CN1317276C - 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类吲哚基哌啶类化合物，经药理试验证实该类化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们竞争性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱在突触的作用，达到对症治疗早老性痴呆的目的。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚基哌啶类衍生物的合成以及用途。
背景技术
早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是一种多病因参与渐进性脑功能退化疾病，其病因至今仍未有结论性的阐明。但其是一种常见的老年疾病，严重地威胁着老年人的健康，尤其当今社会逐渐老龄化时，这一情况越加严峻，因而引起人们的普遍关注。
目前对早老性痴呆开展药物研究主要有以下几个方面：
1、乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，它竞争性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减缓乙酰胆碱的水解，从而增强乙酰胆碱在突触的作用来达到治疗早老性痴呆的目的。
2、从乙酰胆碱前体，如乙酰胆碱磷酸酯等考虑，目的是通过提高体内乙酰胆碱的合成生物供给；
3、从乙酰胆碱释放剂考虑，由于乙酰胆碱释放剂用于突触前，从而增加乙酰胆碱的产生。
4、从受体激动剂考虑，M1受体激动剂，模拟乙酰胆碱而作用于突触后的受体。
5、M2和M4受体激动剂作用于突触前，通过负反馈来调节乙酰胆碱的释放。
6、烟碱类化合物也可增加乙酰胆碱的释放。
目前对早老性痴呆的治疗主要是根据乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，以此作用机制的药物临床应用的有他克林(Tacrine)donepezil等，尚有几十种药物处于临床前的研究或正在作临床研究，从目前的研究分析，这些抑制剂的结构各不相同，没有较明显的构效关系，与本发明相近化合物有以下专利WO 9312085，WO 9307140，EP 562832。
虽然科学家已经对早老性痴呆疾病作了大量研究并取得了较大进展，例他克林及donepezil药物的出现，但它们尚存在有不同的缺陷，他克林对肝脏毒性较大，而donepezil在体内生物剂利用度差，因此对早老性痴呆疾病仍需继续研究寻找出一类新型化合物，开发新一代毒副作用低，疗效高的药物。
发明内容
本发明目的是寻找一类具有对乙酰胆碱酯酶高选择性抑制作用的吲哚基哌啶类化合物，它可用于治疗早老性痴呆疾病药物中应用。
一类吲哚基哌啶类化合物具有如下的结构通式：
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
X为C＝O、C＝N-ORb、S＝O、So2等，其中Rb为H、C1-C4烷基
Y为N-Ra、O、CH2等、其中Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基、C1-C4烷酰基、芳酰基等、m＝1-2、n＝0-4。
上述的结构通式可通过以下步骤制得：
上面反应式为当X＝CO，Y＝NRa或O时，制备化合物I的反应式
上面反应式是用来制备化合物I中当X＝CO、Y＝NRa或O。其中X连接在吲哚环的2或3位，通常连接在2位。其中起始物II可买到或按照文献(Ulf.Pinder，J.Heterocyclic Chem 25，1(1988)等方法制得。IV或参照文献方法制得(Aloke k.D.et al.J.Med.Chem.1996，39(3)，794；HachiroSugimoto，et.al.J.Med.Chem.1990，33，1880-1887)。
如反应式所示，化合物II与氯化试剂在惰性溶剂中反应得酰氯III。反应通常在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等溶剂中进行，所用的氯化试剂有二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。反应可在-20～40℃之间进行，通常在室温下反应2～24小时。所得的酰氯在惰性溶剂中在碱的存在下与IV反应得到目标产物Ia。所适用的溶剂同上。所用的碱有有机碱如吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应通常在-40～40℃之间进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
上面反应式为当X＝CO，Y＝C时，制备化合物I的反应式
是一个用来制备化合物I中当X＝CO、Y＝C时的过程。其中X连接在吲哚环的2或3位。所用的原料V可买到或参照下述文献方法制得(Gordonw.g.Tetrahedron 44，3195(1988)；Kuldip s.b.et al.Can.J.Chem.49，2354(1971)；D.M.Ketcha et.al.J.Org.Chem.50，5451(1985)。
如反应式所示，化合物V与化合物VI在碱的存在下缩合得到化合物Ib。反应通常在惰性溶剂中，在-78～0℃下进行。所用的溶剂有THF、Et2O、DMF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等。所用的碱有丁基锂、苯基锂、二异丙胺基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。所得的如Ib所示的化合物通过催化还原得Ic，通常催化剂用Pd/C、Pt/C、Raney镍等在常压下进行。所用的溶剂有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，反应温度可在0～60℃之间，通常在室温下进行。产物Ic在质子性溶剂中在酸的催化下或在有机碱中与NH2ORb反应可得Id。可用的质子性溶剂有甲醇、乙醇、乙酸、水以及乙醇或甲醇与水的混合溶剂等。可用的有机碱有吡啶、三乙胺等，一般在吡啶中进行。反应温度可控制在20～100℃内，最好在60～70℃之间进行。以上的Ib～d都可用适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
上面反应式当X＝SO2 Y＝NRa时，制备化合物I的反应式是用来制备化合物I中当X＝SO2、Y＝NRa时的过程，其中X连接在吲哚环的2或3位。而化合物VIII当SO2Cl连在2位时可参照文献欧洲专利EP70698制得。
如反应式所示，当SO2Cl连接在吲哚环3位时，可由以下途径得到：化合物VII用氯磺酸进行磺酰化即得。反应通常可在无溶剂或在惰性溶剂下进行，所用的惰性溶剂有二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃等，反应温度在-78～10℃范围内，通常在-10℃下进行。磺酰氯VIII与化合物IV在碱的存在下可得产生Ie。反应在惰性溶剂中进行，所适用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、DMF、苯、甲苯、乙酸乙酯等，所用的碱有三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸钠等。反应在-40～40℃范围内进行，通常在0℃进行。所得的产物Ie在碱的作用下水解得If。反应通常在质子性溶剂中进行，所用的溶剂有乙醇、甲醇、正丁醇、水等，最好在乙醇和水或甲醇和水等混合溶剂中进行。所用的碱有碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应通常在0～100℃之间进行，一般在室温即可。所得的产物If在碱的存在下在惰性溶剂中与卤代烃、磺酸酯、酰氯等作用可得产物Ig。这里所用的卤代烃有碘甲烷、溴乙烷、苄氯、苄溴、氯甲基吡啶等，所用的磺酸酯有硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、对甲基苯磺酸酯等，所用的酰氯有对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、苯甲酰氯等。所用的碱有钠氢、胺基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；所用的溶剂有DMF、THF、Et2O等。反应通常在-30～40℃之间进行，一般在0℃下进行。以上所得的化合物都可用适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
胆碱酯酶活力测定方法：
乙酰胆碱酯酶酶源采用大鼠皮层5％匀浆(用75mmol，pH7.4，4℃磷酸缓冲液作匀浆介质)，实验前按10∶1加4mmol丁酰胆碱酯酶的选择性抑制剂四异丙基焦磷酰胺(iso-OMPA)，37℃保温5分钟。丁酰胆碱酯酶酶源系大鼠血清。用比色法测定ChE活力。反应总容量为4ml，内含碘化硫代乙酰胆碱0.3mmol或碘化硫代丁酰胆碱0.4mmol，0.1M pH7.4磷酸钠缓冲液1ml，化合物0.1-0.5ml，加水补至4ml(包括后加酶液量)，于37℃保温5分钟后加入酶液0.1或0.2ml，再保温8分钟后加入1ml3％十二烷基磺酸钠(SDS)终止反应，最后加1ml0.2％二(3-羧基-4-硝基)苯基二硫化物(即Ellman′s试剂)溶液显色，产生黄色5-硫-2-硝基苯酸阴离子。用752型分光光度计于440nm测定光密度，所有样品均测双管。以未加化合物的测定管光密度作为100％，化合物测定管光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物均配成10-5mol/L浓度进行初筛，酶抑制率达到50％以上者进行IC50的测定。按照初筛结果选择化合物的七至九个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线形回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。所得的部分化合物活性结果列表如下：
表1
| IC50(μmol) | |||||
| Comp. | R1 | R2 | X-Y(CHm)n- | AchE | BuchE |
| 1 | H | H | 2-CONHCH2 | 11.5 | |
| 2 | H | H | 2-CONHCH2CH2 | 4.4 | |
| 3 | Me | H | 2-CON(H)CH2 | ||
| 4 | Me | H | 2-CON(H)CH2CH2 | 5.19 | |
| 5 | Me | OMe | 2-COCH＝CH | 0.014 | ＞32 |
| 6 | Me | OMe | 2-COCH2CH2 | 0.064 | 9.2 |
| 7 | Me | H | 2-COCH＝CH | 0.042 | ＞210 |
| 8 | Me | H | 2-COCH2CH2 | 0.154 | 25.6 |
| 9 | Bs | H | 3-COCH＝CH | 1.7 | |
| 10 | Bs | H | 3-COCH2CH2 | 0.9 | 592 |
| 11 | Bs | OMe | 2-COCH＝CH | 0.175 | 57.6 |
| 12 | Bs | OMe | 2-COCH2CH2 | 0.364 | 394 |
| 13 | Bs | H | 3-C(＝NOMe)CH2CH2 | 5.4 | |
| 14 | Bs | H | 3-SO2NHCH2 | 1.3 | |
| 15 | Bs | H | 3-SO2N(Me)CH2 | 0.6 | |
| 16 | Bs | H | 3-SO2NHCH2CH2 | 63.5 | |
| 17 | Bs | H | 3-SO2N(Me)CH2CH2 | 1.75 | |
| 18 | H | H | 3-SO2N(Me)CH2 | 3.2 | |
| 19 | Me | H | 3-SO2N(Me)CH2 | 0.78 | |
| 石杉碱甲 | 0.114 | 135 | |||
| 他克林 | 0.223 | 92 | |||
如表1所示，这些化合物均有较强的活性，此外，它们对BuChE的作用非常弱，因而有很高的选择性。
具体实施方式
实施例：
实施例1：N-(吲哚-2-甲酰基)-(1-苄基-4-哌啶基)甲胺
0.3g2-吲哚甲酸悬浮在6ml干燥的氯仿中，用冰水浴冷却，加入0.5ml新处理过的二氯亚砜，让其自然升温，搅拌过夜。减压蒸去溶剂(控制温度T＜35℃)。加入10ml干燥的二氯甲烷，蒸干。如此重复再处理2次，得到淡黄色固体，溶于10ml二氯甲烷中，用冰水浴冷却，滴加入270mg1-苄基-4-哌啶甲胺在5ml二氯甲烷中的溶液，加完后再加0.3ml三乙胺，0℃搅拌30min，反应液用20ml水洗二次，再用15ml饱和的碳酸钠溶液洗一次，有机层用无水碳酸钾干燥。蒸去溶剂，剩余物过柱(用200～300目的硅胶，纯乙酸乙酯淋洗)得固体，再从乙酸乙酯中重结晶，得无色针晶0.35g，Mp＝199～200℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.30-1.42(2H，m)，1.58-1.78(3H，m)，1.90-2.00(2H，t-d)，2.90(2H，d)，3.38(2H，t)，3.50(2H，s)，6.26(1H，br)，6.80(1H，d)，7.10-7.62(9H，m)，9.40(1H，br)
实施例2：N-(吲哚-2-甲酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)乙胺
操作过程如例1，只是用1-苄基-4-哌啶基乙胺代替1-苄基-4-哌啶甲胺。得到针状针晶，MP＝168～169℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.26～1.42(3H，m)，1.50～1.80(4H，m)，1.90～2.00(2H，m)，2.96(2H，m)，3.48～3.58(4H，m)，6.12(1H，br)，6.70～7.66(10H，m)，9.52(1H，S)
实施例3：N-(1-甲基吲哚-2-甲酰基)-1-(1-苄基-4-哌啶基)甲胺
操作过程如例1，只是用1-甲基吲哚-2-甲酸代替吲哚-2-甲酸。得到针晶，MP＝141～2℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.30～1.42(2H，q-d)，1.60(1H，m)，1.68～1.76(2H，d)，1.90～2.00(2H，t-d)，2.90(2H，d)，3.32(2H，t)，3.50(2H，s)，4.02(3H，s)，6.22(1H，br)，6.78(1H，s)，7.08～7.60(9H，m)
实施例4：N-(1-甲基吲哚-2-甲酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶基)乙胺
操作过程如例1，只是用1-甲基吲哚-2-甲酸代替吲哚-2-甲酸，用1-苄基-4-哌啶基乙胺代替1-苄基-4-哌啶甲胺。得到针晶，MP＝134～135℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.24～1.40(3H，m)，1.50～1.60(2H，q)，1.66～1.76(2H，m)，1.90～2.00(2H，t)，2.82～2.92(2H，d)，3.40～3.50(4H，m)，4.02(3H，s)，6.12(1H，br)，6.78(1H，s)，7.08～7.62(9H，m)
实施例5：1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚
5-a：1-苄基-4-甲氧次甲基哌啶
50g氯化甲氧甲基三苯基膦悬浮在600ml干燥的无水乙醚中，冰-水浴冷却，保持温度T＝0～5℃，19g叔丁醇钾分三批加入，加完后在0～5℃搅拌2.5hr，然后冷却到-5℃，23g 1-苄基-4-哌啶酮溶于100ml乙醚中，滴加。加完后在0℃搅拌2hr，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，此油状物用硅胶过柱，用乙酸乙酯-石油醚(1∶4)淋洗，得纯的油状产物20g。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：2.10～2.20(2H，br)，2.30～2.50(2H，br)，2.48～2.68(3H，br)，3.52(3H，s)，3.68(2H，s)，5.78(1H，s)，7.24～7.40(5H，m)
5-b：1-苄基-4-哌啶甲醛
由5-a制得的1-苄基-4-甲氧次甲基哌啶18g溶解在120ml 1N的盐酸中，在氮气下回流3小时，冷却，用碳酸钠调至PH＝8，然后用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，用100ml饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，剩下的油状物用硅胶柱提纯，用乙酸乙酯-石油醚(1∶4)淋洗，得油状产物5-b 16.2g，放置冰箱冷冻凝结为固体，MP＝35～37℃。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.64～1.80(2H，m)，1.84～2.00(2H，m)，2.08～2.34(3H，m)，3.54(2H，s)，7.28～7.40(5H，m)，9.62(1H，br)
5-c：1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚
0.4ml二异丙胺溶于20ml无水无氧的四氢呋喃中，冷却到0℃，加入1.3ml 2M的丁基锂环己烷溶液，搅拌20min，冷至-78℃，加入0.48g 1-甲基-2-乙酰基-6-甲氧基吲哚在5ml无水四氢呋喃的溶液，控制温度不超过-65℃，加完后再搅拌1小时，0.5g 1-苄基-4-哌啶甲醛(由5-b制得)溶于5ml四氢呋喃中滴加入上述反应液，加完后自然升至室温过夜。然后把反应液倒入50ml 10％的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(50ml×4)，合并有机层，用100ml饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。用硅胶柱提纯，乙酸乙酯-石油醚(1∶4)淋洗，得到600mg 5-c，MP＝119～120℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.56～1.90(4H，m)，2.04～2.36(3H，m)，2.96～3.06(2H，m)，3.60(2H，s)，3.92(3H，s)，4.08(3H，s)，6.70-7.02(4H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.58(1H，s)
实施例6：1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙酰基]吲哚
270mg1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚(参照5-c)溶于10ml乙酸乙酯中，加入30mg 10％的Pd/C，在常压下用氢气还原过夜。然后过滤，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱提纯，乙酸乙酯-石油醚(1∶1)淋洗，得到固体240mg，MP＝74～75℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.66～1.78(4H，m)，1.98～2.10(2H，m)，2..90(2H，t)，2.90～3.02(2H，m)，3.60(2H，s)，3.88(3H，s)，4.043H，s)，6.20(1H，s)，6.30(1H，d-d)，7.20～7.36(6H，m)，7.52(1H，d)
实施例7：1-甲基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚
操作过程如例5-c，只是用1-甲基-2-乙酰基吲哚代替1-甲基-2-乙酰基-6-甲氧基吲哚，得到固体产物，MP＝96～97℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.56～1.64(2H，m)，1.80(2H，d)，2.04(2H，t)，2.28(1H，m)，2.92(2H，d)，3.52(2H，s)，4.08(3H，s)，6.82～7.70(12H，m)
实施例8：1-甲基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙酰基]吲哚
操作过程如例6，只是用1-甲基2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚代替1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚，得到固体产物，MP＝57～58℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.32～1.46(3H，m)，1.68～1.76(4H，m)，2.00～2.10(2H，m)，2.94～3.06(4H，m)，3.60(2H，s)，4.04(3H，s)，7.10～7.38(9H，m)，7.66(1H，d)
实施例9：1-苯磺酰基-3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚
操作过程如例5-c，只是用1-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚代替1-甲基-2-乙酰基-6-甲氧基吲哚，得到固体产物，MP＝118～119℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.40～1.90(xH，m)，2.00～2.40(3H，m)，2.90～3.14(2H，m)，3.48(2H，s)，3.54～3.72(2H，m)，6.72(1H，d)，7.02(1H，d-d)，7.20～7.42(7H，m)，7.42～7.54(2H，t)，7.58(1H，t)，7.94(3H，m)，8.20(1H，s)，8.34(1H，d)
实施例10：1-苯磺酰基-3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙酰基]吲哚
操作过程如例6，只是用1-苯磺酰基-3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚代替1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚，得到固体产物，MP＝89～90℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.40～1.90(xH，m)，2.14～2.40(2H，m)，2.90(2H，t)，3.04～3.30(2H，m)，3.48(2H，s)，3.68～3.90(2H，m)，7.20～7.44(7H，m)，7.50(2H，t)，7.60(1H，t)，7.92(3H，m)，8.18(1H，s)，8.28(1H，d)
实施例11：1-苯磺酰基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚
操作过程如例5-c，只是用1-苯磺酰基-2-乙酰基-6-甲氧基吲哚代替1-甲基-2-乙酰基-6-甲氧基吲哚，得到固体产物，MP＝120～121℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.40～1.96(4H，m)，2.00～2.40(3H，m)，3.02(2H，m)，3.62(2H，s)，3.92(3H，s)，6.60(1H，d)，6.90(2H，m)，7.04(1H，s)，7.20～7.60(11H，m)，7.66(1H，d)，7.94(2H，d)。
实施例12：1-苯磺酰基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙酰基]吲哚
操作过程如例6，只是用1-苯磺酰基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚代替1-甲基-6-甲氧基-2-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙烯酰基]吲哚，得到固体产物，MP＝100～102℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.40(2H，br)，1.60～1.80(3H，m)，2.10(2H，m)，2.90(2H，t)，3.00(2H，m)，3.65(2H，s)，3.90(3H，s)，6.90(1H，d-d)，7.05(1H，s)，7.22～7.60(11H，m)，7.64(1H，d)，7.94(2H，d)
实施例13：1-苯磺酰基吲哚-3-(1-苄基-4-哌啶基)乙基酮甲氧肟
200mg 1-苯磺酰基-3-[3-(1-苄基-4-哌啶基)丙酰基]吲哚溶解在3ml无水吡啶中，加入200mg盐酸甲氧基胺，在50～60℃搅拌2小时，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(30mi×3)，有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱提纯，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)淋洗，得到固体160mg，MP＝96～98℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.24～1.40(3H，m)，1.46～1.56(2H，m)，1.66～1.76(2H，m)，1.92～2.04(2H，m)，2.68(2H，m)，2.94(2H，d)，3.52(2H，s)，3.98(3H，s)，7.20～8.26(15H，m)
实施例14：N-(1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰基)(1-苄基-4-哌啶基)甲胺
14-a：1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰氯
10ml纯的ClSO3H溶于50ml干燥的二氯甲烷中，冷至-20℃，较快地滴加7g 1-苯磺酰基吲哚在20ml二氯甲烷中的溶液，控制温度不超过-10℃，20min内加完，然后在-10℃保持20min，立即倒入100g碎冰中，用乙醚萃取，饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱提纯，二氯甲烷-石油醚(1∶1)淋洗，得到白色固体3.2g，MP＝112～113℃
H1 NMR(CD3COCD3，AM＝400)：7.54～7.66(2H，m)，7.66～7.74(2H，m)，7.74～7.86(1H，m)，7.90～7.96(1H，m)，8.18(1H，t)，8.30(2H，t)，8.78(1H，m)
14-b：1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰(1-苄基-4-哌啶)甲胺
350mg 1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中，用冰水浴冷却，滴加入270mg1-苄基-4-哌啶甲胺在5ml二氯甲烷中的溶液，加完后再加0.3ml三乙胺，0℃搅拌30min，反应液用20ml水洗二次，再用15ml饱和的碳酸钠溶液洗一次，有机层用无水碳酸钾干燥。蒸去溶剂，剩余物过柱(用200～300目的硅胶，纯乙酸乙酯淋洗)得无定型固体0.45g.
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.28～1.40(2H，m)，1.46～1.58(1H，m)，1.60～1.70(2H，m)，2.02～2.14(2H，m)，2.82(2H，m)，3.02(2H，m)，3.68(2H，s)，5.08(1H，br)，7.20～8.12(15H，m)
实施例15：N-甲基-N-(1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰基)-1-(1-苄基-4-哌啶)甲胺
操作过程如例14-b，只是用N-甲基-1-苄基-4-哌啶基甲胺代替1-苄基-4-哌啶甲胺。得到无定型固体。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.18～1.46(2H，m)，1.48～1.80(xH，m)，1.88～2.02(2H，m)，2.76(3H，s)，2.80～3.00(4H，m)，3.5(2H，s)，7.20～8.10(15H，m)
实施例16：N-(1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺
操作过程如例14-b，只是用1-苄基-4-哌啶基乙胺代替1-苄基-4-哌啶甲胺。得到无定型固体。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.16～1.50(5H，m)，1.64～2.00(xH，m)，2.78～3.04(4H，m)，3.56(2H，s)，4.64(1H，br)，7.20～8.18(15H，m)
实施例17：N-甲基-N-(1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺
操作过程如例14-b，只是用N-甲基-1-苄基-4-哌啶基乙胺代替1-苄基-4-哌啶甲胺。得到无定型固体。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.30～1.50(5H，m)，1.66～1.74(2H，m)，2.10(2H，m)，2.76(3H，s)，3.00～3.16(4H，m)，3.68(2H，s)，7.20～8.10(15H，m)
实施例18：N-甲基-N-(吲哚-3-磺酰基)-1-(1-苄基-4-哌啶)甲胺
600mg1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)甲胺溶解于15ml甲醇中，加水至刚产生浑浊，再加2ml甲醇，然后加入200mg氢氧化钾固体，室温搅拌3小时，蒸去甲醇，加入10ml水以及20ml二氯甲烷，水层再用二氯甲烷萃取(20ml×2)，有机层合并，用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱提纯，二氯甲烷-甲醇(20∶1)淋洗，得到白色固体400mg，MP＝169～170℃
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.18～1.42(2H，m)，1.50～1.72(5H，m)，1.86～2.00(2H，t)，2.72(3H，s)，2.88(2H，d)，3.50(2H，s)，7.20～7.92(10H，m)，8.86(1H，br)
实施例19：N-甲基-N-(1-甲基吲哚-3-磺酰基)-1-(1-苄基-4-哌啶)甲胺
30mg钠氢悬浮在15ml无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，250mg吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)甲胺溶解在8ml无水四氢呋喃中滴加，加完后再搅拌1小时，然后加入95mg硫酸二甲酯，自然升至室温，搅拌3小时，倒入40ml水中，用二氯甲烷萃取(15×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱提纯，二氯甲烷-甲醇(20∶1)淋洗，得到无定型固体260mg。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.20～1.36(2H，m)，1.50～1.76(5H，m)，1.88～2.00(2H，m)，2.72(3H，s)，2.88(2H，d)，3.48(2H，s)，3.84(3H，s)，7.20～7.92(10H，m)
实施例20：N-甲基-N-(吲哚-3-磺酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺
操作过程如例18，只是用1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)乙胺代替1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)甲胺。得到无定型固体。
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)(HCl salt)：1.28～1.48)2H，m，1.50～2.10(xH，m)，2.50(2H，m) 2.66(3H，s)，2.96(2H，m)，3.36(2H，m)，4.04(2H，m)，7.20～7.90(10H，m)，9.90(1H，br)，11.90(1H，br)
实施例21：N-甲基-N-(1甲基吲哚-3-磺酰基)-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺
操作过程如例19，只是用吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)乙胺代替吲哚-3-磺酰(N-甲基-1-苄基-4-哌啶)甲胺。得到无定型固体。无定型
H1 NMR(CDCl3，AM＝400)：1.16～1.48(5H，m)，1.56～1.70(xH，m)，1.86～1.96(2H，m)，2.70(3H，s)，2.78～2.88(2H，d)，2.98～3.08(2H，t)，3.48(2H，s)，3.86(3H，s)，7.20～7.92(10H，m)
Claims (11)
1、一类吲哚基哌啶类化合物，结构如下：
其中
R1为H、C1-C4烷基；苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
X-Y为CO--NRa、CO-O、C(＝N-ORb)-NRa、C(＝N-ORb)-O、C(＝N-ORb)-CH2、SO-NRa、SO-O、SO-CH2、SO2-NRa、SO2-O或SO2-CH2；其中Ra为H，C1-C4烷基，苄基，C1-C4烷酰基，Rb为H，C1-C4烷基；
m＝1-2，n＝0-4。
2、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为CONRa时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
Ra为H，C1-C4烷基，苄基，C1-C4烷酰基，m＝1-2，n＝0-4。
3、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为COO时，
R1为H、C1-C4烷基；苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
m＝1-2，n＝0-4。
4、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为C(＝N-ORb)-NRa时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
Ra为H，C1-C4烷基，苄基，C1-C4烷酰基，m＝1-2，n＝0-4；
Rb为H、C1-C4烷基。
5、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于：
当X-Y为C(＝N-ORb)-O时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
m＝1-2，n＝0-4；
Rb为H，C1-C4烷基。
6、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于：
当X-Y为C(＝N-ORb)-CH2时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
m＝1-2，n＝0-4。
7、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为SO2-NRa时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
Ra为H，C1-C4烷基，苄基，C1-C4烷酰基，m＝1-2，n＝0-4。
8、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为-SO2O时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
m＝1-2，n＝0-4。
9、根据权利要求1所述的吲哚基哌啶类化合物，其特征在于
当X-Y为-SO2-CH2时，
R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
m＝1-2，n＝0-4。
10、如权利要求1所述吲哚基哌啶类化合物制备方法，通过以下步骤制得：
其中：R1为H、C1-C4烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；
Ra为H、C1-C4烷基、苄基、C1-C4烷酰基；
m＝1-2、n＝0-4；
(1)当X为CO，Y＝-NRa或O时，式II化合物与氯化试剂在惰性溶剂中反应得式III的酰氯；
(2)式III的酰氯在惰性溶剂中在碱的存在下与式IV化合物反应得吲哚基哌啶化合物Ia；
当X为-SO2，Y为-NRa时，反应步骤如下：
a.化合物VII用氯磺酸进行磺酸化即得式VIII的磺酰氯
b.式VIII的磺酰氯与化合物IV在碱存在下反应得化合物Ie
化合物Ie在碱的作用下水解得化合物If
化合物If在碱存在下在惰性溶剂中与卤代烃、磺酸酯或酰氯反应得产物Ig。
11、如权利要求1所述吲哚基哌啶类化合物的用途，在制备治疗早老性痴呆药物中应用。
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