NL8304070A

NL8304070A - Alkylbenzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.

Info

Publication number: NL8304070A
Application number: NL8304070A
Authority: NL
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1983-11-28
Publication date: 1984-06-18
Also published as: SE8305306D0; PT77752B; GB2131024A; FR2536746B1; AU2174583A; IL70334A0; FI834339L; DK544283D0; GR81258B; LU85106A1; FR2536746A1; ZA838862B; GB2131024B; FI834339A7; NZ206409A; ES8406420A1; IT8323927A0; CH656876A5; DE3343000A1; BE898323A

Description

τ ί ^ 4 ' -1- 23473/Vk/mvl

Korte aanduiding: Alkylbenzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.

De uitvinding heeft betrekking op benzylideenderivaten en 5 deze worden hierdoor gekenmerkt, dat deze overeenkomen met formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij n een geheel getal is van 1 tot 12, R.j een alkyl- of alkenylradikaal voorstelt die recht of vertakt is met 2-6 koolstofatomen, een NH2-, OH- of OM-radikaal is waarbij M een alkalimetaal of aardalkalimetaal is, X^, X2 en X^ elk onafhankelijk 10 van elkaar een waterstofatoom, een halogeenatoom, methoxy- of een alkylradikaal met 1-4 koolstofatomen voorstellen die recht of vertakt is.

De verbindingen volgens de uitvinding die bij voorkeur worden bereid en toegepast komen overeen met formule 3, vermeld op het formuleblad, waarbij de substituenten dezelfde betekenis hebben als 15 boven is aangegeven, waarbij met name de verbindingen de voorkeur verdienen waarbij X-j een chlooratoom is of een methylradikaal, X2 een chlooratoom is of een methylradikaal, X^ een waterstofatoom is en waarbij de bij voorkeur toegepaste verbindingen die zijn waarbij n gelijk is aan 3 en R1 een ethyl-, n-propyl-, n-butyl- of n-hexylradikaal is.

20 Volgens de uitvinding kan men de verbindingen als volgt bereiden: men brengt een benzofenon met formule 2, vermeld op het formuleblad, in reactie met een verbinding met formule H2N-(CH2)n-C0R2, eventueel in de vorm van een zout zoals het hydrochloride, bij een 25 temperatuur van 20-120 °C in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of é‘en mengsel van methanol/tolueen in aanwezigheid van een base zoals natriumethylaat of natriummethylaat. De verbindingen met formule 1, waarbij R2 = NH2, kunnen ook worden bereid door uit te gaan van de verbindingen met formule 1, waarbij R2 = OH, door amidificatie van 30 carbonyldiimidazool en ammoniak.

De benzofenonverbindingen waarvan wordt uitgegaan zijn nieuwe stoffen en worden bereid door bijvoorbeeld het reactieschema A te volgen,zoals vermeld op het formuleblad.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de 35 volgende voorbeelden. De analyses en de IR- en NMR-spektra bevestigen de struktuur van de verbindingen.

8304070 ' it v -2- 23473/Vk/mvl

Voorbeeld I

4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-n-propylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] butaanamide.

(X1 = 5-Cl,X2 = 4-Cl,X3 = Η, n = 3, R1 = n-C^, R2 = NHg).

5 1) (5-chloor 2-hydroxy 3-n-propylfenyl) (4-chloorfenyl)- methanon.

Aan een geroerde oplossing van 21 g (0,123 mol) van de fenolverbinding met formule 4, vermeld op het formuleblad, in 1,3 1 methyleenchloride voegde men 17,15 ml (0,123 mol) triëthylamine toe 10 en verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling. Men beëindigde het verwarmen en voegde langzaam aan de oplossing toe, op een zodanige wijze dat het terugvloeikoelen werd gehandhaafd, 21,54 g (0,123 mol) zuurchloride met formule 5, vermeld op het formuleblad, opgelost in 100 ml methyleenchloride. Vervolgens verwarmde men het mengsel 15 gedurende 8 uren tot koken onder terugvloeikoeling. Men liet de produkten gedurende de nacht staan. Daarna voegde mep aan de oplossing 500 ml koud water toe. Het mengsel werd gedecanteerd en de organische fase een keer gewassen met 250 ml van een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat en een keer met 250 ml water.

20 De organische fase werd gedroogd over MgSO^, afgefiltreerd en het filtraat ingedampt tot droog. Zodoende verkreeg men een olie die uitkristalliseerde door samenwrijven in 120 ml petroleumether.

Het mengsel werd afgefiltreerd, gedroogd en de kristallen werden opnieuw opgelost in 300 ml petroleumether onder koken. Men 25 behandelde het mengsel gedurende 15 minuten onder roeren met 2 g hctieve kool, filtreerde het mengsel warm af en dampte het filtraat in tot een volume van ongeveer 150 ml. Na opnieuw afkoelen kristalliseerde de ester uit. Deze werd afgefiltreerd, gedroogd en verder gedroogd in een exsiccator.Het smeltpunt bedroeg 49-50 °C.

30 In een goed geventileerde kast verwarmde men bij 100 °C

onder roeren 29,7 g (0,096 mol) 4-chloorbenzoaat van (4-chloor 2-propyl)-fenyl en voegde in gedeelten hieraan toe,binnen 10 minuten,29,7 g (0,223 mol) aluminiumchloride. Daarna verwarmde men op een oliebad onder roeren, tot 160 °C, en handhaafde het mengsel gedurende 15 minuten 35 op deze temperatuur voordat men het reactiemengsel liet afkoelen tot 50 °C. Men koelde het mengsel daarna af in vast ijs gedurende 1 uur waarna men de verkregen vaste stof fijnmaakte en het mengsel in een 83 δ 4 Γ 73 f * « ï -3- 23473/Vk/mvl mortier fijnstampte. Vervolgens werd het complex gehydrolyseerd, tot de poedervorm en in kleine hoeveelheden uitgegoten in een sterk geroerd mengsel van 1 1 water, 500 g ijs en 300 ml geconcentreerd zoutzuur.

Men extraheerde het mengsel volledig met 3 1 methyleenchloride, waste 5 de organische laag met 500 ml water, decanteerde het mengsel, droogde het over MgSO^, waarna het werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt tot een volume van ongeveer 100 ml. Het ruwe produkt werd vervolgens gezuiverd door het over een kolom te voeren van 700 g siliciumoxide waarbij het werd geëlueerd met 3 1 methyleenchloride.

10 De goede fracties werden gedroogd over MgSO^, waarna het filtraat werd gefiltreerd en ingedampt tot droog. De verkregen olie kristalliseerde in 150 ml petroleumether uit. Deze werd afgefiltreerd over een frit-filter, aan de lucht gedroogd en verder gedroogd in een exsiccator.Het smeltpunt bedroeg 55-56 °C.

15 2) 4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-n-propylfenyl) (4-chloorfenyl)- methyleen} amino] butaanamide.

Men dampte een mengsel van 6,2 g (0,020 mol) van het eerder verkregen keton in tot droog op een bad van 100 °C met 3,05 g (0,022 mol) 4-aminobutaanamidehydrochloride en 1,25 g (0,22 mol) natriumraethylaat 20 in 600 ml methanol. Vervolgens bracht men in de kolf 600 ml ethanol en het mengsel werd tot droog ingedampt onder dezelfde omstandigheden.

Men dampte opnieuw 600 ral ethanol af onder verlaagde druk tot het einde van de indamping. Het residu, opgelost in 300 ral methyleenchloride, werd gewassen met 100 ml water. Het mengsel werd gedecanteerd, 25 de organische fase gedroogd over MgSO^, afgefiltreerd en ingedampt tot ‘droog onder verlaagde druk. De verkregen vaste stof werd opgelost in 15 ml warme ethylacetaat. Aan de oplossing werd ongeveer 100 ml ether toegevoegd (tot het verschijnen van een lichte troebeling). Door opnieuw afkoelen kristalliseerde het amide (IX) uit. Het mengsel werd afge-30 filtreerd over een frit-filter, gewassen met 20 ml ether, aan de lucht gedroogd en tenslotte gedroogd in een exsiccator onder verwannen tot 60 °C. Het smeltpunt bedroeg 130-131 °C.

Voorbeeld II

4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-ethylfenyl) (4-chloorfenyl)methyleen}-35 amino] butaanzuur en het natriumzout hiervan.

(X1 = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = Η, n = 3, R1 = C^, R2 = OH en ONa).

1) (5-chloor 2-hydroxy 3-ethylfenyl) (4-chloorfenyl)methanon.

8304070

* · V

-4- 23473/Vk/mvl

Men gaat te werk op dezelfde wijze als aangegeven is in voorbeeld 1.1, maar onder vervanging van 4-chloor 2-n-propylfenol door 4-chloor 2-ethylfenol, zodat men 4-chloorbenzoaat verkrijgt van 4-chloor 2-ethylbenzyl, dat men in reactie brengt met aluminiumchloride 5 onder dezelfde omstandigheden. Het benzofenon smelt bij 47-49 °C.

2) 4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-ethylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] butaanzuur en het natriumzout hiervan. In een kolf van 1 1 brengt men 9 g (0,03 mol) benzofenon, eerder verkregen, 350 ml methanol, 3,23 g (0,031 mol) GABA en 1,72 g (0,03 mol) natrium-10 methylaat. Men brengt het mengsel tot koken onder terugvloeikoeling gedurende 4 uren en voegt opnieuw 1,6 g (0,015 mol) GABA en 0,85 g (0,015 mol) natriummethylaat toe.

Men brengt het mengsel opnieuw tot koken onder terugvloeikoeling gedurende 4 uren, dampt het in tot droog, neemt het residu 15 opnieuw op in 2,5 1 water en zuurt dit aan tot pH = 4 door het toevoegen van citroenzuur. Men extraheert het mengsel twee keer met 350 ml dichloormethaan, voegt de organische fase samen, wast deze met 400 ml water, droogt ze over Na^O^, waarna het mengsel wordt afgefiltreerd en ingedampt tot droog.

20 Het residu wordt over een keramisch filter geleid met petroleumether, aan de lucht gedroogd en gedroogd in een exsiccator onder verlaagde druk.Het produkt werd herkristalliseerd in diisopropyl-ether. Het smeltpunt is 131-132 °C.

Aan 4,5 g van het zuur opgelost in 100 ml methanol voegt 25 men 15,7 g toe van een oplossing van 0,748N natriummethylaat. Men verdampt de methanol bij 80 °C, verdampt vervolgens 100 ml ether en leidt het mengsel over een keramisch filter met ether, droogt het natriumzout aan de lucht en daarna droogt men het natriumzout in een exciccator onder verlaagde druk. Het smeltpunt is hoger dan 250 °C.

30 Voorbeeld III

4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-tert.butylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] butaanzuur en het natriumzout hiervan.

(X1 = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = Η, n = 3, R1 = t-C^Hg, R2=0H en ONa).

1) (5-chloor 2-hydroxy 3-tert.butylfenyl) (4-chloorfenyl)- 35 methanon.

1.1 Aan een oplossing van 57 g (0,309 mol) 4-chloor 2-tert.butyl- fenol, 32,3 g (0,32 mol) triëthylamine en 3,7 g (0,03 mol) 4-dimethyl- 3 aminopyridine in 800 cm ether voegt men druppelsgewijs een oplossing toe 8304070 -5- 23473/Vk/mvl . ^ 3 van 56 g (0,32 mol) p-chloorbenzoylchloride in 200 cm ether. Na 6 uren roeren bij omgevingstemperatuur en een nacht laten staan voegt men 3 500 cm water toe.

5 De organische fase wordt gewassen met een oplossing van natrium- carbonaat en daarna met water.

Na drogen over MgSO^ en indampen verkrijgt men een residu dat men uitkristalliseert in petroleumether.

De verbinding heeft formule 6, vermeld op het formuleblad, en 10 smelt bij 103-104 °C.

1.2 In een fotochemische "Hanovia"-reactor, voorzien van een kwiklamp van 100 Watt brengt men een oplossing van 4,5 g (0,0139 mol) 3 eerder vermelde ester in 200 cm zuivere benzeen. Men bestraalt het mengsel,onder roeren met een magnetische roerder,onder stikstofatmosfeer 15 gedurende 32 uren. Na verdampen van de benzeen wordt het residu chroma-tografisch gezuiverd over een kolom, waarna men het produkt afscheidt (Kieselgel 40 Merck; elueermiddel:petroleumether/methyleenchloride 9/1).

De zuivere fractie wordt gedestilleerd via een met bolletjes gevulde buis.

20 Zodoende verkrijgt men (5-chloor 2-hydroxy 3-tert.butylfenyl)- (4-chloorfenyl)methanon, met een smeltpunt van 86,5-87 °C.

2. 4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-tert.butylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] butaanzuur en het natriumzout hiervan.

3

Aan 25 cm van een oplossing van natriumethylaat met 1,3 Hanoi 25 natrium, voegt men 0,128 g (1,24 mmol) 4-aminoboterzuur toe en 0,4 g (1,24 mmol) (5-chloor 2-hydroxy 3-tert.butylfenyl) (4-chloorfenyl)- 3 ftiethanon. Men destilleert 15 cm alcohol voldoende langzaam af en 3 3 voegt 10 cm absolute ethanol toe waarna men opnieuw 15 cm alcohol 3 afdestilleert. Na indampen tot droog lost men het residu op in 20 cm 30 water en zuurt dit aan met behulp van citroenzuur tot een pH van 4.

Men extraheert het mengsel met methyleenchloride, wast het met water en droogt het over natriumsulfaat. Na indampen van het extract wordt het residu herkristalliseerd in heptaan en daarna gewassen met pentaan. De smeltpunten zijn 118-119 °C en 125-126 °C.

3 35 Aan een oplossing van 1 g (2,45 mmol) van het zuur in 10 cm 3 absolute ethanol voegt men 7,23 cm ethanoloplossing van natriumethylaat toe met een concentratie van 0,332 mol/liter (2,4 mmol). Na indampen tot 3 droog wordt de olie koud opgelost in 10 cm cyclohexaan. Het natriumzout ... . tg:____ 8 3 ö 4 0 7 0 'l' » -6- 23473/Vk/mvl kristalliseert langzaam uit. Na filtreren en wassen met pentaan wordt een droging uitgevoerd bij 100 °C onder verlaagde druk gedurende 8 uren, waarna men het zout verkrijgt. Het smeltpunt onder ontleden is 245 °C.

In tabel A zijn verdere voorbeelden aangegeven van verbindingen 5 volgens de uitvinding die zijn bereid.

TABEL A

Verbinding met formule 1 ~ smelt- m ^erbin‘ η X1 X? X. R. R? punt 10 ding 1 2 3 12 ^o^ 1 3 5-C1 4-C1 H n"c3H7 NH2 130-131 2 3 5-C1 4-C1 H C^Hc NH_ 128-130 2 b 2 3 3 5-C1 4-C.l H C0Hc ONa > 250 2 5 *1) 4 3 5-C1 4-C1 H CnH.- OCa/2 245 ic £ o 13 5 3 5-C1 4-C1 H C_Hc OMg/2 165-175 2 b 6 3 5-C1 4-C1 H n-C^- 0Na 207-209 7 2 5-C1 4-C1 H CJL NH- 190-192 2 b 2 8 3 5-Cl 4-C1 H n"C6Hi3 0H 61,5-62 9 2 5-C1 4-C1 H n-C,H10 NH„ 130,5-131 b IJ 2 2C 10 2 5-C1 4-C1 H n”C6Hi3 0Na 181-182 11 1 5-C1 4-C1 H n-CcH_ NH_ 132-133 b IJ 2 12 3 5-C1 4-C1 H n“C6Hi3 NH2 92-92,5 13 2 5-CH- 4-CH„ H CLR- NH0 167-168 3 3 2 5 2 14 1 5-C1 4-CH3 Η. ω“°6Η13 0Na 200-201 25 15 · 3 5-C1 4-CH3 H n"C6Hi3 NH2 120,5-121 16 1 5-C1 4-C1 H n-C,H_ ONa 204-205 o u 17 3 5-C1 4-C1 H n-C4Hg NH2 116-117 18 2 5-C1 4-C1 H n-C^ NH^ 153-155 19 3 5-CH3 4-CH3 H NH2 110-111 30 20 3 5-CH3 4-CH3 H C2H5 ONa 215 21 2 5-C1 4-C1 H n-C3H7 ONa > 250 22 2 5-C1 4-C1 H i-C4Hg ONa 224*1) 23 3 5-C1 4-C1 H i-C4Hg NH2 105-107 24 3 5-C1 4-CH3 H n-C.^ ONa 200-202 35 25 2 5-C1 4-CH3 H n-C^ NH2 146-147 26 2 5-C1 4-CH3 H n-CgH^ NH2 139,5-140 27 1 5-C1 4-C1 H n-C_H„ ONa 210-212 t .11· 8304070 -7- 23473/Vk/mvl TABEL A (vervolg) smelt- verbin- n χ χ χ R R- punt ding 1 2 3 1 ^ (°c) 5 28 2 5-CH3 4-CH3 H ONa 195 29 1 5-C1 4-C1 H n-C^Hg NH2 142-142,5 30 2 5-C1 4-C1 H n”C^Hg ONa 202-204 31 1 5-C1 4-C1 H n-c4Hg 0Na 180"1^) 32 2 5-C1 4-C1 H n-C3H7 ONa > 250 10 33 3 5-C1 4-CH3 H n“C3H7 NH2 114-115 34 1 5-C1 4-CH3 H n-C^ NH2 i44’5"145 35 2 5-C1 4-CH3 H n_C6H13 0Na 196-197 36 4 5-C1 4-C1 H n_C6H9 NH2 145-146 37 3 5-C1 4-C1 H n“C4Hg 0H 96,5-97,7 15 38 4 5-C1 4-C1 H n"C4Hg 0Na 190-196 39 3 5-C1 4-C1 H i"C4H9" 0Na 138 40 1 5-C1 4-C1 H n_C3H7 NH2 145-146 41 2 5-C1 · 4-C1 H i-C4H9 NH2 147-148 42 ' 3 5-C1 4-CH3 H i_C4H9 0Na > 250 20 43 2 5-C1 4-C1 H n-C4Hg NH2 136,5-137,5 44 3 5-C1 4-CH3 H i_C4H9 °Na 140-144 45 1 5-C1 4-CH3 H i_C4H9 0Na > 250 46 2 5-C1 4-CH3 H i-C4Hg NH2 130en138 47 3 5-C1 4-CH3 H i"C4H9 NH2 123-124 25 48 . 3 5-C1 4-CH3 H n“C6HT3 0H 69-70 *4g 3 5-f 4-C1 H CH2-CH=CH2 NH2 116,1 50 3 5-Cl 2-Br H CH2-CH=CH2 NH2 115,7-116,8 ,51 3 5-C1 4-CH3 H n-c4Hg 0H 119-120 52 1 5-C1 4-CH3 H n-C^Hg NH2 142-143 30 53 1 5-C1 4-CH3 H n-C4Hg ONa 201-203 54 2 5-C1 4-CH3 H n_c4Hg 0Na 211-213 55 3 5-C1 4-CH3 H n-C^Hg NH2 113,5-114,5 56 1 5-C1 4-C2H5 H C2H5 ONa 249-250 57 3 5-C1 4-C0H.- H C L ONa > 225 2 b 2 b 135 5-136 5 35 58 1 5-C1 4-CH3 H i-C4H9 NH2 en 155,5 59 2 5-C1 4-C2H5 H ONa 256-257 8 3 0 4 17 0 -8- 23473/Vk/mvl

ψ V

• I

TABEL A (vervolg) smelt- verbin- n χ X X R R punt ding 12 3 12 5 60 3 5-C1 4-c2H5 H C2H5 NH2 162-163 61 2 5-C1 4-CH3 H nC^Hg NH2 143-144 62 3 5-C1 4-CH3 H NHg 143-145 63 2- 5-C1 4-CH3 H NH2 171-173 64 2 5-CH- 4-nC_H„ H C_HK ONa 212-213 3 3 7 2 5 10 65 1 5-CH3 4-nC3H? H ONa 177-178 66 3 5-CH- 4-nC_H„ H ONa 170 3 3 I 2 5 67 1 5-CH3 ^-nC3H? H NHg 132-133 68 3 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 NH2 135-136 69 2 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 NH2 163-164 15 70 1 5-C1 4-C2H5 H NH2 139-140 71 2 5-C1 4-C^ H C2H5 " NH2 146-147 72 3 5-C1 4-C1 H i-C^ NH2 166-167 73 3 5-C1 4-C1 H t-C^Hg NHg 153-154 74 2 5-C1 4-C1 H C0Hc ONa 265-267 ά ^ *1) 20 75 3 5-C1 4-C1 H t-C^Hg ONa 245 76 3 5-C1 4-GH3 H C2H5 ONa 238-240 77 2 5-C1 4-CH3 H C2H5 ONa 258-260 78 3 5-C1 4-C1 H -CH^jj:^ NH2 135-136 79 ^ 3 5-CH3 4-GH3 H t-C4H9 NH2 136-137 25 80 ' 3 5-C1 4-C1 H "CH^h-CH2 °H 141-142 81 3 5-C1 4-iC3H7 H c2H5 NH2 156-157 82 3 5-CH3 4-CH3 H t-C^Hg ONa 271-273 83 3 5-C1 4-C1 H i-CgH,., 0Na 190*1) 30 84 - 3 5-CH3 4-CH3 H t-C^Hg OH 153-154 85 ' 2 5-C1 4-CH- H C„Hc OH 145-147 3 2 5 86 3 5-C1 4-CH_ H C„Hc OH 114-116 3 2 5 87 3 5-C1 4-C1 H t-C^Hg 0H ' 118-119 88 2 5-C1 4-C1 H OH 148-150 35 89 3 5-CH3 4-nC3H7 H C2H5 OH 85-86 90 1 5-CH3 4-nC^ H OH 152-153 8304070 —---- , . ^ -9- 23473/Vk/mvl TABEL A (vervolg) smelt- verbin- χ χ X R Rp punt ding 12 3 1 2 (c>c) 5 91 2 5-CH3 4-nC3H7 H OH 94-95 92 2 5-C1 4-C2H5 H C2H5 OH 105-106 93 3 5-C1 4-CpH^ H C2H5 OH 83-84 94 1 5-C1 4-C2H5 H C2H5 OH 179-180 95 2 5-C1 4-CH3 H n-C^Hg OH 118,5-119,5 10 96 1 5-C1 4-CH3 H n-C4Hg OH 158*1) 97 1 5-C1 4-CH3 H 0H 163 15 98 3 5-C1 4-CH3 H i«c4H9 OH 115-116 99 3 5-C1 4-CH3 H i-C4Hg 0H 126 en 136 100 3 5-C1 4-C1 H i-C^Hg OH 103-104 15 101 4 5-C1 4-C1 H n-C4Hg OH 123-123,5 102 2 5-C1 4-CH3 H n_C6Hi3 0H 130-130,5 103 2 5-C1 4-C1 H n-C^ - OH 130-131 104 1 5-C1 4-C1 H n-C4Hg OH 162-162,5 105 2 5-C1 4-C1 H n-C4Hg OH 171-172 20 106 2 5-CH3 4-CH3 H OH 132-133 107 1 5-C1 4-C1 Η n-C.^ 0H 175-176 108 3 5-C1 4-CH3 H n-C^ OH 107-108 109 2 5-C1 4-C1 H i-C4Hg 0H 160-163 110 2 5-C1 4-C1 H n-C^ OH 119-121 25 111 3 5-CH3 4-CH3 H OH 115-116 112, 1 5-C1 4-C1 H n“C6Hi3 0H 156-157 * 113 . 1 5-C1 4-CH3 H n-C6Hi3 0H 146-146,5 114 2 5-C1 4-C1 H n-C6Hl3 0H 149,5-150 115 3 5-C1 4-C1 H n-C^ OH 88,5-91 30 116 3 5-C1 4-C1 H OH 131-132 117 5 5-C1 4-C1 H n-c3H7 0H 114-115 118 4 5-C1 4-C1 H n-C^ 0H 128-129 119 4 5-C1 4_ch3 H n"C3H7 0H 130-131 120 5 5-C1 4-CH3 H n-C^ OH 101-102 121 5 5-C1 4-CpH5 H C^ OH 114-114,5 35 122 4 5-C1 4-0^ H OH 107-108 123 4 5-C1 4-C1 H ^ 124 5 5-C1 4-C1 H C2H5 OH 94-95

Opmerking *1) ontleding.

8304070

» I

-10- 23473/Vk/mvl

De benzofenonverbindingen met formule 2, waarvan wordt uitgegaan, zijn weergegeven in tabel B.

TABEL B

Verbindingen met formule 2, waarbij X3 = H

5 ----- verbin χ χ R karakteristieken ding 121

1 5-C1 4-C1 n“c3H7 smeltpunt = 55-56 °C

2 5-C1 4-C1 CJL. smeltpunt = 47-49 °C

2 5

, olie, kookpunt = 204 C

10 3 5'C1 4‘C1 n—C6H13 (bij 0,1 Torr)

4 5-CH3 4-CHj C2H5 smeltpunt = 38-39 °C

c. c pi 4 ΓΗ „ Γ μ “He, kookpunt = 192 °C

5 5-C1 4-CH3 n-C6H13 (blJ o,1 Torn)

6 5-C1 4-Cl n-C.HQ olle' ^0kp“nL=T168:170 °C

49 (bij 0,03 Torr)

7 5-C1 4-C1 i-C^Hg smeltpunt = £5-66 °C

15 8 5-C1 4-CH3 n-C^H^ smeltpunt = 63-64 °C

9 5-C1 4-CH3 i“c4H9 smeltpunt = 71-72 °C

10 5-F 4-C1 CH2-CH=CH2 smeltpunt = 44,6 °C

11 5-C1 4-Br CH2-CH=CH2 olie

12 5-C1 4-CH, n-C,HQ 0lie’ ΐ°?^ΐΑ%148Τ15(ϊ °C

3 49 (bij 0,06 Torr) 20 13 5-C1 4-C^H,- C0Hc olie, n^1= 1,6060

do do D

14 · 5-CH3 4-nC3H^ olie, n^1= 1,5861

15 5-C1 4-C1 i-c3H7 smeltpunt = 54-55 °C

16 5-C1 4-C1 t-C^Hg smeltpunt = 86,5-87 °C

17 5-C1 4-CH_ CJEL smeltpunt = 53-55 °C

d do

CH

25 18 5-C1 4-C1 3 smeltpunt = 45-47 °C

19 5-CH3 4-CH3 t-C4Hg smeltpunt = 110-111 °C

20 5-C1 4-10^ c2H5 smeltpunt = 42-43 °C

8 3 0 4 0 7 0 * ^ ς -11- 23473/Vk/mvl

De verbindingen volgens de uitvinding werden onderworpen aan farmacologische proefnemingen waaruit de activiteit bleek ten opzichte van het centrale zenuwsysteem.

De lethale dosis werd bepaald bij muizen door intraperitoneale 5 toediening. De DL 50-waarde (lethale dosis voor 50%), welke de dood veroorzaakte bij 50% van de dieren, varieerde van 250 tot meer dan 1000 mg/kg.

De anti-depressieve activiteit van de verbindingen werd bepaald door antagonisme ten aanzien van "head-twitches" (krampen door 10 het hoofd), veroorzaakt door L-5-hydroxytryptofaan bij muizen.

De muizen (mannelijke CD1, Charles River, Frankrijk, met een lichaamsgewicht van 18-22 g) kregen de te onderzoeken verbindingen toegediend met toenemende doseringen of het oplosmiddel, gelijktijdig met L-5-HTP in een dosering van 250 mg/kg door subcutane toediening.

15 45 Minuten na deze injectie met 5-HTP werd het aantal muizen met "head-twitches" (krampverschijnselen in het hoofd) geteld, voor elke muis gedurende 1 minuut. Voor elke behandeling werd het gemiddeld aantal "head-twitches" geteld en de procentuele variatie ten opzichte van het ter vergelijking dienende aantal berekend. Door uit te gaan 20 van de curve met de effectieve dosering, bepaalde men de DA 50-waarde (actieve dosis voor 50% of de dosering die 50% van het gemiddeld aantal "head-twitches" vermindert) volgens de grafische methode van Miller en Tainter (1944).

De DA 50-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding 25 varieerde van 40 tot 60 mg/kg bij intraperitoneale toediening.

De anti-convulsieve activiteit van de verbindingen werd bepaald door antagonisme ten aanzien van de sterfte die werd veroorzaakt door bicuculliie bij muizen. Het bicucullineis een blokkeringsmiddel dat selectief werkt ten aanzien van de GABA-ergische receptoren met 30 een post-synaptische werking en de convulsieve en lethale invloed is bepaald voor de verbindingen die de GABA-cerebrale dosis verhogen of een GABA-mimetische activiteit hebben.

Daarbij werd de 50% actieve dosis (DA 50) bepaald, welke dosis 50% van de dieren bescherming gaf tegen de werking van bicuculline, 35 voor de onderzochte stoffen. De DA 50-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding varieerde van 10 tot 100 mg/kg bij intraperitoneale toediening.

8 7 A i A 7 Λ J V V / \J

-12- 23473/Vk/mvl if

De anti-ulceractiviteit van de verbindingen werd aangetoond door de activiteit ten aanzien van stressulcer en ulcer, veroorzaakt door fenylbutazon. De twee experimenten, te weten stressulcer en ulcer veroorzaakt door fenylbutazon werden uitgevoerd op vrouwelijke 5 Wistar-ratten met een gewicht van 180-210 g, die nuchter waren, waarbij de verbindingen werden toegediend in de vorm van een suspensie in een waterige oplossing van Tween 80 in een hoeveelheid van 1% door orale toediening direkt voor de stress of 30 minuten voor de orale toediening van fenylbutazon. In de beide gevallen werd het onderzoek van de maag 10 uitgevoerd twee uren na de inductie van het ulcerogene onderzoek. '

De verbindingen hebben een significante werking vanaf 30 mg/kg ten aanzien van de stress en van 100 mg/kg ten aanzien van fenylbutazon. De anti-secretoire maagactiviteit van de verbindingen is aangetoond bij nuchtere ratten met een afgebonden pylorus.

15 De vrouwelijke Wistar-ratten met een gewicht van 200-220 g werden gedurende 48 uren nuchter gehouden. Men bond de pylorus af onder verdoving met ether. Vervolgens diende men de verbindingen toe in een dosering van 1, 5, 25 en 50 mg/kg door intraperitoneale toediening, direkt na het afbinden van de pylorus. De dieren werden gedood 4 uren 20 na de afbinding van de pylorus. Daarbij werd het afgescheiden maagschap gemeten en de hoeveelheid vrij zuur en de totale hoeveelheid zuur door een titrimetrische bepaling ten opzichte van een ter vergelijking dienende dosering. De verbindingen volgens de uitvinding gaven een vermindering van de maagafscheiding van respectievelijk 45 tot 55%, 25 50 tot 65%, 70 tot 85%; het vrije zuur van respectievelijk 60 --70%, t 65-75% en 85-95%, en van het totale zuur van respectievelijk 55-65%, 60-70% en 85-95%.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn actief als anti-depressieve, anti-convulsieve, anti-ulcer en anti-secretoire 30 maagsapmiddelen en hebben zelfs een anxiolytische, analgetische en anti-inflammatoire werking. Ze zijn geschikt als therapeutisch middel voor mensen en dieren voor het behandelen van diverse ziekten,verband houdende met het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld voor het behandelen van depressieve toestanden, psychosen, bepaalde neurologische, ziekten 35 zoals epilepsie, spastische aandoeningen, diskynesie, voor de behandeling van diverse ulcers afkomstig van stress en maagzweren.

83 0 4 0 / 0 -13- 23473/Vk/ravl

De uitvinding heeft dan ook betrekking op alle farmaceutische samenstellingen die de verbindingen met formule 1 als actief bestanddeel bevatten, samen met alle mogelijke hulpstoffen die geschikt zijn om de actieve stof toe te dienen, met name voor orale toediening zoals 5 tabletten, dragees, gelules, capsules, cachets, oplossingen of suspensies die drinkbaar zijn of voor parenterale toediening. De dagelijkse dosering kan variëren van 100 tot 3000 mg.

83 04 v 7

Claims

1. Benzylideenderivaten, met het kenmerk, dat deze overeenkomen met formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij n een geheel 5 getal is van 1-12, een alkyl- of alcenylradikaal is, recht of vertakt, met 2-6 koolstofatomen, R£ een N^-» OH- of OM-radikaal is, waarbij M een alkalimetaal of aardalkalimetaal is, X^, X,, en X^ elk onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, halogeenatoom, methoxy-radikaal of een recht of vertakt alkylradikaal met 1-4 koolstofatomen 10 voorstellen.

2. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze overeenkomen met formule 3, vermeld op het formuleblad, waarbij de substituenten dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 1.

3. Derivaten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat X^ 15 een chlooratoom of een methylradikaal is, X^ een chlooratoom is of een methylradikaal en een waterstofatoom is. _ ‘ 4. Derivaten volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 2 of·3 en R^ een ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl- of. n-hexylradikaal is. 20 5. 4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-n-propylfenyl) {4-chloorfenyl)- methyleen} amino] butaanzuur en de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal-zouten en het amide hiervan. 6. 4-[{(5-chloor 2-hydroxy 3-ethylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] butaanzuur en de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal-25 zouten en het amide hiervan.

7· Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een benzofenon met formule 2, in reactie brengt met een verbinding met formule ^N-iC^^-CC^» eventueel in de vorm van het zout zoals het hydrochloride, bij een 30 temperatuur van 20-120 °C in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of een mengsel van methanol/tolueen in aanwezigheid van een base zoals natriumethylaat of natriummethylaat.

8. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat dit een verbinding bevat zoals weergegeven in conclusies 1-6. 35 9· Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze een verbinding bevatten zoals aangegeven in een van de conclusies 1-6, samen met een hiertoe geschikte hulpstof. ' 8304070 Eindhoven, november 1983