BE884978A - Nouveaux esters de l'acide benzoique substitue - Google Patents

Description

  "Nouveaux esters de l'acide benzoïque substitué"  <EMI ID=1.1> 

  
l'acide benzoïque substitue répondant à la formule Ici-après:

  

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où Z est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; X est un

  
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Y est un radical hétérocyclique répondant à la formule II ci-

  
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 <EMI ID=5.1> 

  

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L'utilisation de l'acide 2-hydroxybenzoique et de ses dérivés, spécialement l'acide 2-acétyloxybenzoïque, pour le traitement analgésique et anti-inflammatoire de certains états pathologiques, est un fait très bien connu.

  
En dépit du travail énorme effectué par les expérimentateurs et les chercheurs pour la mise au point de nouveaux produits anti-inflammatoires, l'acide 2-acétyloxybenzoïque continue de nos jours à être le médicament préféré pour le traitement de la polyarthrite chronique évolutive. De récentes études entreprises sur cette molécule ont permis de découvrir un effet antithrombotique très intéressant, apparenté peut-être bien à l'effet inhibiteur de l'acide 2-acétyloxybenzoique sur l'agglomération et l'adhésion des plaquettes. Pour cette raison, il est indiqué lors d'attaques ischémiques transitoires (FDA Drug Bulletin, février 1980).

  
D'autre part, la recherche de nouveaux dérivés répondant à  <EMI ID=7.1> 

  
de nouveaux composés d'une activité plus élevée que celle exercée par le composé auquel ils appartiennent, mais a aussi entraîné des effets secondaires plus importants. Ainsi, la substitution d'un atome d'hydrogène à un halogène à la position 5 du noyau aromatique augmente l'activité analgésique et anti-inflammatoire de ce type de molécule (Rainsford, K. D., J. Pharm.

  
Pharmacol., 28, 599, 1976), en accroissant également l'irritation de la muqueuse gastrique qui est l'effet secondaire typique de ces médicaments. Plusieurs facteurs sont responsables de cet effet secondaire. Parmi ceux-ci se range le comportement acide de ces molécules établi par le groupe carhoxylique, caractéristique qui est encore augmenté par la substitution de l'halogène à la position 5. Cette agressivité gastrique, mise en évidence par des perturbations gastriques et dans certains cas par de sévères hémorragies, est responsable du fait que ces composés ne peuvent pas être tolérés en particulier lorsqu'ils sont utilisés pour des traitements prolongés, tels que la polyarthrite chronique évolutive.

  
Les composés de la formule (I) cités dans la résente invention non seulement maintiennent leur efficacité pharmacologique, mais ont aussi l'avantage de ne pas exercer une activité ulcérogène.

  
Antérieurement à la présente invention, plusieurs chercheurs

  
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Sud n[deg.] 68-02187 et brevet français n[deg.] 2.369.276) sont mention-nés dans la littérature relative aux brevets.

  
Les nouveaux esters de l'acide benzoïque substitué décrits dans le présent mémoire, spécifiquement les esters 3-oxo-l,3-

  
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que, ont une activité analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique égale ou plus grande que celle de l'acide auquel ils appartiennent et n'exercent aucune action irritante sur la muqueu-

  
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toire avec des doses équivalentes de ces composés et de l'acide 2-acétyloxybenzolque, les nouveaux composés ont exercé une ac-

  
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son dérivé 5-chloro sont deux.! quatre fois plus actifs que l'acide. En plus d'accroître les activités pharmacologiques de l'acide 2-acétyloxybenzolque, ces nouveaux composés n'exercent pratiquement pas l'effet ulcérogène typique de l'acide.

  
La présente invention concerne également- des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de certains états cliniques (accompagnés de douleur et d'inflammation) des mammifères, y compris les êtres humains. Les compositions pharmaceutiques consistent en une quantité efficace de composé de la for-

  
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ment approprié. Il peut s'agir, par exemple, de comprimés, de gélules, de suspensions orales, de pommades, de solutions parentêrales et de suppositoires. Les supports utilisés pour les compositions pharmaceutiques solides sont l'amidon de mais, le sucrose, le kaolin, le phosphate de calcium dibasique, la gélatine, l'amidon de blé, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la cellulose microcristalline et analogue. Les compositions pharmaceutiques liquides administrées par la vole orale peuvent être préparées au départ d'eau contenant de la carboxyméthylcellulose ou de la méthylcellulose ou de la gomme adragante ou de la gomme arabique, ou encore de la polyvinylpyrrolidone, en tant qu'agents de suspension.

   Les compositions parentérales sont des préparations injectables improvisées contenant des composés microcristallins stériles, de la formule I dont la dimension particulaire 'est de moins de 50 microns; avant

  
leur injection, elles sont mises en suspension dans de l'eau pour injection ou.dans des solutions aqueuses stériles en mélange avec

  
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cellulose de sodium et analogue) et des agents bactéricides et

  
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Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon la description générale précitée pour prévoir une quantité efficace de composé de la formule I. En général, la forme de la dose unitaire (unité convenant comme dosage unitaire pour des mammifères) contient 3 à 70% en poids de constituant actif.

  
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varie fortement en fonction de la nature spécifique de l'état clinique en traitement, de la sévérité de cet état et d'autres facteurs. En général, la quantité efficace à administrer est de l'ordre de 0,1 mg environ par kilogramme à 100 mg environ par kilogramme de poids du corps du patient. Une dose journalière de l'ordre de 0,5 à 25 mg par kilogramme convient le mieux àl'obtention d'excellents résultats.

  
Les nouveaux esters de l'acide 2- et/ou 5-substitué ben-

  
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9

  
où X, Z et Y ont les significations mentionnées ci-dessus, peu-

  
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substitué correspondant dans son groupe carboxylique et ensuite dans son groupe hydroxyle, ou en faisant réagir J'acide 2-acylo-

  
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zofurane dénommé également 1-halophtalide.

  
Le développement de la première réaction est le suivant :

  

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où B.OH est une base organique ou inorganique et. A est un atome

  
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de l'acide 5-halo ou 2-hydroxybenzolque non substitué, le composé dela formule (V) est remplacé, dans le stade (b), par la

  
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salification de l'acide 5-halo ou 2-hydroxybenzoIque non substitué (stade a), les bases utilisées de préférence sont les amines

  
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4 atomes de carbone; des exemples de ces amines sont la butylamine, la diéthylamine, la mono-éthanolamine, la diméthylamine

  
 <EMI ID=24.1>  /

  
sée à la température ambiante en utilisant un milieu réactionnel

  
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l'acétonitrile, l'acétone, le dioxane et analogue.

  
Au cours du deuxième stade de la synthèse, le sel de l'acide 5-halo ou 2-hydroxybenzolque non substitué de la formule générale (IV) est mis à réagir avec le 3-halophtalide ou la

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tions des corps en réaction (IV) et (V) peuvent varier selon un rapport molaire de l'ordre de 1/1 à 1/1,5 {composé IV-composé V).

  
Le milieu réactionnel utilisé appartient à la salification précédente durant laquelle les corps en réaction et le composé formé de la formule générale VI sont parfaitement solubles et

  
ne sont pas décomposés en sous-produits. Cette dégradation peut se manifester lorsque les solvants ne sont pas anhydres, ce qui

  
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généralement bien connus quant à leur préparation. Un exemple de ces composés (V) est le 3-bromophtalide obtenu en halogénant

  
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Synth., 42, 26, 1962). Pareillement, le dérivé halogène de l'acide 4-hydroxy-2-butanolque sélectionné est sont dérivé 4-bromo qui est un composé préparé selon le procédé décrit dans Ann. Chem. 697, 42, 1966.

  
Pour préparer les esters 3-oxo-l,3-dihydrofuran-l-yliques et/ou 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yliques des acides 5-halo

  
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où Z et Y ont les significations qui leur ont été attribuées précédemment et Alk est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, on peut utiliser les composés.de la formule générale
(VI) ou les acides 5-halo ou 2-acyloxy-benzolque non substitués correspondants. Si ces derniers composés sont employés, le procédé est semblable à celui pour la préparation des composés de la formule VI, en remplaçant les composés de la formule (III) par les composés de la formule (VIII) :

  

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où Z et Alk ont les significations mentionnées ci-dessus.

  
La préparation des composés de la formule générale (VII)

  
à partir des composés (VI) est effectuée selon le développement suivant :

  

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où Z, Y et Alk ont les significations qui leur ont été attribuées précédemment. Cette réaction est réalisée en mélangeant les composés de la formule. (VI) avec un excès d'anhydride d'acide

  
 <EMI ID=34.1> 

  
de l'acide sulfurique. La durée de la réaction dépend de sa température qui peut être comprise entre 35 et 90[deg.]C. Les corps

  
en réaction réagissent en présence ou en l'absence d'un solvant. Les solvants le? plus couramment utilisés pour cette réaction sont les alcools aliphatiques .inférieurs.

  
Les exemples et les essais pharmacologiques suivants illus-trent la présente invention.

  
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A 3,74 g d'une suspension de N-bromosuccinimide dans
125 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, on ajoute sous

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et est additionné précédemment d'une quantité catalytique d'azo-isobu&#65533;yronitrile.

  
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refroidi et filtré. Le solvant,est séché en utilisant 5 g de sulfate de magnésium anhydre,. puis est filtré et concentré sous vide. On obtient 2,16g (rendement de 53%) de(-lactone d'acide 4-bromo-4-hydroxy-benzolque.

EXEMPLE II

  
3-bromophtalide (3-oxo-1-bromo-1,3-dihydroisobenzofurane)

  
5 g de phtalido et 6,64 g de N-bromosuccinimide sont versés

  
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d'une quantité catalytique d'azo-isobutyronitrile. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 à 4 heures. La fin de la réaction est indiquée par la disparition du N-bromosucci-

  
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surface. Le système est filtré et concentré sous vide jusqu'a 8-10 ml. Le liquide restant est refroidi à la température ambiante. Le composé cristallisé est filtré et séché sous vide. On obtient 6,5 g (rendement de 81%) de 3-bromophtalide.

EXEMPLE III

  
Ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'acide 2-hydrcxybenzolque

  
A 280 ml d'acétone, on ajoute 20,7 g d'acide 2-hydrobenzolque et on dissout par agitation. 21 ml de triéthylamine sont en-

  
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versés sous agitation dans le mélange réactionnel résultant. Ce dernier est chauffé au reflux pendant 3 heures, puis versé dans
250 ml d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi à 0-5[deg.]C pendant 2 heures. Le gâteau est filtré et recristallisé dans du

  
 <EMI ID=42.1> 

  
calculé : C 66,67%; H 3,73%

  
trouvé : C 66,83%; H 3,94%.

EXEMPLE IV

  
 <EMI ID=43.1> 

  
18 g d'acide 2-acétyloxybenzoïque et 21 ml de triéthylamlne sont ajoutés à 500 ml d'acétone et agités pendant 30 minutes à la température ambiante. Dès que la dissolution. totale est achevée, 32 g de 3-bromohtalide sont ajoutés et le système est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est re-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
d'eau distillée. Le composé formé est extrait avec du dichlorométhane (2 x 200 ml) et la couche acétone-eau est éliminée. La couche organique est lavée à l'eau (2 x 200 ml) et séchée sur du sulfate de magnésium. anhydre (5 g). La solution est évaporée à sec après filtration. Le résidu est dissous avec du méthanol chauffé, puis est filtré avant l'addition de charbon actif (lg) et d'un auxiliaire de filtration. Le système est laissé à refroidir jusqu'à 0-5[deg.]C et le composé cristallin est filtré et séché à 40[deg.]C sous vide. On obtient 26,2 g (rendement de 83,9%)

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(point de fusion : 85,5-86[deg.]C). 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
calculé : C 65,39%; H 3,87%;

  
trouvé : C 65,31%; H 3,89%.

EXEMPLE V

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tyloxybenzoïque 

  
A 28,5 g de 2-hydroxy-benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-1-yle obtenu conformément à l'exemple III, on ajoute

  
21 ml d'anhydride acétique. Le mélange est homogénéisé et 2 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutés. Le système est chauffé à 55-60[deg.]C pendant 30 minutes sous agitation constante. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 450 ml d'eau, ce qui précipite le composé formé en poursuivant l'agitation. La suspension est filtrée et le gâteau est dissous avec du méthanol chauffé au reflux. La solution est filtrée et refroidie à O-5[deg.]C, ce qui donne un composé cristallin qui, après

  
 <EMI ID=48.1> 

  
obtenu (point de fusion.-: 86-87[deg.]C) a les mêmes propriétés physico-chimiques que celui. préparé selon l'exemple IV.

EXEMPLE VI

  
 <EMI ID=49.1> 

  
que dans 380 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 14 ml de triéthylamine. Lorsqu'une.dissolution complète.de cet acide est réalisée, on ajoute 21,3 g de 3-bromophtalide; le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est alors refroidi. à la température ambiante, puis est versé dans 500 ml d'eau distillée et abandonné une nuit entière /

  
 <EMI ID=50.1> 

  
et séché sous vide à 40[deg.]C. On obtient 31 g (rendement de 69,3%) de 5-chloro-2-hydroxybenzoate de 3-oxo-l, 3-dihydrolsobenzofuran1-yle brut. Recristallisé dans un melange.méthanol-benzène-acé-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
calculé : C 59,13%; H 2,98%; Cl 11,64%;

  
trouvé : C 58,89%; H 3,09%, Cl 11,69%.

EXEMPLE VII

  
 <EMI ID=52.1> 

  
pension dans 300 ml d'acétone. 14 ml de triéthylamine sont tout d'abord ajoutés sous-agitation continue, puis 21,3 g de 3-bromophtalide après 10 à 15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux.pendant 8 heures et refroidi à 3C-35*C.
250 ml d'eau distillée.sont ajoutés au mélange résultant pour

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
calculé : C 58,89%; H 3,20%; Cl 10,22%;

  
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ESSAIS. PHARMACOLOGIQUES

  
1 - Effet sur la muqueuse gastrique L'effet ulcérogène du 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-1,3-dihydrcisobenzofuran-1-yle et de son dérivé 5-chloro est étudié sur l'estomac de rats selon la méthode de Shay et al. (ulcération par ligature du pylore) (Shay H.; Komapov S.A.; Feb S.S., Meraniz D.; Gruenstein M.; Siplet H.; Gastroenterology, 5, 43, 1945).

  
On emploie des groupes de 5 rats de Sprague-Dowley (d'un poids de 200 à 300 g) que l'on attache pendant 48 heures avant l'essai. Le composé est administré par la voie orale après avoir

  
été mis au préalable en suspension dans une solution aqueuse

  
de carboxyméthylcellulose à 10%. Une heure après l'administration, le pylore est ligaturé et les animaux sont sacrifiés après
18 heures. L'estomac est.-retiré et examiné. L'ulcération de l'épithélium gastrique est évaluée comme suit : 0 = aucun en-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
2 = rougeur de l'épithélium gastrique; 3 = un à cinq petits ulcères d'un diamètre de moins de 3 mm; 4 = plus de cinq petits ulcères: 5 = ulcères d'un diamètre plus grand que 3 mm; 6 ulcères perforés.

  
Les résultats de cet essai sont les suivants :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
PB = phénylbutazone

  
OAB = 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroiscbenzofuran-l-yle OCB - A-acétyloxy-5-chloro-benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroiso-

  
benzofuran-1-yle. 

  
f

  
2 - Activité anti-inflammatoire

  
L'effet inhibiteur des agents anti-inflammatoires sur l'oedème de la patte de rat, provoqué par l'injection de carraghénine (méthode de Winter, Proc, Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544,
1962) est déterminé pour comparer l'activité anti-inflammatoire des nouveaux composés conformes à l'invention. Les résulats sont donnés au tableau ci-après :

  

 <EMI ID=60.1> 


  
En utilisant des doses équivalences, on observe que l'effet anti-inflammatoire du 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-1-yle (OAB) et de son dérivé 5-chloro (OCB)

  
 <EMI ID=61.1> 

  
que (ABA) . 

  
3 - Activité analgésique

  
L'activité analgésique des nouveaux composes de l'invention

  
 <EMI ID=62.1> 

  
(essai sur plaque chaude) (Jansen P.; Jaganean A.; J. Pharm. Pharmacol., 9, 301, 1957) et en mesurant la période de latence des réactions douloureuses.. Les résultats sont donnés ci-dessous:

  

 <EMI ID=63.1> 

Claims (1)

1. /

   REVENDICATIONS

   1.- Nouveaux esters de l'acide benzoïque substitué répondant à la formule générale 1 ci-dessous : <EMI ID=64.1>

   où Z est ion atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; X est un <EMI ID=65.1>

   Y est un radical hétérocyclique répondant à la formule II ci-

   <EMI ID=66.1>

   <EMI ID=67.1>

   un noyau aromatique :

   <EMI ID=68.1>

   <EMI ID=69.1>

   benzofuran-1-yle.

   5.- Composition pharmaceutique pour le traitement de la douleur et de l'inflammation chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose efficace d'un composé répondant à la formule générale Ici-dessous :

   <EMI ID=70.1> 1

   <EMI ID=71.1>

   <EMI ID=72.1>

   Y est un radical hétérocyclique répondant à la formule II ci-

   <EMI ID=73.1>

   <EMI ID=74.1>

   ainsi que, d'autre part, un véhicule ou un support pharmaceutique approprié.

   <EMI ID=75.1>

   6.- Nouveaux esters de l'acide benzoïque substitué, substantiellement tels que décrits précédemment.