BG61265B1

BG61265B1 - Improved method for synthesis

Info

Publication number: BG61265B1
Application number: BG97146A
Authority: BG
Inventors: Arne E Braendstroem
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1997-04-30
Also published as: HK1003831A1; NO924682L; TNSN91042A1; HU9203855D0; HU214323B; HUT63408A; GR3026642T3; YU99291A; NZ238224A; AP9100274A0; IL98274A; EP0533752B1; DK0533752T3; MA22171A1; PL165433B1; CN1058211A; FI925529A0; US5386032A; CN1040536C; SK278505B6

Description

(54) УСЪВЪРШЕНСТВАН МЕТОД ЗА СИНТЕЗ (57) Изобретението се отнася до усъвършенстван метод за синтезиране на омепразол, обхващащ етапите на реагиране на 5-метокси-2- [/4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил/-метилатио]-1Нбензимидазол с м-хлорпероксибензоена киселина в разтвор от метиленхлорид при по същество постоянно pH от около 8,0 до 8,6, екстрахиране на реакционната смес със водниста NaOH, сепариране на водната фаза от органичната фаза и прибавяне на алкилформиат към водната фаза, при което омепразолът кристализира.

претенции

(54) УСЪВЪРШЕНСТВАН МЕТОД ЗА СИНТЕЗ

Изобретението се отнася до усъвършенстван метод за синтезирането на 5-метокси-2[/4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил/-метил] сулфинил-1 Н-бензимидазол, споменаван под неговото родово наименование омепразол в следващото описание и претенциите.

Предшестващо състояние на техниката

В лит. източник /1/ е описан метод за синтез на омепразол, включващ етапите на протичане на реакция на 5-метокси-2- [/4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил/-метилтио] 1 Н-бензимидазол, в разтвор на метиленов хлорид с м-хлорпероксибензоена киселина, в резултат на която се получава омепразол и мхлорбензоена киселина. Омепразолът е високо чувствителен към киселини и реакционната смес трябва да бъде поддържана при ниска температура, за да се избегне остатъчно, извън нормата, разпадане в реакционната смес.

Продуктът се получава след филтруване и отделяне на м-хлорбензоената киселина, образувана по време на реакцията. Филтратът се разрежда с метиленхлорид, екстрахиран с разтвор на Na₂CO₃, изсушен и изпарен. Полученият продукт омепразол е замърсен с изходни материали и странични продукти.

Същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е създаването на усъвършенстван метод за синтезирането на омепразол, който метод елиминира затрудненията при досега известните методи.

Методът съгласно изобретението се състои в реакция на 5-метокси-2- [/4-метокси-3,5диметил-2-пиридинил/-метилтио] -1 Н-бензимидазол (по-долу обозначен като състав I) с мхлорпероксибензоена киселина в разтвор от метиленхлорид при pH от 8,0 до 8,6; екстрахиране на реакционната смес с воден разтвор на NaOH; разделяне на водната фаза от органичната фаза; и добавяне на алкилформиат към водната фаза до кристализация на омепразол.

М-хлорпероксибензоената киселина е подходяща за използване в количество от 0,7 до 1,4 моларни еквивалента от състав I и за предпочитане от 0,9 до 1,2 моларни еквивалента.

Съобразно едно изпълнение на изобретението алкилформиатът е метилформиат или стилформиат, като мсгилформиатът е за пред10 почитане.

Алкилформиатът е подходящ за използване в количество от 1,2 до 2,0 моларни еквивалента спрямо състав I и за предпочитане от 1,5 до 1,8 моларни еквивалента.

Една съществена особеност на метода съгласно изобретението е, че нереагиралият сулфид не е преминал във водната фаза при екстрахирането с водна NaOH. Друга съществена особеност е, че м-хлорбензоената киселина не кристализира под въздействието на добавката на метилформиата към водната фаза и поради това се елиминира необходимостта от филтриране и отделяне на м-хлорбензоената киселина в един предварителен етап.

Стойността на pH на реакционната смес може да бъде поддържана в границите от 8,0 до 8,6 с помощта на статично титроване с NaOH или с използването на буферна смес.

Предпочитани буферни смеси са натриев бикарбонат и калиев бикарбонат.

Едно голямо предимство на метода съгласно изобретението е, че реакцията се осъществява в органична фаза на метиленхлорид, докато м-хлорбензоената киселина, образувана по време на реакцията, влиза във водната фаза, съдържаща буферната смес, в случаите, когато е използвана буферна смес. По тази причина образуваният омепразол не контактува с киселината и реакцията може да бъде осъществена при температура над 0°.

Съобразно едно изпълнение на изобретението pH на водната фаза на NaOH е над 12.

Съобразно друго изпълнение на изобретението кристализацията на омепразола е осъществявана при pH над 9.

По-нататък изобретението се илюстрира с един пример, който не ограничава изобретението.

Пример 5. 5-метокси-2-[/4-метокси-3,5диметил-2-пиридинил/-метилтио] -1 Н-бензимидазол /16,2 g; 0,0492 mol/ реагира с м-хлорпероксибензоена киселина /13,6 g; 0,0537 mol/ в СН₂С1₂, действащ като разтворител при pH 8,6, което се поддържа е КНСО₃ /5,6 g; 0,056 mol/, действащ като буфер. Температурата се поддържа при 0° по време на добавката /присадката/.

Разредена NaOH се добавя до pH над 12 и фазата СН₂С1₂ се отделя.

Метилформиатът /4,7 g/ се подава към водата и pH се държи над 9, при което омеп2 разолът кристализира. Кристалите се филтрират и извеждат, след което се промиват с вода и метанол при температура от около 0°. Измитите кристали се изсушават във вакуум. Добивът е 15,6 g /92 %/.

Claims

Патентни претенции

1. Усъвършенстван метод за синтезирането на омепразол, характеризиращ се с това, че 5-метокси-2- [/4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил/-метилтио] -1 Н-бензимидазол /състав I/ реагира с м-хлорпероксибензоена киселина в разтвор от метиленхлорид при постоянно pH от около 8,0 до 8,6, реакционната смес се екстрахира с воден разтвор на натриева основа, водната фаза се разделя от органичната фаза и се добавя алкилформиат към водната фаза, при което кристализира омепразолът.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че м-хлорпероксибензоената киселина се внася в количество 0,7 1,4, за предпочитане 0,9 - 1,2 молни еквивалента спрямо състав I.
3. Метод съгласно претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че алкилформиатът е метилформиат.
4. Метод съгласно претенциите от 1 до

3, характеризиращ се с това, че pH на реакци5 онната смес се поддържа от 8,0 до 8,6 чрез статичното титроване с натриева основа.
5. Метод съгласно претенциите от 1 до

4, характеризиращ се с това, че pH на реакционната смес се поддържа от 8,0 до 8,6, с из-

10 ползването на буферна смес.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че буферната смес е натриев бикарбонат или калиев бикарбонат.
7. Метод съгласно претенциите от 1 до

15 6, характеризиращ се с това, че pH на водния разтвор на натриева основа е над 12.
8. Метод съгласно претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че алкилформиатът е в количество от 1,2 до 2,0, за предпочитане от 1,5 до 1,8 моларни еквивалента спрямо състав I.
9. Метод съгласно претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че кристализацията на омепразола се извършва при pH над 9.