BE898734A

BE898734A - Derives de l'acide acrylique comportant un heterocycle renfermant de l'oxygene a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation

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Publication number: BE898734A
Application number: BE0/212260A
Authority: BE
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1983-01-24
Filing date: 1984-01-23
Publication date: 1984-07-23
Also published as: ZA84536B; IT8319249A0; AU561957B2; IT1193615B; AU2368284A; JPS6241689B2; JPS62289571A; JPS59139372A

Abstract

L'invention a pour objet, à titre de médicaments, les composés (I) : où R est un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant un oxygène, R' est un hydrogène ou un alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et, ou bien A est un hydrogène et B un hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une ou une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.

Description


  Dérivés de l'acide acrylique comportant un hétérocycle renfermant de l'oxygène à titre de médicaments, produits industriels nouveaux et procédé de préparation. 

  
La présente invention concerne des dérivés de l'acide acrylique comportant un hétérocycle renfermant de l'oxygène à titre de médicaments; elle concerne également certains de ces produits à titre de produits industriels nouveaux, ainsi que leur procédé de préparation.

  
L'invention a pour objet à titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I) :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et,

  
ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle,

  
ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. 

  
Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un

  
radical furyle, pyranyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, chromanyle, isochromanyle, chroményle, xanthényle, phénoxathiényle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, phénoxazinyl, thiéno (2,3-b)-furanyle 2H-furo (3,2-b)-pyranyle, benzoxazolyle ou morpholinyle.

  
Lorsque le radical hétérocyclique est substitué, il porte de préférence comme substituants un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple le radical acétoxy ou le radical méthoxy, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical éthényle -CH=CH2oule radical éthynyle -C=CH, les atomes d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, les

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Lorsque R' représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle. 

  
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.

  
Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.

  
Les produits de formule (I) peuvent exister sous plusieurs formes stéréoisomères possibles : les différentes formes stéréoisomères possibles représentent, pour les produits de formule
(I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, les 

  
formes racémiques et optiquement actives de ces produits.

  
L'acide 4-(benzofuran-2-yl) 4-oxo buten-2-oïque est un produit connu; il a été décrit par Aurozo et coll. dans Chimie Thérapeutique 1975, n[deg.]10, p. 182 et suivantes. Toutefois, aucune propriété pharmacologique de ce produit n'a été décrite à ce jour. Dans leur article,Aurozo et coll. décrivent les propriétés pharmacologiques de certains produits, en particulier les propriétés anti-inflammatoires et hypocholestérolémiantes. L'acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oique fait partie des produits ne présentant pas de propriétés pharmacologiques intéressantes.

  
Les produits de formule (I) ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité antisecrétoire gastrique et cytoprotectrice.

  
L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, tels que définis précédemment dans laquelle R'

  
représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables,

  
les composés de formule (I) pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement accep-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
gène, les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, benzofuranyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éventuellement substitué, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydrogène.

  
L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicament, les produits de formule (I) dont les noms suivent : - l'acide 4-(2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl)4-oxo buten 2-oique,
- l'acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-oxo buten-2-oïque,
- l'acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo buten-2oïque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

  
L'invention atout spécialement pour objet à titre de médicament, l'acide 4-(2-furyl) 4-oxo buten-2-oïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

  
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries,

  
des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.

  
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.

  
La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.

  
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.

  
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

  
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux les composés répondant à la formule (I) : 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou ,polycyclique éventuellement substitué renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et,

  
ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un )radical hydroxyle,

  
ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbo-

  
ne, à la condition que si A et B forment ensemble une double

  
 <EMI ID=5.1> 

  
R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.

  
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels A et B forment ensemble une double ,liaison carbone-carbone.

  
Les produits de l'invention peuvent être préparés par un procédé selon lequel on soumet à l'action de l'acide glyoxylique ou de l'un de ses esters d'alcoyle de formule (II) :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle R' est défini comme précédemment, un composé de formule (III) :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un produit

  
 <EMI ID=8.1> 

  
et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule
(IB) correspondant à un produit de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule (IB) correspondant, et si désiré, on dédouble le produit de formule (lA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits ue formule (I) obtenus

  
selon les méthodes usuelles. 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Par condensation d'un produit de formule (II) et d'un produit de formule (III), on obtient, selon les conditions opératoires, notamment de pH, de température et, de temps de chauffage,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
mélange de ces produits.

  
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des propor-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Les produits de formule (lA) se forment toujours en premier lieu et les produits de formule (IB), en dérivent par déshydratation. - 

  
D'une manière générale la proportion de produit de formule

  
 <EMI ID=12.1> 

  
opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide

  
(cf. par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol.3, page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisation). 

  
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante :

  
 <EMI ID=13.1> 

  
et du produit de formule (III) en milieu fortement acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou par addition au mélange réactionnel d'hydrogénosulfate de sodium ou de potassium.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
opérer également par exemple, en présence d'anhydride acétique vers 130[deg.]C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.

  
Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (I B ), on réalise de préférence la condensation du produit de formule
(II) et du produit de formule (III) à une température comprise entre 120 et 150[deg.]C, et de préférence, on chauffe pendant plus de trois heures. 

  
Il est bien connu que les "aldols" se déshydratent très aisément en dérivés insaturés correspondants, soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette déshydratation peut être effectuée soit en quelques minutes à haute température, comme décrit par exemple dans le brevet US 3 953 463 (une à deux minutes à 155[deg.]C), soit à plus basse température pendant un temps plus long.

  
 <EMI ID=16.1>  cette condensation de préférence à une température inférieure à
100[deg.]C, et de préférence en chauffant moins de trois heures.

  
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, carbonate acide de sodium, hydroxyde de potassium par exemple).

  
c) La condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple). d) La déshydratation éventuelle d'un produit de formule (IA) en produit de formule (IB) peut être réalisée par exemple par chauffage en opérant en milieu acide.

  
Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'un des acides précédemment cités.

  
e) Le dédoublement des produits de formule (I) racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les méthodes usuelles. f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule (I) peuvent être préparés par un procédé usuel tel

  
que par exemple, par action sur lesdits produits de formule (I) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxy-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther

  
 <EMI ID=18.1> 

  
le dioxane. 

  
g) les produits de formule (I) dans laquelle R' représente un radical alcoyle peuvent être préparés par une variante du procédé ci-dessus, selon laquelle on fait agir sur l'acide correspondant de formule (I), un alcool de formule R'OH

  
de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide paratoluène sulfonique.

  
Les composés de formule (I) pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison peuvent être préparés selon une variante du procédé précédent, en faisant réagir l'anhydride maléique avec le composé de formule RH dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir le composé de formule
(I) correspondant dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet soit à l'action d'une base pour en former le sel soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' représente un radical alcoyle.

  
Dans un mode de réalisation préférée :
- la réaction du composé de formule RH avec l'anhydride maléique a lieu en présence d'une quantité catalytique de chlorure d'aluminium ;
- l'estérification est réalisée au moyen d'un dérivé fonctionnel d'acide par exemple le chlorure ou l'anhydride d'acide, ou encore en faisant réagir l'acide et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

  
Exemple 1 : Acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oique

  
6,4 g (0.04 mole) de 2-acétyl benzofuranne et 3,68 g (0.04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm3 d'acide acétique glacial sont chauffés 28 heures à l'ébullition. On laisse refroidir, essore le produit qui s'est déposé et le recristallise dans de l'éthanol à 95[deg.]. On obtient 3,2 g (37,4 %) de produit attendu. F = 182-184[deg.]C.

  
Ce produit est identique au produit 12 décrit par Alain Aurozo et Coll.Eur. J.Med.Chem.Chimie Thérapeutique, Tome 10,
(1975) p.182 et suivantes.

  
Exemple 2 : Acide 4-(2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl) 4-oxo buten-2-oîque.

  
Une suspension de 2,52 g (0,02 mole) de 4-hydroxy 6-méthyl  <EMI ID=19.1> 

  
de dichloroéthane est traitée avec 1,96 g (0,02 mole)

  
d'anhydre maléique. La solution résultante est chauffée 6 heures à l'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on sèche sur sulfate de soude anhydre, filtre et amène à sec. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

  
On obtient 1,2 g- (26,8 %) de produit attendu.

  
F = 228[deg.]C.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Exemple 3 : Acide 4-(2-furyl)4-oxo buten-2-oique

  
Un mélange de 4,4 g (0,04 mole) de 2-acétyl furanne, 3,68 g
(0,04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté et de 6,72 g
(0,08 mole) de bicarbonate de sodium dans 60 cm3 d'eau est maintenu sous agitation 5 jours à température ambiante. La solution est passée sur résine sulfonique pour éliminer les sels et est évaporée à sec. Le résidu huileux est trituré dans l'acétone. On essore 0,8 g d'un solide blanc. (F = 115-135[deg.]C). En évaporant à sec le filtrat, obtient 5,3 g (72 %) d'une huile claire qui, d'après le spectre de RMN, est compatible avec le produit :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
5 g de cette huile (0,027 mole) sont dissous dans un mélange

  
de 100 cm3 d'acide acétique glacial et 10 cm3 d'acide chlorhydrique

  
concentré et chauffés à 60-70[deg.]C pendant dix heures. On refroidit le mélange réactionnel, amène à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec de l'éther éthylique. Par évaporation de l'éluat, on obtient 2,2 g (49 %) de produit attendu. F = 147-150[deg.]C, que l'on recristallise dans l'isopropanol dilué. F = 158-160[deg.]C. 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Exemple 4 : Acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol -4-yl)4-oxo buten-2-oïque.

  
On mélange 11 g (0,079 mole) de 4-acétyl 2,5-diméthyl oxazole /décrit dans Chem.Ber. 84 96 (1951)/ et 9,06 g
(0,098 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 110 cm3d'acide acétique glacial et porte à ébullition pendant

  
10 heures. On refroidit, concentre à sec, reprend par 200 cm3 d'eau, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N et abandonne pendant une nuit. On essore 4 g de produit attendu. F = 180-182[deg.]C, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle avec traitement au charbon actif. On obtient 2 g de produit attendu. F = 183-185[deg.]C.

  
Analyse : C9H9N04

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Exemple 5 : Acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo

  
 <EMI ID=24.1> 

  
(0,053 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 60 cm3 d'acide acétique glacial et 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On porte à ébullition pendant 15 heures. On refroidit, dilue à l'eau glacée, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 2,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (3-1). F = 138-140[deg.]C.

  
 <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Formes pharmaceutiques

Exemple 5 : Comprimés

  
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3............................... 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.............300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz,.stéarate de magnésium, talc).

Exemple 7 : Gélules

  
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).

  
Etude pharmacologique a) Toxicité

  
La dose létale 50 (DL 50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.

  
Les résultats obtenus ont été les suivants :
 <EMI ID=28.1> 
 b) Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique

  
La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).

  
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g privés de nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de

  
soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on

  
 <EMI ID=29.1> 

  
les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose

  
à 0,5 % par voie intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale.

  
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur

  
 <EMI ID=30.1> 

  
titrage à pH 7 à l'aide de soude N/100.

  
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins.

  
Les résultats sont les suivants pour une dose de 10 mg/kg :

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1) A titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I) :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique, éventuellement substitué, renfermant un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et,

  
ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle,

  
ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbonecarbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.

  
2) A titre de médicaments, les composés de formule I tels que

Claims

définis à la revendication 1 dans laquelle R' représente un

atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

3) A titre de médicaments, tels que définis à la revendication 1 ou 2, les composés de formule I pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydrogène.

4) A titre de médicaments, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, les composés de formule I pour

lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, benzofuranyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éventuellement substitué ainsi que

les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydrogène.

5) A titre de médicaments, les composés répondant à la formule

(I) de la revendication 1, dont les noms suivent : <EMI ID=34.1>

buten-2-oique, - l'acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-oxo buten-2oique, - l'acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo buten-2oïque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

6) A titre de médicament, le composé répondant à la formule (I) de la revendication 1 dont le nom suit :

- l'acide 4-(2-furyl)4-oxo buten-2-oïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines, pharmaceutiquement acceptables.

7) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5.

8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, le médicament défini à la revendication 6.

9) Les composés répondant à la formule (I) : <EMI ID=35.1>

sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique, éventuellement substitué, renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et,

ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle,

ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbonecarbone, à la condition que si A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone et si . R' représente un atome d'hydrogène, R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines des <EMI ID=36.1>

d'hydrogène.

10) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 9, sous les différentes formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges et des

sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule (II) :

CHO - COOR' (II)

dans laquelle R' est défini comme à la revendication 9, avec un composé de formule (III) :

<EMI ID=37.1>

dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication 9, pour obtenir un produit de formule (lA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical

<EMI ID=38.1>

produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation, le produit de formule (lA)'

<EMI ID=39.1>

si désiré, on dédouble le produit de formule (lA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits de formule (I) obtenus selon les méthodes usuelles.

11) Variante du procédé selon la revendication 10, pour la préparation des produits de formule (I) dans laquelle A et B forment ensemble une double liaison, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule RH, dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R' représente un atome d'hydrogène et A et B représentent une double liaison, que l'on soumet, le cas échéant, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R' représente un radical alcoyle.