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BRPI9909191B1 - Derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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BRPI9909191B1
BRPI9909191B1 BRPI9909191-7A BRPI9909191A BRPI9909191B1 BR PI9909191 B1 BRPI9909191 B1 BR PI9909191B1 BR PI9909191 A BRPI9909191 A BR PI9909191A BR PI9909191 B1 BRPI9909191 B1 BR PI9909191B1
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BR
Brazil
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amino
pyrimidinyl
phenyl
benzonitrile
methyl
Prior art date
Application number
BRPI9909191-7A
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English (en)
Inventor
Jozef Lodewijk Marcel Andries Koenraad
De Corte Bart
Rene De Jonge Marc
Heeres Jan
Yung Ho Chih
August Constant Janssen Marcel
Adriaan Jan Janssen Paul
Maria Henricus Koymans Lucien
Joseph Kukla Michael
William Ludovici Donald
Jeanne Alfons Van Aken Koen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority claimed from PCT/EP1999/002043 external-priority patent/WO1999050250A1/en
Publication of BR9909191A publication Critical patent/BR9909191A/pt
Publication of BRPI9909191B1 publication Critical patent/BRPI9909191B1/pt
Publication of BRPI9909191B8 publication Critical patent/BRPI9909191B8/pt

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Abstract

patente de invenção: <b>"derivados de pirimidina inibidores do hiv"<d>. a presente invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula (i), aos n-óxidos, aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e às formas estereoquimicamente isoméricas destes, onde a é ch, cr^ 4^ ou n; n é 0 a 4; q é hidrogênio ou -nr¹r²; r¹ e r² são selecionados dentre hidrogênio, hidróxi, c~ 1-12~ alquila, c~ 1-12~ alquilóxi, c~ 1-12~ alquilcarbonila, c~ 1-12~ alquiloxicarbonila, arila, amino, mono- ou di(c~ 1-12~alquil)-amino, mono- ou di(c~ 1-12~alquil)aminocarbonila, onde cada um dos grupos c~ 1-12~ alquila supramencionados, podem opcionalmente, ser substituídos; ou r¹ e r² considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(c~ 1-12~ alquil)amino-c~ 1-4~ alquilideno; r³ é hidrogênio, arila, c~ 1-6~ alquilcarbonila, c~ 1-6~ alquila opcionalmente substituída, c~ 1-6~ alquiloxicarbonila, e r~ 4~ é hidróxi, halo, c~ 1-6~ alquila opcionalmente substituída, c~ 1-6~ alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi; r^ 5^ é hidrogênio ou c~ 1-4~ alquila; l é c~ 1-10~ alquila, c~ 3-10~ alquenila, c~ 3-10~ alquinila, c~ 3-7~ cicloalquila opcionalmente substituídas, ou l é -x^ 1^-r^ 6^ ou -x^ 2^-alq-r^ 7^; onde r^ 6^ e r^ 7^ são fenila opcionalmente substituída; x¹ e x² são cada qual, -nr³-, -nh-nh-, -n=n-, -o-, -s-, -s(=o)- ou -s(=o)~ 2~-; alq é c~ 1-4~ alcanodiila; arila é fenila opcionalmente substituída; het é um radical heterocíclico aromático ou alifático, opcionalmente substituído; para a produção de um medicamento para o tratamento de indivíduos sofrendo de infecção por hiv (vírus da imunodeficiência humana). a invenção refere-se também a novos compostos que são um subgrupo dos compostos de fórmula (i), à sua preparação e a composições compreendendo os mesmos.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PIRIMIDINA INIBIDORES DO HIV, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE (73) Titular: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Sociedade Belga. Endereço: Turnhoutsebaan 30- B-2340 Beerse, BÉLGICA(BE) (72) Inventor: KOENRAAD JOZEF LODEWIJK MARCEL ANDRIES; BART DE CORTE; MARC RENE DE JONGE; JAN HEERES; CHIH YUNG HO; MARCEL AUGUST CONSTANT JANSSEN; PAUL ADRIAAN JAN JANSSEN; LUCIEN MARIA HENRICUS KOYMANS; MICHAEL JOSEPH KUKLA; DONALD WILLIAM LUDOVICI; KOEN JEANNE ALFONS VAN AKEN
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 03/04/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 03/04/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS
DE PIRIMIDINA INIBIDORES DO HIV, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.
A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina com propriedades de inibição de replicação do HIV. A invenção refere-se ainda a métodos para sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm. A invenção também se refere ao uso de tais compostos na produção de um medicamento útil para o tratamento de indivíduos que sofrem de infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana)
Os compostos estruturalmente relacionados aos presentes compostos estão expostos na técnica precedente.
JP-2.052.360, JP-2.308.248, JP-9.080.676 e JP-9.068-784 apresentam uma série de pirimidinas trissubstituídas úteis em material fotográfico. A JP-8.199.163 apresenta pirimidinas trissubstituídas de utilidade em um dispositivo eletroluminescente orgânico. A JP-2.300.264 e GB-1.477.349 apresentam pirimidinotriaminas para seu uso na indústria de corante.
J. Indian Chem. Soc. (1975, 52(8), 774-775 apresenta a síntese de algumas bis(arilamino)pirimidinas. J.Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 apresenta a condensação de várias aminopirimidinas com picril halogenetos. J. Org. Chem. (1961), 26, 4433-4440 apresenta várias triaminopirimidinas como intermediários na síntese de triazolo[4,5-d]pirimidinas.
A WO 91/18887 apresenta diaminopirimidinas como inibidores da secreção gástrica ácida.
Descobriu-se agora, inesperadamente, que os compostos de fórmula (I) inibem de modo eficaz a replicação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), e, conseqüentemente, podem ser de utilidade no tratamento de indivíduos infectados com HIV.
A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula
Figure BRPI9909191B1_D0001
os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas destes, onde:
Aé CH, CR4 ou N;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Q é hidrogênio ou -NR1R2;
R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionados dentre hidrogênio, hidróxi, C-m2 alquila, C1.12 alquiloxi, C1.12 alquilcarbonila, Cm2 alquiloxicarbonila, arila, amino, mono- ou di(Ci-i2alquil)amino, mono- ou di(Ci -12 alquil)aminocarbonila, onde cada um dos grupos Ci_-j2 alquila supramencionados, podem opcionalmente, e, individualmente, ser substituídos com um ou dois substituintes, cada qual, independentemente selecionados dentre hidróxi, C1-6 alquiloxi, Ci_6 hidróxi alquiloxi, carboxila, Ci.6alquiloxicarbonila, ciano, amino, imino, aminocarbonila, aminocarbonilamino, monoou di(Ci-6alquil)amino, arila e Het; ou
R1 ou R2 considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(Ci_i2 alquil)amino-Ci.4alquilideno;
R3 é hidrogênio, arila, C1-6 alquilcarbonila, C1.6 alquila, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-6 alquila substituída com C1-6 alquiloxicarbonila; e cada R4, independentemente, é hidróxi, halo, C1.6 alquila, Cv 6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila, ou trihalometilóxi ou Ci-6alquila substituída com ciano ou aminocarbonila;
\ R5 é hidrogênio ou Ci-4 alquila; L é C1-10 alquila, C3-10 alquenila, C3-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, ou Ci_ioalquila, substituída com um ou dois substituintes, independentemente selecionados dentre C3.7 cicloalquila, indanila, indolila, e fenila, onde os grupos fenila, indanila e indolila podem ser substituídos com um, dois, três quatro ou onde possível, cinco substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, C1-6 alquila, Ci.6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, Ci-6alquiloxicarbonila, formila, nitro, amino, trihalometila trihalometilóxi e C1-6 alquilcarbonila; ou
L é -X1-R6 ou -X2-Alq-R7; onde
R6 e R7 são cada qual, independentemente, fenila, ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada qual, independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, Ci.6alquila, C1.6 alquiloxi,
Ci-6al-quilcarbonila, C1-6 alquiloxicarbonila, formila, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometilóxi e trihalometila; e
X1 e X2 são cada qual, independentemente, -NR3-, -NH-NH-,
-N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2);
Alq é Ci-4alcanodiila;
arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual, independentemente, selecionado dentre halo,
C1-6 alquila, C1-6 alquiloxi, ciano, nitro e trifluormetila;
Het é um radical heterocíclico aromático ou alifático, o radical heterocíclico alifático é selecionado dentre pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidrotienila, onde cada um dos radicais heterocíclicos alifáticos pode, opcionalmente, ser substituído com um grupo oxo, e o radical heterocíclico aromático é selecionado dentre pirrolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, onde cada um dos referidos radicais heterocíclicos pode, opcionalmente, ser substituído com hidróxi;
para a produção de um medicamento para o tratamento de indi20 víduos sofrendo de infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana).
A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofrem de infecção por HIV. Tal método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste, uma for25 ma N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste em mistura com um veículo farmacêutico.
Esta invenção refere-se também a compostos de fórmula (Γ)
Figure BRPI9909191B1_D0002
os N-óxidos os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas destes, onde L, Q, R3, R4, R5 e A são como definidos sob fórmula (I), e
R4' é halo, C1-6 alquila, ciano, aminocarbonila, nitro, trihalometila, 5 trihalometilóxi ou C1-6 alquila substituída com ciano ou aminocarbonila;
rí é 0, 1, 2 ou 3;
com a condição de Q e L serem diferentes de anilino, 2,4,6trinitro-anilino, 3-metóxi-anilino, 4-metóxi-anilino, 3,4-dimetóxi-anilino, 3cloro-4-flúor-anilino, 4-ciano-anilino- 2-(Ci-e alquil)-anilino, 4-(Ci-6 alquil10 anilino, 3-cloro-anilino, 4-bromo-anilino, 4-nitro-anilino e 4-cloro-anilino.
Como empregado nas definições precedentes e a seguir, halo indica flúor, cloro, bromo e iodo, C1-4 alquila como um grupamento ou parte de um grupamento, envolve os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada, com de 1 a 4 átomos de carbono tais como por exemplo, metiia, etila, propila, butila e similar. alquila como um grupamento ou parte de um grupamento envolve os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada como indicado em C1-4 alquila, bem como os homólogos superiores deste contendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como por exemplo, pentila ou hexila; Cmo alquila com um grupamento ou parte de um grupamento envolve os radicais hidrogênio saturados de cadeia linear ou ramificada como indicado em Ci-6alquila bem como os homólogos superiores deste, contendo 7 a 10 átomos de carbono, tais como por exemplo, heptila, octila, nonila ou decila; C1-12 alquila como um grupamento ou parte de um grupamento envolve os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada conforme indicados em Cmo alquila, bem como os homólogos superiores desses, contendo 11 ou 12 átomos de carbono, tais como por exemplo, undecila, dodecila e similar; C1.4 alquilideno como um grupamento
1$ ou parte de um grupamento indica hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada bivalentes geminais tendo de 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno e similar; C^alcanodiila como um grupamento ou parte de um grupamento envolve os radicais definidos para C1.4 alquilideno, bem como outros hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada bivalentes com de 1 a 4 átomos de carbono, tais como por exemplo, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila e similar; C3-7 cicloalquila, como um grupamento ou parte de um grupamento é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila; C3-10 alquenila como um grupamento ou parte de um grupamento define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma dupla ligação e tendo de 3 a 10 átomos de carbono como por exemplo, 2-propenila, 2butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-hexenila, 3-heptenila, 2-octenila, 2-nonenila, 2-decenila e similar, onde o átomo de carbono ligado ao anel de pirimidina é preferivelmente um átomo de carbono alifático/ C3-10 alquinila como um grupamento ou parte de um grupamento define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma tríplice ligação tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tais como 2-propinila, 2-butinila, 2pentinila, 3-pentinila, 3-metil-2-butinila, 3-hexinila, 3-heptinila, 2-octinila, 2noninila, 2-decinila e similar, pelo que 0 átomo de carbono ligado ao anel de pirimidina é de preferência um átomo de carbono alifático.
Deve ficar entendido que, os três substituintes [L, Q e NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituída] no anel de pirimidina] podem estar em qualquer posição livre do anel de pirimidina. Conferindo assim, a seguinte numeração do anel de pirimidina.
Figure BRPI9909191B1_D0003
os três substituintes podem ser anexados ao anel de pirimidina de três modos diferentes:
2-L, 4-Q, 6-NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituídas); ou
1?)
4-L', 2-Q, 6-NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituídas);
ou
6-L, 4-Q, 2-NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituídas).
As posições 4 e 6 se equivalem entre si. Por exemplo, o padrão de substituição 6-L, 4-Q, Q-NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituídas) que é um padrão de substituição preferido é equivalente ao padrão de substituição 4-L, 6-Q, 2-NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituídas). Tal subgrupo de compostos está representado pela fórmula:
Figure BRPI9909191B1_D0004
(1-1)
Um grupo de interesse de compostos são os compostos de fórmula
Figure BRPI9909191B1_D0005
(M)
De interesse particular são os compostos de fórmula (Γ-1) onde L e Q são diferentes de andino, 2,4,6-trinitro-anilino, 4-(Ci-6alquil)-anilino, 4-bromo-anilino, 4-nitro-anilino e 4-cloro-anilino e de interesse mais particular são os compostos de fórmula (Γ-1) onde R4' é ciano, aminocarbonila ou Ci-6alquila substituída com ciano ou aminocarbonila.
Os sais de adição mencionados anteriormente, significam compreender as formas de sais de adição terapeuticamente ativas, que os compostos da presente invenção são capazes de formar com ácidos adequados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácidos halídricos, como por exemplo, clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos similares, ou ácido orgânicos tais como por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumá15
3} rico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, para-amino-salicílico, pamóico e ácidos similares.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis também compreendem as bases terapeuticamente ativas não-tóxicas, em particular formas de sal de adição de amina ou metálicos, com as quais os compostos da presente invenção são capazes de formar. Tais sais podem ser convenientemente obtidos por tratamento dos compostos da presente invenção contendo átomos de hidrogênio ácidos com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas, tais como sais de amônio os sais de metal alcalino e alcalinoterroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, sais com bases orgânicas por exemplo, sais de benzatina, N-metil-Dglucamina, sais hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, arginina, lisina e similar.
De modo inverso tais formas de sal, podem ser convertidas por tratamento com uma base ou ácido adequado na forma de base ou ácido livre.
O termo sais de adição também engloba os hidratos e formas de adição de solvente com os quais os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplo de tais formas são por exemplo, hidratos, alcoolatos e similar.
O termo formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, como empregado anteriormente, indica todos os compostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações, mas que têm diferentes estruturas tridimensionais, que não são interpermutáveis, cujos compostos da presente invenção podem ter. A menos que indicado em contrário, ou mencionado, a designação química de um composto envolve a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis que o composto possa ter. A referida mistura podendo conter todas as formas diastereômeras e/ou enantiômeras da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, tanto na forma pura como
Μ em uma mistura entre si, pretendem ser abrangidas pelo escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicita5 mente indicadas na fórmula acima destinam-se a estar incluídas no escopo da presente invenção.
Sempre que aqui usado, o termo compostos da presente invenção destina-se a incluir também os compostos de fórmula (I, (1-1), (Γ), (l'-1) ou quaisquer subgrupos destes, seus N-óxidos, seus sais de adição farma10 ceuticamente aceitáveis e todas as suas formas estereoisoméricas .
O grupamento contendo os compostos da presente invenção onde Q é NR1R1 , cada R4 independentemente é hidróxi, halo, C1-6 alquila, Ci-6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila ou trihalometilóxi; L é C1-10 alquila, C3-10 alquenila, C3-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, ou Cmo alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre C3-7 cicloalquila, indolila ou indolila substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, sendo cada qual independentemente selecionado dentre halo, Ci-6alquila, C1.6 alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi e Ci-6alquilcarbonila, fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, Ci.6 alquila, Cm6 alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi e C1-6 alquilcarbonila, ou L é -X1-R6 onde R6 é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual sendo independentemente selecio25 nado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, Ci-6alquilcarbonila, ciano, nitro e triflurometila é de interesse.
Também é de interesse o grupo contendo os compostos da presente invenção onde Q é NR1R2; cada R4 sendo independentemente hidróxi, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalo30 metila ou trihalometilóxi, L é Cmo alquila substituída com um ou dois substituintes, independentemente selecionados dentre fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual independente9 mente selecionado dentre halo, hidróxi, C1-6 alquila, Ci-6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi e C1-6 alquilcarbonila ou L é -X1-R6 onde R6 é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual independentemente selecionado dentre halo, Ci-6 alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro e trifluormetila; com a condição de que os compostos
a) A/2-hidróxi-/V2-metil-/\/4-/\/6-difenil-2,4,6-pirimidinotriamina;
b) /V,N,/V',/V(/V,/V-hexaquis(3-metilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
c) /V4-metil-/V2-(2-metilfenil)-/\/4-fenil-2,4,6-pinmidinotriamina;
d) /V4-metil-/\/2-(2-metilfenil)-/\/4-fenil-6-(fenilmetil)-2,4-pirimidinodiamina;
e) A/4-(2-metilfenil)-6-(fenilmetil)-2,4-pirimidinodiamina;
f) /V,W;/V-tris(4-metoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
g) A/,/V'-bis(4-hexilfenil)-6-(4-metoxifenóxi)-2,4,-pirimidinotriamina;
h) /V2-/V4-bis(4-hexilfenil)-/\/6,/\/6-dimetil-2,4,6-pirimidinotríamina;
i) /V,/V',/V-tris(4-hexilfenil)-2,4,6-pÍrimidinotriamina;
j) /V2,/V2-dimetil-/V4-/\/6-bis(4-rnetilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
k) /V,A/(/V-tris(4-metilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
l) /V,/VW-trifenil-2,4,6-pirimidinotriamina;
m) /V,/V,/V(/V(A/A/-hexaquis(4-etoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
n) /V4-A/6-bis(2-clorofenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
o) A/4,A/6-bis(3-clorofenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
p) /\/4,/\/6-bis(2-etoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
q) A/4,/\/6-bis(4-etoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
r) A/4,/V6-bis(2-metilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
s) /V4,/\/6-bis(4-bromofenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
t) A/4,/V6-bis(4-metilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
u) /V2,/V4-bis(4-metoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
v) /V2,A/4-bis(4-metilfenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
w) /\/,/V',/V-tris(2,416-trinitrofenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
x) /V4,/V6-bis(4-clorofenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
y) /V4,/V6-bis(4-metoxifenil)-2,4,6-pirimidinotriamina;
z) /V2,/V4,/V6-trimetil-A/2,A/4,/\/6-trifenil pirimidina-2,4,6-triiltriamina;
aa) Λ/4,/V4-dimetil-/V2,/V6-di-para-tolil-pirimidina-2,4,6-triiltriamina e bb) /V2,/V4-difenil-pirimidina-2,4,6-triiltriamina não estejam incluídos.
De modo adequado Q pode ser também hidrogênio, nos dois grupos de interesse acima.
Um grupo especial dos compostos são os compostos de fórmula 10 (I) ou (Γ) onde n é pelo menos 1 e pelo menos um R4 é ciano, preferivelmente n é 1 e R4 é ciano substituído na posição para em relação à porção
NR3
Um outro grupo especial dos compostos contém os compostos de fórmula (I) ou (Γ) que são diferentes de:
c) A/4-metil-/V2-(2-metilfenil)-/V4-fenil-2,4,6-pirimidinotriamina;
d) A/4-metil-/\/2-(2-metilfenil)-/\/4-fenil-6-(fenilmetil)-2,4,-pirimidinodiamina;
e) /V4-(2-metilfenil)-6-(fenilmetil)-2,4-pirimidinodiamina; os Nóxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estere20 oquimicamente isoméricas dos mesmos.
Um grupo de compostos de interesse são os compostos da presente invenção onde a porção NR3 (fenila ou piridila substituída) está na posição 4- ou 6- do anel de pirimidina.
Um outro grupo de interesse são os compostos da presente in25 venção onde cada R4 é independentemente hidróxi, halo, Ci-6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trihalometila ou trihalometilóxi, R6 é fenila ou fenila substituída com um dois ou três quatro ou cinco substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquiloxi, C-i-salquilcarbonila, ciano, nitro e trifluormetila, e arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual independentemente selecionado dentre halo, Ci-6alquilóxi, ciano, nitro e trifluormetila.
De forma adequada Q é NR1R2 onde R1 é hidrogênio, hidróxi,
C-i-12 alquila, Cm2 alquiloxi, Ci-i2 alquilcarbonila, Cm2 alquiloxicarbonila, arila, amino, mono- ou di(CM2alquil)amino, mono- ou di(Ci_i2 alquil)aminocarbonila; e R2 é hidróxi, C1.12 alquila, Ci_i2 alquiloxi, Ci-i2alquilcarbonila, C1.12 alquiloxicarbonila, arila, amino, mono- ou di(Ci--t2 alquil)amino, mono- ou di5 (Ci-i2 alquil)aminocarbonila; onde cada um dos grupos Ci-12 alquila supramencionados, podem, opcionalmente, e independentemente, ser substituídos com um ou dois substituintes cada qual, independentemente selecionado dentre hidróxi, C1.6 alquiloxi, Ci-6hidróxi-alquilóxi, carboxila, C1-6 alquiloxicarbonila, ciano, amino, imino, aminocarbonila, aminocarbonil-amino, mono10 ou di(ci_6 alquil)amino, arila e Het; ou R1 e R2 considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(Ci-i2 alquil)amino-Ci-4 alquilideno.
De modo adequado L é Cuo alquila substituída com um ou dois substituintes, independentemente selecionados dentre C3-7 cicloalquila, in15 danila, indolila, e fenila, onde os grupos fenila, indanila e indolila podem ser substituídas com um, dois, três quatro ou onde possível, cinco substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, C1.6 alquila, Ci-6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, Ci-ealquiloxicarbonila, formila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi e C1-6alquilcarbonila; ou
L é -X1-R6 ou -X2-Alq-R7; e quando X1 é NR3 então R6 é fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada qual independentemente selecionado dentre C1-6 alquiloxicarbonila, formila, nitro e trihalometilóxi.
Adequadamente, R4 ou R4 é nitro trihalometilóxi ou C1-6 alquila substituída com ciano ou aminocarbonila.
Adequadamente, R6 é fenila, ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada qual, independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, Ci-6alquila, alquiloxi, C1-6 alquiloxicarbonila, formila, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, triahalometilóxi e trihalometila.
Adequadamente, ambos Q e R5 são hidrogênio.
Adequadamente, L é Cmo alquila substituída com um ou dois substituintes, independentemente selecionados dentre C3-7 cicloalquila, in12 danila, indolila, e fenila, onde os grupos fenila, indanila e indolila podem ser substituídos com um, dois, três quatro ou onde possível, cinco substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre halo, hidróxi, C1-6 alquila,
Ci-6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, Ci-6alquiioxicarbonila, formila, nitro, amino, trihalometila, trihalometilóxi e Ci-6alquilcarbonila; ou L é -X1-R6 ou -X2-Alq-R7; e R5 é hidrogênio.
Grupos particulares dos compostos são os grupos onde um ou mais das seguintes condições são satisfeitas:
(i) n éO, 1, 2, ou 3;
(ii) Q é hidrogênio;
(iii) Q é NR1R2 onde R1 e R2 são cada qual, independentemente selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, Cm alquila, Cm2 alquiloxi, Ci-i2alquilcarbonila, C1-12 alquiloxicarbonila, ciano onde os grupos supramencionados C1-12 alquila podem, opcionalmente, e cada qual ser individualmente substituídos com um ou dois substituintes sendo cada um, independentemente selecionado dentre hidróxi, ciano, C1.6 alquiloxi, Ci-6hidróxi-alquilóxi, arila e Het; ou R1 e R2 considerados juntos podem formar mono- ou di (C1-12 alquilamino) C1-4 alquilideno;
iv) R3 é hidrogênio ou Cvealquila;
v) R4 é ciano, aminocarbonila, amino, nitro, hidróxi, halo, Cv 6alquila ou C1-6 cianoalquila;
vi) R4 é ciano, aminocarbonila, halo, Cvealquila ou Ci-6cianoalquila;
vii) R5 é hidrogênio, ou metila;
viii) L é C1-10 alquila substituída com fenila substituída com um ou dois halogênios; ou L é -X1-R6 onde R6 e fenila substituída com um, dois ou três substituintes selecionado dentre C1.6 alquila, trifluormetila, trifluormetóxi, ciano e halogênio e X1 é -S-, -O- ou -NR3-; ou L é -X2-Alq-R7 onde R7 é fenila substituída com um, dois ou três substituintes selecionados dentre
C-i-6 alquila, ciano e halogênio e X2 é NH.
Outros compostos particulares são os compostos da presente invenção onde L contém fenila, fenila 2,6-di-substituída, fenila 2,4,6I
Figure BRPI9909191B1_D0006
trissubstituído ou fenila 2,3,4,5-tetrassubstituído;
especialmente, L contém fenila, 2,4,6-trihalo-fenila, 2,4,6-tri-Ci-4 alquilfenila, 2,3,4,5-tetrahalofenila, 2,4-dihalo-6-Ci-4alquilfenila, 2,6-dihalo-4Ci-4alquilfenila, 2,6-dihalo-4-ciano-fenila, 2,6-dihalo-4-triflurometóxi-fenila, 2,6-dihalo-4-trifluormetil-fenila, 2,6-diCi-4alquil-4-halo-fenila, 2,6-diCi.4 alquil4-ciano-fenila, 2,6-dihalo-fenila ou 2,6-diCi-4 alquilfenila;
mais particularmente, L contém fenila, 2,4,6-tricloro-fenila, 2,4,6trimetil-fenila, 2,4-dibromo-3,5-dicloro-fenila, 2,4-dibromo-6-flúor-fenila, 2,4dicloro-6-metil-fenila, 2t6-dibromo-4-isopropil-fenila, 2,6-dibromo-4-metilfenila, 2,6-dibromo-4-prop-1-il-fenila, 2,6-dicloro-4-ciano-fenila, 2,6-dicloro-4trifluormetóxi-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetil-fenila, 2,6-diclorofenila, 2,6dimetil-4-(1,1 ,-dimetiletil)-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-bromo-4-flúor-6-metilfenila, 2-bromo-6-cloro-4-flúor-fenila, 4-bromo-2,6-dimetil-fenila, 4-cloro-2,6dimetil-fenila ou 4-ciano-2,6-dimetil-fenila.
Compostos mais particulares são os compostos da presente invenção onde L é 2,6-diclorobenzila ou L é -X1-R6 onde X1 é -NR3-, -S- o -0e R6 é 2,4,6-tri-clorofenila, 2,4,6-trimetil-fenila, 2,4-dibromo-3,5-dicloro-fenila,
2,4-dibromo-6-flúor-fenila, 2,4-dicloro-6-metil-fenila, 2,6-dibromo-4-isopropilfenila, 2,6-dibromo-4-metil-fenila, 2,6-dibromo-4-prop-1-il-fenila, 2,6-dicloro4-ciano-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetóxi-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetiIfenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-dimetil-4-(1,1 -dimetiletil)-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-bromo-4-flúor-6-metil-fenila, 2-bromo-6-cloro-4-flúor-fenila, 4-bromo-2,6dimetil-fenila, 4-cloro-2,6-dimetil-fenila, 4-ciano-2,6-dimetil-fenila ou L é -X2Alq-R7onde -X2-Alq- é -NH-CH2- e R7 é fenila.
Compostos ainda mais particulares são os compostos de fórmula (I) onde R3 é hidrogênio, A é CH, n é 1, e R4 é halo, metila ou ciano e está posicionado na posição 4 do anel fenila.
Compostos preferidos são os compostos da presente invenção onde L é 2,6-diclorobenzila e a porção NR3 (fenila ou piridila opcionalmente substituída) representa para-ciano-anilino e está na posição 2 do anel de pirimidina.
Outros compostos preferidos são os compostos da presente in-
Figure BRPI9909191B1_D0007
Ο venção onde Q é hidrogênio, L é -X1-R6 onde X1 é -NH- e R6 é 2,4,6-trimetiifenil ou 4-ciano-2,6-dimetilfenil, a porção NR3 (opcionalmente fenila ou piridila substituída) representa p-ciano-anilino e está na posição 2 do anel de pirimidina.
Outros compostos preferidos ainda são os compostos da presente invenção onde L é -X2-Alq-R7 onde X2 é -NH-, Alq é metileno e R7 é fenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,4,6-trimetil-fenila ou 4-ciano-2,6-dimetil fenila.
Mais preferidos são os compostos de fórmula (l'-1) onde R4' é halo, ciano, aminocarbonila ou Ci.6 ciano-alquila; n é zero, A é CH, R3 é hidrogênio, R5 é hidrogênio ou metila; Q é hidrogênio ou NHR1; e L contém fenila, 2,4,6-tricloro-fenila, 2,4,6-trimetil-fenila, 2,4-dibromo-3,5-dicloro-fenila,
2,4-dibromo-6-flúor-fenila, 2,4-dicloro-6-metil-fenila, 2,6-dibromo-4-isopropilfenila, 2,6-dibromo-4-metil-fenila, 2,6-dibromo-4-prop-1-il-fenila, 2,6-dicloro4-ciano-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetóxi-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetilfenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-dimeti!-4-(1,1 -dimetiletil)-fenila, 2,6-dimetil-feniia, 2-bromo-4-flúor-6-metil-fenila, 2-bromo-6-cloro-4-flúor-fenila, 4-bromo-2,6dimetil-fenila, 4-cloro-2,6-dimetil-fenila, ou 4-ciano-2,6-dimetil-fenila.
Os mais preferidos são
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
6[2,6-diclorofenil)metil]-A/2-(4-fluorfenil)-2,4-pirimidinodiamina;
4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila;
/\/-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida;
A/-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]butanamida;
4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenóxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidróxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
monocloridrato de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietóxi)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-diidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila;
4-[[4-(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
/V2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidinodiamina;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pinmidinil]amino]benzonitrila;
4-[[2-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[[2l6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[[216-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila;
. 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]16 benzenoacetonitrila;
4-[[4-[metil(2,4,6-tnmetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-(2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]aminojbenzonitrila;
4-[[4-[(214-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzoamida;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]aminojbenzonitrila;
4-[[2-[4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]óxi]-3,5-dimetilbenzonitnla;
4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2I6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
Ύ/’
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
Λ/3-óxido de 4-[[4-(2,4,6-trimetiifenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
/V2-(4-clorofenil-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinodiamina;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-rnetiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
4-[[2-[[4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila;
4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; os /V-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas destes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com procedimentos do conhecimento da técnica.
Particularmente, os compostos de fórmula (Γ) podem ser preparados, de modo geral, por reação de um intermediário de fórmula (ll-a) onde W1 é um grupo de partida como por exemplo, um halogênio, com um derivado amino de fórmula (III), opcionalmente em um solvente tal como, por exemplo, água, 2-propanol, éter dietílico, 1-metil-2-pirrolidinona e similar, e, opcionalmente na presença de um ácido como por exemplo, ácido clorídrico 1N em éter dietílico. Pode ser de conveniência realizar a reação sob uma atmosfera de reação inerte como por exemplo, argônio ou nitrogênio isento de oxigênio.
Figure BRPI9909191B1_D0008
Figure BRPI9909191B1_D0009
Nesta e nas preparações a seguir, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação, e, caso necessário ainda purificados de acordo com metodologias geralmente do conhecimento da técnica como por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Analogamente ao procedimento de reação descrito acima, NNR1R2 (VI) pode também ser reagido com um intermediário de fórmula (ll-B).
Figure BRPI9909191B1_D0010
h—N \ (VI)
Figure BRPI9909191B1_D0011
(I·)
Solventes adequados para a reação acima incluem, por exemplo, 2-propanol ou 1,4-dioxano.
No caso de Q ser NR1R2 e R2 conter uma porção hidróxi, pode ser conveniente realizar a reação acima com uma forma protegida do intermediário (VI) pelo que a porção hidróxi é portadora de um grupo protetor adequado P, por exemplo, benzila e subsequentemente, remover o grupo de proteção de acordo com metodologias do conhecimento da técnica, como por exemplo, reação com BBr3 em diclorometano sob atmosfera de nitrogênio.
É também possível reagir H-X1-R6 com um intermediário de fórmula (ll-C) num solvente adequado, como por exemplo, 1,4-dioxano, obtendo assim, compostos de fórmula (!') onde L é -X1-R6, os compostos estando representados pela fórmula (l'-c).
Ã7
Figure BRPI9909191B1_D0012
Figure BRPI9909191B1_D0013
(Γ-c)
Dependendo da natureza de X1 pode-se usar uma base ou ácido adequado para melhorar a velocidade de reação. Por exemplo, no caso em que X1 é O- pode-se usar hidreto de sódio como uma base adequada; ou no caso em que X1 é NR3, pode-se usar HCI como um ácido adequado.
Os compostos de fórmula (Γ) podem ainda ser preparados convertendo-se os compostos de fórmula (I') entre si de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas da técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (Γ) onde Q é NR1R2 e R1 e R2 são considerados juntos para formar mono- ou di(Ci_i2 alquil)aminoCi-4 alquilideno, os compostos estando representados pela fórmula (l'-a) podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula (Γ) onde R1 e R2 são hidrogênio, com um intermediário de fórmula (IV) ou um derivado funcional do mesmo.
(C.-jalcaflenila) H (R4)„.
N ^R4
N*V^N II J Ci-ualquila
N— (C.jalcadien ila, i-CH ZO—C|.4 alquila
Ci-nalquila
O—C| .4 alquila
Figure BRPI9909191B1_D0014
(IV)
Ci.nalquila
N-(Ci.jalcadienila) — C=N (R4)n·
C,.,2alquila λ, (T-a)
Também, os compostos de fórmula (Γ) em que Q é NR1R2 e R1 e
R2 são hidrogênio podem ser ainda reagidos com um halogeneto de acila ou um cloroformiato de alquila num solvente de reação inerte, como por exemplo, diclorometano, na presença de uma base adequada como por exemplo, piridina, para formar a correspondente amida, respectivamente, derivado de carbamato.
Ο
Alguns compostos de fórmula (Γ) e alguns intermediários da presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas puras de tais compostos e de tais intermediários podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos da técnica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos como cristalização seletiva ou técnicas de cromatografia por exemplo, distribuição em contracorrente, cromatografia líquida e métodos similares. Os enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas convertendo-se primeiro, as misturas racêmicas com agentes de resolução adequados como por exemplo, ácidos quirais, a misturas de sais ou compostos diastereoméricos; a seguir separando-se fisicamente as referidas misturas dos sais ou compostos diastereoméricos por exemplo, por cristalização seletiva ou cromatografia, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares. e, finalmente convertendo os sais ou compostos diastereoméricos separados nos correspondente enantiômeros. Formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas de formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados, e materiais de partida, contanto que as reações intermediárias ocorram de modo estéreoespecífico.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (l')e os intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.
Os procedimentos de reação acima especificados para preparação dos compostos de fórmula (Γ) ou seus subgrupos, podem também ser aplicados para a preparação dos compostos de fórmula (I).
Alguns intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimetnos do conhecimento da técnica.
Intermediários de fórmula (ll-A) onde Q é NR1R2 sendo os intermediários representados pela fórmula (ll-A-1), podem ser preparados reagindo-se um derivado de pirimidina de fórmula (V) onde W2 é um grupo de partida adequado tal como por exemplo, um halogênio, com HNR1R2 (VI) num solvente inerte de reação, tal como por exemplo, 1,4-dixano, 2-propanol ou similar. Diferentes isômeros região-específicos podem ser formados e podem ser separados uns dos outros usando técnicas de separação convencionais, como por exemplo, cromatografia.
W2
Figure BRPI9909191B1_D0015
H—N.
(VI)
R1
R2
Figure BRPI9909191B1_D0016
Os intermediários de formula (ll-B). podem ser preparados analogamente a preparação dos compostos de fórmula (Γ) partindo dos intermediários (ll-A) e (Hl).........
Figure BRPI9909191B1_D0017
(V)
Figure BRPI9909191B1_D0018
Figure BRPI9909191B1_D0019
Um subgrupo particular dos intermediários de fórmula (ll-B) está representado pela fórmula
Figure BRPI9909191B1_D0020
Intermediários particulares de fórmula (ΙΓ-Β) são os em que W1 é halogênio mais particularmente, um átomo de cloro.
Intermediários de fórmula (V) onde Q é NR1R2 e L é L-CH2 e está ligado na posição 2 do anel de pirimidina e W2 é cloro, sendo os intermediários representados pela fórmula (V-a) podem ser preparados reagindose uma imidamida de fórmula (VII) com um éster de ácido propanodióico de fórmula (VIII) em um solvente como por exemplo, etanol, na presença de, por exemplo, sódio, e, a seguir reagir o intermediário assim formado de fórmula (IX) com um reagente adequado, por exemplo, cloreto de fosforila.
NH
L— CHi-C-NHi +C,,alquila (VII)
Figure BRPI9909191B1_D0021
Intermediários de fórmula (V) onde Q é NR1R2 e L é L'-CH2 e está ligado na posição 4 ou 6 do anel de pirimidina e W2 é cloro, sendo os intermediários representados pela fórmula (V-b) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (X) com uréia ou um seu derivado funcional num solvente, como por exemplo, etanol, na presença de, por exem10 plo, sódio, e, a seguir reagir o intermediário assim formado de fórmula (XI) com um reagente adequado, por exemplo, cloreto de fosforila.
o o
II II
L·—CH·.—c—CH-C—o(X)
Cm alquila
Figure BRPI9909191B1_D0022
Figure BRPI9909191B1_D0023
Intermediários de fórmula (V) onde Q é NR1R2 e L é L'-CH2 e está ligado em qualquer ponto do anel de pirimidina, sendo os intermediários representados pela fórmula (V-c) podem ser preparados reagindo-se um in15 termediário de fórmula (XII-1) para Q = NR1R2 e fórmula (XII-2) para Q = hidrogênio, onde W2 é um grupo de partida adequado tal como por exemplo halogênio, com um intermediário de fórmula (XIII) onde W3 é um grupo de partida adequado, como por exemplo, halogênio, de acordo com um procedimento de uma reação de Grignard.
Figure BRPI9909191B1_D0024
Figure BRPI9909191B1_D0025
w2
Figure BRPI9909191B1_D0026
(XII) + L'—CHn-W3 -t
Mg (ΧΙΠ)
Intermediários de fórmula (V) onde Q é NR1R2 e L é O-R6 ou -NH-R6 e está ligado na posição 4 ou 6 do anel de pirimidina, sendo os intermediários representados pela fórmula (V-d), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XIV) com um intermediário de fórmula (XII) onde W2 é um grupo de partida adequado como por exemplo, um halogênio, num solvente de reação inerte, como por exemplo, tetraidrofurano, ou 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada, por exemplo, hidróxido de potássio ou diisopropiletanoamina ou hidreto de sódio.
Figure BRPI9909191B1_D0027
Figure BRPI9909191B1_D0028
Os intermediários de fórmula (V-a) a (V-d) podem de modo análogo, ser preparados para os compostos de fórmula (Γ) onde Q é hidrogênio. Para isto há um grupo de partida W2 de menos no anel de pirimidina do respectivo material de partida.
Os compostos de fórmula (Γ) e alguns intermediários podem ter um ou mais centros estereogênicos em sua estrutura, presentes numa configuração R ou S.
Os compostos de fórmula (Γ) como preparados nos processos descritos acima podem ser sintetizados como uma mistura de formas estereoisoméricas em particular na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros, seguindo procedimentos de
3'?
resolução do conhecimento da técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. Tais formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristaliza5 ção fracionada ou seletiva e os enantiômeros são liberados delas, por álcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. Tais formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspon10 dentes dos materiais de partida adequados, contanto que ocorra a reação estéreo-específica. De preferência, caso se deseje um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estéreo-específicos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomorficamente puros.
Os compostos da presente invenção e os intermediários de fórmula (ΙΓ-Β) mostram propriedades anti-retrovirais, em particular contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus de HIV de preferência infecta células T-4 de seres humanos e as destrói ou al20 tera sua função normal, particularmente, a coordenação do sistema imune. Como resultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescente de células T-4, que além do mais, comportam-se de modo anormal; caso em que o sistema de defesa imunológico fica incapaz de combater as infecções e neoplasmas, e o indivíduo infectado por HIV normalmente sucumbe de infecções oportunistas, como pneumonia ou câncer. Outras condições associadas com HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizado por desmielinação progressiva, resultando em demência e sintomas como, disartria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção por HIV também tem sido associada com neuropatia periférica, linfadenopatia progressiva generalizada (PGL) e complexo relacionado à AIDS (ARC).
Os presentes compostos também apresentam atividade contra
Figure BRPI9909191B1_D0029
cepas de HIV-1 que têm resistência adquirida aos inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa conhecidos da técnica. Eles também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação à glicoproteína ácida a-1 de seres humanos.
Devido às propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia desses indivíduos. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada pela enzima transcriptase reversa ou dela depende. As condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado à AIDS (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças do SNC crônicas, ocasionadas por retrovírus, tais como por exemplo, demência e esclerose múltipla mediadas por HIV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo deles, podem portanto, ser utilizados como medicamentos contra as condições acima mencionadas. Um tal uso como medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistêmica a um indivíduo infectado com HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, especialmente HIV-1.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo deles podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para finalidade de administração. Como composições adequadas, pode-se citar todas as composições normalmente empregadas para drogas de administração sistêmica. Para se preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente, na forma de sal de adição como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode ter uma série de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são convenientes na forma de dosagem <
Figure BRPI9909191B1_D0030
Ο unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea, ou injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico normal, pode ser empregado, como por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, e similar no caso de preparações líquidas orais como suspensões, xaropes, elixires e soluções, ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração os comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso, veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo normalmente irá compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade possam ser incluídos.
Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução glicosada ou uma mistura de solução salina e glicosada. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso, veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similar podem ser empregados. Também se incluem preparações na forma sólida, que se destinam a ser convertidas, logo antes do uso em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo, opcionalmente, compreende um agente incrementador da penetração, e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente, combinado com aditivos adequados, de qualquer natureza em menores proporções, cujo aditivo não introduz um efeito prejudicial significativo para a pele.
É especialmente vantajoso formular-se as composições farmacêuticas supramencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma unitária de dosagem conforme aqui usada, refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, calculado para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exem30
Figure BRPI9909191B1_D0031
pios de tais formas de dosagem unitária, são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envoltórios em pó, wafers, soluções injetáveis ou suspensões e similar e múltiplos isolados destes.
Os versados no tratamento de infecção por HIV podem determinar a quantidade diária eficaz a partir desses resultados de testes aqui apresentados. Em geral, considera-se que, uma quantidade eficaz diária seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser adequado administrar a dose necessária, como duas, três, quatro ou mais subdoses, em intervalos adequados, durante o dia. Tais subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg e, em particular 5 a 200 mg do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e a frequência de administração depende do composto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é do conhecimento dos versados na técnica. Além disso, fica evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do indivíduo tratado, e/ou da avaliação do médico atendente que prescreve os compostos da presente invenção. As variações da quantidade eficaz diária acima mencionada são, entretanto, apenas tomadas como base e não pretendem limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer grau.
Ainda, a combinação de um composto anti-retroviral e um composto da presente invenção pode ser usada como um medicamento. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto da presente invenção e (b) um outro composto anti-retroviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou em seqüência no tratamento anti-HIV. As diferentes drogas podem ser combinadas numa preparação única juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os outros compostos anti-retrovirais podem ser compostos antiretrovirais conhecidos, tais como inibidores nucleosídeos de transcriptase re28
Hiversa, por exemplo, zidovudine (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (dideóxi inosina; ddl), zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) ou lamivudina (3'-tia2'-3'-dideoxicitidina, 3TC) e similar; inibidores não-nucleosídeo de transciptase reversa tais como suramina, foscarnet-sódio (formiato fosfono-trissódico), nevirapine (11 -ciclopropii-5,11-diidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), sustiva (efavirenz), tacrine (tetraidroaminoacridina) e similar; compostos do tipo TIBO (tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepino2(1H)-ona e tiona), por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetraidro-5-metil-6-(3metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1 H)-tiona; compostos do tipo α-APA (a-anilino fenilacetamida), por exemplo a-[(2-nitrofenil)amino]2,6-diclorobenzeno-acetamida e similar; inibidores TAT, por exemplo, RO-5-3335 e similar, inibidores de protease, por exemplo, indinavir, ritanovir, saquinovir e similar. Inibidores do receptor de NMDA, por exemplo, pentamidina; inibidor α-glicosidase, por exemplo, castanospermina e similar; Inibidor
H Rnase, por exemplo, dextrana (sulfato de dextrana) e similar ou agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisol, timopentin e similar.
Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a presente invenção.
Parte Experimental
A) Preparação dos Intermediários Exemplo A.1
a) uma solução de cloreto de 2,6-diclorobenzila (0,102 mol) em éter 1,1-dietílico (10 ml) foi adicionada gota-a-gota em magnésio (0,102 mol) em éter 1,1-dietílico (60 ml). A reação iniciou-se com adição de 2 gotas de
1,2-dibromoetano. Após a maior parte do magnésio ter desaparecido, adicionou-se 2,4,6-tricloropirimidina (0,051 mol) em éter 1,1-dietílico (30 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/hexano 1Λ). As frações desejadas fo30 ram coletadas e o solvente foi evaporado, obtendo-se 3,3 g de 2,4-dicloro-6[(2,6-dicloro-fenil)metil]pirimidina (intermediário 1; ponto de fusão - 106107°C).
b) Intermediário (1) (0,0081 mol) em 2-propanol (100 ml) foi aquecido até dissolução completa. A solução foi a seguir transferida para um tubo de pressão e gás NH3 foi borbulhado em seu interior por 20 minutos. A seguir a mistura foi aquecida para 80°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado, obtendo-se um resíduo de dois compostos; 2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)-metil]-4-pirimidinamina (intermediário 2) e 4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinamina (intermediário 3).
Exemplo A2
a) Adicionou-se uréia (0,03 mol) a uma mistura de ± 2,6-dicloro10 fenil-a-metil-p-oxobutanoato de etila (0,02) mol) em NaOC2Hs em etanol, (1M; 0,040 mol; 40 ml). A mistura de reação foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado, adicionou-se água e a mistura foi neutralizada com HOAc 0,3 N. O precipitado foi filtrado e ainda triturado com éter e então H2O, então filtrado e seco, obtendo-se 2,2 g (39%) de 6-[(2,6-dicloro15 fenil)metil]-5-metil-2,4(1/7,3/-/)-pirimidinodiona (intermediário 4).
b) uma mistura do intermediário (4) (0,0095) mol) em cloreto de fosforila (50 ml) foi agitada e refluxada durante a noite. Excesso de cloreto de fosforila foi a seguir evaporado. Adicionou-se água gelada ao resíduo. Formou-se um precipitado branco que foi retirado por filtração e seco. O re20 síduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (eluente: CH2CI2). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado obtendo-se 2,06 g (67%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5metil-pirimidina (intermediário 5).
c) 4-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-2-pirimidinamina (in25 termediário 6) e
2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-4-pirimidinamina (intermediário 7) foram preparados do intermediário 5 seguindo os procedimentos descritos no exemplo A1 b.
Exemplo A3
a) A uma solução agitada de 2,6-diclorobenzenoetanimidamida
HCl (1:1), (0,0042 mol) em etanol (20 ml), uma solução de sódio (0,013 mol) em etanol (10 ml) foi adicionada primeiro gota-a-gota e a seguir adicionou-se
Ί3 ácido propanodióico, éster dietílico (0,0109 mol. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4 horas e a seguir agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adicionar mais um equivalente de ácido propanodióico, éster dietílico (agitação e refluxo durante a noite) o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água e acidulado com HCl 1N. O sólido foi filtrado lavado com água e seco, obtendo-se 0,87 g (76,4%) de 2-[(2,6-diclorofenil)metil]-4,6-pirimidinodiol (intermediário 8.)
b) 6-cloro-2-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinamina (intermediário 9) foi preparado partindo do intermediário 8 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo A1.b, A2.b e A2.c.
Exemplo A4
4-amino-1-butanol (1,57 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário (1) (0,008 mol) em 1,4-dioxano (20 ml) sob Argônio. A mistura de reação foi agitada por duas horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradiente de eluição: cloreto de CH2CI2/CH3OH: de 100/0 a 98/2). As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado, obtendo-se 2,05 de uma mistura de 4-[[2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinil]-amino]1-butanol (intermediário. 10) e 4-[[4-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-1-butanol (intermediário 11).
Exemplo A5
a) hidróxido de potássio/etanol (10%; 0,035 mol) foi adicionado a uma solução de 2,6-diclorofenol (0,035 mol) em tetraidrofurano (100 ml). A mistura foi agitada e adicionou-se 2,4,6-tricloropirimidina (0,044 mol). A mistura foi agitada durante toda a noite a 60°C. A reação foi arrefecida com solução de NaOH 1N. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc várias vezes e a seguir as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaOH 3N e NaCI saturado, secas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de cloreto de CH2CI2/hexano. O precipitado foi filtrado e seco, obtendo-se 5,98 g de 2,4-dicloro-6-(2,6-diclorofenóxi)pirimidina (55% intermediário 12).
b) Reação sob atmosfera de Argônio. 2,4,6-trimetilanilina (0,0678 mol) foi adicionado a 2,4-dicloropirimidina (0,0664 mol) em 1,4dioxano (100 ml). Adicionou-se A/,/\/-di(1-metiletil)-etanoamina (0,0830 mol). A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4 dias e evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 lavado com uma solução saturada de NaHCC>3 a seguir seco (Na2SC>4), filtrado e o solvente foi evaporado para dar 17,1 g do resíduo sólido. Este sólido foi dissolvido em CH2CI2:hexano (1:1; 150 ml) e a solução resultante foi concentrada até 100 ml, a seguir filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em KP-Sil (eluente: CH2CI2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evapo10 rado. A fração menos polar foi agitada em ΟΗ2ΟΙ2 por 3 horas e filtrada, obtendo-se 0,44 g de 4-cloro-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinoamina (intermediário 48). Uma segunda fração foi recristalizada de acetonitrila, filtrada e seca, obtendo-se 2-cloro-/\/-(2,4,6-trimetil-fenil)-4-pirimidinamina (intermediário 49).
Exemplo A6
Piridina (1 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-[[4-amino-6[(2,6-dicloro-fenil)-metil]-2-pírimidinil]amino]benzonitrila (0,00135 mol) em cloreto de metileno (19 ml). Uma solução de cloreto de cloroetanoíla (0,001375 mol) em cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionada gota-a-gota em um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Adicionou-se mais cloreto de cloroetanoíla (0,00625 mol) em cloreto de metileno (0,5 ml). A mistura permaneceu no refrigerador durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi tratado com uma solução saturada de Na2CO3 e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, obtendo-se 0,22 g (36,5%) de 2-cloro-/\/-[6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-[(4ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]acetamida (intermediário 13).
Exemplo A7
Uma mistura de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,005 mol) e tetrafluorborato de nitrila (0,0025 mol) em acetonitrila (5 ml) foi agita32 da à temperatura ambiente por 4 horas. O material foi arrefecido com bicarbonato saturado (50 ml) em gelo picado. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e o sólido amarelo foi retirado por filtração. O sólido foi adsorvido sobre sílica e purificado por cromatografia de coluna (eluente:
30%, 50%, 60%, 70% CH2CI2 em hexanos). O solvente da fração desejada foi evaporado e o resíduo foi seco, obtendo-se 0,89 g (64%) de 3-nitro-4-[(4cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (intermediário 51)
Exemplo A8
Uma mistura de 2,6-dicloro-/\/-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinami10 na (0,00376 mol) em uma solução 2,0 M de NH3 em 2-propanol (25 ml) e uma solução 0,5 M de NH3em dioxano (25 ml) foi aquecida em uma amostra de pressão a 110-115°C por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em Biotage (eluente CH2Ci2:hexano 1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, obtendo-se uma mistura de 0,523 g de 2-cloro-A/4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidinodiamina (intermediário 53) e 0,101 g de 6-cloro-/V4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (intermediário 50).
As tabelas 1 e 2 relacionam os intermediários que foram preparados de modo análogo a um dos exemplos acima.
Tabela 1a
Figure BRPI9909191B1_D0032
Int. No. Ex. No. R“ Rb Rc X R5 R Dados físicos Ponto de fusão
6 A 2c Cl H Cl ch2 CH3 -nh2 -
15 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 -
16 Alb Cl H Cl 0 H -nh-ch3 152-155°C
17 Alb Cl H Cl 0 H -nh2 -NH-èHA-OH -
19 A4 Cl H Cl ch2 H -
20 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-OH 111-113°C
21 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH,-CH(OH)-C6H5 133-134°C
22 A4 Cl H Cl ch2 H 1—I —nh-(CH2)j-n J -
23 A4 Cl H Cl ch2 H 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH^ 99-107°C
24 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6K0. 138-140°C
25 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3 ÇóIlJ 132-135°C '
26 A4 Cl H Cl· ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116-118°C
27 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-ch2-c6h5 137-139°C
28 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-tienila) 113-114°C
29 A4 Cl H Cl ch2 H -NTí-(CH2)2-(2-piridila) 113.5-114°C
31 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 151-153°C
48 A5b ch3 ch3 ch3 NH H -H 142-143°C
50 A8 CHj ch3 CH, NH H -NH2
i
J
Figure BRPI9909191B1_D0033
í '·· V
Figure BRPI9909191B1_D0034
K*
Tabela 1b
Figure BRPI9909191B1_D0035
Int. No. Ex. No. Ra Rb Rc X Rs R Dados físicos Ponto de fusão
14 A2b H CN H NH H H 211-212°C
18 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
30 A2b H CN H NH ch3 H
51 A7 no2 CN H NH H H 142-144°C
Figure BRPI9909191B1_D0036
Tabela 2
Figure BRPI9909191B1_D0037
i
Figure BRPI9909191B1_D0038
Figure BRPI9909191B1_D0039
Int. No. Ex. No. Ra Rb Rc X R5 R Dados físicos
7 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2
32 Alb Cl H Cl ch2 H -NH-CHj -
33 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(i-pjrrolidinila) I 134-135°C
34 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-piridila) 130-133°C
35 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-tienila) 98-99°C
36 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 104-109°C
37 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 149-150°C
38 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C
39 A4 Cl H Cl- ch2 H -NH-(CH2)2-0-(CH2)2OH -
40 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2OH 170-173°C
41 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 -
42 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-OH -
43 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CíHs 171-172°C
45 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C
46 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-O-CH2-C6Hs 137-141°C
47 A4 Cl H Cl ch2 H I I 55-60°C
—NH-(CH2)3—N J
49 A5b ch3 ch3 ch3 NH H 0 H 182-183°C
52 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6HS 75-83°C
5? Alb ch3 ch3 ch3 NH H -nh2
54 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
55 A5a Cl Cl Cl -0- H H 159-161°C
B. compostos de fórmula (Γ)
Exemplo B1
Uma mistura do intermediário (42) e intermediário (19) (0,004 mol) e 4-amino-benzonitrila (0,0084 mol) foi combinada em um tubo vedado e aquecida por 16 horas a 160°C sob Argônio. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e dissolvida em CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) e adicionou-se 5 g de sílica gel. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradiente do eluente: CH2CI2/CH3OH: de 100/0 a 97/3). A fração desejada foi co10 letada e 0 solvente foi evaporado obtendo-se 0,31 g (18,1%) de 4-[[4-[(2,6dicloro-fenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 3).
Exemplo B2
Intermediários (47) e (22) (0,00399 mol) e 4-aminobenzonitrila (0,0012 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada por 16 horas a
130°C sob Argônio. A seguir, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e arrefecida com H2O (200 ml). Formou-se um precipitado, que foi agitado por 16 horas, e separado por filtração sobre celite. O resíduo foi dissolvido em CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml) seco sobre K2CO3, filtrado e evaporado. Este material resultante foi ainda purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradiente do eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 95/5). A fração desejada foi coletada e o solvente evaporado, obtendo-se 0,43 g (21,7%) de 4-[[6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil]propil]-amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 39; 104-114°C).
Exemplo B3
HCI/éter dietílico (1N, 2,77 ml) foi agitado em uma solução do intermediário (33) (0,00277 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida por 5 minutos. A seguir, adicionou-se 4-aminobenzonitrila (0,0061 mol) e a reação foi aqueci30 da a 100°C por 16 horas. A seguir a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com NaOH (1N; 2 x 100 I), H2O (2 x 100 ml), salmoura (50 ml), respectivamente, seca filtrada e o filtrado foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluente: 2,5-7,5% de CH3OH contendo
10% de NH4OH em CH2CI2). As frações desejadas foram coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco, obtendo-se 0,160 g (12,0%) de 45 [[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-[[2-(1 -pirrolidinil)etiljamino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 13; ponto de fusão = 80-85°C).
Exemplo B4
Uma pasta fluida do intermediário (14) (0,005 mol) em CH2CI2 (150 ml) foi agitada rapidamente e resfriada para 0°C sob nitrogênio.
BBr3(0,015 mol) foi introduzido por meio de seringa. A mistura de reação foi agitada rapidamente por duas horas. A mistura de reação foi novamente resfriada para 0°C e arrefecida com hidróxido de sódio (aquoso, 1N, 25 ml). A mistura parcialmente resfriada rápido bifásica deu um precipitado que foi filtrado e seco, obtendo-se 2,5 g (91%) de dibromidrato de 4-[[4-[(2,6-dicloro15 fenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila pentahidratado (composto 15; ponto de fusão = 240-244°C)
Exemplo B5
1,1-dimetóxi-A/,A/-dimetilmetanoamina (0,152 mol) foi adicionado a 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,0008 mol) a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias e a seguir concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluente: CH2CÍ2/CH3OH 99/1). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi triturado com hexano, obtendo-se 0,15 g (42%) de /\/'-[2-[(4-ciano-fenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)me25 til]-4-pirimidinil]-A/,/V-dimetil-metanimidamida (composto 26; ponto de fusão = 175-180°C).
Exemplo B6
Piperidina (0,12 ml) foi adicionada a uma mistura do intermediário (13) (0,00047 mol) em tetraidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Adicionou-se mais piperidina (0,14 ml). A mistura foi agitada por mais duas horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel ol (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, obtendo-se 0,05 g (21,5%) de N-[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]-1-piperidino-acetamida (composto 25; ponto de fusão = 175-180°C).
Exemplo B7
Piperidina (0,014 mol) foi adicionada a uma mistura de 4-[[4amino-6-[(2,6-diclorofenil)-metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,0013 mol) em CH2CI2. Uma solução de cloreto de octanoíla (1,5 equiv.) em CH2CI2 (0,5 ml) foi adicionada gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Adicionou-se, gota-a-gota, mais cloreto de octanoíla (3,5 equiv.) em CH2CI2. A mistura foi agitada, o solvente foi a seguir evaporado.
O resíduo foi tratado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado para dar o produto bruto. O resíduo foi recris15 talizado a partir de CHCI3 e hexano, obtendo-se 0,443 g (68,6%) de N-[6[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]octanamida (composto 17, ponto de fusão = 135-137°C).
Exemplo B8
a) Uma mistura do intermediário 49 (0,082 mol) e HCI 5,4 N em
2-propanol (0,086 mol) em água (300 ml) foi agitada e aquecida para 4045°C durante 30 minutos. 4-amino-benzonitrila (0,242 mol) foi adicionado a 40-45°C. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4,5 horas, então resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi alcalinizada por adição em porções de NaHCO3. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Esta fração foi agitada em etanol p.a. (100 m), filV trada lavada com etanol (50 ml) a seguir seca obtendo-se 23,1 g (86%) de 4- . [[4-(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 52).
b) Uma mistura de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,021 mol) e HCI em 2-propanol (0,0095 mol) em água (30 ml) foi agitada por uma hora a 45°C. 4-amino-3,5-dimetil-benzonitrila (0,025 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura ο,Λ foi resfriada para temperatura ambiente, então neutralizada com NaHCO3. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporou-se o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN, filtrado e seco. O resíduo foi agitado em
CH2CI2fervente (20 ml) a seguir filtrado e seco. O resíduo foi cristalizado a partir de metil isobutil cetona, filtrado e seco, obtendo-se 0,3 g de 4-[[2[(cianofenilamino)]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila (composto 69). Exemplo B9
a)4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,003 mol), 2,610 dibromo-4-metil-benzenoamina (0,006 mol) e HCl 1M em éter dietílico (4,5 ml) em 1,4-dioxano (10 ml) foram combinados em um tubo e aquecidos sob Ar até todo o éter dietílico ter-se evaporado. O tubo foi vedado e aquecido a 170°C por 2,5 dias. Adicionou-se sílica gel e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradi15 ente do eluente: CH2CÍ2:C3OH:NH4OH 100:0:0 a 99:0,9:0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila, filtrado e seco, obtendo-se 0,22 g (15,9%) de 4[[4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 61).
b) 4-[[4-[(4-cloro-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimetil-benzonitrila (0,00219 mol), 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml), 1,4-dioxano (15 ml) e diisopropiletilamina (0,0154 mol) foram combinados em um frasco sob uma corrente de argônio e aquecidos para 160230°C por 16 horas. Adicionou-se CH2CI2 e NaOH 1N e a mistura foi agitada uma hora e filtrada para conferir um sólido marrom (*). O filtrado de CH2CI2 foi separado, evaporado e purificado através de cromatografia de coluna flash (eluente: CH3OH/CH2CI2 a 2%). A frações desejadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo agitado em CH2CI2. O sólido precipitado foi filtrado, combinado com o sólido marrom (*) e recristalizado a partir de
CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco, obtendo-se 1,57 g (29%) de 4-[[2[(4-cianofenil)amino]-5-metii-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila (composto 89). QiL·'
c) trifluormetanossulfonato de 2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinila (0,0022 mol) e 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-benzenamina (0,0044 mol) foram combinados em 1,4-dioxano (2,5 ml) e aquecidos em um tubo vedado sob AR a 170°C por 40 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Adicionou-se sílica gel e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradiente do eluente: ΟΗ2ΟΙ2:ΟΗ3ΟΗ:ΝΗ4ΟΗ 100:0:0 a 97:2,7:0,3).As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN, filtrado e seco, obtendo-se 0,086 g (9,2%) de 4-[[4-[[2,610 dicloro-4-(trifluorometil)-fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 66).
Exemplo B10
A uma suspensão de NaH (0,006 mol) em 1,4-dioxano (30 ml), adicionou-se 2,4,6-trimetil-fenol (0,006 mol). A mistura foi agitada por 15 mi15 nutos à temperatura ambiente, e formou-se uma solução límpida. Adicionouse 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,004 mol e a mistura de reação foi aquecida até refluxo sob Argônio por 15 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se 0,5 ml de água seguido por 4 g de sílica gel e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resí20 duo por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel (gradiente do eluente: CH2Cl2:CH3OH:metanol 100:0:0 a 97:3). AS frações puras foram coletadas e evaporou-se o solvente, obtendo-se 1,18 g (89,4%) de 4-[[4-(2,4,6trimetiifenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 58).·%^..
Exemplo B11
O composto (52) (0,0015 mol) foi agitado em etanol fervente (8 ml). HCl 6M em 2-propanol (0,0015 mol) foi adicionado e o sal foi deixado cristalizar durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanol e seco, obtendo-se 0,47 g (86%) de cloridrato de 4[[4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino[-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (1:1) (composto
53). Ή
Exemplo B12
Uma mistura do composto (52) (0,00303 mol) e NaBO3.4H2O (0,00911 mol) em CH3OH (30 ml) e H2O (10 ml) foi agitada e refluxada durante 4 dias. A mistura de reação foi resfriada. O precipitado foi filtrado e o precipitado (*) foi purificado por cromatografia de coluna fiash sobre sílica gel (eluente: gradiente de CH2CI2/CH3OH/metanol de 100/0 a 95/5). As deseja5 das frações foram coletadas e evaporou-se o solvente, obtendo-se 0,586 g (56%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida (composto 100). O filtrado (*) foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente do eluente ((0,5% de acetato de amônio em H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minutos) 75/25/0, (44 minutos) 0/50/50, (57 minu10 tos) 0/0/100, (61,1-70 minutos) 75/25/0). Três grupos de fração desejados foram coletados e seu solvente evaporado, obtendo-se 0,18 g de Λ/3-óxido 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida, (composto 106) e 0,030 g de Λ/1-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidiniljaminojbenzamida (composto 107).
As tabelas 3,4,5 e 6 relacionam os compostos de fórmula (I) que foram preparados de acordo com um dos exemplos acima.
Figure BRPI9909191B1_D0040
Tabela 3
Figure BRPI9909191B1_D0041
Co. Εχ. nr’r2 Q Dados físicos
Νο. Νο. (Ponto de fusão °C)
1 Β2 -nA-(CH2)4-OH/ 161-163°C
2 Β2 -NH-(CH2)2-OH , 207-210°C
3 Β2 -NH-(CH2)3-OH > 152-154°C
4 Β2 -NH-CH2-CHOH-C6H5 158-165°C
5 Β2 1—] —NH-(CH2)3—n J 48-56°C
6 Β2 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162-175°C; HCI (1:1)
7 Β2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182°C; HCI (1:1)
8 *Β2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 72-80°C
9 Β2 -nh-ch2-choh-ch2oh 189-192°C
10 Β2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80°C
Ρ •δ ·.· Η <-Ί ν· 1 1
Ν ρ ~
Qs, -Γ^
L Jh( 2 j έ> - dJ di
Ν' ,ύ/λΑϊ) η'ίΧλλ
I
Co. No. Ex. No. nr‘r2 -Dados físicos (Ponto de fusão *C)
11 B2 -NH-O-CH2-C6Hs -
12 B2 -NH-CH2-C6Hs -
13 B3 -NH-(CH2)2-(1 -pirrolidinila) 80-85°C
B2 -NH-(CH2)2-(2-,tie.nrta) -
15 B4 -NH-OH 240-244°C
B2 -NH-(CH2)2-(^piridJ) 75-8O°C
. tf B7 -NH?GOÍC^vydp - 135-137°C
18' B7 -NHÁÇO-C„H23>' 130-135°C
19 B2 -NH-(ClÇ)rCN 255°C; HCl (1:1)
20 B7 -NH-CO-O-C2H5 >200°C
21 B7 -nh-co-ch3 128-130°C
22 B7 -NH-CO-C3H7 >200°C
. 23 BI -NH2 94-97°C
24 BI -NH-CH3 178-18O°C
25 B6 -NH-CO-CH2-(1-piperidinila) 175-180°C
26 B5 -rç=,CH-N(CH3)2 175-180°C
Tabela 4
S 1’ ts rt ô.; H
Figure BRPI9909191B1_D0042
Czt
Co. No. Ex. No. r- RíisoÁ.cift R5 Dados físicos Ponto de fusão
27 z BÍ\ 4-B^C6Ü4 X X/ H -
28 BI/ H 4-^Ç6H4_J_-Q.; H -
29/ ζβγ\ 4;.C1-C6H4 -
30 B1 H 4-Cl-C6H4 H -
31 z βϊ; ~H ' (3-Br-6-piridila) H -
32 K BI (3-Bjfc6-piridila) zH ’ J..... H -
33 .. βΓ> 4-F-C6H4 H 77-80°C
34 BI , H 4-F-C6H4 H >200°C
<· 36 ‘ ÍJ17 ,H H 76-79°C
BI,· H 4-CH3-C6H4 H 183-186°C
f
Figure BRPI9909191B1_D0043
Co. No. Ex. No. R’ Q R-.jjjtMf' R5 Dados físicos (Ponto de fusão)
37 38 BI BI CéHs H AAd /~\ O Ο>% W/c' H H 85-90°C 182-187°C
39 B2 -(CH2)3—N J , 4-ÇN-C6H4 H 104-114°C
O
40 B2 (CH2)2-OH 4-ÇN-C6H4 H 247-250°C;
' \ HCl (1:1)
41 BI CH3 4-CN-p6H4 H >200°C
42 BI (CH2)3-OH (X 4-CN-t6H4 H 91-105°C
43 B2 (CH2)4-OH 4,-CN-â6H4 H 161-163°C
45 BI H 4í-CNjC6H4 H >200°C
46 BI Ή 4-ÇN/C6Hi' ch3 >200°C
47 BI 4-CN-C6H4 iX ch3 >200°C
48 BI H 4{Br-CoH4 ch3 >200°C
49 BI 4-Bj>C6H4 jr ch3 168-17O°C
Tabela 5
Figure BRPI9909191B1_D0044
''zrrr 9 9 Ex. No. » .···.· 1 , R3 z Dados físicos
50 BI ;nh2 f $ L- 4-CN-C6H4X A. (6)(2,6-diCl-C6H3)4 H >200°C
51 BI CH2-(2,6-diCl-C6H3) Z b -NH-(4-CN-C6H4).q H >200 “
90 B9a NH-tf-NCM-CN-CíH^ 2,4,6-triCH3-C6Hv H H 165-168°C
91 NH-(3-OH-4-CN-CíHí) Z2,4,6-lriCH3-GÍHÁ H ; H
92 B12 NH-(2,6-diCl-C<íHJ>/ 2,6-diCl-CeHÃv h H 164-166°C
93 B9a NH-(2,4,6-triCH3-CçHi) 4-CN-C6H4ZA H H 267-268°C
94 BI NH-^-CN-CsR.) 2.4,6-triÇHÍ-C<>H^ nh2 6). 'X H 263-264°C
95 BI NH2x/\Q 2,4,6-triCH3<CíHT -NH-(4-CN-C6H4) H 233-234°C
96 B8a NH-G-CI-CíH.) 2.4,6-triCft-C6l£ H H
97 B8a NH-(2,4-diE-C6H3)l/ 2,4,6-triCH3ZH2 H H
'98- B8a 2A6-triCH3-C6Hí H i Xf X H
99 B9a NH-(2,4f6-triCH3-C6Hj) /-CN-C6H4V A H CH3 200-201°C
ι/
CA
Figure BRPI9909191B1_D0045
Figure BRPI9909191B1_D0046
Figure BRPI9909191B1_D0047
t
Λ
).
i /
Figure BRPI9909191B1_D0048
N 4 í 0 r N r 'r zr(., UÜ;'A45
Co. Αο. Ex. No. 1 1 R L· R j^V\F R’” R5 Dados físicos
lÓÒ I ./ Bll A ϊ ίο p · 2,4,6-triCHrC6H2z L T Ί H : I H
'' iol· B8a ΤΧ-,: 2,4.6-triCHi-Cgfc' £ H Q>/ H
102 B8a 'W 2,4.6-triCHj-CÜ^ H fpúií H
è, ; _/ BI H H <CHÍ(2,6-diCl-QHÍ) ch3 >200°C
104 <NH-(4-CN-CíR,) cã-chTMj ' H 7 H
105 NH-(2,4,6-triCHrC6H2) 2,4,6-triCHj-C6H/ H ..; / V H
Figure BRPI9909191B1_D0049
£3: Η
7<·: 1 ’· , C'!j3
A- ci - i o s Λ
Co. No. Ex. No. X R5 Róa Rfib r6c R“ Oados físicos (forma de sal; ponto de fusão) )
52 B8a- NH H CH3 H ch3 CH3 217-218°C .........
53 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 HCl (1:1)
54 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 HBr(l:l)
55 Bll NH H ch3 H ch3 ch3 L-tartrato
56 B9a NH H ch3 H Br ch3 HCl (1:1); 214-217°C
57 B9a NH H ch3 H H ch3 HCl (1:1); > 270°C
58 B10 0 H ch3 H ch3 ch3 220-222°C
59 B10 s H Cl H H Cl 225-226°C
60 , B3 0 H Cl H Cl Cl 279-280°C
61 B9a NH H Br H CH3 Br 230-233°C
62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200°C
<5\ ,·> L.
Ίι>
.,Α χΛ χν- *..>
<$3' . <Λ W
X,
V
Co. No. Ex. No. X R5 R6a R6b Róc R“ Dados físicos (forma de sal; ponto de fusão)
63 B3 NH ch3 ch3 X ch3 ch3 236-237°C
64 B10 O H Cl H Cl ch3 266-267°C
65 B9a NH H Cl H H Cl 253-255°C
66 B9c NH H Cl H cf3 Cl 239-240°C
67 B9c NH H Br H F Cl 244-245°C
68 B9a NH H Cl H Cl ch3 217°C
69 B8b or B9a NH H t CH3 H CN ch3 225-230°C
70 B9c NH H Br H Br F 210-214°C
71 B9c N(CH3) H CH3 H CH3 ! ch3 218-219°C
72 B9c NH H Cl H Cl Cl trifluoroacetato (11); 225-230°C
73 B10 S H CH3 H CH3 ch3 204,5-208°C
74 B10 O H Br H Cl ch3 246-249°C
75 B9c NH H ch3 H Cl ch3 206-207°C
’ί77ή B9a NH H Cl H CN Cl >180°C
B9c NH H Cl H OCF3 ' Cl 185-190°C
B9c NH H Br Cl ' Br Cl >265°C
79 B9c NH H Br H c3h7 Br 215-218°C
80 B9a NH H ch3 H etcH3)3 ch3 203-205°C
81 B10 O H ch3 H CN ch3 279-280°C
82 B9c NH ch3 ch3 $ Cl ch3 235-237°C
83 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 HjO (1:1 luoroace- (1:1); 274-275°C
84 B9c NH ch3 ch3 H C(CH3)3 ch3 231-232°C
85 B9c NH ch3 ch3 H Br ch3 218-219°C
86 B9c S ch3 ch3 H ch3 ch3 229-230°C
87 B9a NH ch3 Br H c3h7 Br 197-198°C
88 B9a NH ch3 Br H CH(CH3)2 Br 157-158°C
89 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 >300°C
C, Exemplo Farmacológico
Exemplo C.1
Um procedimento de ensaio automatizado rápido e sensível foi 5 usado para a avaliação in vitro dos agentes anti-HIV. Uma linha de célula T4 HIV-1 transformada, MT-4 que foi anteriormente demonstrada (Koyanagi et al., Int. J. Câncer 36, 445-451, 1985) como altamente suscetível e permissível a infecção por HIV, serviu como a linha celular alvo. A inibição do efeito citopático HlV-induzido foi usado como o ponto final. A disponibilidade de
Figure BRPI9909191B1_D0050
ambas as células infectadas com HIV e pseudo-infectadas foi avaliada espectrofotometricamente via redução in situ de brometo de 3-(4,5dimetiitiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A concentração citotóxica de 50% (CC50 em μΜ) foi definido como a concentração do composto que redu5 ziu a absorbância da amostra de controle pseudo-infectada em 50%. A proteção percentual adquirida pelo composto em células HlV-infectadas foi calculada como a seguir:
Figure BRPI9909191B1_D0051
(ODt)hiv - (ODc)hiv _ expresso em %.
(ODc )mock - (ODc)hiv por onde (ODt)hiv θ a densidade óptica medida com uma dada concentração do composto de teste em células HlV-infectadas; (ODc)Hiv θ a densidade óptica medida para células infectadas por HIV não tratadas, de controle; (ODc)mock θ a densidade óptica medida para células pseudoinfectadas não tratadas, de controle, todos os valores de densidade óptica foram determinados a 540 nm. A dose que consegue 50% de proteção de acordo com a fórmula acima foi definida como a composição inibidora de
50% (IC50 em μΜ). A relação de CC50 para IC50 foi definida como o índice de seletividade (SI). Os compostos de fórmula (I) demonstraram inibir HIV-1 eficazmente. Valores IC50, CC50 θ SI particulares estão relacionados na Tabela 7 abaixo.
Tabela 7
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
V 0,027 49,7 1860
2 0,035 >100 >2890
3 0,016 37,4 2558
4 0.315 >100 >317
5 0,094 56,2 598
6 0,020 24,4 1192
7 0,975 >100 >102
8 8,147 >100 >12
9 0.037 58,6 1587
10 2,529 >100 >39
12 1,683 55,1 32
13 0,005 7.8 1557
14 2,183 89,0 40
tf 0,003 9,0 2857
16 0,389 41,2 105
17 0,167 9,1 54
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
56 0.0023 1.9 839
57 0,0007 0.8 1153
58 0,0029 > 100 >34482
59 0.0012 > 100 > 83333
60 0,29 > 100 >350
61 0,0007 0.1 155
62 0,0032 8,7 2716
63 0,0017 0.3 198
64 0,12 >100 >840
65 0,18 0,2 1
66 0,0085 19,9 2347
67 0,0024 0.4 152
68 0,001 1,4 1367
69 0,0004 4.7 11632
70 0,0006 5,8 9641
71 0,0063 45,8 7275
Figure BRPI9909191B1_D0052
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
18 2,1 59,9 29 72 0,0007 0,5 705
19 0,006 53,6 8642 73 0,0036 >100 > 27777
20 0,026 36,5 1413 74 0,010 >100 > 9523
21 0,017 50,6 2910 75 0,0021 1,9 911
22 0,035 12.2 346 2L 0,0033 5,2 1580
23 0,001 47,9 59935 ( 77 0.0030 9,6 3188
24 0,020 54,0 2667 78 0,0028 0,4 144
25 0,079 >100 >1272 79 0,0031 4,8 1547
26 0,011 33,5 2990 80 0,011 8,7 771
27 0,017 >20 >1169 81 0,0011 > 100 > 90909
28 0,079 >20 >253 82 0.0026 0,4 151
29 0,015 >20 >1324 83 0,0008 0,4 541
30 0,088 >20 >228 84 0,012 9,3 753
31 0,024 86,8 3630 85 0.002 0,4 208
32 0,403 >100 >248 86 0.010 > 100 >9803
33 0,042 43,4 1038 87 0.0031 2,2 711
34 0,319 57,8 181 88 0,0027 2,1 767
35 0,103 42,3 409 89 0.0007 0,4 619
36 0,323 >100 >309 90 3,4 30,8 9
37 0,443 33,4 75 91 0,0025 4,9 1976
38 2,449 32,4 13 92 45,0 >90,0 >2
39 1,531 >100 >65 93 0,0035 48,1 13743
40 0,253 40,2 • 158 94 0,0022 11,1 5064
41 1,986 34,2 17 / ' 95 0,0006 7,7 12783
42 0,352 35,5 88 96 0,0031 5,8 1885
43 0,603 >100 >165 97 0,032 13,2 415
45 0,010 56,3 5688 98 2,0 13,8 7
46 45,2 >100 >2 99 0,16 59,7 367
47 0,004 >100 >27027 100 0,075 0,8 10
48 44,2 >100 >1 101 0,053 29,5 558
49 0,058 45,2 786 102 0,0082 0,5 63
50 0,518 52.0 100 103 0,022 > 100 4555
51 0,452 >100 >221 104 0,0034 18,6 5476
52 0,001 2,08 2314 105 52,1 <52,1 < 1
53 0,0006 1,3 2111
Ingrediente ativo (A.l) conforme usado por todos os exemplos
D. Exemplos da Composição
As formulações a seguir exemplificam composições farmacêuticas típicas, adequadas para administração sistêmica a indivíduos humanos e a animais, de acordo com a presente invenção.
refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
Exemplo D.1: comprimidos revestidos com filme
Preparação do núcleo do comprimido
Uma mistura de 100 g do ingrediente ativo, 570 g de lactose e
200 g de amido foi bem misturada e a seguir umedecida com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó úmida foi peneirada, seca e novamente peneirada. A seguir, adicionou-se 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O total foi misturado bem e compactado em comprimidos, fornecendo 10.000 comprimidos, cada qual compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
D
A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado, adicionou-se uma solução de 5 g de etil celulose em 150 ml de diclorometano. A seguir, adicionou-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietilenoglicol foram liqüefeitos e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução foi adicionada à primeira e adicionou-se então, 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada e o total foi homogeneizado. Os núcleos de comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de revestimento.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula:
    um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou
    5 uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que:
    Aé CH; n' é 0 ou 1;
    Q é hidrogênio ou -NHR1;
    R1 é hidrogênio, hidróxi, C1.12 alquila, C1.12 alquiloxi substituído
    10 com um arila, C1.12 alquilcarbonila, C1.12 alquiloxicarbonila, C1.12 alquila substituída com uma ou duas hidroxila, C1-12 alquila substituída com C1-6 alquiloxi, C1-12 alquila substituída com hidróxi C1-6 alquiloxi, C1-12 alquila substituída com ciano, C1-12 alquila substituída com arila, C1-12 alquila substituída com Het, C1-12 alquilcarbonila substituída com Het, C1-12 alquila substituída com
    15 hidróxi e arila;
    R3 é hidrogênio;
    R4 é hidróxi, nitro ou amino;
    R4· é ciano, aminocarbonila ou C1-6 alquila substituída com ciano; R5 é hidrogênio ou C1-4 alquila;
    20 L é 2,6-diclorobenzila ou L é -X1-R6, em que X1 é -NR3-, -S- ou O- e R6 é 2,4,6-triclorofenila, 2,4,6-trimetil-fenila, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenila, 2,4-dibromo-6-flúor-fenila, 2,4-dicloro-6-metil-fenila, 2,6-dibromo-4isopropil-fenila, 2,6-dibromo-4-metil-fenila, 2,6-dibromo-4-prop-1-il-fenila, 2,6dicloro-4-ciano-fenila, 2,6-dicloro-4-trifluormetóxi-fenila, 2,6-dicloro-425 trifluormetil-fenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetil-etil)-fenila, 2,6dimetil-fenila, 2-bromo-4-flúor-6-metil-fenila, 2-bromo-6-cloro-4-flúor-fenila, 4bromo-2,6-dimetil-fenila, 4-cloro-2,6-dimetil-fenila, 4-ciano-2,6-dimetil-fenila;
    ou L é -X2-Alq-R7em que -X2-Alq- é -NH-CH2- e R7 é fenila;
    Petição 870170082920, dc 27/10/2017, pág. 5/10
    Arila é fenila ou fenila substituída com um C1-6alquiloxi;
    Het é pirrolidinila opcionalmente substituída com um grupo oxo, piperidinila, tienila, piridila.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe5 Io fato de que Q é hidrogênio, L é -X1-R6 em que X1 é -NH- e R6 é 2,4,6trimetil-fenila ou 4-ciano-2,6-dimetilfenila, a porção NR3 (fenila opcionalmente substituída) representa para-ciano-anilino.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n' é zero e R5 é hidrogênio ou metila.
    10 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é ciano.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
  4. 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
    15 4-[[4-(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila;
    20 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzenoacetonitrila;
    25 4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzoni30 trila;
    4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
    Petição 870170082920, de 27/10/2017, pág. 6/10
    4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila;
    4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino] benzonitrila;
  5. 5 4-[[2-[(4-cianofenyl)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,
  6. 6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil] amino]benzonitrila;
    4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;
    10 4-[[5-methyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)tio]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino] benzonitrila;
    Λ/3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil] amino]15 benzonitrila;
    4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitrila; 4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; um /V-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica destes.
    20 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila, um /V-óxido ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe25 Io fato de que é 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila, um /V-óxido ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes.
    30
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila.
    Petição 870170082920, de 27/10/2017, pág. 7/10
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
    5
  11. 11. Uso de um composto de fórmula (l'-1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de indivíduos sofrendo de infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana).
  12. 12. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 11, ca10 racterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV resistente a múltiplas drogas.
    Petição 870170082920, de 27/10/2017, pág. 8/10
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