MX2007010705A - Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.Info
- Publication number
- MX2007010705A MX2007010705A MX2007010705A MX2007010705A MX2007010705A MX 2007010705 A MX2007010705 A MX 2007010705A MX 2007010705 A MX2007010705 A MX 2007010705A MX 2007010705 A MX2007010705 A MX 2007010705A MX 2007010705 A MX2007010705 A MX 2007010705A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- process according
- preparation process
- diol
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 3-methoxy-propoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)CN1CCNCC1 RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento de preparacion de derivados de 2-(2- piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos o sales de los mismos, por resolucion de los correspondientes derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol racemicos. La resolucion se lleva a cabo a traves de la formacion de complejos de inclusion con el (S)-(-) o (R)-(+)- [1,1'-Binaftalen]-2,2'-diol en presencia de una amina, seguido de la rotura del complejo de inclusion mediante tratamiento de un hidroxido de metal alcalino. El enantiomero del derivado de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimid azol puede obtenerse mediante extracciones a un pH determinado con un disolvente organico adecuado. Permite llevar a cabo la resolucion con elevados rendimientos y elevada pureza optica, sin utilizar disolventes toxicos ni cromatografia.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 2- (2- PIRIDILMETILSULFINIL) -BENCIMIDAZOL ÓPTICAMENTE ACTIVOS
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol ópticamente activos a partir de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol racémicos .
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Diversos derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol son conocidos como inhibidores de la bomba de protones y son efectivos en el tratamiento de úlceras gástricas. Entre estos compuestos destacan el omeprazol, 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol; el lansoprazol, 2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridil] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol; el pantoprazol, 5- (difluorometoxi) -2- [[ (3, -dimetoxi-2-piridil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol; y el rabeprazol, 2-[ [ [4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridil] metil] sulfinil] -1H-bencimidazol . Estos compuestos son sulfóxidos que tienen un centro de asimetría en el átomo de azufre, por lo que existen en forma de mezcla racémica de dos enantiómeros.
En los últimos años, la obtención de los enantiómeros de compuestos farmacológicamente activos ha experimentado un interés creciente dado que pueden presentar propiedades farmacocinéticas y biológicas mejoradas respecto a la mezcla racémica .
Entre los enantiómeros de los derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) - bencimidazol conocidos se encuentra el esomeprazol que tiene la fórmula (I) indicada más abajo. Se trata del enantiómero (S) del producto racémico
omeprazol. La configuración S corresponde al (-) -enantiómero.
( i :
Se han descrito diversos métodos para la separación de los enantiómeros de omeprazol. En la DE 4035455 se describe un procedimiento de resolución de omeprazol mediante la utilización de un éter diastereoisomérico que se separa y posteriormente se hidroliza en una solución acida.
En la EP 652.872-A se describe un procedimiento de obtención de la sal magnésica de S-omeprazol basado en la resolución del omeprazol racémico por formación de un éster diastereoisomérico .
En la WO 04/2982-A se describe la separación de los enantiómeros de un prazol que comprende la reacción con un agente de coordinación (metal de transición) , un agente quelante y un ácido orgánico, y la posterior separación del aducto diastereoisomérico resultante.
Por último, en la CN 1.223.262 se describe un procedimiento de resolución de omeprazol por formación de complejos de inclusión con bi-2-naftol, bi-2-fenantrol o derivados del ácido tartárico. Los enantiómeros son recuperados a partir del complejo de inclusión mediante cromatografía. En las mejores condiciones descritas en este documento se obtiene
un exceso enantiomérico (e.e) del 87%, pero requiere utilizar una mezcla de benceno/hexano como disolvente. El benceno es un disolvente que presenta una elevada toxicidad por lo que no resulta adecuado para trabajar a escala industrial. Con otros hidrocarburos tales como el tolueno o el xileno, el e.e. obtenido es inferior al 62% lo que lo haria prácticamente inviable industrialmente. Este procedimiento además presenta los problemas propios de utilizar cromatografia a escala industrial. Asimismo, la reproducción de las condiciones experimentales descritas en este documento para la preparación de los compuestos de interés muestra que en realidad se obtienen con rendimientos globales bajos. En el artículo de Jingen Deng et al., "Resolution of omeprazole by inclusión complexation with a chiral host Binol", Tetrahedron Asymmetry 2000, vol. 11, pp . 1729-1732, cuyos autores figuran en la patente como inventores, se utiliza la misma ruta sintética. Sin embargo, únicamente se describe como disolvente una mezcla de benceno/hexano que presenta los inconvenientes que se han descrito anteriormente.
Así pues, resulta interesante disponer de un procedimiento alternativo para la preparación de cada uno de los enantiómeros individuales de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol . En particular, son de interés los procedimientos que sean de fácil industrialización y no conlleven la utilización de disolventes peligrosos ni la separación por técnicas cromatográficas .
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de cada uno de los
enantiómeros de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol, en particular para la preparación de cada uno de los enantiómeros del omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol. Los inventores han encontrado que en presencia de una amina se puede llevar a cabo la resolución de prazoles a través de la formación de complejos de inclusión con uno de los dos enantiómeros de un [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol sustituido, con elevados rendimientos y elevada pureza óptica, por un procedimiento que no conlleva la utilización de disolventes tóxicos ni separación cromatográfica. El enantiómero del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil ) -bencimidazol puede ser recuperado a partir del complejo de inclusión mediante tratamiento con un hidróxido de un metal alcalino y extracciones a un pH determinado con un disolvente orgánico adecuado.
Asi, según un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (I) o de una sal de los mismos, así como sus solvatos incluyendo hidratos,
donde Ri, R2 y R3 son radicales, iguales o distintos, que se seleccionan entre el grupo que consiste en H; (C?~C3)-alquilo; (C?-C3) -alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; y (Cx-C3) -alcoxi- (C?-C3) -alcoxilo; y R4 es un radical que se selecciona entre el grupo que consiste
en H y (C?-C3) -alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; que comprende:
a) tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de mezcla racémica con uno de los dos enantiómeros de un [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol sustituido, en una mezcla de una amina y un disolvente adecuado, para separar un complejo de inclusión formado entre uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) con uno de los enantiómeros del [1,1'-Binaftalen] -2, 2' -diol sustituido;
b) tratar el complejo de inclusión obtenido en la etapa anterior con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua para dar uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, o en forma de sal del mismo; y
c) en caso de obtenerse un enantiómero del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, opcionalmente, convertirlo en una sal del mismo.
Por enantiómero sustancialmente puro se entiende que tiene un exceso enantiomérico suficiente para una preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso concreto como detectará el experto en la materia a la hora de la explotación de la invención. Generalmente, el procedimiento puede ser útil industrialmente con un exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 85%, aunque preferiblemente el e.e. es mayor o igual al 95%, incluso si se desea por el procedimiento de la presente invención puede llegarse a e.e. mayor o igual al 99%.
En una realización preferida, el enantiómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (I) es aquél donde Ri es metilo; R2 es 2, 2, 2-trifluoroetoxilo; y R3 y R4 son hidrógeno. En otra realización preferida Ri y R2 son metoxilo; R3 es hidrógeno; y R4 es difluorometoxilo . En otra realización preferida Ri es metilo; R2 es 3-metoxi-propoxilo; y R3 y R4 son hidrógeno. En otra realización preferida Ri y R3 son metilo; y R2 y R son metoxilo.
La estrategia seguida para la resolución de la mezcla racémica se basa en la formación de complejos de inclusión con carácter diastereomérico, por adición de un agente quiral. Como es sabido por el experto en la materia, los diastereoisómeros, a diferencia de los enantiómeros, tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo la solubilidad, lo que permite la separación de los mismos. La selección del enantiómero del [ 1, 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol sustituido a utilizar se hará experimentalmente para conseguir el enantiómero deseado del compuesto de fórmula (I).
Preferiblemente el complejo de inclusión se forma con el (S) - (-) -[1, l'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II) o con el (R) - (+)-[l, l'-Binaftalen]-2,2'-diol de fórmula (II'). aunque podrían usarse también otros [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -dioles sustituidos.
n: :n' )
Asi, para obtener el S-omeprazol se forma el complejo de inclusión por tratamiento de omeprazol con el (S) -(-)-[ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol de fórmula (II). El exceso enantiomérico del complejo obtenido con el S-omeprazol es de aproximadamente un 97%.
Las condiciones más adecuadas para llevar a cabo el procedimiento varian en función de los parámetros considerados por el experto en la materia, como por ejemplo los productos de partida, la temperatura y similares. Se ajustarán en cada caso para conseguir la máxima cantidad de complejo de inclusión con el derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol . Estas condiciones podrán ser fácilmente determinadas por dicho experto en la materia mediante pruebas rutinarias, y con la ayuda de las enseñanzas de los ejemplos presentes en esta memoria.
Preferiblemente la relación molar de los productos de partida es de 0,5 a 3 moles del enantiómero correspondiente del [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol por mol de compuesto racémico. Más preferiblemente la relación molar varía entre 1,2 a 2 moles del [ 1, 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol correspondiente por mol de compuesto racémico. La relación molar más preferida es 1,5 moles del [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol correspondiente por mol de compuesto racémico.
Preferiblemente el disolvente utilizado, es un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno, o bien una mezcla de dichos hidrocarburos aromáticos con un hidrocarburo alifático (C6-C8) tal como hexano, ciciohexano o heptano. Preferiblemente el disolvente se selecciona entre tolueno, xileno, mezclas de tolueno/heptano, mezclas de tolueno/hexano, mezclas de xileno/heptano y mezclas de xileno/hexano . Las cantidades de disolvente varian en
función de los productos de partida. Normalmente esta cantidad está comprendida entre 5 y 50 ml/g. Preferiblemente entre 6 y 37 ml/g. Más preferiblemente alrededor de 12 ml/g.
En una realización preferida la amina es una amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, y tripropilamina . En una realización más preferida, la amina terciaria es la trietilamina. La cantidad de amina varía en función de los productos de partida. Normalmente esta cantidad está comprendida entre 0,01 a 5 ml/g. Preferiblemente entre 0,1 a 1 ml/g. Más preferiblemente alrededor de 0,2 ml/g.
Habitualmente, la formación del complejo de inclusión se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Preferentemente a una temperatura comprendida entre 50 y 100 °C.
El complejo de inclusión formado en la primera etapa puede aislarse del medio de reacción por filtración. Tras la filtración, el complejo de inclusión está formado por uno de los enantiómeros del [ 1 , 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol y uno de los enantiómeros del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol, y el filtrado mayoritariamente contiene el otro enantiómero del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil ) -bencimidazol .
Si se desea puede llevarse a cabo una o varias recristalizaciones del complejo de inclusión para aumentar el e.e. Preferiblemente se lleva a cabo con un alcohol (C?~ C4) , preferiblemente con etanol, o bien con uno de los disolventes utilizados para la formación del complejo de inclusión que se han mencionado anteriormente.
Para obtener el enantiómero deseado del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol que está formando parte del complejo de inclusión, debe romperse dicho complejo de inclusión. Esta rotura puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua.
Preferiblemente, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico o hidróxido potásico. Más preferiblemente, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico.
De manera preferida, el disolvente orgánico inmiscible o poco miscible en agua, se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (C6-Cs) tales como tolueno o xileno; cloruros alifáticos (C?-C3) tales como cloruro de metileno o cloroformo, y éteres alifáticos (C2-C8) tales como éter etílico, éter isopropilico o terc-butilmetiléter .
Las cantidades de disolvente y de agua varian en función del complejo de inclusión. Normalmente la cantidad de disolvente está comprendida entre 1 y 30 ml/g de complejo de inclusión. Preferiblemente entre 6 y 15 ml/g. Asimismo, la cantidad de agua normalmente está comprendida entre 1-30 ml/g de complejo de inclusión. Preferiblemente entre 4 y 15 ml/g.
Una vez se ha roto el complejo, se ajusta el pH del medio de reacción y se separan las fases. De esta manera, se separa el enantiómero del [ 1 , 1' -Binaftalen] -2 , 2 ' -diol utilizado, que se encuentra mayoritariamente en la fase orgánica, del enantiómero del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil ) -bencimidazol que se queda mayoritariamente en la fase acuosa. Preferiblemente la separación se lleva a cabo a un pH comprendido entre 10,5 y 12,5. Más preferiblemente entre
11,0 y 12,0.
El enantiómero del derivado de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol en forma de base libre se aisla mediante extracciones de la fase acuosa a un pH inferior, preferiblemente entre 6-10, con un disolvente inmiscible o poco miscible en agua y, opcionalmente, puede transformarse en una sal del mismo por métodos convencionales.
De manera preferida, el disolvente se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (Ce-C?) tales como tolueno o xileno; cloruros alifáticos (C?~C3) tales como cloruro de metileno o cloroformo y éteres alifáticos (C2-Cs) tales como éter etílico, éter isopropílico o terc-butilmetiléter .
Alternativamente, la sal de uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (I) se puede obtener directamente del medio de reacción por tratamiento con una sal de metal alcalino o alcalino-térreo. En una realización preferida la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es un haluro de metal alcalino o alcalino-térreo. En una realización más preferida, el haluro de metal alcalino o alcalino-térreo es el cloruro de magnesio.
Una ventaja de la presente invención radica en el hecho de que este procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil ) -bencimidazol puede proporcionar con igual facilidad cualquiera de los enantiómeros. Asimismo, la presente invención proporciona un procedimiento corto y eficiente de preparación de derivados de los enantiómeros de derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil ) -bencimidazol, con altos rendimientos y elevada pureza óptica. Además el enantiómero de configuración absoluta opuesta, se podria
racemizar, lo que permitirla un reciclaje en el proceso de fabricación y evitaría la pérdida de material de partida. De igual manera, el agente de resolución puede ser recuperado de la fase orgánica y ser utilizado en la siguiente fabricación.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracteristicas técnicas, aditivos, componentes o pasos. El resumen de esta solicitud se incorpora aqui como referencia. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracteristicas de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención para una determinada configuración estereoisomérica. Cuando se requiere otra configuración de los estereoisómeros, la invención puede llevarse a cabo de manera similar partiendo de compuestos de configuración adecuada, como seria obvio para personas con experiencia en la técnica.
Ejemplo 1: Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol* (S) -[ 1, 1' -Binaftalen] -2 , 2 ' -diol en tolueno/heptano con trietilamina
Se suspendieron 10.0 g de omeprazol (29.0 mmol) y 12.4 g de (S) - (-)-[l, l'-Binaftalen]-2,2'-diol (43.4 mmol) en 96 ml de tolueno, 24 ml de heptano y 2 ml de trietilamina. Se calentó a 70 °C durante 30 min. Se enfrió a 0-5 °C, se filtró el
sólido en suspensión y se secó con vacío a 40 °C. Se obtuvo el complejo de inclusión S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol de estequiometria 1:1 con un rendimiento del 94%
(corregido por HPLC) y un e.e. del 97% (según HPLC). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 11.9 (ÍH, señal ancha), 7.96 (ÍH, s),
7.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (ÍH, señal ancha), 7.32 (4H, m) , 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14
(2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 6.79 (ÍH, señal ancha), 4.70 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 4.63 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.17 (6H, s).
Ejemplo comparativo 1: Preparación del complejo de inclusión
S-omeprazol* (S) -[1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en benceno/hexano sin amina
A título comparativo, se preparó el complejo de inclusión S-omeprazol* (S) - [ 1 , 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol sin trietilamina. Se suspendieron 1,0 g de omeprazol (2,9 mmol) y 1,2 g de (S) - (-)-[l, l'-Binaftalen]-2,2'-diol (4,3 mmol) en 29 ml de benceno, 7 ml de hexano. Se calentó a 90 °C durante 30' . Se enfrió a 0/5 °C. Se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40°C. Se obtuvieron 1,5 g del compuesto del título con un rendimiento del 76 % corregido por HPLC y un e.e. 61 % según HPLC.
Ejemplo comparativo 2: Preparación del complejo de inclusión
S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2,2' -diol en tolueno/heptano sin amina
Se suspendieron 20.0 g de omeprazol (57.9 mmol) y 25.0 g de J_S)- (-) [1, l'-Binaftalen]-2,2'-diol (86.8 mmol) en 600 ml de tolueno y 150 ml de heptano. Se calentó a 85 °C durante 30 min. Se enfrió a 0-5 °C, se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacio a 40 °C . Se obtuvo el complejo de
inclusión S-omeprazol* (S) -[ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol de estequiometría 1:1 con un rendimiento del 25% corregido por HPLC y un e.e. del 94% según HPLC.
Ejemplo 2: Preparación del complejo de inclusión S-omeprazol* (S) - [1, 1 ' -Binaftalen] -2, 2' -diol en tolueno con trietilamina
Se suspendieron 10.0 g de omeprazol (29.0 mmol) y 12.4 g de (S)- (-) -[1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol (43.4 mmol) en 80 ml de tolueno y 2 ml de trietilamina. Se calentó a 70°C durante 30 min. Se enfrió a 0-5°C, se filtró el sólido en suspensión y se secó con vacío a 40°C. Se obtuvo el complejo de inclusión
S-omeprazol* (S) -[ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol de estequiometría 1:1 con un rendimiento del 89% corregido por
HPLC y un e.e. del 97% según HPLC. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 11.9 (ÍH, señal ancha), 7.96 (ÍH, s) , 7.86 (2H, d, J=8.9
Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (ÍH, señal ancha), 7.32
(4H, m) , 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 6.79 (ÍH, señal ancha), 4.70 (ÍH, d,
J=13.6 Hz), 4.63 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s) , 2.17 (6H, s) .
Ejemplo 3: Recristalización del complejo de inclusión S-omeprazol* (S)- [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en etanol
Se suspendieron 5 g de complejo de inclusión S-omeprazol* (S) -[1, l'-Binaftalen]-2,2'-diol (e.e. 95.7%) en 95 ml de etanol. Se calentó a 70 °C hasta completa disolución del producto. Posteriormente se enfrió a 0 °C. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con etanol y se secó a 40 °C con vacío. Se obtuvieron 3.1 g (rdto. 62%) de (S)-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol con un e.e. del 99.7%.
Con resultados similares se efectuó la cristalización también en los siguientes disolventes: metanol e isopropanol .
Ejemplo 4: Preparación de esomeprazol a partir del complejo S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en tolueno
Se disolvieron 5.0 g de complejo S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol en una mezcla H20 / tolueno mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se repitió el proceso hasta comprobar que en la fase acuosa no quedaba (S) -(-)-[ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol .Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7.0-7.5 y se extrajo con CH2C12. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 2.7 g de esomeprazol (99% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 12.2 (ÍH, señal ancha), 8.18 (ÍH, s), 7.3-7.7 (ÍH, señal ancha), 6.7-7.2
(ÍH, señal ancha), 6.92 (ÍH, dd, J=8.9 Hz, J' =2.1 Hz), 4.80 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 4.74 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 3.83 (3H, s),
3.67 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.20 (3H,s).
Ejemplo 5: Preparación de esomeprazol a partir del complejo S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en cloruro de metileno
Se disolvieron 1.0 g de complejo S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en una mezcla H20 / cloruro de metileno mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7.0-7.5 y se extrajo con CH2C12. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 0.5 g de esomeprazol (92% de rendimiento) .
Ejemplo 6: Preparación de esomeprazol a partir del complejo
S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2,2' -diol en terc-butilmetileter
Se disolvieron 5 g del complejo de inclusión S-omeprazol* (S) - [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol preparado en el Ejemplo 1, en una mezcla de agua/terc-butilmetiléter mediante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11,3 y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7,3 y se extrajo con diclorometano. Se separó la fase orgánica, se evaporó a sequedad y se obtuvieron 2,7 g de esomeprazol (99% de rendimiento).
Ejemplo 7: Preparación de esomeprazol magnésico a partir del complejo S-omeprazol* (S) -[ 1 , 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol en tolueno
Se disolvieron 10.0 g de complejo S-omeprazol* (S) -[ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol en una mezcla H20 / tolueno medíante adición de NaOH 10%. Se ajustó el pH a 11.5-12.0 y se separó la fase orgánica. Se repitió el proceso hasta comprobar que en la fase acuosa no quedaba (S) - (-) - [1 , 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol. Se añadieron 70 ml de H20 a la fase acuosa y se ajustó el pH a 11.5-12.0. Se añadieron 1.6 g de MgCl2 6 H20 disueltos en 10 ml de H20. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con H20 y se obtuvieron 4.3 g de sal magnésica de esomeprazol (76% de rendimiento) .
Claims (20)
1. Procedimiento de preparación de cada uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto racémico de fórmula (I), o una sal de los mismos, así como sus solvatos R, incluyendo hidratos, (I) donde Ri, R2 y R3 son radicales, iguales o distintos, que se seleccionan entre el grupo gue consiste en H; (C?-C3)-alquilo; (C?~C3) -alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; y (C?-C3) -alcoxi- (C?-C3) -alcoxilo; y R4 es un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en H y (C?-C3) -alcoxilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de F; caracterizado porque comprende: a) tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de mezcla racémica con uno de los dos enantiómeros de un [1,1'-Binaftalen] -2 , 2' -diol sustituido, en una mezcla de una amina y un disolvente adecuado, para separar un complejo de inclusión formado entre uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) con uno de los enantiómeros de un [1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol sustituido; b) tratar el complejo de inclusión obtenido en la etapa anterior con un hidróxido de metal alcalino en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que sea inmiscible o poco miscible en agua para dar uno de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, o en forma de sal del mismo; y c) en caso de obtenerse un enantiómero del compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, opcionalmente, convertirlo en una sal del mismo.
2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, donde el enantiómero del [ 1, 1' -Binaftalen] -2, 2' -diol sustituido se selecciona entre el (S) -(-)-[ 1, 1' -Binaftalen] -2,2'-diol de fórmula (II) y el (R) -(+)-[ 1, 1' -Binaftalen] -2,2'-diol de fórmula (II'). : n II')
3. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Ri metilo; R2 es 2,2,2-trifluoroetoxilo; y R3 y R4 son hidrógeno.
. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Ri y R2 son metoxilo; R3 es hidrógeno; y R4 es difluorometoxilo .
5. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Ri es metilo; R2 es 3-metoxi-propoxilo; y R3 y R4 son hidrógeno.
Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Ri y R3 son metilo; y R2 y R4 son metoxilo .
7. Procedimiento de preparación del compuesto definido en la reivindicación 6, donde el complejo de inclusión se forma con el (S) - (-)- [1, 1' -Binaftalen] -2 , 2' -diol de fórmula (II).
8. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la amina de la etapa a) es una amina terciaria.
9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, donde la amina terciaria es la trietilamina.
10. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el disolvente es un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno; o una mezcla de un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno con un hidrocarburo alifático (Ce-Ce) seleccionado entre hexano, ciciohexano y heptano.
11. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que además comprende llevar a cabo una o varias cristalizaciones selectivas del complejo de inclusión en un disolvente adecuado.
12. Procedimiento de preparación según la reivindicación 11, donde el disolvente se selecciona entre el grupo formado por un alcohol (C1-C4) ; un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno; y una mezcla de un hidrocarburo aromático seleccionado entre tolueno y xileno con un hidrocarburo alifático (Ce-Cs) seleccionado entre hexano, ciciohexano y heptano.
13. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el hidróxido de metal alcalino de la etapa b) se selecciona entre hidróxido sódico e hidróxido potásico.
14. Procedimiento de preparación según la reivindicación 13, donde el hidróxido de metal alcalino es el hidróxido sódico.
15. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde el disolvente orgánico de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos (C6-C8) , cloruros alifáticos (C?~C3) y éteres alifáticos (C2-Cs) .
16. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde la obtención de uno de los enantiómeros del compuesto (I) en forma de base libre comprende la separación de la fase orgánica a un pH comprendido entre 10.5-12.5, extracciones de la fase acuosa a un pH comprendido entre 6-10 con un disolvente adecuado y, opcionalmente, la transformación del compuesto obtenido en una sal del mismo por métodos convencionales.
17. Procedimiento de preparación según la reivindicación 16, donde el disolvente de la extracción se selecciona entre hidrocarburos aromáticos (Cß-Cß) , cloruros alifáticos (C?~C3) y éteres alifáticos (C2-C8) .
18. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde la sal de uno de los enantiómeros sustancialmente puros del compuesto racémico de fórmula (I) se obtiene directamente del medio de reacción por tratamiento con una sal de metal alcalino o alcalinotérreo .
19. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, donde la sal de metal alcalino o alcalino-térreo es un haluro de metal alcalino o alcalino- terreo.
20. Procedimiento de preparación según la reivindicación 19, donde el haluro de metal alcalino o alcalino-térreo es el cloruro de magnesio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200500546A ES2259269B1 (es) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. |
| PCT/EP2006/060193 WO2006094904A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-02-22 | Process for the preparation of optically active derivatives of 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole via inclusion complex with 1,1'-binaphthalene-2, 2'diol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007010705A true MX2007010705A (es) | 2007-11-08 |
Family
ID=36293310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007010705A MX2007010705A (es) | 2005-03-03 | 2006-02-22 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7777044B2 (es) |
| EP (1) | EP1858881B1 (es) |
| JP (1) | JP5097559B2 (es) |
| KR (1) | KR101246479B1 (es) |
| CN (1) | CN101133049B (es) |
| AT (1) | ATE406362T1 (es) |
| AU (1) | AU2006222032B2 (es) |
| CA (1) | CA2598224C (es) |
| CY (1) | CY1108491T1 (es) |
| DE (1) | DE602006002495D1 (es) |
| DK (1) | DK1858881T3 (es) |
| ES (2) | ES2259269B1 (es) |
| HR (1) | HRP20080510T3 (es) |
| MX (1) | MX2007010705A (es) |
| NO (1) | NO20074978L (es) |
| NZ (1) | NZ561214A (es) |
| PT (1) | PT1858881E (es) |
| WO (1) | WO2006094904A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200707335B (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1572680A2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-09-14 | Eva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation. |
| KR100641534B1 (ko) * | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
| BRPI0621832A2 (pt) * | 2006-07-05 | 2013-03-19 | Lupin Ltd | processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido |
| ATE534643T1 (de) * | 2007-06-07 | 2011-12-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers |
| BRPI0821386A2 (pt) * | 2007-12-18 | 2015-06-16 | Watson Pharma Private Ltd | Processo para a preparação de r-lansoprazol amorfo estável |
| WO2010079504A2 (en) * | 2008-05-14 | 2010-07-15 | Watson Pharma Private Limited | Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same |
| CN101391993B (zh) * | 2008-10-28 | 2012-07-04 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法 |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| EP2376476B1 (en) * | 2008-12-24 | 2014-06-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of esomeprazole |
| WO2011058569A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| CN102887885B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-12-10 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN103483407B (zh) * | 2013-10-10 | 2015-11-18 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种硫氰酸红霉素萃取结晶用复合溶媒及萃取结晶方法 |
| EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
| CZ307419B6 (cs) * | 2014-10-17 | 2018-08-08 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Způsob stanovení enantiomerní čistoty chirálních sulfoxidů pomocí 1H-NMR analýzy |
| CZ305940B6 (cs) * | 2014-10-17 | 2016-05-11 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Močovina na bázi binaftalenu pro stanovení enantiomerní čistoty chirálních sulfoxidů pomocí 1H-NMR analýzy |
| CN105294544B (zh) * | 2015-11-30 | 2017-09-22 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4035455A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI275587B (en) | 1999-06-17 | 2007-03-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| CN1117747C (zh) * | 2000-06-19 | 2003-08-13 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯兰索拉唑的制备方法 |
| WO2004002982A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| CN1223262C (zh) * | 2003-08-07 | 2005-10-19 | 广水市东晨菌业科技有限公司 | 天麻有性繁殖同步栽培的方法 |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
| ATE428707T1 (de) | 2005-12-28 | 2009-05-15 | Union Quimico Farma | Verfahren zur herstellung des (s)-enantiomers von omeprazol |
-
2005
- 2005-03-03 ES ES200500546A patent/ES2259269B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-22 HR HR20080510T patent/HRP20080510T3/xx unknown
- 2006-02-22 KR KR1020077019952A patent/KR101246479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 ZA ZA200707335A patent/ZA200707335B/xx unknown
- 2006-02-22 CA CA2598224A patent/CA2598224C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 AT AT06708457T patent/ATE406362T1/de active
- 2006-02-22 US US11/817,624 patent/US7777044B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 DE DE602006002495T patent/DE602006002495D1/de active Active
- 2006-02-22 DK DK06708457T patent/DK1858881T3/da active
- 2006-02-22 JP JP2007557470A patent/JP5097559B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 EP EP06708457A patent/EP1858881B1/en not_active Not-in-force
- 2006-02-22 PT PT06708457T patent/PT1858881E/pt unknown
- 2006-02-22 CN CN2006800068718A patent/CN101133049B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 AU AU2006222032A patent/AU2006222032B2/en not_active Ceased
- 2006-02-22 ES ES06708457T patent/ES2313617T3/es active Active
- 2006-02-22 WO PCT/EP2006/060193 patent/WO2006094904A1/en not_active Ceased
- 2006-02-22 NZ NZ561214A patent/NZ561214A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-22 MX MX2007010705A patent/MX2007010705A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-10-02 NO NO20074978A patent/NO20074978L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-07 CY CY20081101273T patent/CY1108491T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1108491T1 (el) | 2014-04-09 |
| EP1858881B1 (en) | 2008-08-27 |
| ES2259269B1 (es) | 2007-11-01 |
| CA2598224C (en) | 2012-08-28 |
| DK1858881T3 (da) | 2008-12-01 |
| JP5097559B2 (ja) | 2012-12-12 |
| CN101133049A (zh) | 2008-02-27 |
| DE602006002495D1 (de) | 2008-10-09 |
| AU2006222032B2 (en) | 2011-03-10 |
| JP2008531641A (ja) | 2008-08-14 |
| NO20074978L (no) | 2007-11-23 |
| ZA200707335B (en) | 2008-12-31 |
| CN101133049B (zh) | 2011-03-30 |
| HRP20080510T3 (hr) | 2008-12-31 |
| EP1858881A1 (en) | 2007-11-28 |
| CA2598224A1 (en) | 2006-09-14 |
| ATE406362T1 (de) | 2008-09-15 |
| NZ561214A (en) | 2009-09-25 |
| US7777044B2 (en) | 2010-08-17 |
| ES2259269A1 (es) | 2006-09-16 |
| PT1858881E (pt) | 2008-10-08 |
| WO2006094904A1 (en) | 2006-09-14 |
| US20080167473A1 (en) | 2008-07-10 |
| KR20070113212A (ko) | 2007-11-28 |
| AU2006222032A1 (en) | 2006-09-14 |
| KR101246479B1 (ko) | 2013-03-21 |
| ES2313617T3 (es) | 2009-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2598224C (en) | Process for the preparation of optically active derivatives of 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole via inclusion complex with 1,1'-binaphthalene-2, 2'diol | |
| AU2006345861B2 (en) | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds | |
| WO2009087672A1 (en) | A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole | |
| US7557218B2 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
| US8354541B2 (en) | Optical purification of esomeprazole | |
| US9115118B2 (en) | Process for the resolution of omeprazole | |
| AU2006331373B2 (en) | A process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole | |
| WO2012104863A2 (en) | Process for controlling the content of single enantiomer of omeprazole | |
| HK1117143A (en) | Process for the preparation of optically active derivatives of 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole via inclusion complex with 1,1'-binaphthalene-2,2'diol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |