BE806805A

BE806805A - Composes d'acide tetrahydro-indazol-5-carboxylique, leurs sels metalliques et leurs procedes de production

Info

Publication number: BE806805A
Application number: BE137312A
Authority: BE
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 1972-11-01
Filing date: 1973-10-31
Publication date: 1974-02-15
Also published as: JPS4969664A; ZA738400B; JPS5118427B2

Description


  Composés d'acide tétrahydro-indazol-5-carboxylique, leurs sels métalliques et leurs procédés de production.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
veaux utilisables comme composés pharmaceutiques efficaces, à cause de leurs activités anti-inflammatoire, sédative et pyrétolytique et à un procédé pour les préparer.

  
Les substances pharmaceutiques efficaces conformes à la présente invention sont des composés d'acide tétrahydro-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
vante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1>  turés ayant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à

  
4 atomes de carbone, qui sont éventuellement ramifiés, en des groupes cycloalcoyle ayant 4 à 8 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ayant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
méthyle, en des groupes phénylalcoyle ayant un groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence benzyle, en dea groupes naphtylalcoyle dont le groupe alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et en des noyaux

  
 <EMI ID=8.1> 

  
saturés ou non saturés, de préférence pyridyle, pyrimidyle, pipéridyle ou morpholinylb),

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tableau périodique, de préférence avec un métal choisi parmi le sodium (Na), le potassium (K), le lithium (Li), le calcium (Ca), le magnésium (Mg) et l'aluminium (Al).

  
Auparavant, on connaissait des composés ayant la structure squelettique suivante :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
en tant que substances efficaces pharmaceutiquement qui ont de l'activité anti-inflammatoire, mais on ne connaissait pas

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
formule (I) donnée plus haut : 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
La demande de brevet de la RFA mise à l'inspection

  
 <EMI ID=14.1> 

  
décrit les composés suivants ayant la structure squelettique représentée par la formule (I) ci-dessus :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Cette demande allemande indique que Q1 représente

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(I) do la présente invention, Q2 peut être un atome:: d'hydro-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
d'hydrogène et un groupe carboxyle. La spécification allemande divulgue aussi les composés suivants dans lesquels Q2 est un groupe carboxyle :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
(Ql - méthyle, éthyle ou phényle) 
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 

  
Toutefois, dans la spécification allemande on ne dit

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ayant un groupe carboxyle en position 5. 

  
La demande allemande divulgue aussi un procédé compor-  tant la réduction catalytique d'un composé d'indazol avec de  l'hydrogène en utilisant du palladium, du rhodium, du platine 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
de corrosion pour Cu et alliages de Cu, comme agent d'antivieillissement dans les huiles minérales, les huiles combustibles et le caoutchouc, comme produit chimique agricole et  aussi comme intermédiaire pour produits pharmaceutiques. Il  n'est pas dit ou suggéré que les tétrahydro-indazole résultant$ sont en soi utilisables comme composés pharmaceutiquement efficaces et, de plus , il n'y a aucune indication quant aux effets pharmaceutiques que possèdent les produite pharmaceutiques à préparer à partir de ces composée intermédiaires. Au surplus, on ne donne pas d'exemples spécifiques quant aux composés mentionnés plus haut qui ont un groupe carboxyle en position 5.

  
On vient de découvrir présentement que les composés

  
 <EMI ID=26.1> 

  
formule (I) donnée plus haut peuvent être préparés avec un

  
 <EMI ID=27.1> 

A 

  
rente de celle divulguée dans la spécification allemande citée plus haut, et que ces composés en eux-mêmes ont des activités supérieures anti-inflammatoire, sédative et pyrétolytique.

  
Un objet de la présente invention est donc d'apporter des composés d'acide tétrahydro-inuazol-5-carboxylique de formule (I) donnée plus haut qui ont des activités anti-inflammatoire, sédative et pyrétolytique, et leurs:sels métalliques.

  
Un autre objet de la présente invention est d'apporter un procédé pour préparer les composés précités de formule (I) et leurs sels métalliques avec un avantage commercial.

  
De nombreux autres objets de la présente invention, ainsi que leurs avantages, apparaîtront plus clairement à

  
la lecture de la description suivante.

  
Les composés de formule (I) conformes à la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (III) suivante :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
d'halogène, de préférence du chlore ou du brome), avec un composé d'hydrazine représenté par la formule (II) suivante : 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1>  minéral tel qu'un chlorhydrate ou un sulfate, puis en hydrolysant le produit résultant et si on le désire, en convertissant le produit de l'hydrolyse en son sel métallique de la manière courante..

  
Lorsque X dans la formule (III) est un groupe hydroxyle, le composé de formule (III) peut être celui de formule
(III)' ou (111)" :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
la formule (III) ), 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
des composée de formule (IV).

  
Par conséquent, le procédé de préparation des coasses de formule (I) peut être représenté schématiquement de la manière suivante s 

  

 <EMI ID=39.1> 

(IV)

  
réaction de Vilsmeyer

  
ou de formylation

(III)

  
hydrolyse après réaction avec

  
 <EMI ID=40.1> 

  
d'acide ou sel d'acide minéral

  

 <EMI ID=41.1> 


  
Des exemples spécifiques des esters alcoylés d'acide cyclohexanone-4-carboxylique de formule (IV) sont les esters

  
 <EMI ID=42.1> 

  
l'ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique. Si on le désire, on peut aussi utiliser des esters alcoylés ayant un plus grand nombra d'atomes de carbone.

  
La réaction de Vilsmeyer de formation des composés de formule (III) dans laquelle X est un atome d'halogène, consiste à traiter le composé de formule (IV) avec un réac-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
de, si on le déaire dans un milieu tel qu'un hydrocarbure halogène aliphatique ou aromatique ou de l'éther. La réaction est de préférence exécutée à la température la plus basse

  
 <EMI ID=44.1> 

  
formamide, et une formanilide comme la N-méthylformanilide  <EMI ID=45.1> 

  
chlorure de phosphore est préféré particulièrement. Le milieu que l'on peut utiliser peut inclure par exemple des hydrocarbures halogènes comme le dichlorure de méthylène, le trichloréthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'ortho-dichlorobenzène, et des éthers comme l'éther diéthylique ou le dioxane. La réaction peut être exécutée en utilisant un excès de formamide, sans utiliser un milieu quelconque.

  
Pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
formule (IV) et une quantité égale ou une quantité en excès d'un ester d'acide formique sont agités dans un solvant en présence d'un métal alcalin ou d'un composé de métal alcalin. Des exemples du métal alcalin sont le lithium métallique, le sodium métallique et le potassium métallique. Des exemples du composé de métal alcalin sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium, et des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate ae lithium, l'éthylate de lithium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potas-  sium et l'éthylate de potassium.

   Le solvant peut être par exemple un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, un hydrocarbure comme le benzène, le toluè-  ne, le xylène; le cyclohexane, l'éther de pétrole ou l'essen-  ce de pétrole, ou un éther comme l'éther diéthyliqus, le méthyl-éthyl-éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane. Comme ester d'acide formique on peut utiliser les esters alcoylés de l'acide formique. Ordinairement, on utilise des esters

  
 <EMI ID=48.1>  s'effectue à la température ambiante, il n'est pas nécessaire de chauffer le système de réaction. Cependant, on peut effectuer un chauffage. Par exemple, on peut employer dos tem-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
un composé d'hydrazine de formule (II) :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
celle donnée à la formule (I) ),

  
ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'acide minéral comme le chlorhydrate ou le sulfate, puis le produit résulta -:
est hydrolysé pour former le composé de formule (I).

  
 <EMI ID=53.1> 

  
l'absence de solvant, mais la présence de solvant est préférée. On préfère que le composé de formule (II) soit utilisé en quantité équimolaire ou plus que molaire par rapport au composé de formule (III). Ordinairement, la quantité du com-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
1 à 2 fois molaire celle du composé de formule (III). Il n'est pas nécessaire de chauffer le système de réaction puis-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
pendant, en raison de la durée de réaction, on préfère un chauffage du mélange de réaction. Ordinairement, la température de réaction à employer est d'environ 0 à 150[deg.]C. De préférence, la température est proche du point d'ébullition

  
du solvant à employer. La réaction est généralement effectuée pendant environ 1 à 30 heures.

  
Des exemples du solvant à utiliser dans c ette réaction

  
 <EMI ID=56.1> 

  
le n-propanol ou le butanol, les hydrocarbures comme le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane, l'éther d.e pétrole ou l'essence de pétrole, les éthers comme l'éther dié-thylique, le méthyl-éthyl-éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane, l'acide acétique glacial et des mélanges d'eau avec 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
cités plus haut. Les alcools et l'acide acétique glacial sont les solvants de réaction particulièrement préférée.

  
La réaction peut Pire exécutée dans le solvant précité en la co-présence d'un acide minéral, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide iodhydrique. La quantité d'acide minéral à utiliser est d'environ 1 à 2 fois molaire celle du composé de formule
(II). 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
invention est effectuée en la co-présence de l'acide minéral  ou en utilisant un sel d'addition d'acide du composé de formule (II), on obtient sélectivement un composé de formule suivante : 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
Lorsqu'on doit obtenir un composé de formule (I) dans 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
hydroxyle, on obtient un composé de formule (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
benzyloxy-substitué et on élimine ensuite le groupe benzyle par réduction catalytique avec de l'hydrogène gazeux, en utilisant par exemple un catalyseur au charbon palladié.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
position 1 peut être séparé d'un composé de formule suivante

  
 <EMI ID=65.1> 

  
r&#65533; 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
La séparation peut être effectuée par exemple par chromatographie en colonne ou par un moyen utilisant une diffé-  rence de solubilité dans le solvant.

  
Lorsqu'on utilise la chromatographie en colonne, on peut utiliser un adsorbant tel que de l'oxyde d'aluminium actif ou du silica gel et un solvant éluant tel que chloroforme, benzène, toluène ou essence de pétrole. Lorsque la différence de solubilité est utilisée, les composée ci-dessus peuvent être séparés l'un de l'autre par recristallisation fractionnée en utilisant un solvant, par exemple des alcools  comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, des hydrocar-  bures comme le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pé-  trole ou l'essence de pétrole, des éthers comme l'éther dié-  thylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane, de l'acide acéti-  que glacial, des mélanges de ceux-ci et des mélanges d'eau avec des solvants miscibles à l'eau choisis parmi les solvants cités plus haut en exemple.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
la méthode relative au composé de formule (I) après hydrolyse

  
Les composés de la présente invention peuvent être aisément obtenus en hydrolysant par des moyens connus en soi le produit de réaction formé entre le composé de formule (III) et le composé d'hydrazine de formule (II) ou son sel d'addition d'acide. L'hydrolyse peut être effectuée en utilisant un alcali ou un acide. Par exemple, l'hydrolyse peut être effectuée dans une solution aqueuse diluée d'une substance alcaline comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou

  
une solution aqueuse diluée d'un acide minéral comme l'acide

  
n chlorhydrique ou l'acide sulfurique, à une température d'environ 0 à 150[deg.]C. Le système d'hydrolyse peut contenir un solvant miscible à l'eau, par exemple des alcools comme ceux cités en exemple en ce qui regarde les solvants de réaction.

  
Les composés de formule (I) de la présente invention

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
exemples spécifiques du métal sont Na, K, Li, Ca, Mg et Al.

  
Les sels de Na, les sels de K ou les sels de Li peuvent être formés en mettant en contact de l'eau, un alcool ou un mélange de ceux-ci contenant des sels alcalins de Na,

  
 <EMI ID=71.1> 

  
formule (I). De plus, par substitution saline, par l'addition d'un chlorure métallique tel qu'un chlorure de Ca, Mg ou Al aux sels de métaux alcalins obtenus, on peut former des sels de Ca, des de Mg ou des aels de Al. La réaction de formation de sels métalliques peut être effectuée à la température or" dinaire.

  
Les composés de la présente invention ont des activités anti-inflammatoire, sédative et pyrétolytique et sont

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
d'une douleur au bas du dos, de la spondylose déformante,

  
de l'omarthrite, de l'urétrocystite, de l'épididymite, de

  
la prostatite, de la pulpite, de la neuralgie, de l'adnexite, de l'endométrite, de la maladie dégénérative des articulations, de la spondylite ankylosente et des douleurs post-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Les composés de la présente invention peuvent être administrés suivant divers modes comme l'administration orale, l'administration rectale, l'injection intraveineuse ou l'injection intramusculaire et peuvent donc se présenter nous  diverses formes telles que poudre, granule, tablette, tablette enduite, trochisque, suppositoire, liquide, préparation d'injection ou capsule.

  
La quantité de dose peut varier de manière appropriée selon la méthode d'administration, le symptôme et le type de maladie. Ordinairement, elle est d'environ 100 à environ
1000 mg/jour pour l'administration orale et d'environ 10 à
100 mg/jour pour l'administration par injection.

  
Des tests ont été exécutés sur le taux d'inhibition de l'oedème de carragheenine (mesuré par la méthode du poids

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Composé A Composé B

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1>   <EMI ID=81.1> 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
On voit par les résultats ci-dessus que les composée de comparaison ayant un groupe carboxyle substitué en position 3 ne possèdent pas d'effets pharmaceutiques pratiques.

  
La préparation des composes de la présente invention et leurs effets pharmaceutiques sont illustrés par les exem-

  
 <EMI ID=83.1> 

Exemple 1.

  
On agite un mélange de 50 g (0,294 mole) de cyclo-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
miate d'éthyle et 1 litre d'éther anhydre tout en refroidis-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
que (7,65 g ou 0,333 mole) au mélange et l'on ajoute alors 2,5 ml d'éthanol anhydre. Puis, on agite le mélange pendant

  
 <EMI ID=86.1> 

  
anhydre, on agite le mélange pendant 3 heures. Après la réaction on ajoute environ 400 ml d'eau au mélange de réaction.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
ajuste son pH à environ 4 en utilisant de l'acide chlorhydri-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
On lave la couche d'éther avec une solution aqueuse saturée de s el de cuisine puis on sèche avec du sulfate de magnésium.  On élimine l'éther par évaporation et l'on distille le rési- 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
méthylène-cyclohexanone-4-carboxylate d'éthyle avec un rende- 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
On chauffe à reflux pendant 6 heures 4,7 g (27,12 millimoles) du 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4-carboxylate d'éthyle résultant, 3,2 g (29,83 millimoles) de phénylhydrazine et 180 ml d'éthanol. Après la réaction, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise

  
à partir d'éthanol pour obtenir 1,91 g de 2-phényl-4,5,6,7-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
de cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de
93 à 94,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
On combine le filtrat ci-dessus et la liqueur-mère de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
colonne d'alumine pour exécuter une élution avec du benzène.  Ensuite, on évapore le solvant. A partir du liquide élue ini- 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
obtenue à partir du liquide élue résultant en dernier lieu 

  
 <EMI ID=99.1>  

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
 <EMI ID=102.1> 

  
solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à reflux sur bain-marie pendant 70 à 80 minutes. Après la réaction on élimine le méthanolpar évaporation sous pression réduite et on lave le liquide résiduaire avec du chloroforme, puis on ajuste le pH à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique 4N. On recueille par filtration les cristaux séparés, on les lave avec de l'eau, on les sèche à l'air et on les recristallise à partir d'acétone pour donner 1,86 g

  
 <EMI ID=103.1> 

  

 <EMI ID=104.1> 


  
 <EMI ID=105.1>  de la manière mentionnée plus haut, en utilisant 16,4 ml

  
 <EMI ID=106.1> 

  
recristallise à partir d'un mélange éthanol/n-hexane pour obtenir 3,01 g (rendement 74,1%) d'acide 2-phényl-4,5,6,7-

  
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Exemples 2 à 8.

  
Le 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4-carboxvlate

  
 <EMI ID=109.1> 

  
en la quantité indiquée au tableau suivant avec chacune des hydrazines (composé II) indiquées au tableau suivant, de la même manière qu'à l'exemple 1, pour former les esters indiqués. 

  

 <EMI ID=110.1> 
 

  

 <EMI ID=111.1> 
 

  
Lorsque ces produits sont respectivement hydrolysés de

  
 <EMI ID=112.1> 

  
xyliques (composé I) suivants : 

  

 <EMI ID=113.1> 

Exemple 9. 

  
On agite un mélange de 0,99 g (0,005 mole) de 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4-carboxylate d'éthyle, 0,73 g 
(0,005 mole) de chlorhydrate de phénylhydrazine et 15 al 

  
 <EMI ID=114.1>  trait; en utilisant du sulfate de sodium anhydre puis on chasse l'éther par évaporation. La distillation sous vide du résidu . fournit une substance huileuse jaune orangé ayant un point d'ébullition de 167 à 172[deg.]C/0,2 mm Hg. On laisse reposer cette. substance et on recristallise le solide résultant à partir

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
carboxylate d'éthyle en cristaux lamellaires incolores ayant

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Le 2-hydroxyméthylène-cyclohexanone-4-carboxylate d'éthyle (composé III) obtenu à l'exemple 1 est mis à réagir en la quantité indiquée au tableau suivant avec chacun des chlorhydrates d'hydrazine (composé II) indiqués au tableau

  
 <EMI ID=119.1> 

  
esters. 

  

 <EMI ID=120.1> 
 

  
Les esters obtenus aux exemples 12 et 13 sont hydrolysés respectivement de la même manière qu'à l'exemple 1 pour former les acides carboxyliques (composé I) suivants :

  

 <EMI ID=121.1> 


  
Exempl e 14.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
goutte à goutte un mélange de 2 g de m-fluorophényl-hydrazina, 1,61 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 20 ml

  
 <EMI ID=123.1> 

  
réaction pendant 6 heures de plus. On refroidit le mélange

  
de réaction et on le verse dans de l'eau glacée. On extrait à l'éther la substance huileuse précipitée. On sèche l'extrait en utilisant du sulfate de sodium anhydre et on élimine l'éther par évaporation. La distillation sous vide du résidu fournit 3,13 g d'une substance huileuse jaune orangé ayant un

  
 <EMI ID=124.1> 

  
stance huileuse dans de l'éther et on laisse reposer la solution dans un endroit frein. Les cristaux précipités sont recristallisés à partir d'éthanol, ce qui donne 0,11 g (rendes

  
 <EMI ID=125.1>  

  

 <EMI ID=126.1> 


  
On évapore la solution éthérée débarrassée des cria.

  
 <EMI ID=127.1> 

  

 <EMI ID=128.1> 


  
 <EMI ID=129.1>  de sodium.
 <EMI ID=130.1> 
 
 <EMI ID=131.1> 
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
d'éthyle (composé III) obtenu à l'exemple 1 est mis à réagir en la quantité indiquée au tableau suivant avec chacune des hydrazines (composé II) indiquées au tableau suivant dans de l'acide chlorhydrique concentré en la quantité indiquée pour former ainsi les esters. 

  

 <EMI ID=134.1> 
 

  
 <EMI ID=135.1>  <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 

Exemple 19.

  
A une solution de 10,2 g (0,14 mole) de diméthylformamide dans 25 ml de trichloréthylène, on ajoute 15,3 g (0,1 mole) d'oxychlorure de phosphore goutte à goutte dans un courant d'azote tout en refroidissant à la glace et en agitant. On abaisse la température du mélange à la température ordinaire et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 18,7 g (0,11 mole) de cyclohexanone-4-carboxylate d'éthyle dans
25 ml de trichloréthylène tout en maintenant une température

  
 <EMI ID=138.1> 

  
heures de plus à 55-60[deg.]C. Après la réaction, on refroidit le

  
 <EMI ID=139.1> 

  
à goutte une solution de 32,6 g d'acétate de sodium anhydre dans 80 ml d'eau. On recueille la couche de solvant organi-que, on la lave avec une solution de sel saturée puis avec de l'eau et l'on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et l'on élimine par la suite le solvant par évaporation. La dis-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
de 4-chloro-3-formyl-cyclohexène-carboxylate d'éthyle sous forme de liquide incolore ayant un point d'ébullition de 84 à

  
 <EMI ID=141.1> 

  

 <EMI ID=142.1> 


  
 <EMI ID=143.1> 

  
2,17 g (0,01 noie) du 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexène-carboxylate d'éthyle résultant, 1,45 g (0,01 mole) de chlorhydrate

  
 <EMI ID=144.1> 

  
élimine l'éthanol par évaporation. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait au benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite

  
 <EMI ID=145.1>  élue avec du chloroforme. La recristallisation des cristaux bruts résultants à partir d'un mélange éthanol/n-hexane four

  
 <EMI ID=146.1> 

  

 <EMI ID=147.1> 


  
On dissout 2,42 g (0,00895 mole) du l-phényl-4,5,6,7-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
réaction on évapore le méthanol sous pression réduite et on lave le-résidu avec du chloroforme, puis on ajuste le pH à

  
 <EMI ID=149.1> 

  
par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. La recristallisation des cristaux

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  

 <EMI ID=152.1> 


  
Exemples 20 à 25.

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
la quantité indiquée au tableau suivant avec chacun des chlorhydrates dthydrazine (composé II) indiqués au tableau suivant, pour former les esters suivants. 

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
manière qu'à l'exemple 19, on obtient les acides carboxyliquea suivants (composé I) :

  

 <EMI ID=157.1> 

Exemple 26. 

  
Par le même procédé que celui de l'exemple 19, on prépare le 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexène-carboxylate de méthyle '

  
 <EMI ID=158.1> 

  
rendement de 54,2 % à partir de cyclohexanone-4-carboxylate  de méthyle.

  
On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de

  
 <EMI ID=159.1> 

  
de phénylhydrazine et 50 ml de méthanol. Après la réaction , 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
reforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydro- 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
che avec du sulfate de sodium anhydre. On évapore alors le  chloroforme, on ajoute du méthanol chaud et du charbon actif  au résidu résultant puis on filtre. Le refroidissement du   <EMI ID=163.1> 

  

 <EMI ID=164.1> 


  
 <EMI ID=165.1> 

  
l'acide carboxylique libre se ferme.

Exemple 27. 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
boxylate de méthyle obtenu à l'exemple 26, 2,65 g (0,015 mole) de chlorhydrate de p-chlorophényl-hydrazine et 75 ml de u&#65533;thanol. Après la réaction, on traite le produit de la

  
 <EMI ID=168.1> 

  
partir de méthanol, ce qui donne 0,72 g (16,7 % de rende-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
lores ayant un pair;'.; de fusion de 93 à 94[deg.]C.

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1> 

  
19, on obtient l'acide carboxylique libre.

  
 <EMI ID=172.1> 

  
On chauffe à reflux pendant 24 heures à 100[deg.]C un

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1>  tion on évapore l'acide acétique glacial et l'on ajoute de l'eau au.résidu, puis vient le même traitement qu'à l'exem-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
ayant un point de fusion de 61 à 62[deg.]C.

  
Lorsque ce produit est hydrolysé comme à l'exemple
19, on obtient l'acide carboxylique libre.

Exemple 29.

  
On reproduit le même mode opératoire qu'à l'exemple

  
 <EMI ID=176.1> 

  
cyclohexène-carboxylate d'éthyle à 3,29 g., qu'on utilise 1,65 g de 2-pyridyl-hydrazine au lieu de phényl-hydrazine et que la quantité d'acide acétique glacial est portée à

  
 <EMI ID=177.1> 

  
indazol-5-carboxylate d'éthyle en une quantité de 1,1 g

  
 <EMI ID=178.1> 

  
5-carboxylique ayant un point de fusion de 163-164[deg.]C.

Exemple 30.

  
On reproduit le même mode opératoire qu'à l'exemple

  
 <EMI ID=179.1> 

  
tée à 10 ml et qu'on utilise 0,5 g d'hydrate d'hydrazine au lieu de phényl-hydrazine. On obtient le 4,5,6,7-tétrahydro-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
l'exemple 19 fournit l'acide 4,5,6,7-tétrahydro-indazol-5-

  
 <EMI ID=183.1> 

Exemple 31.

  
On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de

  
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
la réaction, on traite le produit comme à l'exemple 19. La distillation nous vide de la substance huileuse brute réaul-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
Exemples 32 à 34. 

  
On reproduit le mode opératoire de l'exemple 31 en  utilisant un mélange de 4-chloro-3-formyl-3-cyclohexène-  carboxylate d'éthyle (composé III), d'hydrazine (composé 

  
II) et d'acide chlorhydrique concentré comme indiqué plus bas. Les produits obtenus sont également cités plus bas.

  
On hydrolyse ces esters comme à l'exemple 19 pour  former les acides carboxyliques suivants (composé I). 

  

 <EMI ID=189.1> 
 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
l'exemple 18 dans un mélange de 915 mg d'hydroxyde de sodium,'

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau et on  neutralise avec de '_.'acide chlorhydrique à 10 % pour le ren- 

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
cf  <EMI ID=197.1> 

  

 <EMI ID=198.1> 


  
1 On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et l'on ajoute à la solution 2,42 g d'acide 1-phényl- 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
tit aussi cet acide carboxylique en son sel de sodium qui  se dissout pour former une solution limpide. Tout en agi-  tant, on ajoute une solution de 1 g de chlorure d'aluminium  hexahydraté dans 10 ml d'eau pour précipiter une poudre in- 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  

 <EMI ID=202.1> 

Exemple 37.

  
On dissout 200 mg d'hydroxyde de sodium dans 1 al  d'eau et on dilue la solution avec 30 ml de méthanol. Lors- 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
éliminer le méthanol, il r eate un solide incolore. La recristallisation du solide & partir d'un Mélange méthanol/  <EMI ID=204.1> 

  
indazol-5-carboxylate de sodium en cristaux incolores acicu- 

  
 <EMI ID=205.1> 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml  d'eau et l'on ajoute à la solution 2,77 g d'acide l-(p-chloro-

  
 <EMI ID=207.1> 

  

 <EMI ID=208.1> 


  
 <EMI ID=209.1> 

  
de chlorure de magnésium hexahydraté dans 10 ml d'eau pour précipiter une poudre fine incolore. On recueille la poudre

  
 <EMI ID=210.1>  

  
 <EMI ID=211.1> 

  
5-carboxylate de magnésium en une quantité de 2,2 g (rende- 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  

 <EMI ID=214.1> 


  
On dissout 400 mg d'hydroxyde de sodium dans 100 ml  d'eau et on ajoute à la solution 2,77 g d'acide l-(p-chloro-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
se transforme en un sel sodique formant une solution limpide. ; Tout en agitant, on ajoute une solution de 1 g de chlorure d'aluminium hexahydraté dans 10 ml d'eau pour précipiter

  
une poudre incolore. On recueille la poudre par filtration, 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
un point de fusion supéri eur à 300[deg.]C. 

  

 <EMI ID=218.1> 


  
 <EMI ID=219.1> 

  
gheenine de chacun des divers composés obtenus dans les  exemples qui précèdent ont été déterminées et les résultats obtenus sont reproduits au tableau 2' ci-dessous. Les composés essayés sont indiqués au tableau 2. 

  
 <EMI ID=220.1> 

  

 <EMI ID=221.1> 
 

  
Tableau 2 - (suite).

  

 <EMI ID=222.1>

Claims

Tableau 2'. <EMI ID=223.1>

REVENDICATIONS <EMI ID=224.1>

1. Composé d'acide tétrahydro-indazol-5-carboxylique de formule (I) suivante ;

<EMI ID=225.1>

<EMI ID=226.1>

en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle saturés ou insaturés ayant 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être ramifiés, des groupes cycloalcoyle ayant 4 à 8 atomes de carbone, des groupes phényle ou naphtyle qui peuvent avoir un substituant, des groupes phénylalcoyle avec groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupée Lnaph- <EMI ID=227.1>

<EMI ID=228.1>

à 5 - 7 chaînons, saturés ou non saturés),

<EMI ID=229.1>

périodique.

2. Composé d'acide t étrahydro-indazol-5-carboxylique ou son sel métallique selon la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=230.1>

un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, un groupe.phényle qui peut contenir un substituant choisi dans le groupe consistant en des groupes alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes alcoxy ayant 1 à 3 atomes : . carbone, un groupe hydroxyle,

un groupe benzyloxy, des atomes d'halogène et un groupe trifluorométhyle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidyle, un groupe pipéridyle et un groupe morpholinyle, le métal étant choisi dans le groupe consistant en sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium et aluminium.

3. En tant que composé se]un la revendication 1, l'acide 4,5,6,7-tétrahydro-indazol-5-carboxylique.

4. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=231.1>

lique.

<EMI ID=232.1>

<EMI ID=233.1>

carboxylique.

6. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=234.1>

lique ou son s el de sodium ou d'aluminium.

7. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=235.1>

xylique.

f\ 8. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=236.1>

xylique.

9. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=237.1>

5-carboxylique.

10. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=238.1>

5-carboxylique ou son sel de sodium, calcium, magnésium ou aluminium.

11. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=239.1>

5-carboxylique.

12. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=240.1>

indazol-5-carboxylique.

13. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=241.1>

xylique.

14. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=242.1>

carboxylique.

15. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=243.1>

carboxylique.

16. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=244.1>

carboxylique.

17. Bn tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=245.1>

5-carboxylique.

18. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=246.1> <EMI ID=247.1>

lique. ,

20. En tant que composés selon la revendication 1,

<EMI ID=248.1>

que.

21. En tant que composé selon la revendication 1,

<EMI ID=249.1>

lique.

<EMI ID=250.1>

<EMI ID=251.1>

lique.

23. En tant que composés selon la revendication 1,

<EMI ID=252.1>

carboxylique.

24. En tant que composé s elon la revendication 1,

<EMI ID=253.1>

carboxylique.

<EMI ID=254.1>

<EMI ID=255.1>

carboxylique.

<EMI ID=256.1>

<EMI ID=257.1>

lique.

<EMI ID=258.1>

carboxylique.

<EMI ID=259.1>

<EMI ID=260.1>

carboxylique.

30. Procédé de préparation de composée d'acide tétra-hydro-indazol-5-carboxylique de formule (I) suivante :

<EMI ID=261.1>

<EMI ID=262.1>

consistant en un atome d'hydrogène, 'des groupes alcoyle saturés ou non saturés ayant 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être ramifias, des groupes cycloalcoyle ayant

<EMI ID=263.1>

qui peuvent avoir un substituant, des groupes phénylalcoyle dont le groupe alcoyle contient 1 à 4 atomes de

<EMI ID=264.1>

turés ou non saturés),

<EMI ID=265.1>

IIIb du tableau périodique, caractérisé en ce qu'on fait

<EMI ID=266.1>

<EMI ID=267.1>

<EMI ID=268.1>

groupe hydroxyle ou un atome d'halogène),

avec un composé d'hydrazine de formule (II) suivante :

<EMI ID=269.1>

<EMI ID=270.1>

dessus), <EMI ID=271.1>

produit résultant et si on le désire, on convertit le produit hydrolyse en son sel métallique de la manière usuelle.