<Desc/Clms Page number 1>
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
SYNTHELABO pour : "Dérivés benzylidéniques alkylés, leur préparation et leur application en thérapeutique" Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 29 novembre 1982, sous le NO 82 19981.
Inventeurs : KAPLAN Jean-Pierre, RAIZON Bernard,
PEYNOT Michel et MANGANE Michel
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques alkylés, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
EMI2.1
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, Rl représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical NH-, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (Cl-4) alkyle droit ou ramifié.
Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus et plus particulièrement les composés dans lesquels Xl est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle,
EMI3.1
X3 est un atome et parmi ceux-ci les composés de choix sont ceux dans lesquels n est égal à 3 et RI est un radical éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-hexyle.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'invention de la manière suivante :
EMI3.2
on fait réagir une benzophEnone de formule (II)
EMI3.3
EMI3.4
avec un composé de formule (III) H2N- (CH-)-COR., 2 n éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate à une température de 20 à l200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en pré- sence d'une base telle que l'éthylate ou le méthylate de sodium. Les composés (I, R2=NH2) peuvent être également préparés à partir des composés (L, R = OH) par amidification par le carbonyldiimidazole et l'ammoniac.
<Desc/Clms Page number 4>
Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées, par exemple, selon le schéma réactionnel suivant :
EMI4.1
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
Exemple 1 (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4
EMI4.2
phényl) méthylène] amino]-4 butanamide.
[Xl = 5-Cl = 4-Cl X3 = H n = 3 RI = n-C3H7 R2 = NH2]
X21. (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phenyl) méthanone.
A une solution agitée de 21 g (0,123 mole) de phénol (I)
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
dans 1, 3 1 de chlorure de méthylène, on ajoute 17,15 ml (0,123 mole) de triethylamine et on chauffe à reflux. On arrête le chauffage et introduit lentement dans la solution, de façon à maintenir le reflux 21,54 g (0,123 mole) de chlorure d'acide (II)
EMI5.1
dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on chauffe à reflux pendant 8H. On laisse les produits en contact pendant la nuit. Puis on ajoute à la solution 500 ml d'eau froide. On décante et lave la phase organique 1 fois avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois avec 250 ml d'eau.
On sèche la. phase organique sur MgSO., filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient une huile qui cristallise par trituration dans 120 ml d'éther de pétrole.
On filtre, essore et redissout les cristaux dans 300 ml d'éther de pétrole à l'ébullition. On traite pendant 15 mn en agitant avec 2 g de charbon végétal, on filtre à chaud et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 150 ml.
Par refroidissement, l'ester cristallise. On le filtre, essore et sèche au dessiccateur.
F = 49-50 C Sous une hotte bien ventilée, on chauffe à 1000, en agitant, 29,7 g (0,096 mole) de chloro-4 benzoate de (chloro-4 propyl-2)- phényle et y ajoute par portions, en 10 mn, 29,7 g (0,223 mole) de chlorure d'aluminium. Puis on chauffe au bain d'huile, en agitant toujours, jusqu'à 160 et reste 15 mn à cette température avant de laisser le milieu réactionnel se refroidir jusqu'à 500. On refroidit alors à la carboglace pendant lH, on brise le solide obtenu et le broie finement au mortier.
Ensuite, on hydrolyse le complexe, sous forme de poudre, en le versant peu à peu dans un mélange fortement agité de 1 1 d'eau, 500 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
On extrait avec en tout 3 1 de chlorure de méthylène, on lave la couche organique avec 500 ml d'eau, décante, sèche sur MgSO,, et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ une centaine de ml. Le produit brut est alors purifié par passage sur colonne de 700 g de silice en éluant avec 3 l de chlorure de méthylène. Les bonnes fractions sont séchées sur MgSO., filtre et évapore à sec le filtrat. L'huile obtenue cristallise dans 150 ml d'éther de pétrole. On filtre sur fritté, essore et sèche au dessiccateur.
F = 55-560C 2. t hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) {chloro-4 phényl) méthylène butanamide.
On évapore à sec (bain à 100 ) un mélange de 6, 2 g (0, 020 mole) de la cétone obtenue précédemment, 3, 05 g (0, 022 mole) de chlorhydrate d'amino-4 butanamide et de 1, 25 g (0, 22 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol. Puis on introduit dans le ballon 600 ml d'éthanol et on évapore à sec dans les mêmes conditions. On évapore à nouveau 600 ml d'éthanol, sous pression réduite à la fin de l'évaporation.
Le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène est lavé avec 100 ml d'eau. On décante, sèche la phase organique sur MgSO., et évapore à sec sous pression réduite.
Le solide obtenu est dissous dans 15 ml d'acétate d'éthyle chaud. On introduit dans la solution environ 100 ml d'éther (jusqu'à l'apparition d'un léger trouble). Par refroidissement, l'amide (IX) cristallise. On filtre sur fritté, lave avec 20 ml d'éther, essore et sèche au dessiccateur chauffant à 60 .
F = 130-131 C
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Exemple 2 Acide [ (chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène et son sel de sodium.
[X1=5-Cl X2=4-Cl X=H n=3 R1=C2H5 R2=OH et ONa] 1. (chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone.
En procédant de la même manière que dans l'exemple 1.1., mais
EMI7.2
en remplaçant le chloro-4 n-propyl-2 phénol par le chloro-4 éthyl-2 phénol, on obtient le chloro-4 benzoate de chloro-4 éthyl-2 benzyle que l'on fait réagir avec du chlorure d'. minium, dans les mêmes conditions. La benzophénone fond à 47-49 C.
2. Acide f (chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] amino]-4 butanoique et son sel de sodium.
Dans ; un ballon de 1 1, on introduit 9 g (3. 10-2 mole) de la
EMI7.3
benzophénone, obtenue précédemment, 350 ml de méthanol, 3, 23 g - 2 -2 (3, 1-10 mole) de GABA et 1, 72 g (3. 10 mole) de méthylate de sodium.
On porte à reflux pendant 4 heures et ajoute à nouveau 1,6 g (1, 5-10 mole) de GABA et 0,85 g (1, 5-10 mole) de méthylate de sodium.
On porte à nouveau 4 heures à reflux, évapore à sec, reprend le résidu par 2,5 1 d'eau et acidifie à pH=4 par addition d'a- cide citrique. On extrait par 2 x 350 ml de dichlorométhane, 1 réunit les phases organiques, les lave par 400 ml d'eau, les sèche sur Na2 SO., filtre et évapore à sec.
Le résidu est amené sur fritté par de l'éther de pétrole, essoré et séché au dessiccateur sous vide.
EMI7.4
Le produit est recristallisé dans de l'éther diisopropylique.
D F = 131-132C A 4, 5 g d'acide en solution dans 100 ml de méthanol, on ajoute
15, 7 ml d'une solution 0,748 N de méthylate de sodium. On évapore le méthanol à 80"C, évapore ensuite 100 ml d'éther, amène sur fritté par l'éther, essore et sèche au dessiccateur 5 sous vide le sel de sodium. F > 250
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple 3 Acide [[ (ChlOrO-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium.
[xl = 5-Cl X2 = 4-Cl X3 = H n = 3 R1=t-C4H9 R2=OH et ONa 1. (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthadone. l. 1. A une solution de 57 g (0,309 mol) de chloro-4 tertiobutyl-2 phénol, de 32,3 g (0,32 mol) de triethylamine et de 3,7 g (0,03 mol) de diméthylamino-4 pyridine dans 800 cm3 d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 56 g (0,32 mol) de chlorure de p-chloro-benzoyle dans 200 cm3 d'éther.
Après 6 h d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500'cm3 d'eau.
La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium puis à l'eau.
Après séchage sur MgS04 et évaporation, on obtient un résidu que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole.
Le composé de formule
EMI8.1
fond à 103-1040C.
1. 2. Dans un réacteur photochimique"Hanovia"équipé d'une lampe à mercure de 100 watts, on introduit une solution de 4,5 g (0,0139 mol) de l'ester précédant dans 200cm3 de benzène pur.
On irradie sous agitation magnétique et sous atmosphère d'azote durant 32 heures.
Après évaporation du benzène, le résidu est chromatographié sur colonne afin d'isoler le produit (Kieselgel 40 Merci éluant : éther de pétrole/chlorure de méthylène 9/1).
La fraction pure est distillée au tube à boules.
<Desc/Clms Page number 9>
On obtient la (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone.
F = 86, 5 - 70C 2. Acide [[ (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium.
A 25 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium contenant 1,3 mmol de sodium, on ajoute 0,128 g (1, 24mmol) d'acide amino-4 butyrique et 0,4 g (1,24 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 tertio-
EMI9.1
butyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone.
On distille 15 d'alcool assez lentement, et ajoute 10 cm3d'éthanol absolu puis redistille 15 cm3 d'alcool.
Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans 20 cm3 d'eau et on acidifie par de l'acide citrique à pH = 4.
On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium.
Après évaporation de l'extrait, le résidu est recristallisé dans de l'heptane, puis lavé au pentane.
F = 118 - 90C et F = 125-6 C
A une solution de l g (2,45 mmol) de l'acide dans 10 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 7,23 cm3 d'une solution éthanoli- que d'éthylate de sodium à 0,332 mol/litre (soit 2,4 mmol).
Après évaporation à sec, l'huile est dissoute à froid dans
10 cm3 de cyclohexane. Le sel de sodium cristallise lentement.
; Après filtration et lavage par le pentane, séchage à 1000C sous vide pendant 8 heures, on obtient le sel.
F = 245 C (déc.)
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in- vention préparés à titre d'exemples.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
TABLEAU (I)
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R <SEP> R2 <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> NH <SEP> 130-131
<tb> 2 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 128-130 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> > 250
<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OCa/2 <SEP> 245 <SEP> (dec)
<tb> 5 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OMg/2 <SEP> 165-175
<tb> 6 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> ONa <SEP> 207-209
<tb> 7 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 190-192
<tb> 8 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> OH <SEP> 61, <SEP> 5-62
<tb> 9 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> NH2 <SEP> 130,5-131
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> ONa <SEP> 181-182
<tb> 11 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> NH2 <SEP> 132-133
<tb> 12 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> NH2 <SEP> 92-92,
5
<tb> 13 <SEP> 2 <SEP> 5-CH <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 167-168
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH@ <SEP> H <SEP> n-C@H@2 <SEP> ONa <SEP> 200-201
<tb> 3 <SEP> 6 <SEP> 13
<tb> 15 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH-H <SEP> n-CgH-NH2L20, <SEP> 5-121 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> ONa <SEP> 204-205
<tb> 17 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 116-117
<tb> 18 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> NH2 <SEP> 153-155
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
TABLEAU I (suite, 1)
EMI11.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C)
<tb> 19 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 110-111
<tb> 20 <SEP> 3 <SEP> 5-CH-4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 215
<tb> 21 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> ONa <SEP> 250 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 244 <SEP> (dec)
<tb> 23 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 105-107
<tb> 24 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> ONa <SEP> 200-202
<tb> 25 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> NH2 <SEP> 146-147
<tb> 26 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> NH2 <SEP> 139,
5-140
<tb> 27 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> ONa <SEP> 210-212
<tb> 28 <SEP> 2 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 195
<tb> 29 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 142-142,5
<tb> 30 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C4H <SEP> ONa <SEP> 202-204
<tb> 31 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 180-185
<tb> 32 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> ONa <SEP> > 250 <SEP> (dec)
<tb> 33 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> NH2 <SEP> 114-115
<tb> 34 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> n-c6H13 <SEP> NH2 <SEP> 144,
5-145
<tb> 35 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> ONa <SEP> 196-197
<tb> 36 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C6H9 <SEP> NH2 <SEP> 145-146
<tb> 37 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> OH <SEP> 96,5-97, <SEP> 7
<tb> 38 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 190-196
<tb> 39 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 138
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
TABLEAU I (suite 2)
EMI12.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> 3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 4o <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> NH2 <SEP> 145-146
<tb> 41 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 147-148
<tb> 42 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> ONa <SEP> > 250
<tb> 43 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 136, <SEP> 5-137,5
<tb> 44 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 140-144
<tb> 45 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> > 250 <SEP> ONa <SEP> i-C4H9
<tb> 46 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 130 <SEP> et <SEP> 138
<tb> 47 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 123-124
<tb> 48 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> OH <SEP> 69-70
<tb> 49 <SEP> 3 <SEP> 5-F <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> NH2 <SEP> 116,
1
<tb> 5o <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 2-Br <SEP> H <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> NH2 <SEP> 115,7-116,8
<tb> 5l <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> OH <SEP> 119-120
<tb> 52 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 142-143
<tb> 53 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 201-203
<tb> 54 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H <SEP> ONa <SEP> 211-213
<tb> 55 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH-H <SEP> n-C4Hg <SEP> NH2 <SEP> 113,5-114, <SEP> 5
<tb> 56 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH2.
<SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 249-250
<tb> 57 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H, <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> > 225
<tb> 135,5-136,5
<tb> 58 <SEP>
<tb> et <SEP>
<tb> 1 <SEP> 5-C59 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 256-257
<tb> 60 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 162-163
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
TABLEAU I (suite 3)
EMI13.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C)
<tb> 61 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> nC4H9 <SEP> NH2 <SEP> 143-144
<tb> 62 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 143-145
<tb> 63 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 171-173
<tb> 64 <SEP> 2 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 212-213
<tb> 65 <SEP> 1 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 177-178
<tb> 66 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 170
<tb> 67 <SEP> 1 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2HS <SEP> NH2 <SEP> 132-133
<tb> 68 <SEP> 3 <SEP> 5-CH <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 135-136
<tb> 69 <SEP> 2 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 163-164
<tb> 70 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 139-140
<tb> 71 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5
<SEP> NH2 <SEP> 146-147
<tb> 72 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> iC3H7 <SEP> NH2 <SEP> 166-167
<tb> 73 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> t-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> lS3-1S4 <SEP>
<tb> 74 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 265-267
<tb> 75 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> t-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 245 <SEP> (dec)
<tb> 76 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 238-240
<tb> 77 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH <SEP> C2H5 <SEP> ONa <SEP> 258-260
<tb> #CH3 <SEP>
<tb> 78 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> -CH <SEP> NH2 <SEP> 135-136
<tb> #CH=CH2
<tb> 79 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> t-C4H9 <SEP> NH2 <SEP> 136-137
<tb> #CH3 <SEP>
<tb> 80 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> -CH <SEP> OH <SEP> 141-142
<tb> #CH=CH2
<tb> 81 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-iC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> NH2 <SEP> 156-157
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
TABLEAU I (suite 4)
EMI14.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C)
<tb> 82 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> t-C4H9 <SEP> ONa <SEP> 271-273
<tb> 83 <SEP> 3 <SEP> 5-ci <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> i-C3H7 <SEP> ONa <SEP> 190(déc.)
<tb> 84 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> t-C4HH <SEP> OH <SEP> 153-154
<tb> 85 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 145-147
<tb> 86 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 114-116
<tb> 87 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> t-CH <SEP> OH <SEP> 118-119
<tb> 88 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 148-150
<tb> 89 <SEP> 3 <SEP> 5-CH <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 85-86
<tb> 90 <SEP> 1 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 152-153
<tb> 91 <SEP> 2 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 94-95
<tb> 92 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 105-106
<tb> 93 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 83-84
<tb> 94 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 179-180
<tb> 95
<SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> OH <SEP> 118,5-119,5
<tb> 96 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H <SEP> OH <SEP> 158 <SEP> (dec)
<tb> 97 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> i-C4H <SEP> OH <SEP> 163 <SEP> (dec)
<tb> 98 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> OH <SEP> 115-116
<tb> 99 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> i-C4H <SEP> OH <SEP> 126 <SEP> et <SEP> 136
<tb> 100 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> i-C4H <SEP> OH <SEP> 103-104
<tb> 101 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H <SEP> OH <SEP> 123-123,5
<tb> 102 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> OH <SEP> 130-130, <SEP> 5
<tb> 103 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 130-131
<tb> 104 <SEP> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-CH <SEP> OH <SEP> 162-162,
5
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
TABLEAU I (suite 5)
EMI15.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> n <SEP> Xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 105 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> OH <SEP> 171-172
<tb> 106 <SEP> 2 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 132-133
<tb> 107 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 175-176
<tb> 108 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 107-108
<tb> 109 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> i-CH <SEP> OH <SEP> 160-163
<tb> 110 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3HY <SEP> OH <SEP> 119-121
<tb> 111 <SEP> 3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 115-116
<tb> 112 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> OH <SEP> 156-157
<tb> 113 <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C6H13
<SEP> OH <SEP> 146-146,5
<tb> 114 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C6H13 <SEP> OH <SEP> 149,5-150
<tb> 115 <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 88,5-91
<tb> 116 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 131-132
<tb> 117 <SEP> 5 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> n-C <SEP> H <SEP> OH <SEP> 114-115
<tb> 118 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 128-129
<tb> 119 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 130-131
<tb> 120 <SEP> 5 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> 101-102
<tb> 121 <SEP> 5 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 114-114,
5
<tb> 122 <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 107-108
<tb> 123 <SEP> 4 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <SEP> 79
<tb> 124 <SEP> 5 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 94-95
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Les benzophénones de départ (II) sont représentées dans le tableau II suivant.
TABLEAU II
EMI16.1
EMI16.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> X, <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> Caractéristiques
<tb> 1 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> n-C3H7 <SEP> F=55-56 C
<tb> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> C2H5 <SEP> F=47-49 C
<tb> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> n-C6H1@ <SEP> huile <SEP> Eb=204 C
<tb> (O, <SEP> lTorr)
<tb> 4 <SEP> 5-CH-4-CH-C2HS <SEP> F=38-39 C <SEP>
<tb> 5 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> n=C6H13 <SEP> huile, <SEP> Eb=192 C
<tb> (0,1Torr)
<tb> 6 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> n-C4H9 <SEP> huile, <SEP> Eb=168-170 C
<tb> (0,03Torr)
<tb> 7 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> i-C4H9 <SEP> F=65-66 C
<tb> 8 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> F=63-64 C
<tb> 9 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> i-C4H9 <SEP> F=71-72 C <SEP>
<tb> 10 <SEP> 5-F <SEP> 4-Cl <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> F=44,
<SEP> 6
<tb> 11 <SEP> 5-Cl <SEP> 2-Br <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> huile <SEP>
<tb> 12 <SEP> 5-CL <SEP> 4-CH3 <SEP> n-C4HH <SEP> huile, <SEP> Eb=148-150 C <SEP>
<tb> 13 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> huile, <SEP> nD21=1,6060
<tb> 14 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-nC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> huile, <SEP> nD21=1,5861
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
TABLEAU II (suite I)
EMI17.2
Composé X. X2 R.. l 15 5-C1 4-C1 i-C3H7 16 5-C1 4-C1 t-C4H9 17 5-C1 4-CH C2H5 18 5-C1 4-Cl Cg-CH3 F=45-470C 'CH=CH2 19 5-CH3 4-CH t-C4H9 20 5-C1 4-iC3H7
<Desc/Clms Page number 18>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie ir. trapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 > 1000 mg/kg.
EMI18.1
...
L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'an- tagonisme vis a vis des "head-twitches" (ébrouements. de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.
Les souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de
250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après. cette injection de 5-HTP, le nombre de"head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute.
Pour chaque traitement, la moyenne des"head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés.
Apartir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944).
La DA 50 des composés de l'invention varie. de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale.
L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris.
<Desc/Clms Page number 19>
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABAmimétique.
On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.
L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée par l'activité vis-à-vis des ulcères de stress et des ulcères induits par la phénylbutazone.
Les deux tests, ulcères de stress et ulcères induits par la phénylbutazone, ont été réalisés sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, à jeun, les composés étant administrés sous forme de suspension dans une solution aqueuse de Tween 80 à 1 % par voie orale immédiatement avant le stress ou 30 minutes avant l'administration orale de phénylbutazone. Dans les deux cas, l'examen des estomacs a été effectué 2 heures après l'induction du processus ulcérogène.
Les composés ont une action significative à partir de 30 mg/kg vis-à-vis du stress et de 100 mg/kg vis-à-vis de la phénylbu- tazone.
L'activité antisécrétoire gastrique des composés a été montrée chez le rat vigile à pylore ligaturé.
<Desc/Clms Page number 20>
Des rats Wistar femelles pesant 200 à 220 g par jour sont mis à jeun pendant 48 heures. On ligature le pylore sous anesthésie à l'éther. On administre alors les composés à la dose de l, 5,25 et 50 mg/kg par voie intrapéritonéale immédiatement après la ligature du pylore. Les animaux sont sacrifiés 4 heures après la ligature du pylore. On mesure le volume de la sécrétion gastrique et dose l'acidité libre et l'acidité totale par titrimétrie par rapport à un dosage témoin. Les composés de l'invention diminuent le volume de la sécrétion gastrique de respectivement 45 à 55 %, 50 à 65 %, 70 à 85 % ; l'acidité libre de respectivement 60 à 70 %, 65 à 75 %, 85 à 95 %, et l'acidité totale de respectivement 55 à 65 %, 60 à 70 % et 85 à 95 %.
Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs, anticonvulsivants, antiulcéreux et antisecrétoires gastriques, et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgé- siques et antiinflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie, pour le traitement des divers ulcères de stress et gastriques.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.