BG64507B1

BG64507B1 - Производни на карбамида като инхибитори на ензим инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа

Info

Publication number: BG64507B1
Application number: BG102945A
Authority: BG
Inventors: David Armistead; Michael Badia; Guy Bemis; Randy Bethiel; Catharine Frank; Perry Novak; Steven Ronkin; Jeffrey Saunders
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1998-11-23
Publication date: 2005-05-31
Also published as: CA2252465A1; US6967214B2; CN1219929A; CN1515248A; IN190508B; NO312963B1; US20050282876A1; NO984917L; SK146198A3; IL126674A0; SK286662B6; WO1997040028A1; HUP0004421A3; EA004771B1; EA199800943A1; CA2252465C; NZ332405A; BR9708735A; IL126674A; AU2678597A

Abstract

Изобретението се отнася до нов клас съединения, които са инхибитори на ИМФДХ ензимна активност. Те имат формула, в която А, D и В имат значения, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до методи за инхибиране на ИМФДХ активност чрез използването им. а

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нов клас съединения, които са инхибитори на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа. Изобретението се отнася, също така, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения. Съединенията и фармацевтичните състави съгласно изобретението са особено подходящи за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа ензимна активност и следователно могат да се ползуват предимно като терапевтични агенти за инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа медицински състояния. Изобретението се отнася също така до методи за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа активност чрез използуване на съединенията от настоящото изобретение и свързаните съединения.

Предшестващо състояние на техниката

Синтезът на нуклеотиди в организмите е необходим за делене и репликация на клетките на тези организми. Синтезът на нуклеотиди в бозайниците може да се осъществи по един или два пътя на синтез: път на de novo синтез или на запазване. Клетки от различни типове използуват в различна степен този път на синтез.

Инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа (ИМФДХ; ЕС 1.1.1.205) е един ензим, който взима участие в синтеза de novo на гуанозиновите нуклеотиди. Инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа катализира NAD-зависимото окисление на инозин~5'-монофосфат (IMP) до ксантозин-5'-монофосфат (ХМР) [Jackson R.C. et al., Nature, 256, pp. 331 - 333, (1975)].

Инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа е повсеместно разпространен в еукариотните организми, бактериите и протозоите (Y. Natsumeda & S. F. Carr, Ann. Ν. Υ. Acad., 696, pp. 88-93 (1993). Прокариотните форми делят 30 - 40% идентичност на последователностите с човешкия ензим. Без значение от вида, ензимът следва една подредена Bi - Bi реакционна последователност на субстрата и свързване на кофактора и освобождаване на продукта. Първо IMP се свързва към инозин-5'-мо нофосфат дехидрогеназа. Следва свързването на кофактор NAD. Редуцираният кофактор NADH се освобождава след това от продукта, следван от освобождаването на продукта, ХМР [S. F. Carr et al., J. Biol. Chem., 268, pp. 27286 90 (1993); E. W. Holmes et al., Biochim. Biophys. Acta, 364, pp. 2-9 - 217 (1974)]. Механизмът се различава от повечето известни NAD-зависими дехидрогенази, които или имат субстрати в произволен ред, или се нуждаят от NAD за свързване на тези субстрати.

Идентифицирани са и са секвенирани две изоформи на човешки ИМФДХ, означени като тип I и тип II [F. R. Collart and Е. Huberman, J. Biol. Chem., 263, pp. 15769 - 15772, (1988); Y. Natsumeda et al., Biol. Chem., 265, pp. 5292 5295, (1990)]. Всеки тип се състои от 514 аминокиселини и делят 84% идентичност на последователностите, Двата Инозин-5'-монофосфат дехидрогеназии ензима тип I и тип II образуват в разтвор активен тетрамер, с молекулно тегло на подединиците от 56 kDa (Y. Yamada et al., Biochemistry, 27, pp. 2737 - 2745 (1988)).

Синтезът de novo на гуанозинови нуклеотиди и следователно и активността на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата, е изключително голям в В- и Т-лимфоцитите. Тези клетки зависят от пътя на синтез de novo повече от пътя на запазване, за генериране на достатъчни количества нуклеотиди, необходими за иницииране на пролиферативен отговор на митоген или антиген (А. С. Allison et al., Lancet II, 1179, (1975) and A. C. Allison et al., Ciba Found. Symp., 48, 207, (1977)). По този начин инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата е привлекателна мишена за селективно инхибиране на имунната система, без да се инхибира, също така, и пролиферацията на други клетки.

Имуносупресия се постига чрез инхибиране на различни ензими, включително, например, калциневрин фосфатаза (инхибирана чрез циклоспорина и FK-506); дихидрооротат дехидрогеназа, един ензим, включен в биосинтезата на пиримидините (инхибиран от лефлуномид и бреквинар); FRAP киназа (инхибирана от рапамицин) и протеина на топлинния шок hsp70 (инхибиран от дезоксиспергалин). (виж В. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, pp. 29 - 49 (1993); R. E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12 (6), pp. S275 - S286 (1993)).

Известни са, също така, и инхибитори на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа. Патенти US 5,380,879 и 5,444,072, и РСТ заявки с публикации WO 1994/001105 и WO 1994/012184 описват микофенолна киселина (МФК) и някои нейни производни като силни, некомпетитивни, обратими инхибитори на човешки инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа тип I (К=33 пМ) и (К. = 9 пМ). Показано е, че МФК блокира отговора на В- и Т-лимфоцитите към митогени и антигени (A. С. Allison et., Ann. Ν. Υ. Acad. Sci., 696, 63, (1993)).

МФК

Имуносупресанти като МФХ са полезни лекарства за лечение на отхвърляне на трансплантати и при автоимунните заболявания. (R. Е. Morris, indey Inti., 49, Suppl. 53, S-26, (1996). Въпреки това, МФК се характеризира с нежелани фармакологични свойства, като гастроинтестинална токсичност и слаба биодостъпност. (L. М. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp = 690 - 699, (1995)).

Нуклеозидни производни като тиазофурин, рибавирин и мизорибин също инхибират (L. Hedstrom, et al., Biochemistry, 29 pp. 849 854 (1990)). Тези съединения, които са компетитивни инхибитори на инозин-5' монофосфат дехидрогеназа, показват липсата на специфичност към този ензим.

Наскоро бе доказано, че микофенолат мофетил, пролекарство, което бързо отделя свободна МФК in vivo, предпазва от остро бъбречно алографтно отхвърляне, следващо трансплантация на бъбрек. (L. М. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690 - 699, (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, pp. 25 - 232 (1995)). Някои клинични наблюдения ограничават все пак, терапевтичния потенциал на това лекарствено средство. (L. М. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690 699, (1995)). МФК бързо метаболизира in vivo до неактивен глюкуронид. (A. С. Allison and Е. M. Eugui, Immunological Reviews, 136, pp. 5 (1993)). След това глюкуронидът претърпява ентерохепатично рециклиране, причиняващо акумулиране на МФК в гастроинтестиналния тракт, където не може да упражнява своята инхибираща инозин-5’-монофосфат дехидрогеназа активност върху имунната система. Това в действителност намалява силата на лекарственото средство in vivo, докато се увеличават неговите нежелани гастроинтестинални странични ефекти.

Известно е също така, че инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата играе роля и в други метаболитни събития. Наблюдава се увеличена инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност при бързо пролифериращи човешки левкемични клетъчни линии и при други туморни клетъчни линии, посочващи инозин-5'монофосфат дехидрогеназата като мишена за антиракова, както и за имуносупресивна хемотерапия (М. Nagai et al., Cancer Res., 51, pp. 3886 - 3890, (1991)). Показано е също така, че инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата играе роля при пролиферацията на клетките на гладката мускулатура, което показва, че инхибиторите на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата, като например МФК или рапамицин, могат да се ползуват за предпазване от рестеноза или други хиперпролиферативни съдови заболявания (С. R. Gregory et al., Transplantation, 59, pp. 655 - 61 (1995); PCT публикация W1994/012184 и PCT публикация WO 1994/001105).

Освен това е показано, че инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата играе роля при вирусната репликация в някои вирусни клетъчни линии. (S. F. Carr, J. Biol. Chem., 268, pp. 17186 17290 (1993)). Аналогично налимфоцитните и туморни клетъчни линии, изводът е, че по-скоро de novo, отколкото възстановителен път на синтез е критичен за процеса на вирусна репликация.

Инхибиторът на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, рибавирин е често използувано средство за лечение на хепатит-С (HCV) и хепатит-В (HBV) вирусни инфекции и заболявания. Рибавиринът засилва поддържащата ефикасност на интерферона при лечение на HBV и HCV. Въпреки това, терапевтичният потенциал на рибавирина е ограничен от липсата у него на поддържащ отговор при монотерапия и широката клетъчна токсичност.

Следователно остава необходимост от силни инхибитори на инозин-5'-мюнофосфат дехидрогеназа с подобрени фармакологични свойства. Такива инхибитори трябва да имат терапевтичен потенциал на имуносупресанти, противоракови средства, антиваскуларни хиперпролиферативни агенти, противовъзпалителни агенти, противогъбични агенти, антипсориатични агенти и противовирусни агенти.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения и техни фармацевтично приемливи производни, които са полезни като инхибитори на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа. Тези съединения могат да се използуват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични агенти, като например противовирусни, противовъзпалителни средства, антибиотици и имунодепресанти, за лечение и профилактика на отхвърлянето на трансплантанти и автоимунни заболявания. Освен това, тези съединения са полезни самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични агенти, като противовирусни, противотуморни, противоракови, противовъзпалителни, противогъбични агенти, при антипсориатична имуносупресивна хемотерапия и терапевтичен режим на рестеноза.

Изобретението предоставя, също така, и фармацевтични състави, съдържащи съединенията от изобретението, както и многокомпонентни състави, съдържащи допълнителни инозин-5'-монофосфатдехидрогеназни съединения заедно с имуносупресанти. Изобретението осигурява също методи за използуване на съединенията от изобретението, както и на други свързани с тях съединения за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа.

Съединенията от настоящото изобретение, както и тези, използувани при методите от изобретението, проявяват метаболитен профил, различен от този на микофенолната киселина и нейните производни. Поради тази разлика, методите от изобретението и използуваните в тях съединения могат да предоставят предимства като терапевтици за ИМФДХ-медиирани заболявания, Тези предимства включват нарастване на цялата терапевтична полза и намаляване на вредните странични ефекти.

В описанието са използвани следните съкращения:

Означение	Реагенти или Фрагменти
Ас	ацетил
Ме	метил
Et	етил
Bn	бензил
С DI	карбонилдиими- дазол
DIEA	диизопропилетиламин
DMAP	диетиламинопиридин
DMF	диметилформамид
DMSO	д и мети л сул фоксид
EDC	1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид
EtOAc	етилацетат
THF	тетрахидрофуран

В описанието са използувани следните термини.

Ако не е посочено друго, термините “SO₂-” и “-S(O)₂-”, използувани тук, се отнасят до сулфон или сулфонови производни (т.е., и двете прикрепени групи са свързани към S), а не до сулфинатен естер.

Терминът “хало” или “халоген” се отнася до радикал на флуора, хлора, брома или йода.

Терминът “имуносупресант” се отнася до съединение или лекарствена форма, което притежава активност на инхибитор иа имунния отговор. Примери за такива агенти включват циклоспорин A, FK506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолат, мофетил, ОКТЗ, ATAG, интерферон и мизорибин.

Терминът “интерферон” се отнася до всички форми на интерферон, включително, но без да се ограничава до, алфа, бета и гама формите.

“Инозин-5'-монофосфатдехидрогеназамедиирани заболявания” се отнася до което и да е болестно състояние, в което ензимът инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа има регулаторна роля в метаболитния път на, това заболяване. Примери за инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа -медиирани заболявания включват отхвърляне на трансплантанти и автоимунни заболявания, като например ревма тоиден артрит, мултиплена склероза, ювенилен диабет, астма и възпалително заболяване на вътрешностите, така както и възпалителни заболявания, рак, болести на вирусната репликация и съдови заболявания.

Съединенията, съставите и методите за тяхното използуване съгласно това изобретение могат, например, да се използуват за третиране на отхвърлянето натрансплантати (например, бъбрек, черен дроб, сърце, бял дроб, панкреас (островните клетки), костен мозък, корнеа, тънките черва и кожни алоприсаждания и ксеноприсаждане на сърдечна клапа) и автоимунни заболявания, такива като ревматоиден артрит, мултиплена склероза, ювенилен диабет, астма, възпалително заболяване на червата, (болестта на Crohn, язвен колит), лупус, диабет, мелитус миастения гравис, псориазис, дерматити, екзема, себореа, възпаление на белите дробове, увеит на очите, хепатит, болеста на Grave, тиреоидит на Hashimoto, синдром на Behcet или на Sjorgen (пресъхнала уста/очи), злокачествена или имунохемолитична анемия, идиопатична недостатъчност на адреналин, автоимунен синдром на жлезите и гломерулонефрити, склеродерма, лишей планус, витилиго (депигментация на кожата), автоимунен тиреоидит и алвеолит, възпалителни заболявания като остеоартрит, остър панкреатит, хроничен панкреатит, астма и синдром на възрастово дихателно нарушение, така както и при лечението на рак и тумори, като твърди тумори, лимфоми и левкемия, съдови заболявания, като рестеноза, стеноза и аретосклероза и ДНК- и РНК-вирусни болести на репликацията, като ретровирусни болести и херпес.

Допълнително е също така известно, че инозин-5'-монофосфат дехидрогеназните ензими присъстват в бактериите и по този начин могат да регулират растежа на бактериите. И така, ИМФДХ-инхибиращите съединения, състави и методи, описани тук, могат да бъдат полезни при лечение или предпазване от бактериални инфекции, самостоятелно или в комбинация с други антибиотици.

Терминът “лекуващ”, използван тук, се отнася до облекчаване на симптомите на определено нарушение при пациент или подобрението на показателите в изследване, което установява определено нарушение. Използваният тук термин “пациент” се отнася до бозайник, включително човек.

Терминът “тиокарбамат” се отнася до съединения, съдържащи функционалната група N-SO₂-O.

Термините съкращения HBV, HCV и HGV се отнасят до вируса на хепатит-В, вируса на хепатит-С и вируса съответно на хепатит-G.

Според един вариант за изпълнение изобретението се отнася до използването на съединение с формула

за получаване на лекарствено средство за инхибиране на активността на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназните ензими (ИМФДХ) в която: А е избран между: С, ₆ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 6}правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и А включва евентуално до 2 заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R³, а вторият заместител, ако има такъв, е R';

В означава фенилен, евентуално включващ до три заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴, третият заместител, ако има такъв, е R¹; и

D е избран от С(О), C(S) или S(O)j; като всеки R’ е независимо избран от 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)_n-Y;

в която η е 0, 1 или 2 и

Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R е независимо избран от C_|4 правоверижен или c разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и всеки R² включва евентуално до два заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R', R⁴ или R⁵ и вторият заместител, ако има такъв, е R¹, всеки R³ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R³ евентуално включва до три заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴, третият заместител, ако има такъв, е R¹;

всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R’, NR⁶(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ е независимо избран от водород, C_{t 4} правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷ евентуално включва до 2 заместители, независимо избрани от Н, С, ₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метилендиокси,

1,2-етилендиокси, или (CH^-Z; в която η е 0, или 2 и

Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF3, OCF₃, OH, SC, ₄-алкил, SOC, ₄ алкил, SOjC, ₄-алкил, NH₂, NHC, ₄-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(C, ₄-алкил)Я⁸, СООН, С(О)ОС_{( 4}-алкил, или ОС. -алкил и

1-4

R⁸ е амино защитна група и при което всеки въглероден атом във всеки A, R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C, ₄-алкил).

Терминът заместен се отнася до заместването на един или повече радикали в дадена структура, като радикалите се избират от посочените групи. Когато могат да се заместят повече от един водородни радикали със заместител, избран между същите посочени групи, заместителите могат да са или еднакви, или различни при всяка позиция.

Терминът “моноциклична или бициклична пръстенова система, състоящи се от 5- до

6-члена в пръстен” се отнася до 5- или 6 членни моноциклични пръстени и 8-, 9-, и 10членни бициклични пръстенни структури, като всяка връзка във всеки пръстен може да има каквато и да е степен на насищане, която е химически възможна. Когато структурите включват заместители, тези заместители могат да са на която и да е позиция в пръстенната система, ако не е посочено друго.

Както е уточнено, такива пръстенни системи могат, при необходимост да включват над 4 хетероатома, избрани измежду N,0 или S. Тези хетероатоми могат да заместват който и да е въглероден атом в тези пръстенни системи, дотолкова, доколкото полученото съединение е химически стабилно.

Терминът “където X е броят на водородните атоми, необходими за насищане на съответните валенции” означава, че X е 0, 1 или 2 водородни атома, в зависимост от вида на атома от пръстена, към който е свързан X (С, N, О или S), според вида на двата прилежащи атома на пръстена, и от природата на връзките между атома на пръстена, към който X е свързан, и двата прилежащи атома на пръстена (единична, двойна или тройна връзка). Същността на тази дефиниция е да се изключи от X всеки друг заместител, различен от водород.

Терминът “амино защитна група” се отнася до подходяща химична група, която може да се прикрепи към азотния атом. Терми6 нът “защитна” се използува, когато посочената функционална група е прикрепена към подходяща, химична група (защитна група).Примери за амино защитни групи и защитни групи са описани в Т. W. Green and Р. G. М. Wuts, Protective Groups inorganic Synthesis, 2d. Ed., JphnWiley and Sons (1991); L. Fieser, Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesism JohnWiley and Sons (1995) и се дават примери за някои специфични съединения, използвани в настоящото изобретение. Съгласно друг вариант на изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (II) за получаване на лекарствено средство за инхибиране на инозин5'-монофосфат дехидрогеназа (ИМФДХ) в бозайници:

в която D е избран от С(О), C(S) или S(O)₂;

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴ и третият заместител, ако има такъв, е R¹;

В’ е наситена, ненаситена или частично наситена моноциклична или бициклична пръстенова система, евентуално включваща до 4 хетероатома, избрани οτΝ, О или S, и избрана от следните формули

ми, необходими за запълване на подходящата валентност, и В’ евентуално включва до три заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴ и третият заместител, ако има такъв, е R¹; където всеки R¹ е независимо избран от

1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)„-Y;

в която η е 0, 1 или 2 и

Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, СООЯ⁶или OR⁶;

всеки R² е независимо избран от С_м правоверижен или с разклонена верига алкил или С₂-₄ правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и всеки R² включва евентуално до два заместителя, при което:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R', R⁴ или R⁵ и вторият заместител, ако има такъв, е R', всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако е налице, е R', всеки R⁶ е независимо избран от водород, С правоверижен или с разклонена верига алкил или С правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 чле на за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включвало 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН,, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷ евентуално включва до 2 заместителя, независимо избрани от Н, С₁₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метилендиокси,

1,2-етилендиокси, или (СНД-Z;

в която η е 0, 1 или 2 и

Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SC_{t 4}-алкил, БОЦ ₄-алкил, SO₂C, ₄алкил, NH₂, NHC^-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(C, ₄)R⁸, COOH, C(O)OC, ₄-алкил, или OC^ ₄-алкил и всеки R⁸ е аминозащитна група и при което всеки въглероден атом във всеки R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C] ₄-алкил).

За предпочитане при използваните съединения с формула (II) В или В’ имат от 0 до 2 заместителя, като В може да включва най-малко един първи заместител, който първи заместител е R⁵. За предпочитане, при този вариант на изпълнение на изобретението В или В’ включват най-малко един първи заместител, който е моноцикличен пръстен.

Настоящото изобретение предоставя също така съединения, които са полезни при инхибирането на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа в бозайници с формула

(III) в която А е избран между:

Cj ₆ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 6} правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и А включва евентуално до 2 заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R³ и вторият заместител, ако има такъв, е R¹;

D е избран от С(О), C(S) или S(O)j;

В означава фенилен,

Е означава О или S и

G и G’ са независимо избрани от R¹ или Н;

като всеки R¹ е независимо избран от

1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, И⁶или (CH₂)_n-Y; като η има стойност 0, 1 или 2 и Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R³ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R³ евентуално включва до три заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴nnH R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴, и третият заместител, ако има такъв, е R¹; всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R^S, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R^S, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако присъства, е R';

всеки R⁶ е независимо избран от водород, С, ₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН,, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷евентуално включвало 2 заместителя, независимо избрани от Н, С( 4 правоверижен или с разклонена верига алкил или С2 4 правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (CH^-Z; като η има стойност 0, 1 или 2 и Ζ е избран от халоген, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SC,.„-алкил, SOCj 4-алкил, SOjC, 4-алкил, NH2, NHC, 4 -алкил, N(C] 4-алкил)2, N(C, 4-алкил)И⁸, COOH, 0(0)0^ 4-алкил, или ОС, ₄-алкил, и

R⁸ е аминозащитна група и при което всеки въглероден атом във всеки A, R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C! ₄-алкил).

Съгласно един вариант на изпълнение изобретението предоставя съединение с формула

в която: В означава фенилен;

D е избран от С(О), C(S) или SCO^;

Е означава О или S;

G и G’ са независимо избрани от R' или Н;

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², Я⁴или R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴, третият заместител, ако има такъв, е R¹;

където всеки R¹ е независимо избран от

1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)_n-Y, като η е 0, 1 или 2 и Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶hbhOR⁶;

всеки R² е независимо избран от C, ₄ правоверижен или c разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и всеки R² включва евентуално до два заместителя, при което:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R', R⁴ или R⁵ и вторият заместител, ако има такъв, е R¹, всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако е налице, е R¹, всеки R⁶ е независимо избран от водород, С₁₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

всеки R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероато ма, избрани от Ν, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷ евентуално включва до 2 заместителя, независимо избрани от Н, С_м правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4}правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СНД-Z, като η е 0, 1 или 2 и

Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SC, ₄-алкил, SOC^-алкил, SO₂C, ₄-алкил, NH₂, NHC, ₄-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(C, ₄-anKHn)R⁸, COOH, 0(0)0^ ₄-алкил, или ОС, -алкил и

1-4 всеки R⁸ е аминозащитна група и при което всеки въглероден атом във всеки A, R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или Ν(^ ₄-алкил);

и където, ако В е незаместен фенил и всички налични заместители при В’ са R¹, тогава най-малко един от тези R¹ заместители не е хлор, бром или йод, и при което В и В’ не са едновременно незаместен фенил.

От настоящото изобретение се изключват съединения с формула (IV), в които В и В’ са едновременно незаместен фенил и съединения, в които В е незаместен фенил и В’ е трихлоро-, трибромо- или трийодофенил.

За предпочитане е, в съединение с формула (IV) В и В’ да са фенилови групи, включващи най-малко по един заместител като тези с формула

(V) в която D е избран от С(О), C(S) или S(O)₂;

Е означава О или S;

G и G’ са независимо избрани от R⁵ или Н;

К е избран от R¹ или R⁴,

J е избран от R¹, R² или R⁴;

където всеки R’ е независимо избран от

1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)_n-Y, като η е 0, 1 или 2 и

всеки R² е независимо избран от C_l4правоверижен или c разклонена верига алкил или С₂₄ правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и всеки R² включва евентуално до два заместителя, при което:

първият от тези заместители, ако има такъв, е избран от R¹, R⁴ или R⁵ и вторият от тези заместители, ако има такъв, е R', всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R’, NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R^S, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако е налице, е R’, всеки R⁶ е независимо избран от водород, С правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

всеки R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН,, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки К⁷евентуално включва до 2 заместителя, независимо избрани от Н, Cj ₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2 метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СН2)_пZ, като η е 0, 1 или 2 и Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SC, ₄-алкил, SOC,.₄-алкил, SO₂C, ₄-алкил, NH₂, NHC, ₄-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(C, ₄-алкил)И⁸, COOH, C(O)OC, ₄-алкил, или ОС, ₄-алкил и всеки R⁸ е аминозащитна група и при което всеки въглероден атом във всеки R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C, ₄-алкил).

Предпочитани съединения с формула (V) са тези, при които D е -С(О)-, тези, при които Е е кислород; тези, при които J е NR⁶C(O)R⁵или NR⁶C(O)R⁶, за предпочитане NR⁶C(O)R⁶, а още повече се предпочита N(CH3)C(O)R⁶, и повече се предпочита N(CH3)C(O)CH₃; тези, при които Н е (CH₂)_n-Y, за предпочитане ОСН₃(т.е,, Ο, Y или OR⁶, и R⁶ е (СН3); и тези, при които G е водород. Повече предпочитани са съединения с формула (V), в която: Е е кислород, J е NR⁶C(O)R⁵ или NR⁶C(O)R⁶, К е (СН2)пY; и G е водород.

Повече предпочитани са съединения с формула (V), при които: D е -С(О)-; Е е кислород; J е NR⁶C(O)R⁶; К е ОСН₃; и D е водород.

За предпочитане при такива съединения J е N(CH₃)C(O)R⁶.

Алтернативно, предпочитани съединения са тези, които са с формула V, в която J е R², тези, при които D е -С(О)-, тези, при които Е е кислород, тези, при които J е R², заместен с R⁴, за предпочитане R⁴ е NR⁶C(O)OR⁵ или NR⁶C(O)OR⁶, повече се предпочитат тези, при които R⁴ е NHC(O)OR⁵, и повече се предпочитат тези, при които R⁴ е ИНС(О)О-3-тетрахидрофуранил, тези, при които К е (СНД^У, за предпочитане, при които К е ОСН₃, тези, при които G е водород, и тези, при които: D е-С(О); Е е кислород; К е ОСН^ и G е водород.

Алтернативно, други предпочитани съединения са тези с формула

други съединения с формула VI, при които К е ОСН₃, и други съединения с формула VI, при които G е водород.

Изменен вариант за изпълнение на изобретението включва съединения с формула V, където К се избира от R¹ или R⁴; и J се избира от R¹, R², R⁴ и R⁹, където R¹, R² и R⁴ са, както са дефинирани по-горе, и R⁹ се избира независимо от (Cj-C4)-npaB или разклонен алкил; и всеки R⁹ при необходимост включва до 2 заместителя, избрани otNR⁶C(O)OR¹⁰, където R⁶ е, както е дефинирано по-горе, и R¹⁰ се избира от (С,-С5)прав или разклонен алкил, включващ при необходимост до два заместителя, избрани от NR⁶, SR⁶, SO2R⁶, -(СНД-SR⁶ -(CH2)_n-OR⁶, и OR⁶, където n, R⁶ и R⁸ са, както са дефинирани погоре.

При друг вариант за изпълнение на изобретението предпочитани съединения са тези с формула

(VII) в която: К е избран от R¹ или R⁴, А е избран между С_{] 6} правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 6} правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и А включва евентуално до 2 заместителя, от които:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R³ и вторият заместител, ако има такъв, представлява R¹ или R³; и вторият заместител, ако има такъв, е R¹, D е избран от С(О), C(S) или 8(0)^;

всеки R¹ е независимо избран от 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (СН₂)_пY, като η е 0, 1 или 2 и Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R³ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R³ евентуално включва до три заместителя, при което:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R², R⁴nnH R⁵, вторият заместител, ако има такъв, е избран от R¹ или R⁴, и третият заместител, ако има такъв, е R¹;

всеки R⁴ е независимо избран от OR^S, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R‘, NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани οτΝ, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако е налице, е R¹, всеки R⁶ е независимо избран от водород, С_{( 4} правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СЦ , съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷ евентуално включва до 2 заместители, независимо избрани от Н, С,_₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С₂₄ правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метилендиокси,

1,2-етилендиокси, или (CH^-Z, като η е 0, 1 или 2 и Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SC_{( 4}-алкил, алкил, SOC, ₄-алкил, SO₂C, ₄-алкил, NH₂, NH^ ₄-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(Cj ₄-anKHn)R⁸, COOH, C(O)OC_{] 4}-алкил, или ОС, ₄-алкил и всеки R⁸ е аминозащитна група и при което всеки въглероден атом във всеки A, R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C, ₄-алкил).

Алтернативно, други предпочитани съединения от това изобретение включват съединенията с формула

в която заместителите имат посочените по-горе значения.

Друг вариант за изпълнение са съединенията с формула

в която D е избран от С(О), C(S) или S(O)₂; К е избран от R¹ или R⁴, и J е избран от R', R² или R⁴; където всеки R¹ е независимо избран от 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)_n-Y, като η е 0, 1 или 2 и Υ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R² е независимо избран от C_{t 4}правоверижен или c разклонена верига алкил или С₂₄ правоверижен или с разклонена верига алкенил или алкинил и всеки R² включва евентуално до два заместителя, при което:

първият заместител, ако има такъв, е избран от R¹, R⁴ или R⁵ и вторият заместител, ако има такъв, е R¹, всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)₂,

NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO₂R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се 5 от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома избрани от Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁵ евентуално включва до три заместителя, при което всеки от тях, ако е налице, е R', всеки R⁶ е независимо избран от водород, С_м правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклична или бициклична пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, при което тази пръстенова система евентуално включвало 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където СН,, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е евентуално заместен с С(О); и всеки R⁷ евентуално включва до 2 заместителя, независимо избрани от Н, С, ₄ правоверижен или с разклонена верига алкил или С_{2 4} правоверижен или с разклонена верига алкенил, 1,2-метиленди окси, 1,2-етилендиокси, или (CH2)_n-Z; в която η е 0, 1 или 2 и Ζ е избран от халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SC, ₄-алкил, SOC,.₄-anкил, SO₂C, ₄-алкил, NH₂, NHC, ₄-алкил, N(C, ₄-алкил)₂, N(C, ₄-алкил)Я⁸ , COOH, C(O)OC, ₄-алкил, или ОС, ₄-алкил и

R⁸ е амино защитна група и при което всеки въглероден атом във всеки R² или R⁶ е евентуално заменен с О, S, SO₂, NH или N(C, ₄-алкил).

Повече предпочитани са съединенията с формула IX, при които D означава -С(О)-, J е NR⁶C(O)R⁵ или NR⁶C(O)R⁶ или J е N(CH₃)C(O)CH₃, и К е (CH₂)_n-Y или ОСН,.

Предпочитано е съединението с формула

Таблици ΙΑ, IB и IIB предлагат предпочитаните индивидуални съединения от изобретението и предпочитаните съединения, използувани в съставите и методите от настоящото изобретение. Таблица ПА изрежда предпочитание съединения, използувани при методите от настоящото изобретение.

Н Н

#	G	К	А
1	Н	Н	бензил

Таблица IB

(IV)

3	Η	Η	3тиенил
4	Η	Η	3,4-дифлуорофенил
5	Η	Η	2,5-диметок сифенил
6	Η	Η	3-метилтиофенил
7	Η	Η	3-бромфенил
8	Η	Η	3-цианофенил
9	Η	Η	3-трифлуорометил-4-хлорофенил
10	Η	Η	2-метил-З-хло рофенил
11	Η	Η	2-метокси-5- метилфенил
12	Η	Η	2-метоксифенил
13	Η	Η	3-метокси-
			фенил
14	Η	Η	2,5-диметоксифенил
15	Η	Η	3-нитрофенил
16	Η	Η	4-нитрофенил
17	Η	Η	3-метилфенил
18	Η	Η	3-трифлуорометилфенил
19	Η	Η	2-трифлуорометилфенил

20	Η	Η	3-флуорофенил
21	Η	Η	4-феноксифенил
22	Η	Η	З-хлорофенил
23	Η	Η	З-хлоро-4флуорофенил
24	Η	Η	3-аминофенил
25	Η	Η	3-(хидрокси метил) фенил
26	Η	Η	З-ацетилен и лфенил
27	Η	Η	3-хидроксифенил
29	Η	Η	3-пиридинил
30	Η	Η	4-пиридинил
31	Η	Η	2-(5-метил) тиазолол
39	Η	Η	3,4 етилен диоксифенил
40	Η	Η	З-метил-4нитрофенил 3-трифлуоро метил-4нитрофенил
41	Η	Η
42	Η	3-хлоро	фенил
43	Η	3-хлоро	3-метилфенил
44	-	-	-
45	Η --JJ	3-флуоро	фенил

46	Η	3-флуоро	3-метилфенил
47	Η	Η	3-карбо метокси метилфенил
48	Η	Η	3-карбокси етилфенил
49	Η	Η	3-диметил аминофенил
50	Η	Η	3-[2-(2-метил) диоксоланил] фенил
51	Η	Η	3-амино карбонил фенил
53	Η	Η	З-(З-фуранил) фенил
54	Η	Етокси	3-карбокси метилфенил
55	Η	3-метокси	3-метилфенил
56	Η	3-метокси	3-нитрофенил
57	Η	3-хлоро	3-карбо метокси метилфенил
58	Η	Η	З-амино-5метилфенил
59	Η	3-метокси	3-аминофенил
60	Η	3-бромо	3-метилфенил

61	Η	3-хлоро	3-хлоро-4-(5оксазолил) фенил
62	Η	3-хлоро	4-(2-метил пиридил)
63	Η	3-хлоро	3-карбокси метилфенил
64	Η	3-бромо	3-нитрофенил
65	Η	3-бромо	3-аминофенил
66	Η	Н	3-(5-(2метилпиримид инил)]фенил
67	Η	Н	3-(5оксазолил) фенил
68	Η	3-хлоро	2-тиенил
69	Η	3-хлоро	3-тиенил
71	Η	3-хлоро	3-метокси карбамоилфенил
72	Η	3-хлоро	3- ацетамидо фенил
73	Η	3-хлоро	3-йодофенил
74	Η	З-метил	фенил
75	Η	З-метил	3-метилфенил
76	метил	3-хлоро	3-метилфенил
77	метил	Н	3-метилфенил
78	Η	3-хлоро	3-нитрофенил

79	.....— — Η	3-хлоро	3-аминофенил
80	Η	Η	3- (циклохексил сулфамоил) фенил
81	Η	Η	3-(метил сулфамоил) фенил
82	Η	Η	3-(фенил сулфамоил) фенил
83	Η	3-метокси	3-бензилокси карбамоилфенил
84	Η	3-метокси	3-ацетамидо фенил
85	Η	3-хлоро	4-(2-метил) фуранил
86	Η	3-хлоро	5-(2-метил) тиенил
88	Η	3-карбо метокси	З-метил фенил
89	Η	3-карбо метокси	3-нитрофенил
91	Η	3-хлоро	4-(2-нитро) тиенил
92	Η	3-хлоро	4-(2-хидрокси амино) тиенил

93	Η	3-хлоро	З-(М-метил) трифлуоро ацетамидо фенил
94	Η	3-хлоро	3-(метил амино) фенил
95	Η	3-хлоро	4-(2-амино) тиенил
96	Η	3-метокси	3-трифлуоро ацетамидо фенил
97	Η	3-метокси	3-(1М-метил) трифлуоро ацетамидо фенил
98	Η	3-метокси	3-(3пиколилокси карбамоил) фенил
99	Η	3-метокси	3-(фенокси карбамоил) фенил
100	Η	3-метокси	3-дифлуоро ацетамидо фенил
101	Η	3-ацетокси метил	3-метилфенил
102	Η	3-хидрокси метил	3-метилфенил

104	Η	Η	З-нитро-4флуорофенил
105	Η	3-метокси	3-(амино метил) фенил (TFA)
106	Η	3-метокси	5-(А/§щетокси) ИНДОЛИНИЛ;
107	Η	3-метокси	3-(1М-метил) ацетамидо фенил
108	Η	3-метокси	3-[2-оксо-2- (3,4,5триметокси фенил) ацетил) амино] фенил
109	Η	3-амино	3-метилфенил
110	Η	3-метокси	3-бензамидо
			фенил
111	Η	3-метокси	3-фенил ацетамидо фенил
112	Η	3-метокси	3фенилуреидо фенил
113	Η	3-метокси	3-(1-бутокси карбамоил метил) фенил

114	Η	3-метокси	3-(цикло пентилацетам идо)фенил
115	Η	3-метокси	3-метилфенил

ТАБЛИЦА I С ,

Съединение	L
116	NHC(O)O-t-6yrm
117	NCH₃C(O)O-t-6ynui
118	NHC(O)O-Mernn
119	МНС(О)О-фенил
120	МНС(0)0-(Б)-3-тетрахидрофуран
121	МНС(О)О-2-пиколинил
122	МНС(0)0-(8)-5-оксазопцдинонил метил
123	МНС(О)О-4-карбометоксифенил
124	МНС(О)Оизобутил
125	NHC(O)O-annn
126	NHC(O )0-5-(1,3-диоксанил)
127	МНС(0)0-4-ацвтамцдофенил

128	МНС(О)О-2-фурфурил
129	МНС(0)0-2-тиофурфурил
130	МНС(О)О-2-метоксиетил
131	МНС(О)О-4-тетрахидрофуранил
132	МНС(О)О-циклохексил
133	МНС(О)О-циклопентил
134	1МНС(О)О-2-хидроксиетил
135	МНС(О)О-циклохексилметил
136	МНС(О)О-^,8)-3-тетрахидрофуранил
137	МНС(О)О-3-пиридил
138	МНС(О)О-бензил
139	МНС(О)О-3-(1ВОС-амино)пропил
140	МНС(О)О-4-хидроксибутил
141	МНС(О)О-5-хидроксипентил
142	NHC(O)O-(R,S)-2-nnpaHHn
143	МНС(О)О-3-(М4ВОС)пиперидинил
144	МНС(О)О-(Р)-3-(2-оксо-4,4-ДИметил) Фуранил
145	МНС(0)0-3-метилтиопропил
146	МНС(О)О-4-[(2,2-диметил)-1,3-диоксанил] метил)
147	МНС(О)О-2-ди-(хидроксиметил) етил
148	МНС(О)О-4-(1\14ВОС)пиперидинилметил
149	МНС(О)О-3-(М-1ВОС)пиперидинилметил
150	МНС(О)О-(дибензилоксиметил) метил
151	МНС(О)О-2-ди-(хидроксиметил) метил
152	МНС(О)О-2-(М-1ВОС)пиперидинилметил
153	МНС(О)О-3-пиперидинил-ТРА

154	ЬИС(О)О-(1<,8)-(2-тетрахидропиранил) метил
155	ИНС(О)О-4-пиперидинилметил- TFA
156	ЬШС(О)О-(1<,8)-3-тетрахидрофуранилметил
157	NHC(O)O-3-метилсулфонилпропил
158	МНС(О)О-3-пиперидинилметил TFA
159	КНС(О)О-2-пиперидинилметил TFA
160	ННС(О)О-(К,8)-тетрахидротиофенил
161	ННС(О)О-(К,8)-тетрахидротио11иранил
162	МНС(О)О-3-метоксипропил

Таблица ПА

	Q¹	Q²	В
28	3-метокси	4-метокси	3-метилфенил
32	3-нитро	Н	3-метилфенил
33	4-циано	Н	3-метилфенил
34	3-метокси	4-метокси	3-бромофенил
35	3-метокси	4-метокси	2-метокси-5хлорофенил
36	3-метокси	4-метокси	3-флуорофенил

37	3-метокси	4-метокси	3-етилфенил
38	3-метокси	4-метокси	З-метил тиофенил
52	3-хлоро	4-метокси	3-нитрофенил
70	4-циано	3-хлоро	З-метил фенил
87	1-имидазолил	Н	3-метилфенил
90	3-хидрокси метил	4-метокси	3-метилфенил
103	3-(t-6yT0KCH карбамоил метил)	Н	3-(t-6yT0KCH карбамоил метил)

ТАБЛИЦА IIB

#	Qi	Оз
163	Cl	N(Me) (Ac)
164	ОМе	N(Me) (Ac)
165	SMe	CH₂NHC (O) O-(3S)T етрахидрофуранил
166	SCOhMe	N(Me) (Ac)
167	ОМе	N(Me) (Ac)
168	SMe	CH₂NHC (O) O-(3S)тетрахидрофуранил

Съединенията от таблица ПА съответстват на съединенията с формула (II), където едно от тези В съединения е фенил с два заместителя, Q¹ и Q². В съответствие с формула (II) :

Q' се избира измежду R¹, R², R⁴ и R⁵; и Q² се избира измежду R¹ или R⁴.

Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атома, поради което могат да възникнат рацемати и рацемични смеси, единични енантиомери, диастереоизомерни смеси и единични диастереоизомери. Всички такива изомерни форми на тези съединения задължително се включват в настоящото изобретение. Всеки стереогенен въглерод може да бъде с R или S конфигурация.

Комбинация на заместителите и различни представи, имащи се предвид от това изобретение, са само тези, които участват в образуването на стабилни връзки. Терминът “стабилни”, както се използува тук, се отнася до съединения, които имат достатъчна стабилност, която да позволи производство и която поддържа целостта на съединението за достатъчен период от време, за да бъде полезно за целите, посочени тук в подробности (например, терапевтично или профилактично приложение върху бозайници или за използуване при афинитетна хроматография). Характерно за тези съединения е, че са стабилни при температури от 40°С или по-малко, при отсъствие на влага или други химични реакционни условия, за наймалко 2 седмици.

Както се използува тук, съединенията от настоящото изобретение, включително съединенията с формули I - IX, са дефинирани да включват фармацевтично приемливи производни или техни пролекарствени форми. “Фармацевтично приемливо производно или пролекарствена форма” означава която и да е фармацевтично приемлива сол, естер, сол на естер, или други производни на съединенията на това изобретение, която след прилагане върху реципиент е способна да предостави (директно или индиректно) съединението от това изобретение. С особено предпочитане се ползуват производни и пролекарствени форми, които повишават биодостъпността на съединенията на това изобретение, когато се прилагат върху бозайник (например, позволяващи орално приложеното съединение да бъде по-бързо абсорбирано в кръвта), или които засилват доставя нето на сродното съединение до биологичния обект (например, мозък или лимфната система). Предпочитаните пролекарствени форми включват производни, при които към структурата на формули I - IX се включва група, която засилва разтворимостта във вода или активния транспорт през мембраната на червата.

Фармацевтично приемливи соли на съединенията на настоящото изобретение, включват тези, производни на фармацевтично приемливи неорганични и органични киселини и основи. Примери за подходящи соли на киселини включват ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфонат, етансулфонат, формат (сол на мравчената киселина), фумарат, глюкохептаноат, глицерофосфат, гликолат, хемисулфат, хептаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, малонат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, нитрат, оксалат, палмоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Други киселини, като оксалова киселина, въпреки че не са сами по себе си фармацевтично приемливи могат да се използуват при приготвянето на соли, полезни като междинни съединения при получаването на съединенията от изобретението и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

Соли, производни на подходящи основи, включват алкални метали (например, натрий), алкалоземни метали (например, магнезий), амониеви и N-(C, ₄ алкил)4⁺ соли. Настоящото изобретение има предвид, също така, и кватернизацията на която и да е основна азотсъдържаща група от описаното тук съединение. Продукти, които са разтворими или диспергируеми във вода или в мазнини, могат да се получат по подобен начин чрез кватернизация. Съединенията съгласно изобретението могат да се синтезират чрез използуване на конвенционалните техники. Благоприятно, тези съединения се синтезират по конвенционален начин от широко достъпни изходни продукти.

Най-общо, съединенията с формули (I)

- (IV) се получават конвенционално посредством методи, илюстрирани в раздела Общи схеми за синтез 1-3.

В раздела Общи схеми за синтез 1 (виж по-долу), един Х-заместен анилин реагира с 5 Y-заместен фенилизоцианат при стандартни реакционни условия, за да се получи желаният карбамид. При този процес X и Y могат да са един или повече независими заместители (или техните подходящи защитени варианти), както се онагледява от пръстенните заместители, изброени по-горе за съединенията с формули I IX, на която и да е позиция на ароматния пръстен.

Общи схеми за синтез 1.

General Synthetic Scheme 2.

• I I wywvwmyi шосуммо* KjCQs, MeOH. reflux

2) H2. FM1C. EtOAc

O

3) mtoiyf isocyanate dichloroethane ambient temp, ovenaght

General Synthetic Scheme 3:

2) H2. MO, EtOAc

3) (PhOft₽(O)N3 tnethytauneie.

toluene, reflux

1) Tosylmethyf ieocyaiade K2CO3. MeOH. reflux

В раздел Общи схеми за синтез 2 (виж по-долу), заместен бензалдехид (тук, 2-метокси~4-нитро-заместен) се третира последователно с тозилметилизоцианид, за да се получи оксазол, който след това се редуцира чрез каталитично хидрогениране, за да се получи желаният анилин. Анилинът влиза в реакция с изоцианат (тук, m-толилизоцианат) при стандартни реакционни условия, и дава желания карбамид.

Изменен път на синтез се илюстрира в раздела Общи схеми за синтез 3 (виж по-долу). Заместен бензалдехид (тук, 4-нитро заместен) се конвертира до съответния оксазолил анилин, както е показано в Общите схеми за синтез 2. Този анилин се обработва със заместена бензолна киселина (тук, 3-метил-заместена) и карбоксилна киселина, като се активира агент, като дифенилфосфорил азид, при стандартни реакционни условия, за да даде желания карбамид.

Специалистите в областта биха могли да оценят, че посочените схеми за синтез не включват изчерпателен списък на всички начини, по които описаните съединения, за които се претендира в заявката, могат да се синтезират. Други различни методи са известни на специалистите в областта. Освен това, описаните тук различни синтетични етапи могат да се осъществят в променен ред или последователност, за да се достигне до желаните съединения.

Съединенията от това изобретение могат да се модифицират, като към тях се прикачат подходящи функционални групи, за да се засилят определени биологични качества. Такива модификации са известни от състоянието на техниката и включват тези, които засилват биологичното навлизане в посочен биологичен обект (например, кръв, лимфна система, централната нервна система), увеличават достъпността при орално приемане, увеличават разтворимостта, за да стане възможно инжекционно прилагане, променящи метаболизма и степента на екскреция.

Новите съединения от настоящото изобретение са превъзходни лиганди за инозин-5'монофосфат дехидрогеназата. В съответствие с това, тези съединения са способни да се насочват към и да инхибират инозин-5'-монофосфат дехидрогеназния ензим. Инхибирането може да се измери по различни методи, включително например, IMP дехидрогеназно ВЕТХ из следване (измерване на ензимното производство от ХМР и NADH от IMP и NAD) и IMP дехидрогеназно спектрофотометрично изследване (измерване на ензимното производство на NADH от NAD). [Виж С. Montero et al., Clinica Chimica Acta, 238, pp. 169-178 (1995)].

Фармацевтичните състави на настоящото изобретение включват съединения с формули (I), (II) или (VII) или техни фармацевтично приемливи соли; един допълнителен агент, избран измежду имуносупресант, противораков агент, антивирусен агент, противовъзпалителен агент, противогьбен агент, антибиотик, или противосъдово хиперпролиферативно съединение; и който и да е фармацевтично приемлив носител, спомагащ агент или вехикулум. Променени състави на настоящото изобретение включват съединение с формули (III) -(IX) или техни фармацевтично приемливи соли; фармацевтично приемлив носител, спомагащ агент или вехикулум. Един такъв състав може при необходимост да включва допълнителен агент, избран измежду имуносупресант, противораков агент, антивирусен агент, противовъзпалителен агент, противогьбен агент, антибиотик, или противосъдово хиперпролиферативно съединение. Терминът “фармацевтично приемлив носител или спомагащ агент” се отнася до носител или спомагащ агент, които могат да се прилагат върху пациент, заедно със съединение, съгласно изобретението, и които не разрушават неговата фармакологична активност и не са токсични при прилагане в дози, достатъчни за доставка на терапевтично количество от съединението.

Фармацевтично приемливи носители, спомагащи агенти и вехикулуми, които могат да се използуват във фармацевтичните състави на настоящото изобретение, включват, без да се ограничават до, йонообменници, двуалуминиев триокис, стеарат на двуалуминиев триокис, лецитин, самоемулгиращи се системи за доставка на лекарствени препарати (SEDDS), като da -токоферол полиетиленгликол 1000 сукцинат, повърхностно активни вещества, използувани във фармацевтичните форми за дозиране, като Tween или други подобни полимерни матрици за доставка, серумни протеини, като човешки серумен албумин, буферни вещества, като фосфати, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси на наситени растителни мас тни киселини, соли или електролити, като протамин сулфат, динатриев фосфат, калиев хидроген фосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоидални силикати, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, основаващи се на целулоза субстанции, полиетилен гликол, натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилати, парафини, полиетилен-полиоксипропилен-блок полимери, полиетилен гликол и вълнена мас (ланолин). Циклодекстрини, като α-,β-, и γциклодекстрин, или химически модифицирани производни, като хидроксиалкилциклодекстрини, включително 2 и 3-хидроксипропилβ-циклодекстрини, или други разтворени производни, също могат полезно да се използуват за засилване на доставката на съединенията с формули I - X.

Фармацевтичният състав съгласно изобретението може да се прилага орално, парентерално, чрез инхалационни спрейове, локално, ректално, назално, през устната кухина, вагинално или посредством инплантиран резервоар. Предпочита се орално прилагане или инжекционно прилагане. Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат фармацевтично приемливи нетоксични носители, спомагащи вещества или вехикулуми. В някои случаи pH на фармацевтичните форми могат да се калибрират с фармацевтично приемливи киселини, основи или буфери, за усилване на стабилността на фармацевтичните форми на съединенията или доставката от тях. Терминът парентералнен, както се използува тук, включва техники на подкожно, интрадермално, интравенозно, мускулно, вътреставно, интрасиновиално, интрастернално, интратекално (в обвивките на гръбначния мозък), интралезионално и интракраниално инжектиране или вливане.

Фармацевтичните форми могат да бъдат под формата на стерилни инжекционни препарати, например, стерилна инжекционна вода или мастна суспензия. Тази суспензия може да се приготви съгласно известните техники от състоянието на техниката, чрез използуване на подходящи дисперсионни или умокрящи агенти (като например, Tween 80) и суспендиращи агенти. Стерилният инжекционен препарат може, също така, да бъде стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разреждащ разтвор или разтворител, като например разтвор в 1,3-бутандиол. Сред приемливите вехикулуми и разтворители, които могат да се използуват, са манитол, вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, конвенционално се използуват стерилни, фиксирани масла, като суспензионна или разреждаща среда. За тази цел, което и да е меко фиксирано масло може да се използува, включително синтетични моно- или диглицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните глицеридни производни, са полезни при приготвянето на инжекционни, каквито са обикновено фармацевтично приемливите масла, като маслинено масло или масло от бобър, по-специално в техния полиоксиетилиран вариант. Тези мастни разтвори или суспензии, могат да съдържат също като разтворител и алкохоли с дълги вериги или дисперсни системи, като тези, описани във Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv., или подобен алкохол, или карбоксиметилцелулоза или подобни дисперсионни агенти, които широко се използуват при изготвянето на фармацевтично приемливите форми за дозиране, като емулсии и/или суспензии. Други широко използувани повърхностно активни вещества като Tween или Spans и/или други подобни емулгатори или засилващи биосъвместимостта агенти, които широко се използуват при производството на фармацевтично приемливи твърди, течни, или други форми на дозиране, също могат да се използуват за целите на производството на фармацевтични форми.

Фармацевтичните състави на настоящото изобретение могат да се прилагат орално във коя да е фармацевтично приемлива дозирана форма за орално прилагане, включително, но, без да се ограничава до, капсули, таблетки, емулсии и водни суспензии, дисперсии и разтвори. В случая на таблетки за орално приложение, широко използувани носители са лактоза и царевично нишесте. Смазващи вещества, като магнезиев стеарат, също типично се добавят. За орално приложение под формата на капсули, полезни разредители включват лактоза и сухо царевично нишесте. Когато се прилагат орално водни суспензии и/или емулсии, активната съставка може да е суспендирана или разредена в мастна фаза в комбинация с емулгатори и суспендиращи агенти. По желание могат да се добавят някои подсладители и/или овкусители и/или оцветители.

Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение, могат да се прилагат, също така, под формата на супозитории за ректално приложение. Тези състави могат да се приготвят чрез смесване на съединение от настоящото изобретение с подходящ недразнещ ексципиент, който е в твърда форма при стайна температура, но се втечнява при ректална температура и следователно се стапя в ректума, за да освободи активната съставка. Такива материали включват, но без да се ограничават до, какаово масло, пчелен восък и полиетиленгликол.

Локалното приложение на фармацевтичните състави на настоящото изобретение, е изключително полезно, когато желаното лечение изисква площи или органи, които да са лесно достъпни за локално приложение. За локално приложение върху кожата фармацевтичният състав трябва да е приготвен като лекарствена форма с подходящо смазващо вещество, което да съдържа активните съставки, суспендирани или разтворени в носител. Носители за локално приложение на съединението съгласно изобретението включват, но без да се ограничават до, минерални масла, петрол, бял вазелин, пропилен гликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиращ парафин и вода. Алтернативно, фармацевтичният състав може да се приготви като лекарствено форма с подходящ лосион или крем, съдържащ активната съставка, суспендирана или разредена в носител с подходящ емулгатор. Подходящи агенти включват, но без да се ограничава до, минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, парафини на цетилов естер, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензол и вода. Фармацевтичните състави, съгласно изобретението могат, също така, да се прилагат локално върху долния чревен тракт чрез ректална супозиторна форма или в подходяща форма за клизма. В изобретението се включват и локални трансдермални пластири, Фармацевтичните състави на настоящото изобретение могат да се прилагат чрез назален аерозол или инхалация. Такива състави се приготвят съгласно техники, добре известни от нивото на техниката на фармацевтичните форми и могат да се приготвят във вид на разтвори във физиологичен състав, чрез използуване на бензилов алкохол или друг подходящ консервант, вещество за започване на абсорбция та за засилване на биодостъпността, флуорокарбони, и/или други разтварящи или диспергиращи агенти, известни от състоянието на техниката.

Дози в размер от около 0,01 и около 100 mg/kg телесно тегло на ден, за предпочитане около 0,5 и около 75 mg/kg телесно тегло на ден от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа инхибиращи съединения, описани в настоящото, са полезни за монотерапия и/или в комбинация за предпазване и лечение на ИМФДХ-медиирани заболявания. Характерно, фармацевтичните състави на изобретението, се прилагат от 1 до 5 пъти на ден или алтернативно, като непрекъснато вливане. Такова прилагане може да се използува за лечение на хронични или остри заболявания. Количеството на активната съставка, което може да се комбинира с материалите носители, за продуциране на единична дозирана форма варира според лекувания пациент и от специалния начин на прилагане. Един типичен препарат ще съдържа от около 5% до около 95% активно съединение (тегло/тегло). За предпочитане, такива препарати съдържат от около 20% до около 80% активно съединение.

Когато съставите съгласно изобретението включват комбинация от инхибитор на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата от формули (I) - (IX) и един или повече терапевтични агенти, и двете, инхибиторът на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа и допълнителният агент, трябва да присъстват в средни нива от около 10 до 100%, и за предпочитане от около 10% до 80% от дозата, която нормално се прилага на пациента при режим на монотерапия. Допълнителните агенти могат да се прилагат отделно от съединенията на изобретението, като част от режим на мултиплена терапия. Алтернативно, тези агенти могат да са част от единична дозирана форма, смесени заедно със съединенията от изобретението, в един състав.

Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, фармацевтичните състави на изобретението, включват един допълнителен имунопотискащ агент. Примери за имунопотискащи агенти включват, но без да се ограничавало, циклоспорин A, FK506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергалин, приднизон, азатиоприн, микофенолат мофетил, ОКТЗ, ATAG, интерферон и мизорибин.

Съгласно един променен вариант за изпълнение на изобретението, фармацевтичните състави на изобретението, могат да съдържат допълнително противораков агент. Примери за противоракови агенти включват, но без да се ограничават до, cis-платина, актиномицин D, доксорубицин, винкристин, винбластин, етопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипасид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазини, интерферон и тиоксантери.

Съгласно един променен вариант за изпълнение на изобретението фармацевтичните състави от изобретението могат да съдържат допълнително противовирусен агент. Примери за противовирусни агенти включват, но без да се ограничават до, Cytovene, Ganciclovir, тринатриев фосфоноформиат, Ribavirin, d4T, ddl, AZT и ацикловир.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, фармацевтичните състави на изобретението, могат да включват допълнително антиваскуларен пролиферативен агент. Примери за антиваскуларни хиперпролиферативни агенти включват, но без да се ограничават до, HMG Со-А инхибитори наредуктазата, като ловостатин, тромбоксан А2 инхибитори на синтетазата, еикозапентанова киселина, ципростен, трапидил, АСЕ инхибитори, хепарин с ниско молекулно тегло, микофенолна киселина, рапамицин и 5-(3'-пиридинилметил) бензофуран-2-карбоксилат.

След подобрение на състоянието на пациента, при необходимост може да се приложи поддържаща доза на съединението, състава или комбинацията съгласно изобретението. След това, дозата или честотата на прилагане, или и двете, могат да се намалят, като функция от симптомите, до нива, при които подобреното състояние се запазва. Когато симптомите са облекчени до желано ниво, лечението трябва да се преустанови. Въпреки това, пациентите могат да се нуждаят от периодично дългосрочно лечение при каквото и да е засилване на симптомите.

Както става ясно за специалистите в областта, могат да са необходими по-високи или по-ниски дози от посочените. Специфични дози и режим на лечение ще са необходими за всеки отделен пациент, което ще зависи от множество фактори, включително активност на специфичното използувано съединение, възраст, телесно тегло, общ здравословен статус, диети, време на приложение, степен на екскреция, комбинация от лекарства, тежестта и курса на инфекцията, предразположение на пациента към инфекцията и преценка на лекуващия лекар,

В друг вариант за изпълнение на изобретението се предлагат методи за лечение или предпазване от ИМФДХ-медиирани заболявания при бозайници, включващи етап на прилагане върху посочения бозайник на който и да е от посочените състави или комбинации, описани по-горе. Ако фармацевтичният състав включва единствено инхибитор на инозин-5'монофосфат дехидрогеназа съгласно изобретението, като активна съставка. Такива методи могат допълнително да включват етап на прилагане върху посочения бозайник на агент, избран измежду антивъзпалителен агент, имуносупресант, противораков агент, антивирусен агент, или антиваскуларно хиперпролиферативно съединение. Такива допълнителни агенти могат да се прилагат върху бозайника преди, по време на, или след прилагането на състава за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата.

В един предпочитан вариант за изпълнение, тези методи са полезни за премахване на имунния отговор при бозайници. Такива методи се използуват за лечение или предпазване от болести, включително, отхвърляне на трансплантанти (например бъбрек, черен дроб, сърце, бял дроб, панкреас (островни клетки), костен мозък, корнеа, тънките черва и кожен алографт и ксенографт на клапа на сърцето), graft versus host заболяване, като ревматоиден артрит, мултиплена склероза, ювенилен диабет, астма, възпаление на тънките черва (заболяване на Crohn, язвен колит), лупус, диабет, мелитус миастениа гравис, псориазис, дерматити, екзема, себореа, възпаление на белите дробове, увеит на очите, хепатит, заболяване на Grave, тиреоидит на Hashimoto, синдром на Behcet или Sjorgen (сухи очи/уста), злокачествена или имунохемолитична анемия, идиопатична адренална недостатъчност, полигландуларен автоимунен синдром, гломерулонефрит, склеродерма, лихен планус, витилиго (депигментация на кожата), автоимунен тиреоидит, и алвеолит.

Методите включват етапа на прилагане върху бозайници на състав, включващ съединение с която и да е от формулите от I до IX и фармацевтично приемлив подпомагащ агент. В един предпочитан вариант за изпълнение този определен метод включва допълнителен етап на прилагане върху бозайник на състав, съдържащ допълнително имуносупресант и фармацевтично приемлив и подпомагащ агент.

Алтернативно, методът включва етап на прилагане върху бозайника на състав, включващ съединение с формула от I - IX; допълнителен имуносупресант и фармацевтично приемлив спомагащ агент.

В друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението методите са полезни за инхибиране на вирусната репликация в бозайници. Такива методи са полезни при лечение или предпазване от ДНК- и РНК-вирусни заболявания, причинени от, например, HTLV-1 и HTLV-2, HIV-2, вирус на назофарингеална карцинома, HBV, HCV, HGV, вируса на жълтата треска, вируса на денге треската, вируса на японски енцефалит, човешки папиломавирус, риновирус и херпесните вируси, и като EpsteinBarr, цитомегаловирус и Herpes Simplex, тип 1 и 2, или тип 6. (Виж патент на USA 5,380,879).

Методите включват етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX, и фармацевтично приемлив подпомагащ агент. В един предпочетен вариант за изпълнение, този определен метод включва допълнителен етап на прилагане върху бозайник на състав, съдържащ антивирусна съставка и фармацевтично приемлив помагащ агент.

Алтернативно, методът включва етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX, и фармацевтично приемлив помощен агент.

В друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, методите са полезни за инхибиране на съдова клетъчна хиперпролиферация при бозайници. Такива методи са полезни за лечение или предпазване от заболявания, включващи рестеноза, стеноза, артеросклероза и други хиперпролиферативни съдови заболявания.

Методите включват етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX, и фармацевтично приемлив помощен агент. В един предпочитан вариант за изпълнение този определен метод включва допълнителен етап на прилагане върху бозайник на състав, съдържащ антиваску ларна хиперпролиферативна съставка и фармацевтично приемлив помощен агент.

Алтернативно, методът включва етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX; допълнителна антиваскуларна хиперпролиферативна съставка и фармацевтично приемлив спомагащ агент.

В друг предпочитан изменен вариант за изпълнение на изобретението, методите са полезни за инхибиране на тумори и рак при бозайници. Тези методи са полезни за лечение и предпазване от болести, включително тумори и злокачествени образувания, като лимфома, левкемия и други форми на рак.

Методите включват етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от 1 до IX, и фармацевтично приемлив спомагащ агент. В един предпочитан вариант за изпълнение, този определен метод включва допълнителен етап на прилагане върху бозайник на състав, съдържащ противотуморен или противораков агент и фармацевтично приемлив спомагащ агент.

Алтернативно, методът включва етапа на прилагане върху бозайника на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX; допълнителен противотуморен или противораков агент и фармацевтично приемлив спомагащ агент.

В друг предпочитан изменен вариант за изпълнение на изобретението, методите са полезни за инхибиране на възпаления и възпалителни заболявания при бозайници. Тези методи са полезни за лечение и предпазване от болести, включително остеоартрит, остър панкреатит, хроничен панкреатит, астма и синдром на дихателно нарушение при възрастни.

Методите включват етапа на прилагане върху бозайник, на състав, съдържащ съединение с формула от I до IX, и фармацевтично приемлив спомагащ агент. В един предпочитан вариант за изпълнение, този определен метод включва допълнителен етап на прилагане върху бозайник на състав, съдържащ противовъзпалителна съставка и фармацевтично приемлив спомагащ агент.

За да може по-добре да се разбере изобретението, са приложени следните примери за изпълнение. Примерите са единствено с илюстратитивна цел и не трябва да се разглеждат като ограничаващи обхвата на изобретението по какъвто и да било начин.

Примери за изпълнение на изобретението

Материали и методи

Всички температури се записват в градуси по Целзий. Тънкослойната хроматография (TLC) се провежда чрез използуване на Е. Merck силикагел 60 F₂₅₄ плака с дебелина 0,25 mm и се елуира с посочената система разтворители.

Доказването на съединенията се осъществява чрез третиране на плаката с подходящ визуализиращ агент, като 10% разтвор на фосфомолибденова киселина в етанол или 0,1% разтвор на нинхидрин в етанол, последвано от загряване и/или излагане на UV лъчи или йодни пари, когато е подходящо. Аналитична високо ефективна течна хроматография се провежда чрез използуване на Rainin Mycrosorb-MV, 5μ Cyano колона c обърнати фази, 3,9 mm х 150 mm, със скорост на потока от 1,0 mL/min и градиент на разтворителя от 5 -100% ацетонитрил (0,1% трифлуороцетна киселина) във вода (0,1 % трифлуороцетна киселина). Времето на задържане при високо ефективна течна хроматография се записва в минути. ЯМР (ЯМР) данните се получават чрез използуване на Bruker АМХ500 в посочения разтворител.

Изследването с високо ефективна течна хроматография на IMP следва стандартните условия за ензимното производство на ХМР и NADH от IMP и NAD, но се използува течна хроматография под високо налягане върху С18 колона с образуващ йонни двойки реагент, за разделяне на всичките четири съставни части. След това се определя обхватът на реакцията от площта на получените пикове. Опитът е изключително полезен за определяне на профила на инхибиране на съединенията, които имат значителна абсорбция в UV-видимата област между 290 и 340 пМ.

Реакционната смес, характерно, съдържа 0,1 М KPi; pH 8,0, 0,1 KCI, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, и 0,2 тМ за всеки IMP и NAD. Разтворът се инкубирапри 37°С за 10 min. Реакцията започва чрез добавяне на ензим до крайна концентрация от 20 до 100 пМ, и се оставя да реагира за 10 min. След определеното време, реакцията се прекъсва, чрез добавяне на микофенолна киселина до крайна концентрация 0,01 mM.

Обхватът на конверсията се онагледява чрез високо ефективна течна хроматография, посредством използуване на Rainin Mycrosorb ODS колона Cl8 - 200 с размер 4,6 х 10 mm и система разтворители, съдържаща тетрабутиламониев сулфат (5 mM) в 0,1 М HPi pH 6,0 с 0 - 30% градиент на метанол за 15 min. Подобна система разтворители се използува, преди това за пречистване на халагенните IMP производни. [L. С. Antionio и J. С. Wu., Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994)]. Използува се UV монитор, нагласен на 254 пМ, за установяване на четирите компонента, а пиковете на продуктите се интегрират, за да се определи обхватът на конверсия на субстратите.

За анализа на инхибиторите съединението се разтваря в DMSO (диметилсулфоксид) до крайна концентрация от 20 mM и се прибавя към първоначалната смес в желаната концентрация, при обем 2 - 5% (обем/обем). Реакцията започва чрез прибавянето на ензим и след 10 min се прекъсва, както по-горе. След анализа чрез високо ефективна течна хроматография, площите на продуктите се използуват за определяне на обхвата на превръщане, съответстващ на контролното изследване, съдържащо единствено диметилсулфоксид, без съединения за тестване. 1С₅₀ или Ki стойностите се определят от нелинейно изравняване по метода на най-малките квадрати, по отношение на кривите на концентрация към уравненията на Henderson за компактното свързване. [Р. J. F., Henderson, Biochem. J., 127, 321 (1972)].

Измерва се константата на инхибиция на всяко съединение срещу инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, при използуване на адаптиране на метода, първо описан от Magasanik. [В. Magasanik, К. S. Moyed, and L. В. Gehring, J. Biol. Chem., 26, p 339 (1957)].

Дотолкова, доколкото съединенията c формули от I до IX са способни да инхибират инозин-5'-монофосфат дехидрогеназата, те притежават явен клиничен ефект за лечение на ИМФДХ-медиирани заболявания. Тези тестове са показателни за способността на съединенията да инхибират инозин-5'—монофосфат дехидрогеназата in vivo.

Експериментална част

Представителни примери за синтез:

Пример 1.

Синтез на съединение 1

Към разтвор на 25 mg (156 pmol) 4-(5оксазолил)-анилин в 250 1 CF^Clj се добавя 50μ 1 (400 μτηοΐ) бензил изоцианат при стайна температура. След разбъркваме през цялата нощ се изолира съединение 1 в чиста форма чрез филтруване с 3 : 1 хексан/CHjClj при добив от 21 mg (46%). Ή NMR (50 MHz, CDCl,)

57.86 (s), 7.55 (d), 7.38 (d), 7.22-7.35 (m), 6.39 (s), 5.0 (br s), 4.43 (s), R_f 0,30 (5% MeOH/ CH₂C1₂).

Пример 2. Синтез на съединение 43 ci (AcO)₂HC^\^

В1

Към разтвор на ледена оцетна киселина (46 ml), оцетен анхидрид (46 ml 485 mmol) и

2-хлоро-4-нитротолуен (5 g, 29,1 mmol) при 0°С, се прибавя на капки концентрирана N₂SO₄(6,9 ml). След завършване на добавянето се прибавя на части CRO₃ (8,08 g, 80,8 mmol) за 60 min. След допълнителни 15 min разбъркване при 0°С, реакционната смес се слага върху лед и се изолира получената утайка чрез филтруване и промиване със студена ЦО. Следва пречистване чрез флаш-хроматография, елуиране с градиент от 15 - 50% EtOAc в хексан, при което се получава 2,02 g (24%, 40% по отношение на възвърнатия изходен материал) В1 като твърдо бяло вещество. Ή ЯМР е в съгласие с желаната структура

О

В2

Съединение В1 се разтваря в 1:1 етанол/ вода (20 ml), третира се с концентрирана N₂S0₄(2 ml) и се нагрява под обратен хладник за 1 h. След изстудяване до стайна температура, реакционната смес се екстрахира 3x’s с диетилов етер. Етерният разтвор се промива двукратно с вода, суши се над Na2S0₄ и се концентрира под вакуум до добиване на жълто твърдо вещество. Пречистеният продукт се получава посредством две рециклирания на топъл EtOAc / хексани, при което се получават 620 mg (47,6%) В2, като светложълто кристално вещество. Ή ЯМР е в съгласие с желаната

Смес на В2 (200 mg, 1,2 mmol), тозилметил изоцианид (236 mg, 1,2 mmol) и I^COj на прах (172 mg, 1,2 mmol) в метанол (13 ml) се нагрява под обратен хладник 90 min, след което цялата нощ се разбърква на стайна температура. След концентриране до сухо, сместа се разделя между СЬ^СЦ и вода. Органичните съставки се отделят, промиват се с 0,5 N НС1, вода и солна луга, след което се суши над Na₂SO₄. Разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на ярко жълто твърдо вещество. Пречистеният продукт ВЗ се получава чрез флаш хроматография, елуира се с градиент на 0 - 2,5% СН₃ОН в СН₂С1₂, и последващо рециклиране (СР^СЦ / хексани) и се добива светложълто кристално вещество. Ή ЯМР е в съгласие с желаната структура

Разтвор на ВЗ (150 mg, 0,67 mmol) в етанол (7,5 ml се третира с SnCl₂ 2Н₂О (излишък; са. 5 еквивалента) и се нагрява под обратен хладник за 30 min. Сместа се изстудява до стайна температура, разрежда се с диетилов етер и се разделя с 2N NaOH. Органичната фракция се разделя, промива се с вода и солна луга, суши се над NajSO₄ и се концентрира под вакуум. Пречистеният продукт В4 5 се получава чрез фраш-хроматография, елуиране с градиент на 0 - 0,5% СН₃ОН в СН₂С1₂, при добив от 54 mg (41,5%) като светложълто масло. Ή ЯМР е в съгласие с желаната структура. 10

(43)

Към разтвор Ha20mg(139pmol)B4 в 1 ml СН₂С1₂ се добавят 20 рт1-толилизоцианат при стайна температура. След разбъркваме през цялата нощ, 43 се изолира в чист вид чрез филтруване с EtOAc / хекасани, при добив 24 mg 25 (74%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆.DMSO) δ 9,06 (s),

8,73 (s), 8,50 (s), 7,89 (s), 7,73 fd), 7,67 (s),

7,42 (d), 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6.82 (d),

2,27 (s). R_f 0.28 (5% МеОН/С^СЦ).

Пример 3. Синтез на съединение 56 39

МеО (АсО)₂НС

Cl (8,14 g, 60 mmol) се приготвя от 2метил-5-нитроанизол (10,0 g, 60 mmol) по начин, аналогичен на приготвянето на В1, както е описано по-горе. Ή ЯМР съответства на желаната структура. 40

С2

Разбъркана суспензия на Cl (81,94 g, 307 mmol) в диоксан (100 m 1) се третира с кон центрирана НС1 (20 ml) и се нагрява под обратен хладник през цялата нощ. След изстудяване до стайна температура, продукт С2 се утаява като светложълто кристално твърдо тяло, при добив от 40,65 g (73,1%). Филтратът се концентрира до обем от са. 80 ml, а втора част от кристалите на продукта се извежда от разтвора чрез добавяне на хексани, което води до добив 8,91 g (16,0%). И двете партиди са идентични след Ή ЯМР и тънкослойна хроматография и съответстват на желания продукт. Общият добив на С2 е 49,56 g (89,1%).

Разтвор на С2 (456 mg, 2,51 mmol), тозилметил изоцианид (490 mg, 2,51 mmol) и К₂СО₃ (347 mg, 251 mmol) се разтваря в метанол и се нагрява под обратен хладник за 1,5 h. Получената смес, след това се концентрира под вакуум, отново се разтваря в СЦС^, промива се с вода и солна луга, суши се над Na^O,, и наново се концентрира под вакуум. Пречистеният продукт СЗ се получава след прекристализиране (Et₂O/ хексани) до получаване на 275 mg (68%) добив, Ή ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на СЗ (4,214 g, 19,1 mmol) в EtOAc (150 ml) се третира с 10% Pd/C (1,05 g, 25 06. % от СЗ) и се подлага на 40 psi Н₂ (g) (Hydrogenation Apparatus) през цялата нощ. Реакционната смес се филтрува под вакуум. Чистият продукт С4 се получава чрез флаш-хроматографие, елуира се с градиент на 30 - 40%

EtOAc /хексани, при добив 3,4 g (93%). Ή ЯМР съответства на желаната структура.

Н Н

(56)

Към разтвор наС4 (25 mg, 0.131 mmol) в метиленхлорид (1 ml) се прибавя м-толуил изоцианат-(25 μΐ, 0.197 mmol) при стайна температура. След като се бърка една нощ, 56 се изолира в чист вид чрез филтруване и промиване с метиленхлорид като се получава добив 42 mg (74 %). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO)

88.87 (s), 8.64 (s), 8.37 (s). 7.60 (d) 7.46 (d),

7.42 (s), 7.33 (s), 7.23 (d), 7.16-7.19 (t), 7.05 (dd), 6.80 (d), 3.92 (s), 2.28 (s). R_f 0.46 (5 % МеОН/метиленхлорид).

Пример 4. Синтез на съединение 59

D1

Към разтвор на С475,0.394 mmol) в дихлороетан (5 ml) се прибавя 3-нитрофенил изоцианат (97 mg, 0.591 mmol) при стайна температура. След бъркане за една нощ, D1 се изолира в чист вид чрез филтруване и промиване с метиленхлорид като се получава добив от

110.3 mg (79 %). Ή ЯМР съвпада с желаната структура.

Към разбърканата суспензия на D1 (95 mg, 0,268 mmol) в EtOH (20 ml) се прибавя SnC^ 2Н₂О (302 mg, 1,34 mmol). Реакционната се смес се нагрява под обратен хладник, като през това време се извършва дисоциация, в продължение на 1,5 h. Сместа, се изстудява/ до стайна температура, разрежда се с EtOAc, промива се с 2N NaOH и солна луга, суши се върху (NajSO₄) и се концентрира под вакуум. Чистият продукт 59 се получава чрез флашхроматография, елуира се с градиент на 2,5 5% МеОН в CHjClj) с последващо изкристализираме на желания продукт из фракции с онечиствания, при добив 15,7 mg (18%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) 88,83 (s), 8,44 (s), 8,35(s), 7,59 (d), 7,48 (d), 7,40 (s), 6,97 - 7,04 (ss), 6,86 - 6,92 (t), 6,83 (d), 6,54 (dd), 6,20 (dd), 5,05 (brs), 3,92 (s).R_f 0,20 (5% MeOH/ CH₂C1₂).

Пример 5. Синтез на съединение 113

Разтвор на 3-аминобензиламин (826 mg,

6,87 mmol) и триетиламин (2,39 ml, 17,18 mmol) се обработват с ди-Ьбутилдикарбонат (1,50 g,

6,87 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Реакционната смес, след това, се разрежда с СЦСГ,, промива се с NaHCO₃ (aq.), вода и солна луга, суши се върху (N^SO₄) и се концентрира под вакуум. Чистият продукт Е1 се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент на 25% с EtOAc в хексани, при добив 200 mg (46%). Ή ЯМР съответства на желаната структура.

(59)

Разтвор на С4 (150 mg, 0,789 mmol) и

1,1 дикарбонилимидазил (160 mg, 0,98 mmol) се комбинира в тетрахидрофуран (5 ml) и се разбърква в продължение на 6 h при стайна температура. Отбелязва се утаяване на имидазола. Към полученото се добавя, след това, Е1 (351 mg, 1,58 mmol) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (97 mg, 0,789 mmol), като сместа се нагрява под обратен хладник цялата нощ, при което се получава хомогенен разтвор. След изстудяване до стайна температура, реакционната смес се разрежда с EtOAc (20 ml), промива се с KHSO₄ (aq.), вода и солна луга, суши се върху (MgSO₄) и се концентрира. 113 се получава в чист вид чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент на 20 - 35% ацетон в хексани, при добив 164 mg (47%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 8,90 (s), 8,75 (s), 8,38 (s),

7,60 (d), 7,51 (s), 7,3 - 7,46 (m), 7,21 - 7,27 (t), 7,05 (dd), 6,870 (d), 4,12 (sd, 3,93 (s), 1 q44 (s). R_f 0,21 (5% MeOH/CH₂Cl₂).

Пример 6. Синтез на съединение 70.

Разтвор наЗ-хлоро-4-ционоанилин (500 mg,

7,76 mmol) и m-толилизоцианат (1,0 ml,

3,17 mmol) в CH,C1₂ (3 ml) се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и се получава чисто съединение 70 чрез МР течна хроматография, елуира се с 1% МеОН в CHjClj, при добив от 285 mg (31%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆DMSO) δ 9,36 (s), 8,88 (s), 7,94 (s), 7,83 (d),

7,44 (d), 7,30 (s), 7,24 (d), 7,15 - 7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s). R_f 0,36 (5% MeOH/CH₂Cl₂).

Пример 7. Синтез на съединение 108

Към разтвор на 3,4,5-триметоксиацетофенон (9,2 g, 43,4 mmol) в пиридин (35 ml) се прибавя селениев диоксид (6,3 g, 56,7 mmol) и получената смес се нагрява под обратен хладник през цялата нощ. Реакционната смес се изстудява до стайна температура, филтрува се през селит и се концентрирало тъмнокафяво масло, което се разтваря в етилацетат и се промива с 1,0 N НС1, а след това с NaHCO₃. Основният воден слой се разтваря с етер и се подкислява с концентрирана НС1. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива със солна луга, след което се суши върху (Na₂SO₄), за да даде тъмножълто твърдо вещество. Прекистализирането на това вещество из етилацетат - хексани дава Gl (6,8 g) като бледожълто твърдо вещество. Ή ЯМР съответства на желаната структура.

(108)

Смес на 59 (64 mg, 1,6 mmol), Gl (300 mg, 1,20 mmol) и EDC (300 mg, 1,6 mmol) в ТХФ (5 ml), се разбърква цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (150 ml), промива се с вода, суши се (MgSO₄) и се концентрира под вакуум. Чист 108 се получава чрез МР течна хроматография, елуира се с градиентна система от 0 -1% МеОН в CHjClj, при добив от 37,4 mg (35%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 9.83 (s), 8.23 (s), 8.18 (s), 7.65 (s), 7.61 (s), 7.35 (d), 7.33 (s), 7.29 (s), 7.11 (s), 7.06 - 7.10 (t), 6.94 6.99 (t), 6.94 - 6.99 (t), 6.52 (d), 3.68 (s), 3.63 (s), 3.61 (s). Rf 0.26 (5 % МеОН/метиленхлорид).

(G1) (115)

Разтвор на 59 (300 mg, 1.58 mmol) и mтолуил изотиоцианат (2.0 ml, 14.7 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се разбъркват при стайна температура една нощ. За да се доведе реакцията до приключване, се налага да се добави допълнително количество m-толуил изотиоцианат (1.0 ml, 7.4 mmol) и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и 115 се получава под чиста форма чрез ВЕТХ като се елуира с 0 - 5 % етилацетат в метиленхлорид, при добив 210 mg (39 % ). *Н ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 7.90 (s), 7.89 (s), 7.82 (s).

7.75 (s). 7.64 (s), 7.32 - 7.37 (t), 7.27 (s), 7.137.21 (m), 6.91 (dd), 3.98 (s), 2.40 (s). R_f0.36 (5 % МеОН/метиленхлорид).

Пример 9. Синтез на съединение 97

Разтвор на нитроанилин (1,0 g, 7,13 mmol) в CHjClj (25 ml) се третира с пиридин (2,9 ml 36 mmol) и трифлуороцетен анхидрид (5 ml 36 mmol) и се разбърква три часа на стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с СЦС^, промива се с IN НС1 и солна луга, суши се върху (MgSO₄) и се концентрира под вакуум, при добив на II (1,61 g, 95%) като бяло твърдо вещество. Ή ЯМР съответства на желаната структура.

Към утайката от NaOH (60% маслена дисперсия; 34 mg, 1,42 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) при 0°С, се прибавя разтвор от II (200 mg, 0,85 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) и реакционната смес се разбърква 1 h. Към сместа се добавя метил йодид (100μ1, 1,7 mol) и сместа се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се отделя, суши се върху (MgSO₄) и се концентрира под вакуум. II в чист вид се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с 5% EtOAc в хексани, при добив от 163 mg (66%), във вид на жълто твърдо вещество. Ή ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на 12 (163 mg, 0,66 mmol) в етанол (5 ml) се обработва с Pd/C (20 mg) и се подлага на Н₂ (1 atm.) в продължение на 1 h. Реакционната смес се филтрува и концентрира под вакуум, до добив на 13 (120 mg, 84%) като парафинообразно твърдо вещество. Ή ЯМР съответства на желаната структура.

(97)

Към разтвор натрифосген (31 mg, 0,104 mmol) в дихлоретан (1 ml) се прибавя на капки разтвор на В4 (50 mg, 0,260 mmol) и диизопропилетиламин (67 mg, 518 mmol) в дихлоретан (5 ml). Реакционната смес се разбърква още за 1 h при стайна температура, третира се с 13 (50 mg, 0,230 mmol), а след това се бърка през цялата нощ. Цялата реакционна смес се подлага на флаш-хроматография, елуира се с 15 МеОН в CHjC^, за да се получи чист 97, при добив от 8 mg (7%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 9,20 (s), 8,98 (s), 8,39 (s),

7,67 (s), 7,63 (d), 7,48 (s), 7,38 - 7,45 (m), 7,04 - 7,10 (t), 3,95 (s), 3,31 (s). R_f 0,37 (5% MeOH/CH₂Cl₂).

(111)

Разтвор на 59 (50 mg, 0,154 mmol) и триеламин (31 mg, 0,308 mmol) в ДМФ (диметилформамид) (0,5 ml) се третира на капки с фенилацетилхлорид (25 mg, 0,169 mmol) и реакционната смес се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с СН₂С1₂, промива се с NaHCO₃ (aq.) и се концентрира под вакуум. 111 се изолира в чист вид чрез флаш-хроматография, елуира се с 2% МеОН в CHjC^, при добив от 42 mg (62%). Ή ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 10,20 (s), 8,90 (s), 8,79 (s), 8,39 (s), 7,88 (s), 7,63 (d), 7,53 (d), 7,44 (s), 7,25 - 7,40 (m), 7,22 (t), 7,14 (d), 7,05 (dd), 3,96 (s), 3,66 (s). R_f 0,31 (5% MeOH/ CH₂C1₂).

Пример 11. Синтез на съединение 102.

К1

Разтвор на 2-метил-5-нитробензоена киселина (15 g, 82,8 mmol) в диметилформалид (75 ml) се третира с метил йодид (6,7 ml 107,64 mmol), последвано от К₂СО₃ на прах (17,2 g, 134 mmol) (екстремална екзотерма) и суспензията се разбърква при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес се разделя между EtOAc и вода, органичната фаза се отделя и се промива с вода и солна луга, суши се върху (Na^O,,) и се концентрира под вакуум, при добив на К1 (15,85 g, 98%) в чист вид като белезникаво твърдо вещество, 1Н ЯМР съответства на желаната структура

МеО₂СЖ /NO_? (АсО)₂НС^

К2

К2 (4,09 g, 16, 2%) се изготвя от К1 (15,86 g, 81,3 mmol) по аналогичен начин на получаването на В1, както е описано по-горе. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на К2 (2,5 g, 8,03 mmol) в диоксан (10 ml) се третира с концентрирана НС1 (0,5 ml и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.

Допълнително се прибавя концентрирана НС1 (0,5 ml) и реакционната смес отново се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Сместа се разрежда с EtOAc, промива се с вода и солна луга, суши се върху (Na₂S0₄) и се концентрира под вакуум. КЗ се получава в чист вид чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент от 20 - 30 - 50% Et₂O в хексани, при добив от 1,14 g (68%). Изолира се, също така, 2,5 mg (11,8%) от хидратирания алдехид. _tH ЯМР съответства, на желаната структура.

К4

Разтвор на КЗ (300 mg, 1,43 mmol) вбензен (5 ml) се третира с 1,3-пропандиол (114 μΐ, 1,573 mmol) и p-TsOH*H₂O (27 mg, 0,14 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник с Dean-Stark отнемане на водата за 4,5 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разделя се между EtOAc и се разрежда с NaHCO₃, органичната фаза се отделя и се промива със солна луга, суши се върху (N^S0₄) и се концентрира под вакуум. К4 се получава в чист вид чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент от 20 - 25% Et₂O в хексани, при добив от 324 mg (84,5%) като белезникаво твърдо вещество. Ή ЯМР съответства на же38 ланата структура.

К5

Разтвор на К4 (289 mg, 1,08 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml) при 0°С се третира на капки с разтвор на DIB AL (1,0 М СЦСЦ; 2,7 mmol) и се разбърква 40 min. Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на соли на Rochell (10 ml), разрежда се с EtOAc и се разбърква още 30 min. Органичната фаза се отделя, промива се със солна луга, суши се над (N^S0₄) и се концентрира под вакуум, за да даде 250 mg (97%) К5 като бяло кристално твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на К5 (250 mg, 1,05 mmol) в СН₂С1₂ (4 ml при температура 0°С се обработва с пиридин (110 μΐ, 1,37 mmol), бензоил хлорид (146μ1, 1,26 mmol) и 4- DMPA (катализатор), и се бърка при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес се разрежда с СН₂С1₂, промива се с 0,5 N НС1, вода и солна луга, суши се над (NajSO₄) и се концентрира под вакуум. Чист К6 се получава чрез флашхроматография, елуира се с 10% EtOAc в хексани, при добив от 340 mg (99,5%) като твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

OBz

Разтвор на К6 (326 mg, 0,99 mmol) в диоксан (7 ml) се обработва с 2,0 N НС1 (5 ml) и сместа се нагрява цялата нощ при температура 80°С. Реакционната смес се разрежда с EtOAc, промива се с наситен NaHCO₃ (aq.), вода и солна луга, суши се над (N^S0₄) и се концентрира под вакуум. Чист К7 се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с 30% Et₂O в хексани, при добив от 280 mg (77,5%) като твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

К8

Разтвор на К7 (208 mg, 0,729 mmol) в МеОН (6 ml) се обработва с KjCO, (101 ml 0,765 mmol) и TosMIC (149 mg, 0,765 (149 mg, 0,765 mmol) и сместа се нагрява 1 h при температура 60°С. Реакционната смес се концентрира под вакуум, отново се разрежда с СН₂С1₂ и се промива с 1,0 N NaOH (разреден с наситен NaHCO₃). Водната фаза отново се екстрахира с CHjClj, органичните фази се комбинират и се промиват с вода и солна луга, суши се над (Na^OJ и се концентрира, под вакуум. Чист К8 се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с 10 - 50% ацетон в хексани, при добив от 70 mg (44%) като твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

оцетен анхидрид (1,0 ml се обработва с 4DMAP (катализатор) и сместа се разбърква

К7 при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се разрежда с СН₂С 1₂, промива се с 1,0 ON НС1, вода и солна луга, суши се над (NajS0₄) и се концентрира под вакуум до получаване на К9, при добив от 82 mg (98%) като светложълто твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

К10

Разтвор на К9 (80 mg, 0,805 mmol) в сух EtOH (4 ml) се обработва със SnClj*2H₂O (241 mg, 1,07 mmol) и сместа се нагрява на температура 60°С в продължение на 50 min. Реакционната смес се разрежда с EtOAc, промива се с NaHCO3, вода и солна луга, суши се над (Na₂S0₄) и се концентрира под вакуум. Чист К10 се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент на 20 - 30% ацетон в хексани, при добив от 52 mg (73,4%) като светложълто твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на К10 (52 mg, 0,224 mmol) в дихлоропентан (2 ml) се обработва с т-толил изоцианат (43 μΐ, 0.336 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес се разрежда с СЦСЦ: хексани (2:1), филтрува се и се промива със същата система разтворители, до получаване на KI 1 (67 mg 82%) като твърдо вещество. 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

Разтвор на К11 (33 mg, 0,09 mmol) в МеОН (2 m3) от обработва с 1,0 N NaOH (135 pg, 0,35 mmol) и сместа се нагрява на стайна температура в продължение на 1,5 h. Реакцията се неутрализира чрез добавяне на 1,0 N НС1 (135 μΐ) и с концентрира под вакуум. Полученото бяло твърдо вещество се промива с вода и с СН₂С1₂ : хексани (2:1), и се суши под вакуум, за да се получи 102 (20 mg 68%) като бяло твърдо вещество. Ή ЯМР (500 MHz, d₆DMSO) δ 9,29 (s), 9,00 (s), 8,42 (s), 7,69 (s).

7,55 (m), 7,37 (s), 7,33 (s), 7,27 (d), 7,16 (t),

6,80 (d), 5,39 (t), 4,58 (s), 2,28 (s). R_f0,13 (1:1 хексани /ацетон).

Пример 12. Синтез на съединение 106

(106)

Разтвор на С4 (50 mg, 0,263 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) се обработва с CD1 (53 pg, 0,330 mmol) и сместа се разбърква на стайна температура в продължение на 4 h. Към сместа се добавя 1-ацетил-6-аминоиндол (93 mg, 0,526 mmol, Sigma Chemical Co.) и 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник през цялата нощ. Разрежда се с EtOAc (100 ml), промива се с KHSO₄, вода и солна луга, суши се върху (N^S0₄) и се концентрира под вакуум. Отново се разрежда в EtOAc и се филтрува, за да се отстранят неразтворените продукти и се концентрира отново под вакуум. Чист 106 се получава чрез флаш-хроматография, елуира се с градиент на 50 - 60% ацетон в хексани, при добив от 37 mg (36%) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (500 MHz, d₆-DMSO) δ 8,79 (s), 8,74 (s), 8,37 (s) , 8,11 (s), 7,62 (a), 7,47 (s), 7,43 (s), 7,30 (d), 7,13 (d), 7,14 (d), 4,11 (t), 3,94 (s), 3,07 (t) , 2,17 (s). R_f 0,14 (1:1 хексани /ацетон).

Пример 13.

Суспензия от 113 (от пример 5) (250 mg,

5,76 mmol) в СН₂С1₂ (1ml) се третира на капки, при стайна температура, с няколко еквивалента на трифлуороцетната киселина и се разбъркват 90 min. Полученият Разтвор се изтегля под вакуум и се титрува с СЦС^ и метанол. Чистият продукт 168 се изолира чрез филтруване, при добив от 258 mg (99%). 1Н ЯМР съответства на желаната, структура.

Суспензия на 168 (250 mg, 0,55 mmol) в 21 ml CH₂CI₂/DMF (20:1 обемно съотношение) се третира с триетиламин (193 μ, 1,38 mmol) и се разбъркава при стайна температура до достигане на хомогенност. Разтворът се изстудява до 0°С, третира, се с (S) 3-тетрахидрофуранилN-оксисукцинимидил карбонат (635 mg, 0,608 mmol) и се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Сместа се излива в ацетил ацетат (500 ml), промива се с NaHCO₃ (aq.) (2х), вода (2х) и солна луга (1 х), суши се над (Na₂SO₄) и се изтегля под вакуум. Чист продукт 120 се изолира след обработване (30 ml СН₂С1₂, 100 ml етер), при добив от 212 mg (85%). 1Н ЯМР съответства на желаната структура.

Пример 14. Изследване на инхибиращата способност на инозон-5'-монофосфат дехидрогеназа.

Измерват се константите на инхибиране на съединенията, изброени в таблица III, чрез използуване на следния протокол :

IMP дехидрогеназната активност се изследва след адаптиране на метода, предложен първоначално от Magasanik [Magasanik В. Moyed, H.S.and Gehring L.Biol.Chem. 226, 339]. Ензимната активност се измерва спектрофотометрично, чрез онагледяване нарастването на абсорбцията при 340 nm, дължаща се на образуването HaNADH (ε340 е 6220 М'¹ спт’). Реакционната смес съдържа 0,1 М Tris pH 8,0, 0,1 М КС1, 3 mM EDTA, 2 тМ DTT, 0,1 М IMP и ензим (инозин-5' - монофосфат дехидрогеназа човешки от тип II) при концентрация от 15 до 50 пМ. Реакцията се инициира чрез добавяна на NAD до крайна концентрация от 0,1 М, а първоначалното ниво се измерва чрез следване на линейното нарастване на абсорбцията при 340 nm за 10 min. За да се чете стандартен спектрофотометър (дължина на пътеката 1 cm) крайният обем в кюветата е 1,0 ml. Изследването се адаптира и за 96-ямково микротитърно блюдо; В този случай, концентрацията на всички реагенти остава същата и крайният обем намалява на 200 μΐ.

За анализа на инхибиторите, съединението се разтваря в DMSO до крайна концентрация от 20 тМ и се добавя към първоначалната смес за изследване, за повторно инкубиране с ензима, при краен обем от 2 - 5% (обем/ обем). Реакцията се стартира, чрез прибавяне на NAD и първоначалното ниво се измерва както по-горе. Определянето на Ki се извършва чрез измерване на първоначалната скорост на реакцията в присъствие на различни обеми инхибитор и попълване на данните чрез използване на свързаното с плътността уравнение на Henderson (Henderson, Р. J. F. (1972) Biochem.. J. 127,321).

Резултатите са показани на таблица III. Ki стойностите са изразени в пМ. Категория “А” означава 0,01 до 50 nm активност, категория “В” означава 51 - 1000 nm активност, категория “С” означава 1001 до 10 000 nm активност, категория “D” означава стойности, по-високи от 10 000 nm активност. Означението “ND” се използува, когато посоченото съединение не е изследвано.

Таблица III

Съединение Ν	Kj (пМ)	Съединение N	Ki
(пМ) 1	С	27	с
2	с	28	с
3	в	29	D
4	D	30	С
5	С	31	D
6	С	32	D
7	В	33	D
8	с	34	С
9	с	35	С
10	с	36	С
11	с	37	С
12	с	38	D
14	с	39	D
15	с	40	С
16	с	41	С
17	в	42	В
18	с	43	В
19	с	44
20	с	45	С
21	с	46	В
22	с	47	В
23	с	48	С
24	в	49	С
25	с	50	D
26	с	51	D

Съединение Ν	Kj (пМ)	Съединение N Ь
(пМ)
52	С	78	В
53	С	79	в
54	с	80	с
55	А	81	с
56	В	82	с
57	в	83	в
58	с	84	в
59	А	85	в
60	В	86	с
61	D	87	D
62	С	88	С
63	С	89	D
64	В	90	С
65	В	91	С
66	С	92	С
67	С	93	А
68	В	94	в
69	В	95	С
70	С	96	В
71	с	97	А
72	с	98	В
73	в	99	А
74	в	100	В
75	в	101	с
76	с	102	с
77	в	103	с

Съединение Ν	Kj (пМ)	Съединение N В
(пМ)
1()4	C	131	А
105	В	132	А
106	в	133	А
107	A	134	А
108	В	135	А
109	в	136	А
110	в	137	В
111	А	138	А
112	В	139	В
113	А	140	А
114	В	141	А
115	В	142	А
116	А	143	В
117	В	144	В
118	с	145	А
119	А	146	А
120	А	147	А
121	А	148	А
122	А	149	А
123	А	150	А
124	А	151	В
125	А	152	В
126	А	153	А
127	А	154	А
128	А
129	А
130	А

Пример 15. Антивирусно изследване Антивирусната активност на съединенията може да се изчисли по различни in vitro и in vivo методи. Съединенията, например, могат да се тестват при in vitro изследване за репли- 5 кадия на вируси. При in vitro изследванията могат да се използуват цели клетки или отделни клетъчни съставки. In vivo изследванията включват животински модел за вирусни заболявания. Примери за такива животински модели включват, но без да се ограничават до, модели от гризачи за HBV или HCV инфекции, модел на Woodchuck за HBV инфекция, и модел нашимпанзе за HCV инфекция.

Тъй като в настоящото изобретение се описват голям брой варианти за изпълнение, става ясно, че основната структура може да се измени, за да даде други варианти за изпълнение, при които се използуват продуктите и методите на изобретението. Следователно трябва да се оцени, че обхватът на изобретението се определя по-конкретно от приложените патентни претенции, отколкото от специфичните варианти за изпълнение на изобретението, които са представени като примерни.

Claims

1. Използване на съединение с формула:

Η Η за получаване на лекарствено средство за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност, като А се избира измеж- 35 ду (Cj-C^-алкил с права или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права или с разклонена верига и А съдържа по избор до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако 40 присъства, се избира измежду R¹ или R³, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R’;

В е фенил, по избор включващ до 2 заместителя, където: 45 първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴ или R⁵ вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R' или R⁴, и 50

D се избира измежду С(О), C(S), или S(O)2; където:

всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R? или (CH₂)n-Y;

където η е 0, 1 или 2; и

Υ се избира измежду халоген, CN, ΝΟ₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, N(R⁶)R⁸, COOH, COOR⁵ или OR⁶;

всеки R² се избира независимо измежду (Cj-C^-алкил c права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R²съдържа, по избор до 2 заместителя, където:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R', R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

всеки R³ се избира измежду моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстена, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където CF^, съседен към всеки от посочените Ν, О или S хетероатоми, е по избор заместен с С(О); и всеки R³ по избор включва до 3 заместителя, където:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R', R², R⁴ или R⁵, вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R⁴, и третият заместител, ако присъства, е R¹;

всеки R⁴ се избира независимо измежду от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O)(OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R^s, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2; всеки R⁵ е moноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатома, измежду от N, О или S, и където CHj, съседен до всеки от тези Ν, О или S хетероатоми, е по избор заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до три заместителя, при което всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ е независимо измежду Н, (Ц С₄) алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂ С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена за пръстена, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен до всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С, С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С2 С 4) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (CH2)n-Z; където η е 0, 1 или 2 и Ζ се избира измежду халоген, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C, С4)-алкил, SO(C! C4) - алкил, SOjiCj С4)-алкил, NH2, NH(C, С4)-алкил, К((СьС4)-алкил)2, N((CbC4anKHn)R⁸ , COOH, C(O)O(C, С4)-алкил, или 0((^ С₄)-алкил и

R⁸ е аминозащитна група и където всеки въглероден атом във всеки A, R² или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или N(C,-C₄) - алкил.

2. Използване съгласно претенция 1, при което в посоченото съединение, В има от 0 до 2 заместителя.

3. Използване съгласно претенция 1, или 2, при което в посоченото съединение, В съдържа най-малко първи заместител, и посоченият заместител е R⁵.

4. Използване съгласно претенция 3, където посоченият първи заместител на В е моноциклен ароматен пръстен.

5. Използване на съединение с формула:

за получаването на лекарствено средство за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност, където: D се избира измежду С(О), C(S), или 8(0^; В е фенил, по избор съдържащ до 2 заместителя, като първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴, или R⁵, вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, или R⁴, и при това всеки R¹ се избира независимо измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶, или (CH₂)n-Y, като η е 0,1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO,, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁵ или OR⁶;

всеки R² се избира независимо измежду (С₁-С₄)-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₍-С₄)- алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² по избор съдържа до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹ всеки R⁴ е независимо избран от OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, so₂nr⁵r⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)Rp NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO₂N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2 и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е избран от моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН₂, съседен до всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако е налице, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (С,-С₄) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил, с права или с разклонена верига; и всеки R⁶ включва евентуално заместител, който е R⁷:

всеки R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система евентуално включва до 4 хетероатома, избрани от Ν, О или S, и където CHj, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С(-С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С2-С4) - алкенил с права, или разклонена верига, 1,2-метиленди- 5 окси, 1,2-етилендиокси, или (CH2)n - Z, като η е 0,1 или 2; и Ζ е избран измежду халоген, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C, С4)-алкил, SO(C,-C4> алкил, SO2(C] С4)-алкил, NH2, NH(C, С4)-алкил, N^Cj-C^-anKHn^, N((C]-C4)-anKHn)R⁸, COOH, 10 С(О)О(С]-С₄)-алкил, или О(С,-С₄)-алкил;

всеки R⁸ е аминозащитна група и при това всеки въглероден атом във всеки един от R², или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или NiC^C^-anKHn. 15

6. Използване на съединение с формула:

за получаването на лекарствено средство за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност, като:

В е фенил, по избор съдържащ 1 заместител, при това посоченият заместител, ако при- 25 съства, се избира измежду R¹, R², R⁴, или R⁵, и D се избира измежду С(О), C(S), или S(O),; Е е О, или S; G и G' се избират независимо измежду R¹, или Н;

В’ се избира измежду фенил, тиазолил, 30 тиенил, пиридинил, фуранил, или индолинил, по избор съдържащ 1 заместител, като: посоченият заместител, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴, или R⁵; като всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 35

1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)n-Y, където η е 0, 1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R₆)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁵ или OR⁶; 40 всеки R² се избира независимо измежду (С,-С₄)-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² по избор съдържа, до 2 заместителя, като: 45 първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R', R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

всеки R⁴ се избира независимо измежду 30 OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶,

SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2 SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R< C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)², NR⁶C(O)R’, NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO²NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

P(O)(OR⁶)N(R⁶)₂, и PiOXOP⁶),;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН₂, съседен към всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁵по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (С₍ С₄) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

всеки R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатоми, избрани измежду Ν, О или S, и където СН2, съседен към всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁷по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С,-С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (CH₂)_n - Z; като η е 0, 1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, S(Cj С₄)-алкил, SO(Cj С₄)-алкил, SO₂(C, C₄)алкил, NH₂, NH(C_|C₄)-anKnn, N((C_t-C₄)алкил)₂ N((Cj C₄)-anKHn)R⁸, COOH, С(О)О(С₎-С₄)-алкил, или O(C, С₄)-алкил; и

R⁸ е аминозащитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки R², или R⁶по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или N(Cj-C₄) - алкил.

7. Използване съгласно претенция 5, при което в посоченото съединение, който и да е В има от 0 до 1 заместител.

8. Използване съгласно претенции 5 или

7, при което в посоченото съединение, В съдържа най-малко първи заместител, и посоченият първи заместител е R⁵.

9. Използване съгласно претенция 8, при което в посоченото съединение, В съдържа най-малко първи заместител и посоченият първи заместител е моноциклен ароматен пръстен.

10. Използване на съединение с формула:

като А се избира измежду:

(Cj-C^-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и А по избор съдържа до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R³, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

D се избира измежду С(О), C(S), или S(O)₂; В е фенилен; Е е О, или S; и G и G’ се избират независимо измежду R¹, или Н; при това всеки R¹ независимо се избира измежду

1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)n-Y, като η е 0, 1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃ OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R₆)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R³ се избира измежду моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където CHj, съседен към всеки от посочените Ν, О или S хетероатоми, е по избор заместен с С(О); и всеки R³ по избор включва до 3 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R⁴, и третият заместител, ако присъства, е R¹;

всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, S02R^s, S02N(R⁶)2

SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)², NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OP⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO²NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

P(O)(OR⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН₂, съседен към всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁵по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R';

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (С,-С₄) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С, С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С2-С4) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СН^ -Z, като η е 0,1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C,-C4)-iuiKiui, SO(C, С4)-алкил, 8О2(С]-С4)-алкил, NH2, NH(C, С4)-алкил, N((C, С4)-алкил)2, N((C, C4)алкил)Я⁸, COOH, С(О)О(С1-С₄)-алкил, или ОСС^С^-алкил; и

R⁸ е аминозащитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки А, или R⁶по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или N(C_t-C₄)-anKHn, за получаване на лекарствено средство за инхибиране на инозин-5’-монофосфат дехидрогеназна активност.

11. Използването на съединение с формула:

в която В е фенил, по избор съдържащ 1 заместител, като посоченият заместител, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴, или R⁵, и D се избира измежду С(О), C(S), или 8(0^; Е е О, или S; G и G’ се избират независимо измежду R’, или Н;

В’ се избира измежду фенил, тиазолил, тиенил, пиридинил, фуранил, или индолинил, по избор съдържащ 1 заместител, като: посоченият заместител, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴, или R⁵; при това всеки R¹независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)n-Y; където η е 0,1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶hhhOR⁶;

всеки R² се избира независимо измежду (С,-С₄)-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² по избор съдържа, до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(0)R⁶, OC(0)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(0)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R^], NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)₂, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO₂N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

R(O)(OR⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН,, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (C,-C₄) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

всеки R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С,-С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С2-С4) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СН^ - Z, като η е Ο, 1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C, С4)-алкил, SO(C, С4)-алкил, 8О2(С, С4)-алкил, NH2, NH(Ct С4)-алкил, N((Ct-C4)-anKHn)2, N((C,-C4)алкил)В⁸, COOH, 0(0)0(^ С4)-алкил, или O(Cj С₄)-алкил; и всеки R⁸ е амино защитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки R², или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, S0₂, NH, или N(Cj-C₄) - алкил;

където, ако В е незаместен фенил и всички от посочените заместители, присъстващи в В’, са R', то тогава най-малко един от посочените заместители R¹ не е хлоро, бромо, или йодо; и където В и В’ не са едновременно незаместен фенил, за получаването на лекарствено средство за инхибиране на инозин-5’-монофосфат дехидрогеназна активност.

12. Съединение с формула в която D се избира измежду С(О), C(S), или S(O)₂; Е е О, или S; G и G’ се избират независимо измежду R¹, или Η; К се избира измежду R¹ и R⁴; J се избира измежду R¹, R², и R⁴; при това всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиок49 си, R⁶ или (CH2)n-Y, като η е 0,1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO2, CF3 OCF3, OH, SR⁶, S(O)R⁶, S02R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)2, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R² се избира независимо измежду (С]-С₄)-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² по избор съдържа, до 2 заместителя, като:

всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)CR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)CR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2 C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2R⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OP⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включвадо 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С,-С₄)- алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СНД - Z, като η е 0, 1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, OH, S(C, С₄)-алкил, БОСС^-С^-алкил, 8О₂(С_|-С₄)-алкил, NH₂, NH(C₍ С₄)-алкил, N((C, С₄)-алкил)₂, N((0,0^anKnn)R⁸, COOH, C(O)O(C] С4)-алкил, или О(СгС4)-алкил; всеки R⁸ е аминозащитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки R², или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, SO2, NH, или N(Cj С₄) - алкил;

13. Съединение съгласно претенция 12, в което D е -С(О)-.

14. Съединение съгласно претенция 12, в което Е е кислород.

15. Съединение съгласно претенция 12, в което J е NR⁶C(O)R⁵ или NR⁶C(O)R⁶.

16. Съединение съгласно претенция 15, в което J е NR⁶C(O)R⁶.

17. Съединение съгласно претенция 16, в което е J е N(CH₃)C(O)R⁶.

18. Съединение съгласно претенция 12, в което К е (CH₂)_n-Y.

19. Съединение съгласно претенция 18, в което К е ОСЦ.

20. Съединение съгласно претенция 12, в което G е водород.

21. Съединение съгласно претенция 16, в което D е -С(О)-; Е е кислород; К е ОСЦ; и G е водород.

22. Съединение съгласно претенция 12, в което J е R².

23 .Съединение съгласно претенция 22, в което Е е кислород.

24. Съединение съгласно претенция 22, в което J е R², заместен с R⁴.

25. Съединение съгласно претенция 24, в което R⁴ е NR⁶C(O)OR⁵ или NR⁶C(O)OR⁶.

26. Съединение съгласно претенция 22, в което К е (СНД-Y.

27. Съединение съгласно претенция 26, в което К е OCHj.

28. Съединение съгласно претенция 22, в което D е -С(О)-; Е е кислород; К е ОСН₃; и G е водород.

29. Съединение с формула:

в която К се избира измежду R¹ и R⁴; А се избира измежду (С^С^-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и А съдържа по избор до 2 заместителя, като: 5 първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R³, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

D се избира измежду С(О), C(S), или 10 S(O)₂; всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶или (CH₂)n-Y, като η е 0, 1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO₂ CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R⁶)₂, NR⁶R⁸, 15 COOH, COOR⁵ или OR⁶;

R³ се избира измежду моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 20 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН₂, съседен към всеки от посочените Ν, О или S хетероатоми е, по избор, заместен с С(О); и всеки R³ по избор включва до 3 заместителя, като: 25 първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴ или R⁵, вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R⁴, и 30 третият заместител, ако присъства, е R'; всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, 35 SO₂NR⁵R⁶, S03R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(0)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', 40 NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2N⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

P(O)(OR⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2; 45 всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система, по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, 50 съседен към посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включ ва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (С, С₄) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН,, съседен към посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С,-С4) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С2-С4) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2етилендиокси, или (СНД Z, като η е 0, 1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, CN, NQ,, CF3, OCF3, OH, S(C, С4)-алкил, SO(C,-C4)-anкил, SO^Cj С4)-алкил, NH2, ИЩС^-С^-алкил, N((C, С4)-алкил)2, N((Cj С4)-алкил)К⁸, COOH, C(O)O(C] С₄)-алкил, или 0(^ С₄)-алкил; и R⁸е амино защитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки A, R², или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или N(C₍ С₄) алкил.

30. Съединение съгласно претенция 29, в което D е -С(О)-.

31. Съединение съгласно претенция 29, което К е (CH₂)n-Y.

32. Съединение съгласно претенция 31, което К е ОСН₃.

33. Съединение с формула:

в която D се избира измежду С(О), C(S), или S(O)₂; К се избира измежду R¹ и R⁴; и J се избира измежду R¹, R², и R⁴; при това всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R⁶ или (CH₂)n-Y, като η е 0, 1 или 2; и

Υ се избира измежду халоген, CN, ΝΟ₂, CF₃, OCF₃ OH, SR⁶, S(O)R⁶, S0₂R⁶, NH2, NHR⁶, N(R6)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶ или OR⁶;

всеки R² се избира независимо измеж ду (С,-С₄)-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² по избор съдържа до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако 5 присъства, се избира измежду R', R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R¹;

всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, 10 OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(O)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2, C(O)N(R⁶)2, 15 C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, nr⁶so2r⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, 20 N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵, P(O)(OR⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова 25 система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, 30 ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (C,-C ) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и 35 всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

всеки R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова 40 система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо из- 45 брани измежду Н, (С, С₄) - алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СН^- Z, като η е 0, 1 или 2; и Ζ се избира измежду халоген, 50 CN, NO₂, CF₃, OCF₃, ОН, 8(С_гС₄)-алкил, SO(C, С₄)-алкил, SO₂(C, С₄)-алкил, NH₂, NH(C₍ С₄)-ал кил, N((C] С₄)-алкил)₂, N((C, С₄)-алкил)Я⁸, COOH, C(0)O(C, С4)-алкил, или О(С,.С4)-алкил; и R⁸ е аминозащитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки R², или R⁶по избор е заместен с О, S, SO, SO2, NH, или NiCj-C^ - алкил.

34. Съединение съгласно претенция 33, което D е -С(О)-.

35. Съединение съгласно претенция 33, в която J е NR⁶C(O)R⁵, или NR⁶C(O)R⁶.

36. Съединение съгласно претенция 33, което К е (CH₂)_n-Y.

37. Съединение съгласно претенция 36, в която К е ОСН,.

38. Съединение съгласно претенция 11, избрано от групата, състояща се от съединения 2 - 27, 29 - 31, 39 - 51, 53 - 69, 71 - 86, 88 - 89, 91 - 102, и 104 - 162 от таблици IB и IC.

39. Съединение съгласно претенция 33, избрано от групата, състояща се от съединения 163 - 168 от таблица ПВ.

40. Съединение с формулата:

41. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа:

а) съединение с формулата:

н н или в количество, ефективно за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност, като:

А се избира измежду:

С^С^-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и А съдържа по избор до 2 заместителя, където:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R³, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R';

В е фенил, по избор включващ до 2 заместителя, където:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R², R⁴ или R⁵.

вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹ или R⁴, и

В’ се избира измежду фенил, тиазолил, тиенил, пиридинил, фуранил, или индолинил, по избор съдържащ 1 заместител, където:

посоченият заместител, ако присъства, се избира измежду R', R², R⁴, или R⁵; при това D се избира измежду С(О), C(S), или S(O^;

всеки R¹ независимо се избира измежду 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, R? или(СН₂)п-У, като η е 0, 1 или 2; и Υ се избира измежду халоген, CN, NO₂ CF₃, OCF₃, OH, SR⁶, S(O)R⁶, SO2R⁶, NH2, NHR⁶, N(R₆)₂, NR⁶R⁸, COOH, COOR⁶nnHOR⁶;

всеки R² се избира независимо измежду (С^С^-алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₆)-алкенил или алкинил с права, или с разклонена верига; и всеки R² се съдържа, по избор до 2 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R¹, R⁴, и R⁵, и вторият от посочените заместители, ако присъства, е R’;

R³ се избира измежду моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СН₂, съседен към всеки от посочените N, О или S хетероатоми, е по избор заместен с С(О); и всеки R³ по избор включва до 3 заместителя, като:

първият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R’, R², R⁴ или R⁵, вторият от посочените заместители, ако присъства, се избира измежду R' или R⁴, и третият заместител, ако присъства, е R';

всеки R⁴ се избира независимо измежду OR⁵, OC(O)R⁶, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁶, OC(O)OR⁵, OC(O)N(R⁶)2, OP(O) (OR⁶)2, SR⁶, SR⁵, S(O)R⁶, S(O)R⁵, SO2R⁶, SO2R⁵, SO2N(R⁶)2, SO₂NR⁵R⁶, SO3R⁶, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, NC(O)C(O)R⁶, NC(O)C(0)R⁵, NC(O)C(O)OR⁶, NC(O)C(O)N(R⁶)2,

C(O)N(R⁶)2, C(O)N(OR⁶)R⁶, C(O)N(OR⁶)R⁵, C(NOR⁶)R⁶, C(NOR⁶)R⁵, N(R⁶)2, NR⁶C(O)R', NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)R⁵, NR⁶C(O)OR⁶, NR⁶C(O)OR⁵, NR⁶C(O)N(R⁶)2, NR⁶C(O)NR⁵R⁶, NR⁶SO2N⁶, NR⁶SO2R⁵, NR⁶SO2N(R⁶)2, NR⁶SO2NR⁵R⁶, N(OR⁶)R⁶, N(OR⁶)R⁵,

P(O)(OR⁶)N(R⁶)2, и P(O)(OR⁶)2;

всеки R⁵ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстен, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁵ по избор включва до 3 заместителя, всеки от които, ако присъства, е R¹;

всеки R⁶ се избира независимо измежду Н, (С1-С₄) -алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига; и всеки R⁶ по избор включва заместител, който е R⁷;

R⁷ е моноциклена или бициклена пръстенова система, състояща се от 5 до 6 члена на пръстена, където посочената пръстенова система по избор включва до 4 хетероатома, избрани измежду Ν, О или S, и където СЦ, съседен към всеки от посочените Ν, О или S, може да е заместен с С(О); и всеки R⁷ по избор включва до 2 заместителя, независимо избрани измежду Н, (С_]-С₄ - алкил с права, или с разклонена верига, или (С₂-С₄) - алкенил с права, или с разклонена верига, 1,2-метилендиокси, 1,2-етилендиокси, или (СЦ^-Z, като η е 0, 1 или 2; и

Ζ се избира измежду халоген, CN, ΝΟ₂, CF₃, OCF₃, ОН, 8(С_гС₄)-алкил, SO(C,-C₄)-anкил, 8О₂(С!-С₄)-алкил, NH₂ ИЩС^С^-алкил, N((C, С₄)-алкил)₂, N((C! C₄)-anKnn)R⁸, COOH, C(O)O(C, С₄)-алкил, или О(С₁-С₄)-алкил; и

R⁸ е аминозащитна група; и при това всеки въглероден атом във всеки A, R², или R⁶ по избор е заместен с О, S, SO, SO₂, NH, или N(C,-C₄) - алкил.

b) допълнително средство, избрано из53 между имуносупресиращо средство, противораково средство, антивирусно средство, противовъзпалително средство, противогьбично средство, антибиотик, или антисъдово пролифериращо средство; 5

с) фармацевтично приемливо допълнително средство.

42. Фармацевтичен състав съгласно претенция 41, който в посоченото допълнително средство, В съдържа най-малко първи замес- 10 тител, и посоченият първи заместител е R⁵.

43. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа:

a) съединението съгласно претенция 40 в количество, ефективно за инхибиране на ино- 15 зин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност.

b) фармацевтично приемливо допълнително средство.

44. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа: 20

a) съединението съгласно която и да е претенция от 10 до 39 в количество, ефективно за инхибиране на инозин-5'-монофосфат дехидрогеназна активност; и

b) фармацевтично приемливо допълни- 25 телно средство.

45. Фармацевтичен състав съгласно ко- ято и да е от претенциите 43 или 44, допълнително характеризиращ се с това, че съдържа допълнително средство, избрано измежду иму- 30 носупресиращо средство, противораково средство, антивирусно средство, противовъзпалително средство, противогьбично средство, антибиотик, или антисъдово пролифериращо средство; 35

46. Използване на състав съгласно пре- тенция 41 за получаването на лекарствено средство за лечение или за предотвратяване на заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа. 40

47. Използваме на състав съгласно която и да е от претенциите 43 или 44 за получаването на лекарствено средство за лечение или за предотвратяване на заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа.

48. Използване съгласно претенция 47, при което посоченият състав съдържа допълнително средство, избрано измежду имуносупресиращо средство, противораково средство, антивирусно средство, противовъзпалително средство, противогьбично средство, антибиотик, или антисъдово пролифериращо средство.

49. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посоченото лекарствено средство се използва за потискане на имунен отговор, и посоченото допълнително средство, ако присъства, е имуносупресиращо средство.

50. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посоченото заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, е автоимунно заболяване.

51. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посоченото заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, е вирусно заболяване и посоченото допълнително средство, ако присъства, е антивирусно средство.

52. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посоченото заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, е съдово заболяване, и посоченото допълнително средство, ако присъства, е антиваскуларно средство.

53. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посоченото заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, е раково заболяване и посоченото допълнително средство, ако присъства, е противораково средство.

54. Използване съгласно която и да е претенция от 46 до 48, при което посочено заболяване, медиирано от инозин-5'-монофосфат дехидрогеназа, е възпалително заболяване и посоченото допълнително средство, ако присъства, е противовъзпалително средство.