamisol / morantel é bem conhecida, mas menos disseminada do que a resistência a benzimidazol.
Em 1995, pesquisadores da Nova Zelândia relataram uma cepa de parasita de verme Cooperia, que era resistente a ambas ivermectina (um elemento do grupo avermectina / milbemicina) e a oxfendazol (um benzimidazol). Em 1996, foram publicados relatos de uma cepa de Cooperia resistente a ivermectina, que tinha resistência cruzada a doramectina e moxidectina (também elementos do grupo avermectina / milbemicina).
Para impedir e controlar o problema de resistência antelmíntica, os fazendeiros tomaram como base várias estratégias, incluindo: - minimizar o uso de antelmínticos, por tratamento apenas em ocasiões importantes; e - alternar o tipo de antelmíntico usado; - usar combinações de antelmínticos de diferentes grupos, para reduzir o potencial de parasitas sobreviventes ao tratamento.
Combinações administradas oralmente de antelmínticos de ben-zimidazol e levamisol são bem conhecidas e têm sido usadas por muitos anos.
No entanto, recentemente, os produtos baseados em substâncias ativas apenas dos grupos avermectina / milbemicina têm partilhado em grande parte o mercado de antelmínticos para gado, devido às suas altas eficiências contra a grande produção da espécie parasita limitante, Osterta-gia. A disponibilidade da facilidade de aplicações de despejo tópicas aumentou ainda mais o domínio do mercado delas.
Ao contrário, os produtos à base de levamisol têm sido usados de uma forma mais limitada. A despeito das suas grandes eficiências contra Cooperia, a dose básica tem limitações contra a parasita do grupo avermectina / milbemicina. A tabela apresentada abaixo mostra que ainda que o grupo antelmíntico tenha limitações contra determinadas parasitas, uma combinação de substâncias ativas dos grupos avermectina / milbemicina e levamisol atingiría dois objetivos importantes: - alta eficiência contra as parasitas básicas de gado; e - combinação potente para ajudar a impedir sobrevivência das parasitas ao tratamento. A despeito desse fundamento lógico para facilitar o uso do produto, é difícil formular combinações de substância ativa de levamisol com as combinações de substâncias ativas de avermectina / milbemicina.
Tentativas anteriores incluíram a formulação de uma formulação ativa dupla, incluindo levamisol e niclosamida. Essa foi dirigida a tênias e nematelmintos. Essa formulação foi, no entanto, insatisfatória, pois a exposição à água a tornou muito viscosa para uso.
Verificou-se ainda que os diferentes requisitos de pH para levamisol e outros antelmínticos tornou difícil formular um produto estável. A NZ 336139 representa uma tentativa recente de formular uma combinação de produtos de avermectina / milbemicina e levamisol.
Para obter uma coexistência dentro da formulação, a Nufarm se baseou na tecnologia de emulsão. A emulsão inclui uma formulação compreendendo levamisol em fase aquosa ácida e incluindo um antelmíntico, tal como avermectina ou milbemicina, na fase lipofílica. Uma terceira substância ativa pode ser suspensa em forma particulada na fase aquosa. A desvantagem dessa formulação é a necessidade para que seja sacudida ou agitada em uma emulsão. Além disso, o produto é quimi-camente complicado, incluindo 2 ou 3 diferentes fases. A natureza complicada da formulação na NZ 336139 é devido, em parte, aos diferentes requisitos da formulação das substâncias ativas. As avermectinas e milbemicinas são substancialmente insolúveis em água, enquanto que o levamisol é solúvel em água. Além disso, verificou-se previamente que o levamisol requer um pH inferior a cerca de 4 para estabilidade, enquanto que as avermectinas e milbemicinas requerem um pH em torno de 6,6.
Como vai-se considerar, além dos aspectos de estabilidade, as formulações tópicas têm uma tendência de provocar irritação da pele no animal no local de aplicação. Conseqüentemente, uma formulação para que seja aceitável para uso tópico não deve provocar irritação da pele excessiva.
Conseqüentemente, há uma necessidade para uma formulação estável, capaz de incluir, de forma estável, avermectinas ou milbemicinas juntamente com levamisol.
Além disso, é desejável que a formulação seja adequada para uso tópico.
Objeto É um objeto da presente invenção proporcionar uma formulação antelmíntica estável, ou uma que vai proporcionar pelo menos ao público uma seleção útil.
Descrição da Invenção Em um aspecto, a invenção se refere a uma formulação estável, adequada para administração a animais, incluindo pelo menos 2 substâncias ativas, em que uma primeira das substâncias ativas é selecionada do grupo incluindo as avermectinas e as milbemicinas, e a segunda das ditas substâncias ativas é levamisol, as ditas substâncias ativas sendo dissolvidas em um solvente de pirrolidona.
De preferência, a formulação pode incluir adicionalmente um co-solvente, selecionado do grupo de éter de glicol.
De preferência, a avermectina ou milbemicina é selecionada do grupo incluindo abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina e mo-xidectina.
De preferência, o solvente de pirrolidona é N-metil pirrolidona ou 2-pirrolidona.
Particularmente, a avermectina ou milbemicina está presente em uma faixa entre 0,01 - 5% peso/volume.
De preferência, o levamisol está presente em uma faixa entre 1 -30% peso/volume.
De preferência, a formulação inclui adicionalmente pelo menos um outro medicamento selecionado do grupo compreendendo antelmínticos, suplementos dietéticos, vitaminas, agentes minerais e outros benéficos.
Particularmente, a formulação inclui adicionalmente excipientes, incluindo conservantes, estabilizadores, flavorizantes e co-solventes.
De preferência, a formulação é adequada para administração tópica, injetável ou oral.
Particularmente, a formulação é adequada para administração tópica.
Particularmente, a formulação não provoca níveis inaceitáveis de irritação da pele, quando aplicada topicamente.
Em um outro aspecto relacionado, a invenção se refere a um processo de tratamento ou prevenção de infecção de gado com Cooperia ou Ostertagia, por administração de uma formulação da presente invenção.
As formulações da presente invenção devem ser estáveis, de modo a serem usadas comercialmente. Neste relatório descritivo, uma formulação antelmíntica comercialmente aceitável é uma que é estável à temperatura ambiente, por um período de pelo menos 6 meses. Em condições de teste acelerado, a 40°C, isso requer que uma potência das substâncias ativas dentro da formulação se mantenha dentro de limites específicos e aceitáveis por 3 meses.
As avermectinas e as milbemicinas, quando mencionadas neste relatório descritivo, referem-se a um grupo de substâncias ativas tendo atividade antelmíntica. O grupo avermectina inclui, por meio de exemplo, avermectina, ivermectina, doramectina e eprinomectina. O grupo milbemicina inclui moxi-dectina.
Os solventes de pirrolidona úteis nesta invenção incluem N-metil -2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1-pirrolidona, N-etileno-2-pirrolidona, 3,3-dimetil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, 5-dimetil-2-pirrolidona, N-etóxi-2-pirrolidona e suas combinações. O levamisol é mencionado neste relatório descritivo incluindo base de levamisol, fosfato de levamisol juntamente com outros sais e formas. O objeto da invenção do presente pedido de patente é vantajoso, pois proporciona formulações estáveis, incluindo uma avermectina ou milbemicina, em combinação com levamisol. Além disso, as formulações retêm todas as substâncias ativas em solução.
As formulações são monofásicas e adequadas para produção em uma escala comercial. Além disso, como tanto as substâncias ativas estão em solução, quanto estão fisicamente estáveis, não vão se separar em fases distintas, fases aquosas ou lipofílicas ou fases líquidas ou sólidas. Isso permite que as formulações objeto deste pedido de patente sejam usadas sem requerer agitação ou sacudimento, antes de uso, e reduz-se bastante o risco de diferentes concentrações de substâncias ativas no tambor ou em outro recipiente de contenção.
Além disso, como a formulação exclui água, o aspecto de requisito de pH incompatível é eliminado. Permite que as duas substâncias ativas coexistam em uma única fase.
Descrição Foram conduzidos muitos estudos por um período de 4 anos para desenvolver uma formulação antelmíntica estável, combinando levami-sol e avermectina / milbemicina. Nesses estudos, abamectina foi usada como a substância ativa de avermectina / milbemicina, enquanto que leva-misol, na sua forma de base, foi usada como a substância ativa de levamisol / morantel representativa.
Estudo 1 Foram preparadas várias formulações potenciais usando uma base de óleo de soja e excipientes comuns utilizados na preparação de an-telmínticos tópicos.
Nenhuma dessas formulações se mostrou estável, quando testada sob condições de temperatura elevada. Todas as formulações apresentaram uma degradação significativa do componente abamectina. Os estudos em animais também demonstraram um grau inesperado de irritação da pele, com perda de pelo no ponto de aplicação. Esses resultados indicam que uma base de óleo pode ser inadequada de ambas as perspectivas de irritação e estabilidade. Estudo 2 Foram preparadas várias formulações usando propileno glicol e éteres de glicol, ambos excipientes comuns em formulação de medicamentos veterinários. Essas foram depois submetidas a condições de temperatura elevada, para determinar a estabilidade de armazenamento potencial. Como um controle positivo para fins de teste de estabilidade, um produto comercialmente disponível de avermectina / milbemicina, Ivomec® Plus Injection, foi usado. Formulações DGMEE: éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol®) Resultados de estabilidade *: solvente evaporado Em todas as formulações de teste em temperaturas elevadas, o componente abamectina degradou significativamente durante o período do estudo. O componente ivermectina da formulação comercialmente disponível Ivomec® Plus não deteriorou a nada próximo do mesmo grau do componente abamectina das formulações de teste.
Ainda que o componente levamisol também tenha deteriorado, foi a uma taxa muito mais baixa. O estudo demonstrou mais uma vez a dificuldade da combinação das duas substâncias ativas, e que a presença de levamisol foi muito problemática na preparação da formulação combinatória. Estudo 3 Uma outra faixa de formulações foi preparada, em que usou-se álcool benzílico para solubilizar o componente abamectina das formulações.
No estudo de estabilidade, a presença de álcool benzílico não teve qualquer efeito significativo na minimização da taxa de degradação do componente abamectina das formulações. BHA e BHT também não apresentaram qualquer vantagem como auxiliares de estabilização.
Estudo 4 Foi conduzido um estudo para determinar se o uso de propileno glicol ou de éteres de glicol teriam alguma vantagem na estabilização das formulações.
Foram preparadas duas formulações, apresentadas na tabela apresentada a seguir.
Formulações DBGE: éter n-butílico de dietileno glicol (Butyl carbitol®) Resultados de estabilidade Ainda que a base de levamisol seja relativamente estável em ambas as formulações, a abamectina degradou em ambas as formulações, com a taxa de degradação muito mais significativa na formulação incluindo propileno glicol. Isso sugeriu que o propileno glicol não foi provavelmente benéfico para melhorar a estabilidade da abamectina, quando usada com DBGE.
Estudo 5 Um estudo foi conduzido para tentar aperfeiçoar a estabilidade das formulações que usam DBGE como base.
Formulações DBGE: éter n-butílico de dietileno glicol Resultados de estabilidade O estudo demonstrou que ambos o BHT e BHA não apresentaram um efeito significativo na melhoria da estabilidade do componente abamectina da formulação.
Estudo 6 Formulações alternativas que usam ácido benzóico e/ou BHT foram preparadas, para avaliar os seus efeitos na estabilidade de formulações à base de DGBE.
Formulações DBGE: éter n-butílico de dietileno glicol Resultados de estabilidade A estabilidade da abamectina não apresentou qualquer aperfeiçoamento com o uso de ácido benzóico ou BHT.
Estudo 7 Uma seleção de novas formulações, incluindo outros excipiente com DBGE, foi preparada.
Formulações DBGE: éter n-butílico de dietileno glicol TEA: trietilamina; EDTA: ácido etilenodiamino tetracético; BHT: hidroxitolue-no butilado; BHA: hidroxianisol butilado; DGMEE: éter monoetílico de dietile- no glicol; DGBE: éter n-butíiico de dietileno glicol; DPM: éter metílico de di-propileno glicol Resultados de estabilidade Nenhuma das formulações apresentou um grande potencial para estabilização do componente abamectina delas.
Estudo 8 Uma seleção de novas formulações, incluindo outros excipientes com DGMEE, foi preparada.
Formulações TEA: trietilamina; EDTA: ácido etilenodiamino tetracético; BHT: hidroxitolue-no butilado; BHA: hidroxianisol butilado; DGMEE: éter monoetílico de dietile-no glicoi Resultados de estabilidade Mais uma vez, nenhuma das formulações apresentou um grande potencial na estabilização do componente abamectina das formulações. Estudo 9 Outras formulações alternativas foram preparadas de acordo com a tabela apresentada a seguir. BHA: hidroxianisol butilado; DGMEE: éter monoetílico de dietileno glicol; DGBE: éter n-butílico de dietileno glicol Resultados de estabilidade * A temperatura na estufa foi mudada para 55°C, após 20 dias de armazenamento.
No entanto, nenhuma das formulações demonstrou grande potencial para estabilizar o componente abamectina delas.
Estudo 10 Formulações exemplificativas foram preparadas de acordo com a tabela apresentada a seguir.
Formulações DGBE: éter n-butílico de dietileno glicol Resultados de estabilidade As formulações contendo ácido acético não aperfeiçoaram a estabilidade da abamectina. No entanto, a estabilidade da base de levamisol foi afetada adversamente significativamente.
Estudo 11 Conduziu-se um ensaio para determinar se a adição de níveis variáveis de N-Metil-2-Pirolidona (Pharmasolv) a DGBE melhoraria a estabilidade. Todas as formulações foram mantidas a 60°C e foram analisadas para determinar o grau de degradação, após 1, 14 e 30 dias.
Formulações Resultados de estabilidade Os resultados de estabilidade da solução contendo ambas as substâncias ativas em Pharmasolv demonstraram que, surpreendentemente, uma formulação à base de pirrolidona foi capaz de retardar, significativamente, a taxa de degradação de ambos o levamisol e a abamectina.
Para confirmar mais ainda as descobertas desse estudo, foram preparadas novas bateladas com a formulação especificada na tabela a seguir: Os resultados de estabilidade por um período de doze meses de armazenamento a 25°C confirmaram a maior estabilidade de uma formulação de abamectina / levamisol contendo N-metil-2-pirrolidona (Pharmasolv) e DGBE.
Estudos de campo A formulação da tabela acima contendo DGBE e N-metil-2-pirro-lidona foi usada em um estudo de mortandade, para avaliar a eficiência da formulação relativa às formulações contendo ou levamisol ou uma de abamectina ou milbemicina. Os resultados demonstram claramente que ainda que a formulação à base de levamisol (Levipor®) tenha se comportado pobremente contra Ostertagia e a formulação à base de eprinomectina (Epri-nex®) tenha se comportado pobremente contra Cooperia, a combinação de abamectina / levamisol mostrou uma eficiência significativa contra todas as espécies de parasitas.
Um grande número de estudos de campo em gado de todas as idades também confirmou que, ao contrário que acontece com todas as outras formulações de teste, não houve qualquer irritação da pele nos animais tratados.
Tabela 1: Média geométrica das contagens totais de vermes para bezerros tratados com despejo de abamectina / levamisol, despejo de Eprinex® ou despejo de Levipor®, em comparação com um grupo de controle não tratado. 5 significa dentro da mesma fileira com diferentes superescritos, que são significativamente diferentes a p < 0,05.
Tabela 2: Eficiências do tratamento com base em média geométrica da contagem de vermes total por grupo.
Concretizações Preferidas Nas concretizações preferidas, as formulações da invenção in- cluem abamectina ou milbemicina, em combinação com levamisol e um solvente de pirrolidona. Um éter de glicol pode ser incluído adicionalmente.
Os seguintes exemplos são proporcionados como exemplos apenas e não são de modo algum intencionados para limitar o espírito ou âmbito da invenção.
Formulações exemplificativas As formulações da presente invenção são preparadas a seguinte maneira. 1. Adicionar base de levamisol, abamectina / milbemicina e pirrolidona a um recipiente de mistura. 2. Agitar à temperatura ambiente, até que as substâncias ativas tenham sido completamente dissolvidas. 3. Adicionar o éter de glicol, se desejado, e misturar bem. 4. Adicionar a pirrolidona para avolumar e continuar a mistura até obtenção de solução clara.
Formulações tópicas 1. Os exemplos de formulações da invenção aplicadas topica-mente incluem: Formulação 3.2 As taxas para essas formulações são geralmente da ordem de 1 ml para 5 kg a 1 ml para 20 kg para administração oral, 1 ml por 25 kg ou 1 ml por 50 kg para administração por injeção, e 1 ml por 10 kg ou 1 ml por 20 kg para administração tópica.
Os métodos de administração das formulações são bem conhecidos na técnica.
REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Formulação estável adequada para administração a animais caracterizada pelo fato de que inclui pelo menos duas substâncias ativas, em que a primeira substância ativa é selecionada do grupo que compreende avermectinas e milbemicinas, a segunda substância ativa é levamisol, e ambas as substâncias ativas são dissolvidas em um solvente de pirrolidona.
2. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que inclui adicionalmente um solvente selecionado de éteres de glicol.
3. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o solvente de pirrolidona é 2-pirrolidona ou N-metil-pirrolidona.
4. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a avermectina ou milbemicina está presente na faixa entre 0,01 a 5% em peso/volume.
5. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a avermectina ou milbemicina é selecionada do grupo que compreende abamectina, doramectina, eprinomectina, tvermectina e moxidectina.
6. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o levamisol está presente na faixa entre 1 e 30% em peso/volume.
7. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração tópica.
8. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração parenteral.
9. Formulação estável adequada para administração a animais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral.
BRPI0312814A 2002-07-19 2003-07-21 levamisol / avermectinas ou similares em solvente de pirrolidona BRPI0312814B1 (pt)

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