BG61727B1 - Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори - Google Patents
Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори Download PDFInfo
- Publication number
- BG61727B1 BG61727B1 BG98689A BG9868994A BG61727B1 BG 61727 B1 BG61727 B1 BG 61727B1 BG 98689 A BG98689 A BG 98689A BG 9868994 A BG9868994 A BG 9868994A BG 61727 B1 BG61727 B1 BG 61727B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- phenyl
- formula
- nitrogen
- Prior art date
Links
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- -1 benzyloxy, hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- JCRRTHOBVNDWLU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 JCRRTHOBVNDWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims 3
- GMXOKMXUGLIAFM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]propan-1-one Chemical compound S1C(C)=NC(CN2CCC(CCC(=O)C=3C=C4SC(C)=NC4=CC=3)CC2)=C1 GMXOKMXUGLIAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 59
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SAXIENHJKRJSLD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)CCN1CC1=CC=CC=C1 SAXIENHJKRJSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NXRZDBNUUKWRKT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C(O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NXRZDBNUUKWRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDMDAJAZGSCRLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C(=O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GDMDAJAZGSCRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXSUZXBPENMLPO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-1h-indol-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC(N)=CC=C2NC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NXSUZXBPENMLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXQFHISRAHSHH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(benzenesulfonyl)-5-nitroindol-2-yl]-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPXQFHISRAHSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTRRBCLPYIXADL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-enal Chemical compound C1CC(C=CC=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 UTRRBCLPYIXADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWBOSCKXPMBVLG-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1CCCCC1 WWBOSCKXPMBVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N acrylaldehyde Natural products C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical group CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMQPVOZSGUQIP-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPMQPVOZSGUQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGJWJZWXCHYPB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HSGJWJZWXCHYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKZCFJJXOEGLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GFKZCFJJXOEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C)=CC2=C1 YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRKNZBYRNLPSY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2SC=1C(O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PLRKNZBYRNLPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFSUKMKWTWURM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2SC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HXFSUKMKWTWURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBFHLVSSMQQCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-piperidin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)CCC1CCNCC1 YLBFHLVSSMQQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSCEVNEBAYVTC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N=C(C)SC2=C1 CCSCEVNEBAYVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRSDXYBBXZHAI-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methylindole Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OQRSDXYBBXZHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNMHYXXPPMHKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC(N)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VDNMHYXXPPMHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGOHAFTDRVBBQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyl-1,3-diazonan-2-one Chemical compound O=C1NCCCCCCN1C1CCCCCCCC1 SDGOHAFTDRVBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCMQRWVMWLODV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 XNCMQRWVMWLODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KUDKGCHJOMOHOW-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-5-nitro-1H-indole Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KUDKGCHJOMOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPEONYJCVGSTMP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-piperidin-4-ylethanone Chemical compound C1CNCCC1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YPEONYJCVGSTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZOMUXKQIDEMV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(1-ethyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(C)=NC2=CC=1C(=O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 STZOMUXKQIDEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWZNRYRJTVGIL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(1-ethyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(CC)C(C)=NC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLWZNRYRJTVGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRDJIXLTOLBFE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)C=CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HCRDJIXLTOLBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLVJQPCJQSSCH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(C)=NC2=CC=1C(O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RSLVJQPCJQSSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVVQQBMMDFZLU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(5-nitro-1h-indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UEVVQQBMMDFZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CS1 AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BCBYNNJOGHVRKP-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(=NC2=C1C=CC(=C2)CC(=O)CC1=CC2=C(N(C(=N2)C)CC)C=C1)C Chemical compound C(C)N1C(=NC2=C1C=CC(=C2)CC(=O)CC1=CC2=C(N(C(=N2)C)CC)C=C1)C BCBYNNJOGHVRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISFFMBMSTYXGC-UHFFFAOYSA-N C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)=CC(=O)C=C(C=1N(C2=CC=C(C=C2C=1)[N+]([O-])=O)S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)=CC(=O)C=C(C=1N(C2=CC=C(C=C2C=1)[N+]([O-])=O)S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BISFFMBMSTYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101001082628 Mus musculus H-2 class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIAYRYLDISODN-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-[3-(1-benzylpiperidin-4-yl)propanoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)CCC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DDIAYRYLDISODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMGONVPXEFAP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(1-benzylpiperidin-4-yl)prop-2-enoyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C=CC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WEEMGONVPXEFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до хетероарилни амини с формула I, посочена по-долу, и до техни фармацевтично приемливи соли. Съединенията с формула I са ацетилхолинестеразни инхибитори и могат да се използват за подобряване на паметта при пациенти, страдащи от деменция и болестта на Алцхаймер.
Болестта на Алцхаймер е свързана с дегенерация на холинергичните неврони в базалната предна част на мозъка, която играе фундаментална роля в познавателните функции, включително паметта. Becker et al., Drug Development Research, 12, 163 - 195 (1988). B резултат на такава дегенерация, пациенти, страдащи от заболяването, значително намаляват ацетилхолиновия синтез, холинацетилтрансферазната активност, ацетилхолинестеразната активност и приемането на холин.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че ацетилхолинестеразните инхибитори са ефективни при повишаване на холинергичната активност и намират приложение за подобряване паметта на пациенти с болестта на Алцхаймер. Чрез инхибиране на ацетилхолинестеразния ензим тези съединения увеличават нивото на невротрансмитера ацетилхолин в мозъка и по този начин подобряват паметта. Becker et al., цитирани по-горе описват, че промените в поведението след инхибиране на холинестеразата изглежда съвпадат с предсказуеми пикови нива на ацетилхолин в мозъка. Те също разглеждат ефективността на трите известни ацетилхолинестеразни инхибитори физостигмин, метрифонат и тетрахидроаминоакридин.
В US 07/639, 614 и US 07/676, 918, също са описани хетероарилни амини, като ацетилхолинестеразни инхибитори.
Кратко описание на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
R2
FP в която един от R2, R3 и страничната
Z
II верига, съдържаща —С — могат евентуално да са свързани с въглеродния атом, означен със звездичка в пръстена В, вместо към бензоеновото ядро.
R1 означава фенил, фенил-С, 4алкил, цинамил или хетероарилметил, като хетероарилната част в този хетероарилметил може да бъде юпиазоло, триазоло, тиено, пиридо или изоксазолов радикал и фениловата и хетероариловата част могат евентуално да са заместени с един или два заместителя, които, независимо един от друг, могат да бъдат Cj 6алкил, С| 6алкокси или халоген;
R2 и R3 означават независимо водород, С16алкокси, С16алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома, бензилокси, хидрокси, фенил, бензил, халоген, нитро, циано, COOR4, CONHR4, NR4R5, NR4CORJ или SOpCH,-фенил, в която р означава 0,1 или 2;
R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород и С] 6алкил или R4 и R5, когато са част от NR4R5, евентуално образуват заедно с азота, към който са свързани, пръстен, съдържащ четири до осем члена, при което един атом от пръстена е азотен, а другите са въглеродни, кислородни или азотни, или R4 и R5, когато са част от NR4COR5, евентуално образуват заедно с азота и въглерода, към който са свързани, четири - до осемчленен лактамов пръстен; X означава азот; Y означава сяра; R6 означава водород. С, 6алкил, СОС] 6алкил или 8О2-фенил, където фениловата част в SOj-фенила може евентуално да е заместена с един до пет заместителя, подбрани независимо един от друг от С^алкил; η означава цяло число от 1 до 4; всяко q е независимо 1 или 2 и Z означава кислород или сяра, при условие, че всяка CHq група, в която q е 1, трябва да бъде свързана с една и само с една друга CHq група, в която q е 1.
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула (I). Примери на такива фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли са солите на хлороводородната киселина, на р-толу2 енсулфоновата киселина, на фумаровата, малеиновата, лимонената, янтърната, салициловата, оксаловата, бромоводородната, фосфорната, метансулфоновата, винената, ди-р-толуенвинена киселина и на бадемовата киселина.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави за инхибиране на ацетилхолинестеразата, съдържащи съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася освен това и до метод за инхибиране на ацетилхолинестеразата у бозайници, състоящ се в прилагане към бозайниците на такова количество от съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, което ефективно инхибира ацетилхолинестеразата.
Изобретението се отнася също така до метод за подобряване на паметта или за лечение, или за профилактика на болестта на Алцхаймер при бозайници, състоящ се в прилагане към бозайника на такова количество от съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, ефективно за подобряване на паметта или за лечение или профилактика на болестта на Алцхаймер.
В използвания тук термин “бозайници” се включват и хората.
Използваният тук термин “халоген” включва хлор, бром или флуор.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формулите:
или
в които X означава азот; Y означава сяра; R2 и R3 означават, независимо един от друг, С] 6алкил, хлор, флуор, метокси, амино или
О
I --ЧНССНз и R1 означава бензил, метоксибензил, флуоробензил или група с формула
в които W означава водород, Сь6алкил, фенил или бензил.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са:
- (2-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил) -3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (2-фенил-1 Н-бензимидазол-5-ил) -3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (1 -етил-2-метил-1 Н-бензимидазол-5ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (2-метил-6-бензотиазолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (2-метил-6-бензотиазолил) -3- [1 - [ (2метил-4-тиазолил) метил] -4-пиперидинил] -1пропанон;
- (5-метил-бензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[1(фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (6-метил-бензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-1-пропанон;
- (3,5-диметил-бензо [Ь] тиен-2-ил) -3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] - 1-пропанон;
- (бензо [Ь] тиен-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (бензофуран-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 - пропанон;
- (1 -фенилсулфонил-6-метил-индол-2ил)-3- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1пропанон;
- (6-метил-индол-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил)-4-пиперидинил]-1-пропанон;
- (1 -фенилсулфонил-5-амино-индол-2ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 пропанон;
- (5-амино-индол-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил)-4-пиперидинил]-1-пропанон и
- (5-ацетиламино-индол-2-ил) -3- [ 1 (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон.
Примери на други съединения съгласно изобретението са:
- (6-хинолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (5-индолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1-пропанон;
-(5-бензтиенил) -3- [- (фенилметил) -43 пиперидинил] -1-пропанон;
- (6-хиназолил)-3- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил] -1-пропанон;
- (6-бензоксазолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -
4-пиперидинил]-1-пропанон;
- (5-бензофуранил) -3- [ 1 - (фенилметил) 4-пиперидинил] -1-пропанон;
- (5-метил-бензимидазол-2-ил) -3- [ 1 -фенилметил) -4-пиперидинил] -1-пропанон;
- (6-метил-бензимидазол-2-ил) -3- [ 1 (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (5-хлор-бензо [Ь] тиен-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-1-пропанон;
- (5-азаиндол-2-ил) -3- [ 1 -фенилметил) 4-пиперидинил]-1-пропанон;
1-(6-азабензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[1- (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
1-(1Н-2-оксо-пироло[2',3',5,6]бензо [Ь] тиено-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1-пропанон;
- (6-метил-бензотиазол-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-1-пропанон;
- (6-метокси-индол-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
1-(6-метокси-бензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[1 (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон;
- (6-ацетиламино-бензо [Ь] тиен-2-ил) -3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон и
- (5-ацетиламино-бензо [Ь] тиен-2-ил) -3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон.
Във формула I се включват също така съединения, които са идентични със споменатите, но при които един или повече водородни, азотни или въглеродни атоми са замеСхема 1
нени с техни изотопи (например тритиум, въглерод-14 или азот-15 изотопи). Такива съединения са полезни за изследователски и диагностични цели при изследване на фармакокинетиката на метаболизма и анализиране на начина на свързване.
Съединенията с формула I могат да притежават оптични центрове и поради това могат да се явяват в различни изомерни форми. В изобретението се включват всички изомери на съединенията с формула I, включително смеси от тях.
Подробно описание на изобретението
Получаването на съединенията с формула 1 се илюстрира със следните схеми на реакции. Освен ако не е казано друго, в схемите на реакциите и следващото описание R', R2, R3, R4, R5, R6, п, q, р, X, Y и Z, както и структурната формула I, имат значенията, посочени по-горе.
Символът * (т.е. звездичката), който се явява в няколко структурни формули в схемите на реакциите, означава, че страничната верига, съдържаща
О Z S
— С — , — С — или — С — група, може евентуално да е свързана по-скоро към означения със звездичка въглероден атом, отколкото към бензеновия пръстен.
Всички публикации, книги, патенти и патентни заявки, цитирани в настоящото описание, са включени реферативно в него.
Продължение
1-А
Продължение
Схема ΐ
Схеца 3
+ p-xS, или
XIII
ζ R, J~(CHq)i
Wi
FP
Схема I илюстрира метод за получаване на съединения с формула I, в която Z означава кислород и страничната верига, съдържаща — С— е свързана към въглеродния атом,
II ζ
означен със звездичка в пръстена В (понадолу обозначени като съединения с формула I-A).
Изходните продукти с формула II и III са или търговски продукти или могат да се получат по синтетични методи, описани в литературата. (Виж J. Med Chem., 33, 2777 (1990); Tetrahedron Letters, 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem., 25, 191 (1990); Heterocycles, 29, 849 (1989); J. Org. Chem., 47, 757 (1982); J. Org. Chem., 54, 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Zur. J. Med. Chem. + Chim. Ther., 21, 223 (1986); Chem. Ber., 88, 34 (1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C), 1733 (1968); United States Patent 4 902 694; J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988);
Bull. Chem. Soc. Japan., 58, 785 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975); Synthetic Communications. 14, 947 (1984).
В схема I, съединение c формула II взаимодейства c подходящо съединение c формула III в присъствието на база, за да се получи съответното съединение с формула IV. Реакцията обикновено се провежда в среда на инертен за реакцията разтворител при температура от около - 78°С до около стайна температура. за предпочитане от около -78°С до около 0®С. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран (THF), етер, толуен, метиленхлорид, бензен и диоксан. Подходящи бази са литиев бис(трнметилсалил)амид, литиев диизопропиламид, натриев диизопропиламид, натриев бис(триметилсилил)амид, н-бутиллитий (пBuli). сек.бутиллитий (S-Buli) и терц.бутиллитий (терц.-Buli).
Съединението с формула IV, получено в предишния етап, след това се превръща в съответното съединение с формула Ι-А чрез взаимодействие с окислително средство. Примери на окислителни средства са манганов диоксид, хромов триоксид и селенов диоксид. Предпочита се манганов диоксид. Най-често, окислението се провежда в среда на инертен за реакцията разтворител при температура от около стайна до около 80°С, за предпочитане около 50 до 80°С. Примери на подходящи разтворители са метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, бензен и толуен. Предпочита се разтворителят да е метиленхлорид или бензен.
Схема 2 илюстрира метод за получаване на съединения с формула I, в която Z представлява кислород и η е 2,3 или 4 (по-нататък означени като съединения с формула 1-А’) и съединения с формула I, в която η представлява 2,3 или 4 и (CHq)n групата съдържа поне една въглерод-въглерод двойна връзка (по-нататък описани като съединения с формула IВ). При схема 2, изходните продукти с формули V и VI могат да се получат като търговски продукти или да се синтезират по методите, описани в литературата. (J. Org. Chem., 54 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Chem. Pharm. Bull., 39, 181 (1991); Chem. Ber., 119, 2069 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12,561 (1975).
Както е показано на схема 2, съединение с формула V взамодейства с алдехид с формула VI в присъствието на база, за да се получи съответното съединение с формула VII. Подходящи бази за тази реакция са натриев хидрид, литиев бис(триметилсилил)амид, пиперидин, пиролидин, литиев диизопропиламид, натриев диизопропиламид, н-бутиллитий и сек.-бутиллитий. Реакцията обикновено се провежда в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, диоксан, толуен, метиленхлорид или етер, като се предпочитат тетрахидрофуран, етер и толуен. Температурата на реакцията е от порядъка на -78 до 40°С, за предпочитане около -78 до около 0°С.
Ако реакцията между съединения с формули V и VI се провежда в присъствие на натриев или калиев С, 5алкоксид, то за разтворители се предпочита да се използват толуен, диметилфорамид тетрахидрофуран или метиленхлорид, със или без С1 ^алкохол и реакцията да се провежда при температура от около 40 до 80°С, и за предпочитане от около 0°С до около стайна температура.
Ако така получените съединения с формула VII се подложат на реакция на елиминиране, то се добиват съответните съединения с формула Ι-В. Елиминирането обикновено се провежда при взаимодействие на съединение с формула VII, в присъствие на база с реактив, способен да образува отцепваща се група при взаимодействие с хидроксилна група на формула VII. Подходящи реактиви са ацетен анхидрид, R’SOjCI, R’COCI, R’OCOCl и R7NCO, където R7 означава Cj 4алкил или фенил, евентуално заместени с 6алкил, С, 4алкокси или нитрогрупа. Подходящи бази са, например триетиламин, диизопропилетиламин, диазабициклоундекан и диазабициклононанон. Като разтворител може да се използва всеки инертен по отношение на реакцията разтворител (примерно метиленхлорид, хлороформ, тетрахидрофуран или толуол). Температурата на реакцията е от порядъка на 0 до 60°С, за предпочитане около 0°С до стайна температура.
Алтернативно, съединения с формула IВ могат да се получат при взаимодействие на подходящо съединение с формула VII със сол на Бургес Инер, която може да се получи от хлорсулфонилизоцианат, метанол и триетиламин, както е описано в J. Amer. Chem. Soc., 90, 4744 (1968). Обикновено, тази реакция се провежда в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, етер, бензен, толуен или диоксан, за предпочитане тетрахидрофуран при температура от около стайна до тази на кипене на разтворителя, за предпочитане от около 50 до около 80°С.
Съответното съединение с формула 1-А’ след това се получава чрез хидриране на съединение с формула Ι-В, получено в етапа погоре. Обикновено, хидрирането се провежда, като се използва платинов диоксид или паладий върху въглен при налягане от около 207 до около 345 kN/m2. Подходящи инертни по отношение на реакцията разтворители са тетрахидрофуран, метанол, етанол, етилацетат и смеси от тях. Предпочита се разтворителят да представлява смес от етанол и тетрахидрофуран или смес от етанол и етилацетат. Температурата на реакцията може да е от порядъка на 0 до 60°С. Предпочитаната температура е около стайната.
Получаването на съединения с формули Ι-С и Ι-Д е илюстрирано в схема 3. Съединенията с формула Ι-С са такива производни с формула I, при които пръстенът А е бензолов, У представлява NR6, R6 означава водород, X азот, R3 е водород и R2 е свързан към въглеродния атом, означен със звездичка в пръстена В. Съединенията с формула I-Д са такива производни с формула I, при които пръстенът А е бензолов, У представлява NR6, R6 е различен от водород, X е азот, R3 означава водород и R2 е свързан към въглеродния атом, означен със звездичка в пръстена В.
В схема 3 реакцията на съединение с формула IX с алдехид с формула X до получаване на съединение с формула XI се провежда, като се прилага начинът на работа, описан в схема 2 и в текста по-горе за етапите на реакцията V VII - I-B - I-A’.
Полученото съединение с формула XII след това се циклизира в присъствие на киселина, за да се добие съединението с формула Ι-С. Примери на киселини, които могат да се използват, са оцетна киселина, смес от оцетна киселина и Cj «алкохол, хлороводородна киселина и етер наситен с хлороводород. Тази реакция обикновено се провежда при температура от стайна до около 120°С. Предпочитат се температури около 60 до 90°С.
Към съединението с формула Ι-С може да се прибави R6 групата, за да се получи съответното съединение с формула I-Д. Това се осъществява чрез взаимодействие на съединение с формула Ι-С със съединение с формула R6, в която L представлява отцепваща се група. Реакцията се провежда в среда на инертен разтворител в присъствието на база при температура от около -78°С до около температурата на кипене на разтворителя. Подходящи бази са натриев хидрид, литиев диизопропилат, терц.бутиллитий и калиев терц.бутилат. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, метиленхлорид, бензен, етер, толуен или диоксан. Предпочита се реакцията да се проведе в среда на тетрахидрофуран в присъствието на натриев хидрид при температура около 0 до около 30°С.
Схема 4 илюстрира получаването на съединения с формула I, в които Z означава сяра (по-надолу описани като съединения с формула Ι-F) от съединения с формула Ι-Е. Това трансформиране се извършва при взаимодействие на съединение с формула Ι-Е с реактива на Лоусон (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид) или с фосфорен петосулфид (РД). Обикновено реакцията се провежда в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, ацетонитрил, хлороформ или толуол при температура от около стайна до около 110°С. Предпочита се като разтворител тетрахидрофуран или толуол при температура от около 60°С до около 80°С.
Съединения с формула I, в която R1 е различен от бензил, могат да се получат от съответните съединения с формула I, в която R1 представлява бензил (по-надолу означени като съединения с формула Ι-G), както е описано по-долу и илюстрирано на схема 5.
Първоначално съединение с формула IG взаимодейства с хлорформиат с формула CICOR6, в която R6 означава -CICHCH,,
II о
-СН2СН3 или -СН2С6Н5. Предпочитаният реактив е 1-хлоретилхлорформиат. Тази реакция, от която се получава съответното съединение с формула XIV, обикновено се провежда в среда на инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, дихлоретан, тетрахидрофуран или толуол, за предпочитане толуол, при температура от около 60°С до около 100°С, за предпочитане около 80°С до 85°С.
При нагряване на така полученото съединение с формула XIV в С, «алкохол, за предпочитане метанол или етанол, се получава съответното съединение с формула XV. Температурата на реакцията може да е от порядъка на 80 до тази на кипене на разтворителя, която се предпочита.
Съединението с формула XV, получено в предишния етап, след това се алкилира и с това се превръща в съответното съединение с формула I чрез въздействие със съединение с формула R‘L, в която L означава отцепваща се група, в присъствието на база. Примери на подходящи отцепващи се групи са хлор, бром, йод, мезилат, тозилат и трифлат. Подходящи бази са пиридин, триетиламин, диметиламинопиридин и калиев карбонат. Предпочита се триетиламин. Обикновено, алкилирането се провежда в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител като метиленхлорид или диметилформамид, при температура от около 0°С до около 100°С, за предпочитане от около стайна температура до около 60°С.
При всяка от горните реакции, налягането не е от критично значение. Подходящо е налягане от порядъка на около 0,5 атм до 3 атм, но за удобство се предпочита налягането на околната среда (обикновено около една атмосфера). Също така, при реакциите, при които предпочитаните температури варират в зависимост от конкретните съединения, не са цитирани предпочитани температури. При такива реакции, предпочитаната температура за дадения реактив може да се определи, като се проследи хода на реакцията чрез използване на тънкослойна хроматография.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат към даден пациент по различни начини, например, перорално - под формата на капсули или таблетки, парентерално - под формата на стерилни разтвори или суспензии, и в даден случай, и венозно - под формата на разтвор. Свободните бази на съединенията от изобретението могат да се формулират и прилагат под формата на техни фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли.
Дневната доза на съединенията от изобретението е обикновено от порядъка на около 1 до 300 mg/дневно средно за възрастен човек и може да се приложи наведнъж или разделена на няколко приема.
Когато са формулирани за парентерално приложение като разтвор или суспензия, съединенията от изобретението присъстват в концентрация от поне 1 % тегл., и за предпочитане между около 4 - 70 % тегл. (на база общото тегло на формулировката). Една дозирана единица за парентерално приложение обикновено съдържа между около 5 до 100 ml от едно или повече активни съединения.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат перорално с инертен разредител или с безвреден носител или те могат да се включат в желатинови капсули или да се пресоват в таблетки. Такива препарати трябва да съдържат поне 0,5 % от активното вещество или активните вещества, но концентрацията може да варира в зависимост от конкретната форма и може да е от 4 до 70 % тегл. (на база общото тегло на дозиращата единица). Формулировките за перорален прием обикновено съдържат между 1,0 до 300 mg от активното вещество.
Активността на съединенията от настоящото изобретение като ацетилхолинестеразни инхибитори може да се определи по няколко от стандартните биологични или фармако логични тестове. Един такъв метод за определяне на инхибирането на холинестеразата е описан от Ellman et al., “A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity”, Biochem. Pharm., 1, 88, (1961).
Настоящото изобретение е илюстрирано със следващите примери. Трябва обаче да се подразбира, че изобретението не се ограничава до специфичните детайли на тези примери. Точките на топене не са коригирани. Протон ядрено магнитния резонансов спектър (Ή ЯМР) и С13 ядрено магнитен резонансов спектър (С13 ЯМР) са измерени за разтвори в деутерохлороформ (CDC13) и позициите на пиковете са изразени в части на милион (ppm) след тетраметилсилан (TMS). Формата на пиковете са означени както следва: s синглет, d дублет, t триплет, q квартет, m мултиплет, b широк.
Пример 1. 1-[2-(5-метил-бензотиенил)]3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2-пропен1-ол
Към разтвор на 5-метил-бензотиофен (356 mg, 2,4 mmol) в 10 ml сух тетрахидрофуран се прибавя н-бутиллитий при -10°С и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 min. Към реакционната смес се прибавя разтвор на 3- [4- (N-бензилпиперидинил) ] пропенал (550 mg, 2,4 mmol) в 5 ml сух тетрахидрофуран при стайна температура. След като се бърка 30 min, към реакционната смес се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира, при което се получават 750 mg (90 %) от желания продукт.
Ή NMR (CDC13) δ 1,3 - 2,1 (m, 7Η), 2,3 - 2,5 (m, ЗН), 2,7 - 3,0 (m, 2Н), 3,47 (s, 2Н), 5,37 (d, 1Н), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,0 - 7,7 (m, 9H) ppm.
Съединенията от заглавията на примери 2 - 4 се получават по аналогичен на описания в пример 1 метод.
Пример 2. 1 - [2- (6-метил-бензотиенил) ] 3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2-пропен1-ол
Ή NMR (CDC13) δ 1,3 - 2,0 (m, 7Η), 2,4 (s, ЗН), 2,8 - 2,95 (m, 2Н), 3,45 (s, 2Н), 5,35 (d, 1Н), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,0 - 7,6 (m, 9H) ppm.
Пример 3. 1-(2-(2,5-диметил-бензотиенил) ] -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2пропен-1-ол
Ή NMR (CDC13) δ 1,35 - 2,0 (m, 7H),
2,3 (s, ЗН), 2,5 (s, ЗН), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 5,5 - 5,9 (m, 3H). 7,0 - 7,8 (m, 8H) ppm.
Пример 4. 1-(2-бензотиенил)-3-[1-(фенилметил) -4-пиперидинил] -2-пропен-1 -ол
Ή NMR (CDCip δ 1,3 - 2,0 (m, 7Η), 2,7 - 2,9 (m, 2Н), 3,45 (s, 2Н), 5,4 (d, 1Н), 5,6 5,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H) ppm.
Пример 5. 5-метил-бензотиен-2-ил-2-[1(фенилметил)-4-пиперидинил кетон
Към разтвор на суров 1-[2-(5-метил-бензотиенил) ] -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-2-пропен-1-ол (750 mg, 2,16 mmol) от пример 1 в 30 ml бензен се прибавя манганов диоксид (1,8 g, 20,7 mmol) и получената суспензия се нагрява на обратен хладник при кипене в продължение на 2 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през Целит. Филтратът се концентрира до сухо, при което се получават 602 mg сурова кафява полутвърда маса.
Ή NMR (CDC13) δ 1,4 - 1,9 (m, 4Н), 2,0 (dt, 2Н), 2,15 - 2,3 (m, 1Н), 2,4 (s, ЗН), 2,8 3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 6,8 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,0 - 7,18 (m, 1H), 7,2 - 7,9 (m, 9H) ppm.
Съединенията от заглавията на примерите 6 и 7 се получават по аналогичен на описания в пример 5 метод.
Пример 6. 2,5-диметил-бензотиен-2-ил2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] винилкетон
Ή NMR (CDCIj) δ 1,5 - 2,0 (m, 4Н), 2,1 (dt, 2Н), 2,2 - 2,4 (m, 1Н), 2,56 (s, ЗН), 2,8 (s, ЗН), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 6,72 (s, 0,4H), 6,8 (s, 0,6H), 7,06 (d, 0,6H), 7,1 (d. 0,4H), 7,3 - 7,8 (m, 8H) ppm.
Пример 7. Бензотиен-2-ил-2- [1-(фенилметил) -4-пиперидинил] винилкетон
Ή NMR (CDC13) δ 1,4 - 1,9 (m, 4Η). 1,95 - 2,1 (dt, 2Н), 2,2 - 2,35 (m, 1Н), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 6,86 (s, 0,4H), 6,9 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (d, 0,4H), 7,2 - 8,0 (m, 10H) ppm.
Пример 8. 1-(5-метил-бензо[Ь]тиен-2ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Към разтвор на суров 5-метил-бензотиен-2-ил 2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил) ] винилкетон от пример 5 (600 mg, 1,6 mmol) в смес от етанол (20 ml) и етилацетат (40 ml) се прибавя платинов оксид (PtO2) (60 mg) и се хидрира при 345 kN/m2 в продължение на 2 h. (Чрез тънкослойна хроматография се доказва, че реакцията не е приключила). Прибавят се допълнително още 45 mg PtO2 и сместа се хидрира още 1 h. Сместа се филтрува през Целит и филтратът се концентрира до сухо и се пречиства чрез хроматографиране, като се използва хлороформ до 2 % метанол в хлороформ като елуент, за да се получат 232 mg от съединението от заглавието.
‘Н NMR (CDC13) δ 1,2 - 2,1 (m, 9Н),
2.52 (s, ЗН), 2,9 - 3,0 (m, 2Н), 3,05 (t, 2Н),
3.52 (s, 2Н), 7,2 - 7,4 (m, 6Н), 7,7 (s, 1Н), 7.75 (d, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm.
Съединенията от заглавията на примери 9 - 11 се получават по аналогичен на описания в пример 8 метод.
Пример 9. 1-(6-метил-бензо[Ь]тиен-2ил-3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Ή NMR (CDCIj) δ 1,2 - 2,05 (m, 9Η),
2.5 (s, ЗН), 2,7 - 2,8 (m, 2Н), 3,0 (t, 2Н), 3,5 (s. 2Н), 7,2 - 7,4 (m, 6Н), 7,65 (s, 1Н), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm.
Пример 10. 1-(3,5-диетил-бензо[Ь]тиен-2-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] 1-пропанон
Ή NMR (CDCIj) δ 1,2 - 2,0 (m, 9H),
2.5 (s, ЗН), 2,75 (s, ЗН), 2,8 - 3,0 (m, 4H),
3.5 (s, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 8H) ppm.
Пример 11. 1-(бензотиен-2-ил)-3-[1(фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Ή NMR (CDCIj) δ 1,1 - 2,0 (m, 9Η), 2,8 - 2.95 (m, 2Н), 3,05 (t, 2Н), 3,5 (s, 2Н), 7,2 -
7.5 (7Н), 7,8 - 7,9 (m, 2Н), 7,95 (s, 1Н) ppm.
Пример 12. Бензофуран-2-ил-2-[1-(фенилметил) -4-пиперидинил] винилкетон
Към разтвор на диизопропиламин (0,5 ml,
3.6 mmol) в 15 ml сух тетрахидрофуран се прибавят 2,5 М н-бутиллитий (1,3 ml, 3,3 mmol) при -78°С. След като се бърка при -78°С в продължение на 20 min, при -78°С се прибавя разтвор на бензофуран-2-ил метилкетон (0,48 g, 3 mmol) в 3 ml сух тетрахидрофуран и при тази температура се бърка 1,5 h. Към сместа се прибавя вода и солна луга и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира, за да се получат 1,117 g от продукта под формата на масло. Маслото се разтваря в 15 ml метиленхлорид и се прибавя мезилхлорид (0,24 ml, 3 mmol) и триетиламин (0.42 ml, 3 mmol) при стайна температура.
Сместа се бърка при стайна температура една нощ, след това се прибавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши и се концентрира, за да се получат 0,827 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел, като се използва хлороформ до 5 % метанол в хлороформ за елуент. Получават се 430 mg белезникави кристали.
Т.т. 186 - 188°С ‘Н NMR (CDC13) δ 1,8 - 3,0 (m, 7Н), 3,1
- 3,4 (m, 2Н), 4,0 (br s, 2H), 6,9 (s, 04H), 6,96 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (d, 0,4H), 7,2 -
7,7 (m, 10H) ppm.
Пример 13. Бензофуран-2-ил-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] 1-пропанон
Към разтвор на бензофуран-2-ил-2- [ 1 - (фенилметил)-4-пиридинил] винил кетон (410 mg) в смес от етанол (70 ml) и етилацетат (40 ml) се прибавя платинов оксид (80 mg) и се хидрира при 310,5 kN/m2 в продължение на 1 h. Сместа се филтрува през Целит и филтратът се концентрира до сухо, за да се получи белезникава твърда маса, която се прекристализира от етилацетат за да се получат 162 mg бели кристали.
Т.т. 199 - 200°С
Ή NMR (CDC13) δ 1,4 - 2,2 (m, 7Η), 2,4
- 2,6 (m, 2Н), 2,97 (t, 2Н), 3,3 - 3,5 (m, 2Н),
4,1 (ABq, 2Н), 7,1 - 7,7 (m, 10Н) ppm.
Пример 14. 1-[2-^-фенилсулфонил-6метил-индолил] -3-(1- (фенилметил) -4-пиперидинил]-2-пропен-1-ол
Към разтвор на N-фенилсулфонил-б-метил индол (1,18 g, 4,34 mmol) в 30 ml сух тетрахидрофуран, охладен до -78°С, се прибавят 3,5 ml (5,2 mmol) 1,5 М литиев диизопропиламид в циклохексан при -78°С. След като се бърка 1 h при -78°С, при -78°С се прибавя разтвор на 3-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2-пропенал (1,0 g, 4,36 mmol) в 5 ml сух тетрахидрофуран и при тази температура се бърка още 40 min. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира, при което се получават 2,23 g оранжево масло. Маслото се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел, като за елуент се използва 2 % метанол в хлороформ. Получава се 1,0 g от продукта от заглавието като жълто масло.
Ή NMR (CDC13) δ 1,4 - 1,8 (m, 4Η), 1,9
- 2,1 (m, ЗН), 2,45 (s, ЗН), 2,85 - 2,95 (m.
2Н), 3,3 (br s, 1H), 3,5 (s, 2H), 5,6 - 5,9 (m. 3H), 6,55 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,2 - 7,9 (m, 12H) ppm.
Пример 15. N-фенилсулфонил-б-метилИНДОЛ-2-ИЛ-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]винилкетон
Към разтвор на 1-[2-^-фенилсулфонил-6-метил-индолил) ] -3- [ 1 - (фенилметил) -4пиперидинил]-2-пропен-1-ол (1,2 g, 2,4 mmol) в 30 ml сух метиленхлорид се прибавя манганов диоксид (MnO2) (1,0 g, 11,5 mmol). Сместа се бърка 4 h при кипене, охлажда се до стайна температура и се филтрува през Целит. Филтратът се концентрира, за да се получи жълто масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел, като за елуент се използва хлороформ до 2 % метанол в хлороформ. Получават се 740 mg (62 % от теоретичния добив) от съединението от заглавието като жълто масло.
Ή NMR (CDC13) δ 1,4 - 1,8 (m, 4Η), 1,9
- 2,1 (m, 2Н), 2,15 - 2,3 (m, 1Н), 2,5 (s, ЗН),
2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 6,55 (s, 0,45H), 6,65 (s, 0,55H), 6,9 (d, 0,55H), 6,98 (d, 0,45H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 9H), 7,9 - 9,1 (m, 3H) ppm.
Пример 16. 1-(1-фенилсулфонил-6-метил-индол-2-ил) -3-(1- (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Към разтвор на N-фенилсулфонил-б-меТИЛ-ИНДОЛ-2-ИЛ-2- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] винилкетон (360 mg, 7,2 mmol) в смес от тетрахидрофуран/етанол (25 ml/25 ml) се прибавя платинов окис (РЮ2) (40 mg) и се хидрира при 310,5 kN/m2 в продължение на 75 min. Сместа се филтрува през Целит. Филтратът се концентрира до сухо, за да се получи тъмно масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел, като се използва хлороформ за елуент. Получават се 200 mg от продукта от заглавието като жълто масло.
Н NMR (CDC13) δ 1,2 - 1,75 (m, 7Н),
1,8 - 2,0 (m, 2Н), 2,5 (s, ЗН), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,5 (s, 2Н), 7,0 (s, 1Н), 7,1 (d, 1H), 7,2
- 8,0 (m, 12H) ppm.
Пример 17. 1-(6-метил-индол-2-ил)-3[ 1 - (финилметил) -4-пиперидинил ] -1 -пропанон
Към суспензия на N-фенилсулфонил-бметил-индол-2-ил-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]етилкетон (150 mg) в 20 ml метанол се прибавят 1,5 ml 2 N натриев хидроксид (NaOH), кипи се на обратен хладник и се бърка при тази температура в продължение на 70 min. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира, за да се получат 100 mg от съединението от заглавието като кафяво масло.
Ή NMR (CDC13) δ 1,2 - 1,8 (m, 7Η), 1,8
- 2,0 (m, 2Н), 2,42 (s, ЗН), 2,8 - 3,0 (m, 4Н),
3.5 (s, 2Н), 6,95 (d, 1Н), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 6H), 7,55 (d, 1H) ppm.
Пример 18. 1-(2-бензотиазолил)-3-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2-пропен-1-ол
Към разтвор на бензотиазол (0,243 g, 1,8 mmol) в 5 ml сух тетрахидрофуран се прибавят
1.5 М литиев диизопропиламид в циклохексан (1,45 ml) при -78°С и се бърка при тази температура 15 min. Прибавя се разтвор на 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]пропенал (452 mg, 1,92 mmol) в 3 ml сух тетрахидрофуран при 78°С и при тази температура се бърка 30 min. Към сместа се добавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира, при което се добива гъсто жълто масло с количествен добив.
Ή NMR (CDC13) δ 1,6 - 2,15 (m, 7Η),
2,85 - 3,0 (m, 2Н), 3,5 (s, 2Н), 5,5 (d, 1Н), 5,7
- 6,1 (m, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) ppm.
Пример 19. 2-бензотиазолил-2-[1-(фенилметил) -4-пиперидинил] -винилкетон
Към разтвор на 1-(2-бензотиазолил)-3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2-пропен-1 ол (654 mg, 1,8 mmol) в 25 ml метиленхлорид се прибавя манганов диоксид (0,782 g, 9 mmol) и се нагрява при кипене. След 3 h сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, за да се получат 0,655 mg тъмно масло. Маслото се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел, като се използва 2 %-ен метанол в хлороформ за елуент. Добиват се 0,487 g кехлибарено масло, което се втвърдява при престояване една нощ.
Ή NMR (CDC13) δ 1,5 - 1,9 (m, 4Η), 2,0
- 2,15 (m, 2Н), 2,3 - 2,5 (m, 1Н), 3,5 (s, 2H),
7,2 - 7,6 (m, 9H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H) ppm.
Пример 20. 1-(бензотиазол-2-ил)-3-[1(фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Към разтвор на 2-бензотиазолил 2- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-винилкетон (146 mg, 0,4 mmol) в смес от етилацетат/етанол (10 ml/ 10 ml) се прибавя платинов диоксид (20 mg) и се хидрира при 345 kN/m2 в продължение на 3 h. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира до сухо, за да се получат 0,154 g тъмно масло. Маслото се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел, като се използва хлороформ за елуент, при което се получават 37 mg от съединението от заглавието под формата на кафяво масло.
Ή NMR (CDC13) δ 1,2 - 1,4 (m, ЗН),
1.7 - 1,85 (m, 4Н), 1,85 - 2,1 (m, 2Н), 2,8 3,0 (m, 2Н), 3,3 (dd, 2Н), 3,5 (s, 2Н), 7,2 -
7.4 (m, 5Н), 7,45 - 7,65 (m, 2Н), 7,95 (dd, 1Н), 8,2 (dd, 1H) ppm.
Пример 21. ^фенилсулфонил-5-нитроиндол
Разтвор на 5-нитроиндол (1,62 g, 10 mmol) в 30 ml диметилформамид се третира с 60 %-ен натриев хидрид (0,44 g, 11 mmol) при стайна температура. След 3 min се прибавя бензенсулфонилхлорид (1,766 g, 10 mmol). Сместа се бърка при стайна температура една нощ и към нея се прибавя вода. Образуваната утайка се отфилтрува, при което се получава жълта твърда маса, която се изсушава под вакуум, за да се получат
2.7 g (89 %) от съединението от заглавието.
Ή NMR (CDCip δ 6,82 (d, 1Η), 7,45 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H) ppm.
Пример 22. ^фенилсулфонил-5-нитроИНД0Л-2-ИЛ-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -винилкетон
Към разтвор на ^фенилсулфонил-5нитроиндол (646 mg, 2,14 mmol) в 10 ml сух тетрахидрофуран се прибавя литиев диизопропиламид (1,5 М в циклохексан) (1,7 ml, 2,6 mmol) при -78°С. След 1 h при -78°С се прибавя разтвор на 3- [4-Ш-фенилметилпиперидинил)]-пропенал (490 mg, 2,14 mmol) в 2 ml сух тетрахидрофуран. След 40 min при -78°С към сместа се прибавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши и се концентрира, при което се добиват 1,149 g жълто масло. Маслото се разтваря в 30 ml бензен, прибавя се манганов диоксид (1,86 g,
21.4 mmol) и сместа се нагрява при кипене 4 h. Прибавят се допълнително още 900 mg манганов диоксид и сместа се нагрява при кипене една нощ. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, за да се получи кафяво масло, което се пречиства чрез конна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва хлороформ. Съединението от заг лавието се получава като кафяво масло.
Ή NMR (CDClp δ 1,45 - 1,95 (m, 4Η), 1,95 - 2,1 (m, 2Н), 2,15 - 2.4 (m, 1Н), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H). 6,55 (s, 0,5H), 6,62 (s, 0,5H), 6,98 (d, 0,5H), 7,05 (d, 1H) 7,1 (s, 1H),
7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 8,05 - 8,15 (m, 2H), 8,2 - 8,4 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) ppm.
Пример 23. М-фенилсулфонил-5-нитроИНДОЛ-2-ИЛ-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -етилкетон
Към разтвор на №-фенилсулфонил-5нитроиндол-2-ил-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-винилкетон (187 mg, 0,35 mmol) в смес от етилацетат/етанол (20 ml/8 ml) се прибавя платинов диоксид (50 mg) и се хидрира при 276 kN/m2 в продължение на 1,5 h. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, за да се добият 177 mg (100 %) кафяво масло.
Ή NMR (CDClp δ 1,1 - 2,0 (m, 9Η), 2,75 - 2,9 (m, 2Н), 2,92 (t, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 6,68 (d, 1Н), 6,72 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 -
7,5 (m, 8H), 7,7 - 7,9 (m, 3H) ppm.
Пример 24. 5-нитроиндол-2-ил-2-[1(фенилметил) -4-пиперидинил] -етилкетон
Разтвор на ^фенилсулфонил-5-нитроИНДОЛ-2-ИЛ-2- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-етилкетон (160 mg. 0,32 mmol) в 3 ml метанол и 2 ml 2 N натриев хидроокис се нагрява при кипене в продължение на 2 h. Сместа се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда със солна луга и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и концентрира до сухо, за да даде 144 mg кафява твърда маса, която се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Добиват се 31 mg от съединението от заглавието като кафява твърда маса.
Ή NMR (CDC13) δ 1.1 - 2,0 (m, 9Η), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,5 (s, 2Н). 6,76 (dd, 1Н), 6,9 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7.1 - 7,3 (m, 6H) ppm.
Пример 25. 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) -3- [ (1 -фенилметил) -4-пиперидинил] -2-пропен-1 -он
Смес от 0,1 g (0.5 мМ) 1-етил-2-метилбензимидазол-5-ил-метилкетон и 0,1 g (0,5 мМ) 4-формил-^бензилпиперидин в 10 ml тетрахидрофуран се охлажда до -78°С в атмосфера на азот. Към тази смес на капки се прибавят 0,5 ml (0,5 мМ) 1 М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при -78°С 1 h, след това се затопля до стайна температура, към сместа се прибавят 10 ml вода и pH се наглася на 2,0 с помощта на 1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с 15 ml етилацетат. pH на водния слой след това се наглася на 3,0, на 4,0, на 5,0, на 6,5 и на 8,5 с 1 N натриева основа, като всеки път се екстрахира с по 15 ml етилацетат. Етилацетатните екстракти при pH = 5,0 и 6,5 се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, за да се получат 50 mg (26 %) от съединението от заглавието като масло.
Тънкослойна хроматография (10:1 CHCI3:CH3OH), Rf = 0,58.
Ή NMR (CDC13) δ 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 6,90 (m, 3H), 4,14 (q, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,4 - 2,1 (m, 5H), 1,40 (t, 3H).
Пример 26. 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1-пропанон хидрохлорид
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 25 0,14 g (0,36 мМ) в 20 ml етанол се прибавят 10 mg платинов диоксид и сместа се хидрира при 345 kN /т2 в продължение на 1 h. Реакционната смес се отфилтрува и етанолът, използван като разтворител, се изпарява. Остатъкът се суспендира в 50 ml 1 : 1 смес от етилацетат : вода и pH се наглася на
8,5 с 1 N натриева основа. Етилацетатният слой се суши (над натриев сулфат) и се изпарява, за да се добие 0,1 g (72 %) от свободната база на съединението от заглавието под формата на масло.
Тънкослойна хроматография: (10:1 хлороформ.метанол), Rf = 0,64
Ή NMR (CDC13) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,28 (m, 6H), 4,18 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,4 2,0 (m, 9H), 1,30 (t, 3H).
Маслото се разтваря в етилацетат и към този разтвор на капки се прибавя разтвор на хлороводород в етер. Получената утайка се филтрува и се стрива с хексан, за да се получат 0,105 g от съединението като хигроскопична бяла маса.
Т.т. 165 - 167°С.
Масспектър: 389,2 (р), 298,0 (р-91), 172,0 (р-217), 90,9 (р-298, базов пик).
Пример 27. 1-(2-метил-6-бензотиазолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -2пропен-1-он
Смес от 0,191 g (0,001 М) 2-метил-6 бензотиазолил метилкетон (получен, както е описано от S.S.Sawhney, J. Singh u O.P.Bansal, J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975) и 0,203 g (0,001 M) 4-формил-ГЧ-бензил пиперидин в 5 ml тетрахидрофуран се охлажда до -78°С в атмосфера на азот. Към този разтвор се прибавят на капки 0,73 ml (0,0011 М) литиев диизопропиламид (1,5 М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес се бърка при -78°С още 1 h и се затопля до 0°С. Към реакционната смес се прибавят 5 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват, за да се получат 0,4 g кафява смола. Този остатък се хроматографира върху 30 g силикагел, като за елуент са използва смес от 98 : 2 метиленхлорид: метанол. Събират се съответните фракции, за да се получат 0,122 g (32 %) от съединението от заглавието като аморфна маса.
Тънкослойна хроматография (10 : 1 метиленхлорид: метанол) Rf = 0,63.
Ή NMR (CDCLj) δ 8,42 (s, Ш), 7,9 (m, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 5H), 6,8 - 7,1 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,8 (s, ЗН), 1,4 - 2,5 (m, 7H).
Масспектър: 376,1600. Изчислено за C23H24N2OS : 2,6 ppm.
Пример 28. 1-(2-метил-6-бензотиазолил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 пропанон хидрохлорид
0,120 g (0,319 mmol) от свободната база от съединението от заглавието на пример 27 се разтварят в 50 ml етанол. Към този разтвор се прибавят 50 mg платинов диоксид и сместа се хидрира при 345 kN/m2 в продължение на 1 h. Сместа се филтрува и етанолът се изпарява, за да се получат 0,112 g (100 %) от съединението от заглавието (като свободна база) под формата на аморфна маса.
Тънкослойна хроматография (10 : 1 метиленхлорид:метанол) Rf = 0,5.
Ή NMR (CDC13) δ 8,45 (s, IH), 8,02 (dd, 2H), 7,25 (m, 5H), 3,5 (s, 2H), 3,02 (m, 2H),
2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,4 - 2,0 (m, 9H).
Масспектър: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p206), 91 (p-287, базов пик).
Този остатък се разтваря в 15 ml етилацетат, към който се прибавя хлороводород, разтворен в етилацетат. Получената утайка се филтрува и се суши под вакуум, за да се получат 92 mg (70 %) от съединението от заглавието.
Т.т. 110 - 112°С.
Пример 29. М-ацетил-4-аминоацетофенон
Смес от 5,0 g (0,37 М) 4-аминоацетофенон, 3,8 ml (0,04 М) оцетен анхидрид и
5,5 ml (0,04 М) триетиламин се разтварят в 50 ml метиленхлорид и се бъркат при стайна температура 18 h. От разтвора се отделя бяла утайка, която се отделя чрез филтруване. Утайката се промива с вода и се суши на въздух, за да се получат 3,32 g (49 %) Nацетил-4-аминоацетофенон.
Тънкослойна хроматография (1:1 хлороформ:етилацетат) Rf = 0,61.
Ή NMR (CDC13) δ 8,58 (br s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Пример 30. ^бензоил-4-аминоацетофенон
Смес от 5,0 g (0,37 M) 4-аминоацетофенал,
4,7 ml (0,04 М) бензоилхлорид и 5,5 ml (0,04 Μ триетиламин се разтварят в 50 ml метиленхлорид и се бъркат при стайна температура 18 h. Получената утайка се отфилтрува и се промива с вода. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на хлороформа се получават 4,2 g (47 %) М-бензоил-4-аминоацетофенон.
Т.т. 206 - 208°С.
‘Н NMR (CDC13 + DMSO) δ 9,58 (br s, IH), 7,80 (m, 6H), 7,34 (m, 3H), 2,44 (s, 3H).
Пример 31. К-ацетил-3-нитро-4-аминоацетофенон
Към 10 ml димяща азотна киселина, охладена до 0°С, се прибавя на порции 1,0 g (5,6 мМ) М-ацетил-4-аминоацетофенон. Температурата се поддържа под 5°С, за да се избегне излишно нитриране на бензеновия пръстен. Разтворът се бърка 15 min при 0°С и след това внимателно се излива върху лед. Отделя се жълта утайка, която се отфилтрува, при което се получават 0,42 g (34 %) от съединението от заглавието.
Тънкослойна хроматография (2 : I хлороформ:етилацетат) Rf = 0,78.
Ή NMR (CDC13) δ 8,9 (d, IH), 8,77 (s, IH) 8,16 (s, IH), 2,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Пример 32. Ь'-бензоил-3-нитро-4-аминоацетофенон
Към 10 ml димяща азотна киселина, охладена до -5°С, се прибавят на порции 2,5 g (0,01 М) К-бензоил-4-аминоацетофенон Температурата се поддържа под 0°С. Реакционната смес се бърка 10 min и полученият разтвор се излива върху лед. Получава се жълта утайка, която се отделя чрез филтруване. Утайката се разтваря в хлороформ и се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва хлороформ. Събират се подходящите фракции и се изпаряват, при което се получава 1,0 g (35 %) от съединението от заглавието като жълта твърда маса.
Ή NMR (CDC13) δ 9,12 (d, 1Η), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 2,66 (s, 3H).
Пример 33. 3-[l-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 - (З-нитро-4-ацетамидо-фенил) -2пропен-1-он
Разтвор на 2,6 g (11,7 mmol) N-ацетилЗ-нитро-4-аминоацетофенон в 25 ml тетрахидрофуран се охлажда до -60°С в атмосфера на азот. Към разтвора се прибавят 4,7 ml (11,7 mmol) N-бутиллитий (2,5 М в хексан), като температурата се поддържа под -60°С. Реакционната смес се бърка 15 min. На капки се прибавя разтвор на 4-формил-Щбензилпиперидин, разтворен в 5 ml тетрахидрофуран, като температурата се под държа под -55°С. Реакционната смес се бърка 1 h и след това се затопля до стайна температура, при стайна температура към сместа се прибавя вода 10 ml и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, за да се получи тъмно масло. Това масло се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва 5 : 1 хлороформ:етилацетат. Събират се подходящите фракции, при което се получават 1,2 g (25 %) от съединението от заглавието като масло, което бавно изкристализира.
Тънкослойна хроматография (10:1) хлороформ:метанол) Rf - 0,45.
*Н NMR (CDC13) δ 8,90 (d, 1Н), 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,30 (m, 5H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,5 - 2,15 (m, 5H).
Пример 34. 3- [1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 - (З-нитро-4-бензоил-амидофенил) 2-пропен-1-он
Разтвор на 0,80 g (2,90 mmol) от съединението от заглавието на пример 32 в 30 ml безводен тетрахидрофуран се охлажда до -70°С в атмосфера на азот. Към разтвора се прибавя на капки 1,2 ml (2,9 mmol) N-бутиллитий (2,5 Μ разтвор в хексан), при което разтворът се оцветява в тъмно. Разтворът се бърка при -70° в продължение на 10 min. Към тази смес се при бавя на капки разтвор на 0,6 g (2,9 mmol) 4формил-М-бензилпиперидин в 10 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес бавно се затопля до стайна температура и се бърка 18 h. Към реакционната смес се прибавят 25 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва 1 : 1 хлороформ:етилацетат. Подходящите фракции се събират, за да се получат 0,45 g (34 %) от съединението от заглавието като аморфна твърда маса.
Тънкослойна хроматография (10:1 хлороформ:метанол), Rf = 0,67.
1Н NMR (CDC13) δ 9,14 (d, 1Н), 8,82 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,32 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,4 - 2,3 (m, 7H).
Пример 35. 1-(3-амино-4-ацетамидофенил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 пропанон
Към разтвор на 0,9 g (2,2 mmol) от съединението от заглавието на пример 33 в 50 ml етанол се прибавят 20 mg платинов диоксид и сместа се хидрира при 345 kN/m2 в продължение на 1 h. Сместа се филтрува и етанолът се изпарява, за да се получат 0,9 g (100 %) от съединението от заглавието под формата на масло.
1Н NMR (CDC13) 5 7,6 (s, 1Н), 7,2 - 7,5 (m, 7H), 3,5 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,21 (s, ЗН), 1,2 - 2,0 (m, 9H).
Масспектър: 379,2 (р), 202,3 (р-176,9), 172,3 (р-206,9), 91,0 (р-288,3, базов пик).
Пример 36. 1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) -3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-1-пропанол хидрохлорид
Разтвор на 0,6 g (1,6 mmol) от свободната база на съединението от заглавието на пример 35 в 10 ml оцетна киселина се загрява на парна баня (80 - 90°С) в продължение на 1 h. Оцетната киселина се изпарява и остатъкът се разтваря в 25 ml етилацетат. Към него се прибавят 25 ml вода и pH се наглася на 3,0. Етилацетатният слой се отделя от водния слой и водният слой след това се наглася на pH = 5,0, 6,0 и 9,0, като всеки път се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти при pH 9,0 се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват, като се получават 0,4 g (69 %) от свободната база на съединението от заглавието.
1Н NMR (CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 3,47 (s, 2H),
2,8 - 3,0 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (t, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,25 (m, 3H).
Тънкослойна хроматография (10:1:0,1) хлороформ:метанол:амоняк, Rf (свободна база) = 0,50.
Аморфната твърда маса се разтваря в етилацетат и към разтвора се прибавя етерен разтвор на хлороводород. Получената утайка се отфилтрува и се суши, за да се добият 0,26 g (62 %) от съединението от заглавието като жълтеникавокафява твърда маса.
Масспектър: 361,3 (р), 270,2 (р-91,1), 172,3 (р-189), 91,1 (0-270,2, базов пик).
Пример 37. 1-(3-амино-4-бензоиламидофенил) -3- [ (1 -фенилметил) -4-пиперидинил] -1 пропанон
Към разтвор на 0,45 g (1,0 мМ) от съединението от заглавието на пример 34 в 50 ml етанол се прибавят 25 mg платинов диоксид и сместа се хидрира при 345 kN/m2 в продължение на 1 h. Филтрува се, за да се отстрани катализаторът и етанолът се изпарява, при което се добива съединението от заглавието като аморфна твърда маса.
Ή NMR (CDC13) δ 8,15 (s, 1Η), 7,90 (d, 2H), 7,2 - 7,7 (m, 10H), 3,88 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,2 - 2,0 (m, 9H).
Този продукт се използва в пример 38, без да се пречиства допълнително.
Пример 38. 1-(фенил-1Н-бензимидазол-
5-ил)-3- [(1-фенилметил)-4тпиперидинил] -1пропанон хидрохлорид
Съединението от заглавието на пример 37 се разтваря в смес от 50 : 50 етанол и оцетна киселина и се нагрява при 75°С в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода. pH на сместа се наглася на 9,5 и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват, при което се получават 0,19 g (45 %) от свободната база на съединението от заглавието.
Тънкослойна хроматография (10 : 1 : 0,1 хлороформ:метанол:амоняк), Rf = 0,40.
Ή NMR (CDC13) δ 8,14 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 11H), 3,58 (s, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,2 - 2,1 (m, 9H).
Остатъкът се разтваря в етилацетат и към този разтвор на капки се прибавя етерен разтвор на хлороводород. Получената утайка се от филтрува и се суши, при което се добива съединението от заглавието като кафявожълта твърда маса.
Т.т. над 300°С.
Масспектър: 424,2 (р + 1).
Пример 39. 1-(2-метил-6-бензтиазолил) -3- (4-пиперидинил) -1 -пропанон
Смес от 0,90 g (2,38 mmol) 1-(2-метил-
6-бензтиазолил) -3 - [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил]-1-пропанон (пример 27) и 0,33 ml (3,1 mmol) 1-хлоретил-хлорформиат се кипят в 10 ml 1,2-дихлоретан в продължение на 2 h. Полученият кафяв разтвор се охлажда до стайна температура и се разрежда с 15 ml вода. Тази смес се екстрахира двукратно с по 20 ml етилацетат. Етилацетатните екстракти се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което се добива 1,0 g (100 %) 1 - (2-метил-6-бензотиазалил) -3- [ (1 -хлоретилформил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон под формата на масло.
Тънкослойна хроматография (10 : 1 метиленхлорид:метанол), Rf = 0,86.
Ή NMR (CDClj) δ 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,55 (q, 1H), 2,65 - 3,2 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 1,4-1,95 (m, 9H).”CNMR (CDC13, ppm) 198,1, 171,3, 155,8, 137,4, 135,8, 133,4, 125,9, 122,1, 122,0, 83,3, 44,2 (2), 35,7,
35.3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.
Метанолов разтвор на горното масло (5 ml) 0,9 g (2,28 mmol) се кипи на обратен хладник 1 h. След охлаждане се образува жълта утайка. Тази утайка се разтваря в 4 N солна киселина и разтворът се екстрахира с етер. Хлороводородният разтвор се нагласява на pH 9 с натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват, при което се добиват 0,250 g (38 %) от съединението от заглавието като аморфна жълта твърда маса.
Тънкослойна хроматография (10:1 метиленхлорид:метанол), Rf = 0,01.
Ή NMR (CD.Clj) δ 8,5 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 32 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,1 - 1,8 (m, 9H). ,3C NMR (CDC13, ppm) 198,1,
156.3, 136,0 (2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1,
46,4 (2), 35,8, 35,7, 33,0, 31,4 (2), 20,5.
Пример 40. 1-(2-метил-6-бензотиазолил) -3- [ 1 - (2-метил-4-тиазолил) -метил] -4-пиперидинил] -1-пропанон хидрохлорид
Смес от 250 mg (0,87 mmol) от съедине нието от заглавието на пример 39, 0,160 mg (0,87 mmol) 2-метил-4-хлорметил тиазол и 0,36 ml (2,60 mmol) триетиламин се кипи в 5 ml метиленхлорид в продължение на 12 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с 10 ml вода. Сместа се екстрахира с етилацетат и етилацетатните екстракти се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, за да се получат 0,27 g жълт смолист продукт. Този продукт се хроматографира върху 10 g силикагел, като за елуент се използва 98:2 хлороформ:метанол. Събират се подходящите фракции и се изпаряват, при което се добиват 100 mg (29 %) от съединението от заглавието като жълта аморфна твърда маса.
Тънкослойна хроматография (10 : 1) метиленхлорид :метанол, Rf = 0,21.
Ή NMR (CDC13) δ 8,50 (s, IH), 7,9 (m, 2H), 6,87 (s, IH), 3,62 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,0 (t, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,35 (m, 3H).
Масспектър: 399,2 (p), 287,2 (p-112, базов пик), 223,1 (p-176,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-223), 112,0 (p-287), 71,0 (p-328).
Този продукт се разтваря в етилацетат и към него се прибавя етерен разтвор на хлороводороден газ. Получената утайка се отфилтрува и се прекристализира от метиленхлорид/ етер, за да се добият 92 mg от съединението от заглавието.
Т.т. 184 - 186°С.
Пример 41. 1-(5-амино-индол-2-ил)-3[ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон
Разтвор на 1-(1-фенилсулфонил-5-амино-индол-2-ил) -3- (N-фенилметилпиперидин4-ил)-1 -пропанон (160 mg, 0,32 mmol) в 3 ml метанол и 2 ml 2 N разтвор на натриева основа се нагряват при кипене за 2 h. Сместа се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда със солна луга и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира до сухо, за да се добият 144 mg кафява твърда маса, която се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел до получаване на 31 mg от съединението от заглавието като кафява твърда маса.
Ή NMR (CDClj) δ 1,1 - 2,0 (m, 9Η), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,5 (s, 2Н), 6,76 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 6,96 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 6H) ppm.
Пример 42. 1-(5^-ацетиламино-индол2-ил) -3- (-фенилметил) -4-пиперидинил] -1 пропанон
Към разтвор на 1-(5-амино-индол-2-ил)3- [ 1 - (фенилметил) -4-пиперидинил] -1 -пропанон (18 mg, 0,05 mmol) в 0,5 ml метиленхлорид се прибавя разтвор на триетиламин (6 mg, 0,06 mmol) в 0,5 ml метиленхлорид и разтвор на ацетилхлорид (4,7 mg, 0,06 mmol) в 0,5 ml метиленхлорид при стайна температура. Сместа се бърка при стайна температура 4 h. Към нея се прибавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши и се концентрира, при което се получават 11 mg от съединението от заглавието.
Ή NMR (CDCl3) δ 1,2 - 2,1 (m, 9Η), 2,2 (s, ЗН), 2,8 - 3,0 (m, 4Н), 3,5 (s, 2Н), 7,0 7,65 (m, 9Н), 8,0 (s, IH), 9,35 (s, IH) ppm.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Съединение c формулаR3 в която един от R2, R3 и страничната верига, съдържащаZII — С — могат евентуално да са свързани с въглеродния атом, означен със звездичка в пръстена В, вместо към бензолното ядро.R1 означава фенил, фенил-Cj 4алкил, цинамил или хетероарилметил, като хетероарилната част в този хетероарилметил може да бъде имидазоло, тиазоло, тиено, пиридо или изоксазолов радикал и фениловата и хетероариловата част могат евентуално да са заместени с един или два заместителя, които, независимо един от друг, могат да бъдат С, 6алкил, С, 6алкокси или халоген;R2 и R3 означават независимо водород, С, 6алкокси, С 6алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома, бензилокси, хидрокси, фенил, бензил, халоген, нитро, циано, COOR4, CONHR4, NR4RJ, NR4COR5 или SOpCH2фенил, в която р означава 0,1 или 2;R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород и С16алкил или R4 и R5, когато са част от NR4R5, евентуално образуват заедно с азота, към който са свързани, пръстен, съдържащ четири до осем члена, при което един атом от пръстена е азотен, а другите са въглеродни, кислородни или азотни, или R4 и R5, когато са част от NR4COR5, евентуално образуват заедно с азота и въглерода, към който са свързани, четири до осем членен лактамов 5 пръстен;X означава азот; Y означава сяра; R6 означава водород, С16алкил, СОС, „алкил или SOj-фенил, където фениловата част в SOj-фенила може евентуално да е заместена с един 10 до пет заместителя, подбрани независимо един от друг от С, „алкил; п означава цяло число от 1 до 4; всяко q е независимо 1 или 2 и Z означава кислород или сяра, при условие, че всяка CHq група, в която q е 1, трябва да бъде свър- 15 зана с една и само с една друга CHq група, в която q е 1 и фармацевтично приемлива сол на съединението.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, с формула 20 в които X означава азот; Y означава сяра; 30 R2 и R3 означават, независимо един от друг, С] „алкил, хлор, флуор, метокси, амино илиО---NHCCH,’ и R1 означава бензил, метоксибензил, 35 флуорбензил или група с формула в които W означава водород, С\ алкил, фенил или бензил.
- 3. Съединение съгласно претенция 2, в 45 което X означава азот; Y означава сяра; R2 и R3 са, независимо един от друг, С,„алкил, хлор, флуор, метокси, амино илиО —NHCCHj ’ 50 и R’ означава бензил.
- 4. Съединение съгласно претенция 3, в което R2 и R3 означават, независимо един от друг, С,„алкил, хлор, амино илиОII--NHCCH3
- 5. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:1 - (2-метил-6-бензотиазолил) - 3- [ 1 - (фенилметил)-4-пиперидинил] -1-пропанон хидрохлорид;1 - (2-метил-6-бензотиазолил) -3- [ 1 - [ (2метил-4-тиазолил) метил] -4-пиперидинил] -1 пропанон или фармацевтично приемлива сол на едно от тези съединения.
- 6. Фармацевтичен състав, подобряващ паметта или за лечение, или профилактика на болестта на Алцхаймер, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
- 7. Фармацевтичен състав за инхибиране на холинестеразата при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
- 8. Метод за инхибиране на холинестераза в бозайник, характеризиращ се с това, че бозайникът приема холинестеразно инхибиращо количество от съединение съгласно претенция 1.
- 9. Метод за подобряване на паметта или за лечение или профилактика на болестта на Алцхаймер, характеризиращ се с това, че на пациента се дава подобряващо паметта ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
- 10. Метод за получаване на съединение с формулаR3 в която един от R2, R3 и страничната верига, съдържащаZII — С — могат евентуално да са свързани с въглеродния атом, означен със звездичка в пръстена В, вместо към бензолното ядро, R1 означава фенил, фенил-С,„алкил, цинамил или хетероарилметил, като хетероарилната част на този хетероарилметил може да бъде имидазоло, тиазоло, тиено, пиродо или изоксазолов радикал и фениловата и хетероариловата част могат евентуално да са заместени с един или два заместителя, които, независимо един от друг, могат да бъдат С, балкил, С16алкокси или халоген; R2 и R3 означават независимо водород, 6алкокси, Ц 6алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома, бензилокси, хидрокси, фенил, бензил, халоген, нитро, циано, COOR4, CONHR4, NR4R5, NR4COR3 или 8ОрСН2-фенил, в която р означава 0, 1 или 2; R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород и С, 6алкил или R4 и R5, когато са част от NR4R5, евентуално образуват заедно с азота, към който са свързани, пръстен, съдържащ четири до осем члена, при което един атом от пръстена е азотен, а другите са въглеродни, кислородни или азотни, или R4 и R5, когато са част от NR4COR5, евентуално образуват заедно с азота и въглерода, към които са свързани, четири до осем членен лактамов пръстен; X е азот; Y е сяра; R6 означава водород, С[ 6алкил, СОС16алкил или SO2фенил, където фениловата част в SOj-фенила може евентуално да е заместена с един до пет заместителя, подбрани независимо един от друг от С[ 6алкил; η е цяло число от 1 до 4; всяко q е независимо 1 или 2 и Z е кислород или сяра; при условие, че всяка CHq група, в която q е 1, трябва да бъде свързана с една и само с една друга CHq група, в която q е 1 или фармацевтично приемлива сол на съединението, характеризиращ се с това, че:а) съединение с формула IA ка в пръстена В, вместо към бензолното ядро и където В, R1, R2, R3, X, Y, q и η имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства с оксидиращо средство и при желание така полученото съединение взаимодейства с реактив, способен да образува съединение с формула IB в която В, R1, R2, R3, X, Y, q и η имат значенията, посочени по-горе; ьвб) съединение с формула Ι-ΒΗ—(CHq) (ΙΑ) в която един от R2, R3 и страничната верига, съдържащаОНI — СН —могат евентуално да са свързани към въглеродния атом, означен със звездич35 в което η означава 2, 3 или 4 и групата (CHq)n съдържа поне една въглерод - въглерод двойна връзка и В, R1, R2, R3, X, Y и q имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства с водород в присъствие на катализатор илив) съединение с формула I-C в която R1 и R2 имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства със съединение с формула R6L, в която R6 има значенията, дадени по-горе, a L е отцепваща се група илиг) съединение с формула XVZ1!С—(CHq)rt- (XV/ в която В, R’, R2, R3, X, Y, Z, q и η имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства със съединение с формула R‘L, в която L е отцепваща се група, в присъствието на база.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77128391A | 1991-10-03 | 1991-10-03 | |
| PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98689A BG98689A (bg) | 1995-03-31 |
| BG61727B1 true BG61727B1 (bg) | 1998-04-30 |
Family
ID=25091318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98689A BG61727B1 (bg) | 1991-10-03 | 1994-03-31 | Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5574046A (bg) |
| EP (1) | EP0606248B1 (bg) |
| JP (1) | JP2546785B2 (bg) |
| KR (1) | KR0170458B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035615C (bg) |
| AP (1) | AP314A (bg) |
| AT (1) | ATE235490T1 (bg) |
| AU (1) | AU667053B2 (bg) |
| BG (1) | BG61727B1 (bg) |
| BR (1) | BR9206577A (bg) |
| CA (1) | CA2119647C (bg) |
| CZ (1) | CZ290807B6 (bg) |
| DE (2) | DE9290112U1 (bg) |
| DK (1) | DK0606248T3 (bg) |
| EG (1) | EG21481A (bg) |
| ES (1) | ES2193137T3 (bg) |
| FI (1) | FI116939B (bg) |
| HU (1) | HU225049B1 (bg) |
| IL (1) | IL103274A (bg) |
| IS (1) | IS1745B (bg) |
| MA (1) | MA22672A1 (bg) |
| MX (1) | MX9205678A (bg) |
| NO (1) | NO308533B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ244601A (bg) |
| OA (1) | OA09895A (bg) |
| PH (1) | PH31290A (bg) |
| PL (3) | PL171693B1 (bg) |
| PT (1) | PT100917B (bg) |
| RO (1) | RO112868B1 (bg) |
| RU (1) | RU2100357C1 (bg) |
| SG (1) | SG52618A1 (bg) |
| TW (1) | TW263504B (bg) |
| UA (1) | UA41290C2 (bg) |
| UY (1) | UY23484A1 (bg) |
| WO (1) | WO1993007140A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA927589B (bg) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
| EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| SE9902268D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| CN1317276C (zh) * | 2000-09-29 | 2007-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
| EP1326830A1 (en) * | 2000-10-20 | 2003-07-16 | Biovitrum Ab | 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy |
| WO2004035571A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
| US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
| WO2005112946A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function by co-administration of a gabab receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1600447A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-11-30 | Neuropharma S.A.U. | Butyrylcholinesterase selective inhibitors |
| TW200611695A (en) | 2004-06-09 | 2006-04-16 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridine derivatives |
| AU2005322611A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease |
| CN1808106B (zh) * | 2005-01-21 | 2010-11-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法 |
| KR20160127181A (ko) * | 2008-08-12 | 2016-11-02 | 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 질환 위험 인자의 식별 방법 |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
| IN2012DN02982A (bg) | 2009-10-02 | 2015-07-31 | Avexxin As | |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| UA114704C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-07-25 | Зінфандел Фармасьютікалз, Інк. | Способи та лікарські засоби для лікування хвороби альцгеймера |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN105102438B (zh) | 2013-01-29 | 2019-04-30 | 埃维克辛公司 | 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物 |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| ES2881081T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-11-26 | Agenebio Inc | Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva |
| CN103333163A (zh) * | 2013-07-09 | 2013-10-02 | 广州中医药大学 | 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
| CN107141266B (zh) * | 2017-06-28 | 2019-04-09 | 佳木斯大学附属第一医院 | 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法 |
| CN115466211B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-02-23 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100127C (bg) * | 1954-04-28 | |||
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| US4122265A (en) * | 1976-05-21 | 1978-10-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8615562D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| US5064840A (en) * | 1989-08-03 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds |
| TW197442B (bg) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
| US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
| TW197435B (bg) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| PT626968E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-03-28 | Merrell Pharma Inc | Derivados de piperidinilo tiaciclicos |
| TW226019B (bg) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sankyo Co |
-
1992
- 1992-08-29 TW TW081106843A patent/TW263504B/zh active
- 1992-08-31 CZ CZ1994785A patent/CZ290807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 AU AU25196/92A patent/AU667053B2/en not_active Ceased
- 1992-08-31 DE DE9290112U patent/DE9290112U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 EP EP92918761A patent/EP0606248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DK DK92918761T patent/DK0606248T3/da active
- 1992-08-31 WO PCT/US1992/007230 patent/WO1993007140A1/en not_active Ceased
- 1992-08-31 JP JP5506442A patent/JP2546785B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 UA UA94005424A patent/UA41290C2/uk unknown
- 1992-08-31 AT AT92918761T patent/ATE235490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 PL PL92312752A patent/PL171693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 US US08/211,044 patent/US5574046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 KR KR1019940701066A patent/KR0170458B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 HU HU9400952A patent/HU225049B1/hu unknown
- 1992-08-31 RU RU9494019972A patent/RU2100357C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 BR BR9206577A patent/BR9206577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-31 PL PL92303096A patent/PL171669B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 ES ES92918761T patent/ES2193137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 SG SG1996006904A patent/SG52618A1/en unknown
- 1992-08-31 CA CA002119647A patent/CA2119647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 PL PL92312751A patent/PL171984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 RO RO94-00533A patent/RO112868B1/ro unknown
- 1992-08-31 DE DE69232976T patent/DE69232976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-07 AP APAP/P/1992/000421A patent/AP314A/en active
- 1992-09-15 PH PH44935A patent/PH31290A/en unknown
- 1992-09-24 IL IL10327492A patent/IL103274A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 IS IS3919A patent/IS1745B/is unknown
- 1992-09-30 CN CN92112079A patent/CN1035615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 EG EG58192A patent/EG21481A/xx active
- 1992-10-01 PT PT100917A patent/PT100917B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MA MA22956A patent/MA22672A1/fr unknown
- 1992-10-02 ZA ZA927589A patent/ZA927589B/xx unknown
- 1992-10-02 NZ NZ244601A patent/NZ244601A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 UY UY23484A patent/UY23484A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MX MX9205678A patent/MX9205678A/es unknown
-
1994
- 1994-03-18 OA OA60484A patent/OA09895A/en unknown
- 1994-03-30 NO NO941179A patent/NO308533B1/no unknown
- 1994-03-31 BG BG98689A patent/BG61727B1/bg unknown
- 1994-03-31 FI FI941518A patent/FI116939B/fi active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,639 patent/US6124321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-11 US US09/438,712 patent/US6303633B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,903 patent/US20020049210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61727B1 (bg) | Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори | |
| EP1278741B1 (en) | Muscarinic agonists | |
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| AU2001259190A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| CA2077283A1 (en) | Inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
| CA2223472A1 (en) | Therapeutic agents | |
| CA2035805C (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| JP2009521464A (ja) | ニトロイミダゾール化合物 | |
| US5965574A (en) | Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors | |
| FR2702214A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| US5428043A (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| RU2128178C1 (ru) | Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения | |
| EP1535912A1 (en) | Muscarinic agonists |