BE897358A

BE897358A - Derives amines de benzylidene-pyrrolo [2,1-b] quinazolines et de benzylidene-pyrido [2,1-b] quinazolines

Info

Publication number: BE897358A
Application number: BE0/211222A
Authority: BE
Inventors: G Doria; C Passarotti; M L Corno
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-08-05
Filing date: 1983-07-25
Publication date: 1984-01-25
Also published as: CH654307A5; FR2531957B1; HU188929B; AU557305B2; FI74471C; IT8322255A1; DK340083D0; SE461526B; NZ204994A; FR2531957A1; YU156283A; US4579847A; ZA835288B; DE3326511A1; PT77092B; SE8304111D0; GB2125039B; GB2125039A; FI832649A7; SU1308197A3

Abstract

Dérivés aminés de quinazolidines à activité anti-allergique de la formule générale (I),dans laquelle R1=H,alkyle,alcényle formyle ou alcanoyle en C2 à C8;X=liaison ou chaine alcénylène ou alkylène;R2=-CH2-halogène ou -CH2N-R8-R8 ou R7 et R8 = H alkyle,carboxyle,alcoxycarbonyle;R3=H ou alkyle et R4,R5 et R6=H,halogène,alkyle,haloalkyle,hydroxyle,alcoxy,alcényploxy,formyloxy,alcanoyloxy,carboxyle ou alcoxycarbonyle. m=0 ou 1;n=1 ou 2

Description


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  Description jointe à une demande de 
BREVET BELGE déposée par la société dite 
F A R M I T A L I A C A R L 0 E R B A S. p. A. ayant pour objet : Dérivés aminés de benzylidène- pyrrolo [2, 1-b] quinazolines et de   benzylidène-pyrido [2, 1-b] quinazolines   Qualification proposée : BREVET d'INVENTION 
Priorité d'une demande de brevet déposée en Grande-
Bretagne le 5 août 1982 sous le   nO 82   22591 
Inventeurs : Gianfederico DORIA
Carlo PASSAROTTI
Maria Luisa CORNO 

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de   benzy1idène-pyrro1oL,     1-b#quinazolines   et de benzylidène-   pyrido#2,   1-b7quinazolines, un procédé de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. 



   La présente invention a pour objet des composés qui répondent à la formule générale 
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 dans laquelle m représente 0 ou   1 ;   n représente 1 ou 2; R1 représente : a) un atome d'hydrogène, un radical alcényle en   C3-C4   ou alkyle en   C-C, non   substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle et phényle, ou b) le radical formyle ou un radical alcanoyle en C2-C8, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, des radicaux alcoxy en
C1-C2 et phényle ;

   X complète une simple liaison ou bien il représente : a') une chaîne alcénylène en   C2-C12   ou alkylène en C1-C12, ramifiée ou linéaire, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo- gènes et le radical phényle, b') un radical phénylène, non substitué ou substitué par 

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 EMI3.1 
 de 1 à 4 atomes d'halogène, c') le radical cyclohexylène ou cyclohexénylène ;

   R2 représente : ail) un radical-CHpZ, où Z représente un atome de chlore, 
 EMI3.2 
 de brome ou d'iode t R bel) un radical-CHpN.', où chacun des symboles R 8 
 EMI3.3 
 et Rp. peut indépendamment représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C, ou bien Ry et Ru, considérées ensemble avec l'atome d'azote, forment un noyau pipéridino, morpholino ou N-pyrrolidinyle non substitué ou un noyau N-pipérazinyle qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un radical alkyle en C1-C4 ou par un radical phényle ou par un radical (alcoxy en C1-C2) carbonyle, c un radical carboxyle ou (alcoxy en C1-C7) carbonyle, non substitué ou substitué par un radical 
 EMI3.4 
 R - N', oùRy et Rg possèdent les significations Ra 
 EMI3.5 
 qui leur ont été précédemment attribuées, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C,

   chacun des symboles R e chacun des symboles R < , Re et R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C-C, haloalkyle en C-C < , hydroxyle, alcoxy en C-C, alcényloxy en C,-C,, formyloxy, alcanoyioxy en Cp-Co, carboxyle, (alcoxy en C1-C7) carbonyle où le groupement alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un radical 
 EMI3.6 
 Ry - N', où FL.

   et Ro possèdent les significations qui leur Ra R8 
 EMI3.7 
 ont été précédemment attribuées, un radical nitro ou un 
 EMI3.8 
 R radical-N"", où chacun des symboles Rg et R10 représente R10 10 
 EMI3.9 
 indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-C, formyle ou alcanoyle en Cp-Co, ou bien, n'importe 

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 lesquels de deux symboles   R., R   et R6 voisins, considérés ensemble, forment un radical alkylènedioxy en   C1-C3.   



   La portée de la présente invention s'étend également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule (I), comme aussi à tous leurs isomères possibles (par exemple les isomères Z et E et les isomères optiques) et à leurs mélanges, comme encore aux métabolites et aux précurseurs métaboliques des composés de la formule   (1).   



   Les radicaux alkyle, alcényle, alkylène, alcénylène, haloalkyle, alcoxycarbonyle,   alcényjbxy,   alcoxy, alcanoyle et alcanoyloxy peuvent être des groupes à chaîne ramifiée ou à chaîne linéaire. La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (I) est la numérotation classique, ainsi que le démontrent les exemples qui suivent : A) lorsque n = 1 : 
 EMI4.1 
 B) lorsque n = 2 : 
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 Un groupe alcényle en   C3-C4   est, par exemple, le radical allyle ou 2-méthylallyle. 

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 EMI5.1 
 



  Un radical alkyle en Ci-c6, est, de préférence, un radical alkyle en CC,, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. 



   Un atome d'halogène est, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore. 



   Un groupe (alcoxy en   C-C) carbonyle   est, de préférence, 
 EMI5.2 
 un radical (alcoxy en C-Ce) carbonyle, plus particulièrement un radical (alcoxy en C e méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle. 



   Un radical   alcanoyen Cp-Cg est,   par exemple, un radical acétyle, propionyle, butyryle, valéryle et isovaléryle, de préférence acétyle. 



   Un radical haloalkyle en   C1-C4   est, par exemple, un 
 EMI5.3 
 groupe alkyle en C-C,, substitué par de 1 à 3 atomes d'halogènes, par exemple de chlore, de fluor et de brome, plus particulièrement le radical trifluorométhyle. 



  Un groupe alcoxy en C1-C6 est, par exemple, un radical alcoxy en C-C,, plus particulièrement méthoxy et éthoxy. alcoxy en Ci-c e e Un groupe alkylènedioxy en C1-C3 est, par exemple, le radical méthy1ènedioxy ou éthylènedioxy. 



   Une chaîne alkylène en C1-C12 ramifiée ou linéaire est, de préférence, une chaîne alkylène en C1-C6 ramifiée ou linéaire, plus particulièrement, par exemple, un radical 
 EMI5.4 
 
Une chaîne alcénylène en   C2-C12   à chaîne ramifiée ou linéaire est, de préférence, une chaîne alcénylène en C2-C6 
 EMI5.5 
 ramifiée ou linéaire, plus particulièrement, par exemple, 
 EMI5.6 
 un radical-CH=CH-,-C=CH-ou-C==C-. 



  CH3 CH3CH3 
 EMI5.7 
 Un radical alcanoyloxy en Cp-Cg est, par exemple, un radical acétoxy, propionyloxy ou butyryloxy, de préférence acétoxy. 

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 EMI6.1 
 



  Lorsqu'un ou plusieurs des substituants R1' et Ra représentent un radical alkyle en C-C, le radical alkyle est, de préférence, un groupe alkyle en C1-C4, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. 
 EMI6.2 
 



  Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R,, R., R et R < représentent des radicaux alkyle en C-C, les radicaux alkyle sont, de préférence, des radicaux méthyle ou éthyle. 



  Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R < , Rc et R6 représentent des radicaux alcoxy en C < .-C < , les radicaux alcoxy sont, de préférence, des radicaux méthoxy, éthoxy, proproxy et isopropoxy. 



   Les composés de l'invention, auxquels on donne la préférence, sont les substances de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1 ; n est égal à 1 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en 
 EMI6.3 
 c-c a 1 4. non substitué ou à substitution phénylique ; X complète une simple liaison ; ou bien X représente un radical alkylène en   C1-C6   ou alcénylène en C2-C6, ces deux radicaux n'étant pas substitués ou étant substitués par de 1 à 3 atomes de chlore ;

     R ?   représente un radical pipéridinométhyle, morpholinométhyle, (1-pyrrolidinyl)-méthyle ou (1-pipérazinyl)-méthyle où le noyau pipérazinyle n'est pas substitué ou est substitué par 
 EMI6.4 
 des radicaux alkyle en C-C, phényle ou (alcoxy en Cl-C 2)carbonyle, ou bien R ? représente un radical carboxyle ou (alcoxy en   C-Ce) carbonyle,   non substitué ou substitué par un radical N, N-diméthylamino ou   N, N-diéthylamino   ;

   R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; chacun des symboles R4, R5 et R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkyle en C1-C2, hydroxyle, alcoxy en   Cl-C.,   acétoxy, carboxyle, ou bien n'importe quels deux symboles
R4, R5 et R6 voisins, considérés ensemble, forment un groupe méthylènedioxy ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 

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 EMI7.1 
 



  A titre d'exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux obtenus avec des bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou avec des bases organiques, telles que les substances suivantes : lysine, triéthylamine, tri- éthanolamine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, tris- (hydroxyméthyl)-aminométhane, pipéridine, N-éthylpipéridine, N. N-diéthylaminoëthylamine, N-éthylmorpholine, p-phënéthylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, N-benzyl-N, N-diméthylamine et les autres amines organiques acceptables, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique et sulfurique et avec des acides organiques, par exemple l'acide citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique. 



  A titre d'exemples des composés particulièrement préférés suivant l'invention, on peut citer les acides qui suivent : N- (3-benzyl idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-hl quinazol in-6-yl)-amino-oxoacétique ; 9-t N-- (3-methy)-benzy) idne)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- ---. 1, - pyrrolo/2, 1-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetique ; N-L3- (4-mthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrro) 0/2, l-b/qui nazotin-6-y/-amino-oxoaceti que ; -pyrrolo2, 1- et N-/3- (4-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, 1-hiquinazolin-6-yl/-amino-oxoacétique ; N-/- (3-ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro - pyrro) o/2, l-b/quinazo) in-6-y/-amino-oxoacetique ; N-/3- (4-ethoxy-benzytidene)-9-oxo-123, 9-tetrahydro- - pyrro) o/2, l-b/qui nazo)) n-6-y/-amino-oxoaceti que ;

   N-L3- (4-fluoro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- - pyrroloL2, 1-hiquinazolin-6-yl ! -amino-oxoacetiqIe ; N-L3- (3-chloro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - - - pyrrolo/2, l-h/quinazol in-6-y/-amino-oxoacetique ; 

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 N-3- (4-chloro-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrro) o/2, l-b/qui nazo)) n-6-yj/-amino-oxoacet) que ; N-L3- (2, 3-diméthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-yl/-amino-oxoacetique ; N-/3- (2-methoxy-3-ethoxy-benzy) : dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tètrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-amino-oxeacetique ;

   N-L3- (2, S-dimethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o/2, l-j/qui nazotin-6-yj/-amir) o-oxoaceti que ; 2 7qu i nazo 1 i n e N-L3- 5-diméthyl-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-amino-oxoactique ; N-/- (2, 6-dich ! oro-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrrolo2, 1-b/quinazol in-6-yj/-amino-oxoaceti < que ; am i no-oxoacét * que ; (z) -3-LN- (3-benzyl idène-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyr- - - roloL2, 1-Ejquinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-2, 3-dichloro- - 2-propenolque ; (E)-3-/N- (3-benzytidène-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-Ejquinazol in-6-yl) -aminocarbony ! l-2-propénoïue ; e (Z)-3-LN- (3-benzyl idène-9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyr- - - rolo2, 1-jquinazol in-6-yl)-ami nocarbony-prop"no*t que ;

   N-L3- (2, 4-dichloro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloL2, l-h/quinazo) in-6-yl/-amino-oxoacétique ; 

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 N-méthyl-N- (3-benzyl idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro- - - -pyrroloL2, 1-/quinazol in-6-yl)-amino-oxoacetique ; N-L3- (2-chloro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- - py : roloL2, 1-quinazol in-6-y17-amino-oxoacétique ; N-L3- (3-trifluoromthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9e - tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-ylJ-amino- / oxoacetique ; N-/. 3- (3, 4-dimethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-7quinazo) in-6-yiJ-amino-oxoacétique ; -L/-am i no-oxoacét i que ; N-L3- (2, 3-dithoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydroi no-oxoac"t i que ; - pyrro) o/2, l-j3/quinazo) in-6-yj/-amino-oxoaceti que ;

   N-L3- (3, 4, 5-triméthoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroto2, l-b/qu) nazo) in-6-y/-amino-oxoacetique ; N-L3- (3, 4-dichloro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrrol oL2, l-qui nazol i n-6-ylJami no-oxoacetique ; N-L3- (4-carboxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - -, - - pyrroloL2, l-b/quinazol in-6-yjJ-amino-oxoacetique ; e etraN-3- (3, 4-methy) enedioxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazol in-6-yJ-amino-oxoaceti que ; N- (6-benzyl idene-ll-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-llH-pyrido - -,. 



  L2, 2, l-b/quinazo) in-3-y !)-arnino-oxoacetique ; N- (3-benzyl i dne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-. b/ quinazol in-6-yl)-aminocarbonyl-acétique ; la. 



  3-benzyl idne-6-N- (3-morphol ino-propionyl) -amino-l, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, l-j/quinazo ! in-9-one et la qu 1 na zo 1 i n-9-one et la, 3-benzylidene-6-N-morpholino-acetyl-amino-l, 2, 3, 9-te'trahydro-pyrroloL2, 1-quinazol ine-9-one ; 

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 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus, plus particulièrement les sels de sodium, de triéthanolamine et de   tris- (hydroxyméthyl)-aminométhane   et les chlorhydrates des esters basiques (par exemple ceux obtenus avec le   2-diéthylaminoéthanoÙet   les esters alkyliques en C1-C6 de ces composés, plus particulièrement les esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques et n-butyliques. 



   On peut obtenir les composés de la formule (I) par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de la formule (II) 
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 EMI10.2 
 dans laquelle n, R, R,, R, Rc et R possèdent les signifi- 3 5 6 posse cations qui leur ont été précédemment attribuées, avec un composé de la formule (III)   R2-X-COY   (III) dans laquelle X et R2 possèdent les significations qui leur ont été pré- cédemment attribuées et Y représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical   - OCOORq, où Rg représente   un groupe benzyle, phényle ou alkyle en   Ci-c 6, de   manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, ou b) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, avec un composé de la formule (IV)

   

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 dans laquelle X possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, à l'exception d'une simple liaison, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, R2 représente le radical carboxyle et X possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, à l'exception d'une simple liaison, ou bien c) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, avec un composé de la formule   R2-X-Z   (V) dans laquelle X, Z et R2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 0, ou bien d) on fait réagir un composé de la formule (VI) 
 EMI11.2 
 dans laquelle   m,   n, X,   R,

   Rp   et R3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, ou un sel d'un tel composé, avec un aldéhyde de la formule (VII) 

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 dans laquelle   R,,   et R6 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le souhaite, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers. 



   Y représente de préférence un atome de chlore, un atome de brome, un radical hydroxyle ou un   radical-OCOOCpHL,   plus avantageusement un atome de chlore ou de brome, dans le composé de la formule (III). 



   La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule   (III),   où X et R2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et Y re- 
 EMI12.2 
 présente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un radical-OCOORq, où Rg possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, peut se mettre en oeuvre, par exemple, dans un solvant organique, tel que le dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme, le di-   méthylformamide,   le diméthylacétamide, en présence d'une base, telle que les suivantes :

   pyridine, triéthylamine,   N-méthyl-pipéridine,     N, N-diméthylaniline, à   une température qui fluctue d'environ   OOC   à   environ 100oC,   de préférence de OOC à environ   400C.   



   La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule   (III),   dans laquelle X et R2 possèdent 

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 les significations qui leur ont été précédemment attribuées et Y représente le radical hydroxyle, peut se mettre en oeuvre, par exemple, en présence d'un agent déshydratant, tel que le N, N-carbonyldiimidazole, le N, N-dicyclohexylcarbodiimide, la N-hydroxypipéridine, le N-hydroxy-succinimide, dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, à une température qui varie de   OC   à environ   120oC,   de préférence de la température ambiante à environ   80"C.   



   La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (IV) peut se mettre en oeuvre, par exemple, dans un solvant, tel que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, le 
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 diméthylformamide, le diméthylacétamide, à une température qui varie de la température ambiante à environ 100oC, de préférence de la température ambiante à environ 70oC. 



   La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (V) peut se mettre en oeuvre, par exemple, en présence d'une base, telle que   NaCO, KpCO,   NaH,   NaNHp, dans   un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ 100 C. 



   Les sels préférés d'un composé de la formule (VI) sont ceux avec des bases inorganiques, tels que les sels de sodium et de potassium, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique et sulfurique. La réaction entre un composé de la formule (VI) ou un sel d'un tel composé sur un aldéhyde de la formule (VII) se réalise, de préférence, en présence d'un agent de condensation basique, comme l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydroxyde de sodium, dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe constitué du méthanol, de l'éthanol, de l'isopropanol, du dioxane, de l'eau et de leurs 

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 mélanges, à une température qui varie, de préférence, d'environ OOC à environ   120oC.   



   On peut convertir un composé de la formule   (1),   ainsi qu'on l'a décrit précédemment, en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés bien connus ; par exemple, on peut convertir un groupe (alcoxy en   C1-C7) -   carbonyle en un radical carboxyle libre par hydrolyse, par exemple par hydrolyse basique, en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant, tel que l'eau, le dioxane, le diméthylformamide ou un alcool aliphatique inférieur et leurs mélanges et en opérant à une température qui varie de la température ambiante à environ   100OC   ;

   on peut également mettre la même réaction en oeuvre, par exemple, par traitement par du bromure de lithium dans du diméthylformamide, à une température supérieure à   50oC,   ou par traitement par de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide iodhydrique ou de l'acide sulfurique dans de l'acide acétique, à une température supérieure à   50oC.   



   On peut convertir un radical carboxyle en un radical (alcoxy en C1-C7)carbonyle non substitué ou substitué par 
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 7 un groupe e où Ry et Rg possèdent les significations Ra 
 EMI14.2 
 qui leur ont été précédemment attribuées, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple en faisant réagir l'acide sur un alcool alkylique en C1-C7 convenable, en présence d'un acide de Lewis, comme l'acide chlorhydrique gazeux, l'acide sulfurique à 98 %, l'éthérate de trifluorure de bore, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux.

   On peut également procéder à l'estérification d'un groupe carboxyle libre dans un composé de la formule (I) en réalisant la conversion de l'acide carboxylique en le dérivé halocarbonylique, de préférence chlorocarbonylique, par réaction, par exemple, sur l'halogénure d'acide souhaitable, par exemple le chlorure d'oxalyle, le 

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 chlorure de thionyle,   PCl, PClc   ou   Pool., que   ce soit en l'absence de solvants ou que ce soit dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane, à une température qui varie d'environ OOC à environ 120 C et en faisant ensuite réagir le dérivé halocarbonylé ainsi obtenu sur un alcool alkylique en   C1-C7   approprié, dans un solvant inerte,

   tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane, à des températures qui varient d'environ OOC à environ   120oC,   de préférence en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine. 



   Au surplus, on peut convertir un composé de la formule   (1),   dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, en un 
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 composé de la formule (1), dans laquelle R1 représente un groupe alcényle en C3-C4 ou un groupe alkyle en Ci-C6. non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par exemple par réaction sur un halogénure d'alcényle en   C3-C4   ou sur un halogénure d'alkyle en   Cl-C6.

   non substitué   ou substitué de la manière précédemment indiquée, en présence d'une base, telle que Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ 100 C
On peut convertir un composé de la formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I), dans laquelle R1 représente le radical formyle, par chauffage avec l'acide formique, à une tempé- 
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 rature qui varie d'environ 500C à environ 100oC. 



  On peut transformer un composé de la formule (1), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I), dans laquelle R1 représente un radical alcanoyle en   C 2-C 89 non   substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par réaction, par exemple, sur un anhydride ou un halogénure d'alcanoyle en   C 2-C 8, en présence   

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 d'une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine, que ce soit dans un solvant tel que le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane, ou que ce soit sans employer de solvant, à une température qui fluctue d'environ   500C   à environ   150oC.   



   On peut convertir un composé de la formule (I), dans laquelle m est égal à 0 et R1 représente le radical formyle ou un radical alcanoyle en   C 2-C., non   substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, en un composé de la formule   (1),   dans laquelle m est égal à 0 et R1 représente un atome d'hydrogène, par exemple par hydrolyse acide en utilisant, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique en solution aqueuse, en présence, si cela se révèle nécessaire, d'un co-solvant organique, tel que le dioxane ou l'acide acétique, en opérant à une température qui varie d'environ la température ambiante à la température de reflux, ou par hydrolyse basique en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, en solution aqueuse, en présence,

   si cela se révèle nécessaire, d'un co-solvant organique, tel que le dioxane ou un alcool alkylique inférieur, en opérant à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux. 



   On peut transformer un composé de la formule (I), dans laquelle R2 représente un   groupe-CHpZ,   où Z possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, en 
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 un composé de la formule (I), dans laquelle Rp représente un 
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 I7 groupe-CHpN-, où R et Rg possèdent les significations Ra 
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 qui leur ont été précédemment attribuées, par réaction sur 
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 ,/F7 un composé de la formule Han/, dans laquelle Ri et Rn Ra 
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 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, dans un solvant inerte, tel que le dioxane, le 

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 diméthylformamide, le diméthylacétamide, à une température a e qui varie de la température ambiante à la température de reflux,

   de préférence de la température ambiante à environ   100oC.   



   On peut aussi réaliser la salification facultative d'un composé de la formule   (1),   comme aussi la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers, par mise en oeuvre de procédés classiques. 



   Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels par salification avec une base optiquement active et cristallisation fractionnée subséquente. 



   Ainsi, on peut réaliser la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple, par cristallisation fractionnée. 



   On peut préparer les composés de la formule (II), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par exemple, en réduisant un composé de la formule (VIII) 
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 dans laquelle n,   R,, R,, Re   et R6 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, avec un agent réducteur approprié, tel que le chlorure stanneux ou le borohydrure de sodium. On peut procéder à la réduction d'un composé de la formule (VIII) avec le chlorure stanneux, par exemple dans de l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant, si cela se révèle   nécessaire,   

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 un cosolvant organique, tel que l'acide acétique, le dioxane, le tétrahydrofurane, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux, de préférence de la température ambiante à environ 600C.

   On peut réaliser la réduction d'un composé de la formule (VIII) avec du borohydrure de sodium, par exemple, dans des alcools aliphatiques 
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 en C-c e e e en C-Ct, de préférence l'alcool isopropylique, le tétrahydro- furane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'eau et leurs mélanges, en opérant à une température qui varie de la température ambiante à environ 600C. 



   On peut préparer les composés de la formule (11), dans laquelle R1 représente le radical formyle ou un groupe alca- 
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 noyle en C e noyie en Cp-Co, non substitué ou substitué de la manière pré- cédemment indiquée, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (II), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, respectivement sur l'acide formique à une température variant d'environ   500C   à   environ 100oC,   ou sur un anhydride ou un halogénure d'alcanoyle en   C2-CS   approprié, en présence d'une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine, que ce soit dans un solvant tel que le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane, ou que ce soit en l'absence de solvant, à une température qui varie d'environ   500C   à environ 150 C. 
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  On peut préparer les composés de la formule (II, dans e, dans laquelle R1 représente un groupe alcényle en C3-C4 ou alkyle en C-C, non substitué ou substitué de la manière précédemen Ci-c e e ment indiquée, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (II), dans laquelle R1 représente le radical formyle ou un radical alcanoyle en C 2-C., non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, sur un halogénure d'alcényle en   C3-C4   ou un halogénure d'alkyle en Cl-zen présence d'une base, telle que Na2CO3, K2CO3, Nah, NaNH2, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 100 C,

   et en hydrolysant ensuite le groupement formyle ou 

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 alcanoyie en Cp-Cn, par exemple, par traitement par un acide alcanoyle en (, 2 8 minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, dans des milieux aqueux, à une température qui varie de la température ambiante à environ   100oC.   



   On peut préparer les composés de la formule   (VI),   par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX) 
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 dans laquelle n, R1 et R3 possèdent les significations précédemment indiquées, sur un composé de la formule (III), (IV) ou (V), de manière à obtenir respectivement des composés de la formule (VI), dans laquelle m est égal à 1, ou m est égal à 1, R2 représente le radical carboxyle et X possède les significations précédemment indiquées, à l'exception d'une simple liaison, ou m est égal à 0. 



   La réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (III), (IV) ou (V) peut se mettre en oeuvre, par exemple, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment décrites à propos de la réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (III), (IV) ou (V). 



   On peut aussi préparer les composés de la formule   (VI),   dans laquelle R1 représente un radical alcényle en   C3-C4   ou alkyle en   C-C, non   substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule   (VI) ;   dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, sur un halogénure d'alcényle en   C3-C4   ou un halogénure d'alkyle en   C l-c6, en   présence d'une base, telle que Na2CO3, K23CO3, NaH, NANH2, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs 

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 mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ   100oC.   



   On peut préparer les composés de la formule (VIII), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (X) 
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 dans laquelle n et R3 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sur un aldéhyde de la formule (VII), en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles qui ont été décrites plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (VI) et un aldéhyde de la formule (VII). 



   On peut préparer les composés de la formule (IX), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par exemple, par traitement d'un composé de la formule (X) sur un agent réducteur, tel que le chlorure stanneux ou le borohydrure de sodium, de la manière précédemment décrite à propos de la réduction des composés de la formule (VIII). 



   On peut préparer les composés de la formule (IX), dans laquelle R1 diffère de l'hydrogène, par exemple, au départ des composés de la formule (IX), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, en mettant en oeuvre les mêmes procédés chimiques que ceux précédemment décrits à propos de la préparation des composés de la formule   (II),   dans laquelle R1 diffère de l'hydrogène. 



   On peut préparer les composés de la formule (X) par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple selon les procédés décrits dans la demande de brevet du Royaume Uni publiée NO 2 103 207A. 



   Les composés des formules (III),   (IV),   (V) et (VII) sont des composés connus et peuvent se préparer par mise en 
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 o x¯n n ozA  sDQ 9¯e no+4c oe on con+ 

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 des produits que l'on peut se procurer dans le commerce. e Les composés de la formule (I) possèdent une activité anti-allergique et conviennent, par conséquent, pour la prévention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple l'asthme bronchique, la rhiniteallergique, le rhume des foins, l'urticaire et les dermatoses. 



   L'activité anti-allergique des composés suivant la présente invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans les tests biologiques qui suivent : in vitro 1) test de la production de SRL induite à l'A 23 187 à partir de cellules péritonéales de rats, selon le procédé de M. K. 



  Bach et J. R. Brasher (J. Immunol., 113, 2040, 1974) ; 2) test de production de SRL induite à l'antigène à partir de poumon haché de cobaye, selon le procédé de W. E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, 416,   1960) ;   in vivo 3) test de l'anaphylaxie péritonéale passive provoquée par l'IgG chez le rat, selon le procédé de H. C. Morse, K. J. 



  Bloch et K. F. Austen (Journal Immunology, 101, 658 (1968) ; et 4) test de l'anaphylaxie cutanée passive (ACP) provoquée par l'IgE chez le rat, selon le procédé de A. M. J. N. Blair 
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 (Immunology, 16, 749, 1969). 



   Les résultats de ces tests biologiques démontrent que les composés conformes à la présente invention sont actifs, par exemple, à titre d'inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs allergiques, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes et à titre d'inhibiteurs de la production et/ou de la libération de médiateurs anaphylactiques, comme   des"sub-   stances à réaction lente" (SRL) dans le système péritonéal et pulmonaire, induites par exposition à un ionophore ou à un antigène. 



   Une propriété importante des composés conformes à la présente invention réside dans le fait qu'ils sont actifs à titre 

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 d'agents anti-allergiques, même lorsqu'on les administre par la voie orale. 



   Comme exemple préféré du composé exerçant une activité anti-allergique, on peut citer la substance qui suit : acide   N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo     E, 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique.   



   En raison de leur indice thérapeutique élevé, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention en toute sécurité en médecine. 



   Par exemple, la toxicité aiguë approximative (LD50) du composé : 
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 acide N- (3-benzy1idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième jour après le traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os. 



   On a obtenu des données analogues, quant à la toxicité, dans le cas des autres composés conformes à la présente invention. 



   On peut administrer les composés suivant la présente invention à des êtres humains, de manière classique, par exemple par la voie orale ou parentérale, en une dose quotidienne qui fluctue, de préférence, de   0, 5   à environ 15 mg/ kg, ou par inhalation, de préférence en une dose quotidienne qui varie d'environ 0, 5 à environ 100 mg, de préférence 0, 5 à 25 mg, ou par application topique (par exemple pour le traitement de l'urticaire et des dermatoses), par exemple par l'intermédiaire d'une crème contenant de   0, 5   à 5 mg, de préférence de 1 à 2 mg, de principe actif par 100 mg de crème. 



   La nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention en association avec des diluants ou véhicules ou excipients pharmaceutiques appropriés, dépend, bien évidemment, du mode d'administration souhaité. 



  On peut préparer des compositions des diverses manières classiques à l'aide des ingrédients usuels. Par exemple, on peut administrer les composés conformes à la présente invention 

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 sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, comme aussi sous la forme de poudres, de comprimés, de pilules, de gélules en gélatine, de sirops, de gouttes, de suppositoires ou de crèmes ou de lotions destinées à l'usage topique. 



   Ainsi, en vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés conformes à la présente invention se présentent, de préférence, sous la forme de comprimés, de pilules ou de gélules en gélatine, qui contiennent la substance active en même temps que des diluants, comme le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose ;

   des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols, ou bien elles peuvent aussi contenir des liants, comme des amidons, des gélatines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone, des agents de désintégration, comme des amidons, l'acide alginique, des alginates, l'amidon-glycolate de sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des agents mouillants, tels que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates et, en général, des substances atoxiques et pharmaceutiquement inactives que l'on utilise dans des   compositions   pharmaceutiques. 



   Ces prépérations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de la manière connue, par exemple par l'intermédiaire d'un mélange, d'une granulation, d'une mise en comprimés, d'un enrobage par du sucre ou d'un enrobage par une pellicule. 



   Pour le traitement de l'asthme allergique, on peut administrer les composés suivant l'invention par inhalation. En vue d'un tel emploi, les compositions appropriées peuvent être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif, de préférence sous la forme d'un sel, tel que le sel de sodium ou le sel avec la triéthanolamine ou avec le   tris- (hydroxyméthyl)-aminométhane,   dans de l'eau, en vue de leur administration par l'intermédiaire d'un nébuliseur ou 

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 pulvérisateur classique. 



   Les compositions peuvent aussi être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, tel que le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoréthane, destinée à être administrée au départ d'un récipient qui la contient sous pression, c'est-à-dire un distributeur d'aérosol. 



   Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter un co-solvant, tel que   l'éthanol,   le dipropylène-glycol, le myristate d'isopropyle et/ou un agent tensio-actif ou surfactif à la composition afin de suspendre le médicament dans le milieu propulseur, et ces agents tensio-actifs ou surfactifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment employés à cette fin, comme des agents surfactifs non ioniques, par exemple la lécithine. 



   On peut également administrer les composés conformes à la présente invention sous la forme de poudres par l'intermédiaire d'un dispositif   insiïflateur   approprié et, dans ce cas, on peut mélanger les poudres à très fins calibres des particules des ingrédients actifs à une substance diluante, telle qu'un lactose. 



   Au surplus, on peut également administrer les composés conformes à la présente invention par injection intradermique ou intraveineuse, réalisée de la manière classique. 



   Outre l'administration par la voie interne, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention dans des compositions destinées à l'application topique, par exemple des compositions qui se présentent sous la forme de crèmes, de pommades ou de pâtes à utiliser pour le traitement de maladies dermatologiques. 



   Pour la confection de ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif à des excipients émulsifs ou oléagineux classiques. 



   Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, 

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   l'abréviation''N.   M.   R. ft désigne   la résonance magnétique nucléaire et l'arbrévaition "DMSO" désigne le sulfoxyde de diméthyle. 



  EXEMPLE 1 
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 On a fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9e e tétrahydro-pyrrcb2, 1-b7quinazoline-9-one, P. F. 268-270oC (3, 1 g) sur du chlorure d'éthyl-oxalyle (3, 2 g) dans du diméthylacétamide (30 ml) en présence de pyridine (3 ml), à la température ambiante, pendant 16 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau ; la cristallisation dans le diméthylformamide a donné le N- (3-ben-   zylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo#2,1-b#quinazolin-     6-yl)-amino-oxoacétate   d'éthyle, P. F.   248-250oC   (3 g), que l'on a dissous dans du diméthylformamide (150 ml) et traité par une solution aqueuse à 5 % de NaOH (150 ml) à la température ambiante pendant 5 heures.

   On a séparé le précipité, 
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 à savoir le N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo /2, 1-È7quinazolin-6-yl-amino-oxoacétate de sodium, P. F. 



   > 300oC, par filtration et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a dissous dans de l'acide formique et on a dilué la solution ainsi obtenue avec de l'eau, de façon à recueillir un précipité que l'on a filtré et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. 



  La cristallisation dans de   l'acide formique   a donné 1, 4 g 
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 d'acide N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3-9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique, P. F. 220-225OC9 NMR (DMSO d6) ppm : 3, 22 (m) (2H, protons C-2) ;   4, 11   (m) (2H, protons C-1) ;   7, 25-7, 80 (m)   (6H, protons-CH= et phényle) ;   7) 7 5   (dd) (lH, protons   C-7) ; 8.. 02   (d) (1H, protons 
 EMI25.4 
 'C-8) ; 8, 20 (d) (1H, protons C-5 ; Il, 0 (bs) (lH, - NH-CO-). 



   En procédant de manière analogue, on a obtenu les esters alkyliques et les acides qui suivent : 

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 N- (6-benzyl idène-11-oxo-6, 7, 8, 9-tétrahydro-llH-pyrido /2, 1-b/quinazolin-3-yl)-amino-oxoacetate d'éthyle. 



  P. F. 193-1950C ; 01 N- (6-benzyl idene-ll-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-llH-pyrido L2, l-b/quinazo ! in-3-yt)-amino-oxoacetique, P. F. 350 C dec., NMR (CF3COOD + DMSO d6) á ppm : 2, 14 (m) (2H, protons C-8) ; J 3, 05 (m) (2H, protons C-7) ; 4, 16 (m) (2H, protons C-9) ; 7, 58 (m) (3H) et 7'174 (m) (2H) et'8, 05 (m) (2H) (-GH=, protons phényle protons C-2) ; 8, 33 (d) (lH, protons C-i). 8, 78 (bs) (1H, protons C-4) ; N- 3-benzyl idene-1-methyl-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - - - pyrrolo/2, l-j/qui nazol in-6-yl)-amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 232-235OC ; N- (3-benzyl idene-1-méthyl-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroto/2, l-b/quinazo)) n-6-y))-amino-oxoacetique, P. F. 221-225 C ; N- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-/ quinazol in-7-yl) -amino-oxoactate d'éthyle, P.

   F. 270-272 C ; et N- (3-benzyl iqne-9-oxo-1, 2, 3/9-tetrahydro-pyrro (o/2, l-/ quinazolin-7-yl)-amino-oxoacétique, P. F. 239-2420C, NMR (DMSO d6) ppm : 324 (m) (2H. protons C-2) ; 4, 17 (t) (2H, protons C-1) ; 7, 33-7, 78 (m) (7H, -CH=, proton C-5 et protons phényle) ; 8, 10 (dd) (1 H, proton C-6) ; 8, 65 (d) (lH, proton C-8) ; 10, 99 (s) (1H,-NH-CO-). 

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  EXEMPLE 2
On a fait réagir de la   6-amino-3-benzylidène-1, 2,   3, 9-   tétrahydro-pyrroloL2,   1-b7quinazoline-9-one (2, 5 g) sur du chlorure de   3-carbométhoxypropionyle   (1, 95 g) dans du diméthylacétamide (110 ml), en présence de pyridine (2 ml) à la température ambiante, pendant 18 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a séparé le précipité formé par filtration pour le laver ensuite avec de l'eau de manière à obtenir le   3-#N-(3-benzyliène-9-oxo-1-   2, 3,   9-tétrahydro-pyrroloL,   1-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbonyl7propanoate de méthyle, P.

   F. 288-2910C (3, 3   g),   que l'on a dissous dans'du diméthylformamide (120 ml) et traité par une solution aqueuse à 5 % de NaOH (32, 5 ml), à la température ambiante, pendant 3 heures. On a séparé le précipité, à 
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 savoir le 3-LR- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbonyl7-propanoate de sodium, P. F. 300oC, par filtration et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a dissous dans de l'acide formique et on a dilué la solution avec de l'eau de manière à obtenir un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé à l'eau jusqu'à neutralité de 
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 façon à obtenir 2, 07 g d'acide 3-LN- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbonyl7-   propanoique,   P.

   F. 250-2550C déc., NMR (DMSO d6) ô ppm., 2, 62   (ls)     (4H, -COCH2CH2-COOH)   ; 3, 18 (m) (2H, protons C-2) ;   4, 08   (t) (2H, protons C-1) ; 7, 30-7, 70 (m) (7H, protons C-5 et C-7 et protons phényle) ; 7, 98 (d) (1H, proton C-8) ; 8, 07 (t) (1H, -CH=) ; 10, 31 (ds)   (1H, -NHCO-).   



   En procédant de manière analogue, on a préparé les 
 EMI27.3 
 esters alkyliques et les acides qui suivent : N- (3-benzyl idee-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, 1-b7 quinazol in-6-yl) -aminocarbonyl-actate d'éthyle, P. F. 227-229 C ; 

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 EMI28.1 
 N- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-b/ quinazo) in-6-yt)-aminocarbony)-acétique, P. F. 



  307-310 C ; 0, (E)-3-ZN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroll, 1-Qjquinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-2-propn07que P. F. 315-320C ; (E) -3-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyr- - - - ; 1' ro) o/2, l-b/quinazo) in-6-y !)-aminocarbony/-2-propenoate rol o, 27, 1-J d'éthyle, T. F. 298-300OC ; 3-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 23, 9-tetrahydro-pyrrolo - - - 21-jb/quinazo) in-6-y))-aminocarbony/-benzcate de méthyle, P. F. 284-287OC ; 3-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo - - L2, l-J ; j/quinazo) in-6-y))-aminocarbony/-benzo' ! que, P. F. 384-387OC ; 4-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, , 9-tetrahydro-pyrrolo - - - /2, 1-2/qu i nazol i n-6-yl) -ami nocarbony ! J-benzo ate de méthyle, P. F. 280-285OC ; A-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, o /2, l-/quinazot) n-6-y))-aminocarbony/-benzo' ? que, P.

   F. 310-315 C ; 2-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo - - L2, 1-2/quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-4, S-dichloro- - benzoate de méthyle ; 3-benzy) idene-6-N-ethoxycarbony)-am ! no-l, 239-tetra- 3-benzylidene-6-N-e etrahydro-pyrrol oL2, 1-2/qui nazol i ne-9-one, P. F. 285-288 C ; 3-benzyl idne-6-N-mthoxycarbonyl-amino-1, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrro) o/21b/quinazo) ine-9-one ; 

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 EMI29.1 
 2--e 2-LN- (3-benzylidene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo /l-j/quinazo) in-6-y !)-afninocarbony/-45-dich) oro- -benzo'i que 2-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroI0 L2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! l-propanoate d'éthyle ; 2-LN- (3-benzylidene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo L2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-propanorque ;

   2-/N-(3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo ¯L/-2-m'hyl-propaL2, 1-b/qui nazol in-6-yl)-aminocarbonyj/-2-methyl-propano ate d'éthyle ; 2-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, o /2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-2-méthyl-propanique ; 2-LN- (3-benzyl idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony /-butano3que ; 2-LN- (3-benzyl idéne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol 0 L2, 1-2/qui nazol i n-6-yl) -ami nocarbony ! J-butan01que ; 2-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, 9-t ; trahydro-pyrrolo L2, 1-2/qu i nazo 1 i n-6-y 1) -am i nocarbony ! J -2-éth yi -butano ate d'éthyle ; 2-LN- (3-benzyl idéne-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L2, l-b/qui nazol in-6-yl)-ami nocarbony/-2-éthyl-butanoque ;

   2-i-N- (3-benzyl i dène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol o /l-b/quinazo) in-6-y))-am ! nocarbony/-2-pheny)-acétate d'éthyle, et 2-LN- (3-benzyl idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-2-phényl-acétique. 

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  EXEMPLE 3
On a fait réagir de la   6-amino-3-benzylidène-1,   2, 3, 9-   tétrahydro-pyrroloL2,   1-b7quinazoline-9-one (2 g) sur de l'anhydride phtalique (4, 6 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml), sous agitation,   àla   température de reflux, pendant 14 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé au tétrahydrofuranne et   ensuite à l'eau,   de façon à obtenir 1, 6 g d'acide 
 EMI30.1 
 2-LN- (3-benzylidne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-j/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-benzoque, P. F. 302-3080C, NMR (CDC)--CF COOD) ppm : 3, 61 (bt) (2H, protons C-2) ; 4. 65 (t) (2H, protons C-1) ; zo (m) (7Hi protons phényle et C-4 et C- 5 benzoyle) ; 8, 0-8, 5 (m) (6H ; protons - CH=, C-5 et C-7 et C-8, protons C-3 et C-6 benzoyle). 



   En procédant de manière analogue, on a obtenu les acides qui suivent : 
 EMI30.2 
 cis-2-/N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-1-cyclohex- - 4-ene-carboxytique, P. F. 245-248"C ; 2-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L2, l-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-cyclohex-l-ene- - carboxy 1 i que ; cis-2-/N- (3-benzyl idène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo - - L2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony ! J-cyclohexane- - carboxy 1 i que ; 2-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L2, l-b/quinazo)) in-6-yl) -aminocarbony ! J-3, 4, 5, 6-tétrach 1 oro-benzo Ique. 

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  EXEMPLE 4
On a fait réagir de la   6-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9-   tétrahyro-pyrroloe? 1-b7quinazoline-9-one (3 g) sur de l'anhydride maléique (4, 55 g) dans du tétrahydrofuranne (220 ml), sous agitation, à la température de reflux, pendant 14 heures. 



   Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec du tétrahydrofuranne et ensuite avec de l'eau : la cristallisation dans du diméthylformamide a donné 2, 8 g d'acide   (Z) -3-LN- (3-ben-     zlidene-9-oxo-1,2,3,9-tértrahydro-pyrrolo#2,1-b#quin-   
 EMI31.1 
 ¯j-2-pro'e azotin-6-y))-aminocarbonyj/-2-propencTque, P. F. 



  210-230 C, NMR (CDC) + CF3COOD) 5 ppm : 3153 (m) (2H, protons C-2) : J 4, 57 (m) (2H, protons C-1) ; 6, 51 (d) (1H, protons a-propénoyie) ; 678 (d) (1H, proton 0-propényle) ; 7.. 58 (large pic) (5H, protons phényle) ; 8. 00-840 Cm) (4H, protons-CH= et C-5, C-7 et C-8) ; H " ' Hz. 



  En procédant de manière analogue, on a préparé les acides qui suivent : (Z)-3-/N- (3-benzy)) dène-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo L2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony. LI-2, 3-dimthyl-2- . 1'Sque - propeno ! que ; 4-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-1, Z, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo - - - 2, 1-. 21 qu i nazol i n-6-yl) -ami nocarbonylJ-butandrque ; 5-LN-C3-benzylidene-9-oxo-1, Z, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo /2, l-b/quinazo) in-6-yl)-aminocarbony/-pentanooue ; 4-LN-C3-benzyl idène-9-oxo-1, Z, 3, 9-ttrahydro-pyrrolo - - -/ /2, l-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-3, 3-dimethylbutanoique. 

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  EXEMPLE 5
On a fait réagir de la   6-amino-3-benzylidène-1, 2, 3,   9-   tétrahydro-pyrrolo-#2,   1-b7quinazoline-9-one (2 g) sur de l'anhydride   2, 3-dichloromaléique (3, 46   g) dans du tétrahydrofuranne (130 ml), sous agitation, à la température de reflux, pendant 3 heures. Après le refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité ; on a mis le résidu en suspension dans de l'acétate d'éthyle chaud et on l'a filtré. 



  La cristallisation dans un mélange de CH2Cl2 et d'acétate d'éthyle a donné 1 g d'acide   (z)-3-#N-(3-benzilidèbe-9-oxo-1,   
 EMI32.1 
 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbonyl7- - 2, 3-dichloro-2-propnolque, P. F. 160-1650C (déc.), 
NMR (DMSO d6) S ppm : 3, 23 (m) (2p, protons C-2) ; 4, 14 (m) (2p, protons   C-1)   ;   7, 35-780   (m) (7H, protons C-5 et
C-7 et protons phényle) ; 8, 07 (d) (lH, proton   C-8.)   ;   8, 08 (ls) (lH,-CH=)   ;   11.,   15 (s) (lH, CONH). 



  EXEMPLE 6
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant les   6-amino-3-benzylidène   
 EMI32.2 
 substitué-1, 2, 3, 9-tétrahydropyrroloL2, 1-È7quinazoline-9-ones convenables, on a préparé les esters et les acides qui avivent : N-L3- (2-methyl-benzyl idene) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - - - - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-amino-oxoacétate d'éthyle ; P. F. 248-251OC ; N-L3- (3-methyl-benzyl idene) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- /2- - pyrroloL2, l-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle P. F. 230-233 C ; N-L3- (4-methyl-benzylidne) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrolo/2, 1-b/quinazol in-6-yj/-amino-oxoacétate d'éthyle ; P.

   F. 288-290oc 

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 EMI33.1 
 N-L3- 2-methoxy-benzyl idene -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - -, - - pyrroloL2, 1-g/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetate d'éthyle ; P. F. 260-2620C ; N-3" (3"ethoxy-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-t : trahydro- -pyrrol o2, 1- - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoactate d'éthyle ; P. F. 242-244 C ; N-/3- (4*ethoxy-benzytidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- 1-j-ami no-oxoace-tate - pyrroloL2, l-b/quinazol! n-6-yj/-amino-oxoacetate d'éthyle ; P. F. 265-268 C ; N-L3- (4-fluoro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - - - pyrroloL2, l-b/quinazolin-6-yj/-amino-oxoacetate d'éthyle ; P. F. 240-243 C ; < N-L3- (2-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrol o2-1 1--t ate - pyrro) o2, l-b/quinazotin-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle, P.

   F. 230-233 C ; N-L3- (2, 3-diméthoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrro) oL2, 1-b/qui nazotin-6-yj/-amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 170-175 C ; N-L3- (3, 4-dimethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- -i-ami no-oxoac' hydro-pyrroloL2, l-b/quinazolin-6-y /-amino-oxoacetate d'éthyle, P. F. 273-2750C N-L3- (4-nitro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3f9-tetrahydro- - - - - pyrroloL2, l-/quinazol in-6-y/-amino-oxoacétate d'éthyle ; N-3- (4-amino-benzy < idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - - - pyrroloL2, l-g/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétate d'éthyle ; N-L3- (3-trifluoromthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9- -tétrahydro-pyrroloL2, 1-j/quinazolin-6-y/-amino- -oxoace-2500C - oxoacetate d'éthyle, P.

   F. 245-250 C ; 

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 EMI34.1 
 N-L3- (3, 4-méthylnedioxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9- -tétrahydro-pyrrolo, 2, l-h7quinazol in-6-yi-amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 275-280 C ; N-L3- (2, 5-dimethyl-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrol o, 2-, 1hydro-pyrroloL2, l-b/qui nazoiin-6-yjy-amino-oxoacet-ate d'éthyle, P. F. 257-259 C ; N-L3- (2, 4-dimthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétra- ¯L/-amino-oxoac"te hydro-pyrroloL2, 1-b/quinazolin-6-y/-afnino-oxoacetate d'éthyle ; N-L3- (2-ethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle, P. F. 212-214 C ; . N-L3- (3-ethoxy-benzyl idene -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- ¯j-ami no-oxoac'tate - pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle, P.

   F. 223-226 C ; N-L3- (4-ethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrolo, 2-, l-'t ate - pyrro) o/2, l-b/qui nazo) in-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle, P. F. 253-256 C ; N-L3- (4-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-hjquinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 252-255 C ; N-e ëtrahydroN-/- (3-ch ! oro-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - -, - pyrroloL2, l-b/qui nazol in-6-yj/-amino-oxoacetate d'éthyle, P. F. 244-247 C ; N-L3- (2-methoxy-3-ethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9Il- - tetrahydro-pyrroloL2, 1-hjquinazol in-6-y ! J-amino- - oxoacetate d'éthyle, P. F. 212-216OC ; N-L3- (2, 5-dimethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-b/quinazotin-6-yj/-amino-oxoacetate d'éthyle, P.

   F.-264-267 C ; 

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 EMI35.1 
 N N-3- (3. 5-dimethoxy-benzy) idène)-9-oxo-l, 2, 3. 9-tetra- 3- (3, 5-d ethoxy-ben hydro-pyrrolo2, l-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle N-L3- (Z, 4-dimethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetrahydro-pyrroloLZ, l-quinazol in-6-ylJ-amino-oxoactate d'éthyle N-/3- (3, 4f5-trimethoxy-benzytidene)-9-oxo-l, 2, 39- - tetrahydro-pyrroloLZ, l-quinazol in-6-ylJ-amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 285-288 C ; N-/3- (2, 3, 4-trimethoxy-benzylidne)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - ttrahydro-pyrroloLz, l-hÏquinazol in-6-ylJ-amino-oxoacétate d'éthyle N-3- (2-ethoxy-3-methoxy-benzyt ! dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- -tétrahydro-pyrrolo2, 1-j/quinazolin-6-yj/-amino-oxoacétate d'éthyle ; N-L3- (Z, 3-diethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloL2, l-/quinazol in-6-y/-amino-oxoacétate d'éthyle, P.

   F. 174-177*C N-L3- (Z-propoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetrahydro- - - - ;' - pyrroloLZ, l-quinazol in-6-ylJ-amino-oxoacetate d'éthyle ; -,/ N-L3- (3-propoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, l-b/quinazol in-6-ylJ-amino-oxoacétate d'éthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 N-L3- (4-propoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrolo2, l-/quinazol in-6-yj/-amino-oxoacefate d'éthyle ; N-L3- (2-isopropoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo, 72, 1hydro-pyrro ! o2, l-b/quinazo) in-6-x/-amino-oxoacetate d'éthyle ; N-3- (3-'sopropoxy-benzy ! idene)-9-oxo-12, 3/9-tetrano-oxoac hydro-pyrrolo2, 1-b/quinazolin-6-yj/-am ! no-oxoacetate d'éthyle ; -,, N-L3- (4-isopropoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetraetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazoiin-6-yjJ-amino-oxoace't : ate d'éthyle ; d'éthyle ;

   N-3- (3, 4-dich ! oro-benzytidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o2, l-b/quinazotin-6-y/-amino-oxoacetate d'éthyle ; N-L3- (2, 4-dichloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, l-j/quinazolin-6-yj/-amino-oxoacet ate 1 ¯j-ami no-oxoac d'éthyle, P. F. 244-2460C ; N-L3- (2, 6-dichloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-b/qui nazo) in-6-ylJ-amino-oxoacetate d'éthyle, P. F. 234-237 C ; N-L3- (4-N, N-dimethylamino-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - ttrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetate d'éthyle ; 

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 EMI37.1 
 N-L3- (2-mthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-y/-amino-oxoacetL que, P. F. 235-2400C dec. ; N-L3- (3-mthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yl/-amino-oxoactiqu P.

   F. 232-235 C ; N-3- (4-methy)-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 39-tetrahydro- - - - -pyrrol o2, 1-. /qui nazol in-6-y. L/-amino-oxoacétique, P. F. 253-256OC ; N-L3- (2-méthoxy-benzylidne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrro) o2, l-b/quinazo) iji-6-y/-amino-oxoacetique, -pyrrolo, 27, 1P. F. 246-248 C ; N-L3- (3-mthoxy-benzylidne) -9-oxo-l, 2, 3/9-tetrahydro- - pyrroto2, l-b/quinazo) in-6-y/-amino-oxoacetjque, -j-am i no-oxoacétique P. F. 195-2050C dec. ; N-L3- (4-mthoxy-benzylidène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- -j-ami no-oxoac - pyrroloL2, l-/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetique, P. F. 236-240 C ; N-L3- (4-fluoro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- - - - - pyrroloL2, 1-Bquinazol in-6-yl/-amino-oxoacétjque, P. F. 246-2480C ; N-L3- (2-chloro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, l-b/quinazol in-6-yj/-amino-oxoace'ti que, P.

   F. 300-3100C dec. ; 

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 EMI38.1 
 N-L3- (2, 3-dimethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-ami no-oxoaceti que, P. F. 253-255 C ; N-L3- (3, 4-dimethoxy-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o/2, l-b/qui nazotin-6-yjy-amino-oxoacet) que, P. F. 250-260oC (déc.) ; -/' ;' \ N-L3- (2-methoxy-3-ethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9- " - - - .-tetrahydro-pyrroto2, l-b/quinazotin-6-y/am ! no- - oxoacétique, P. F. 228-230 C (déc.) ; N-L3- (2, 5-dimthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-b/quinazolin-6-yj/amino-oxoacetique acét i que., P.

   F. 347-349 C ; etraN-L3- (2, 4-diméthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacétique ; y 1 i d"ne)-9-oxo-1, 2, 3, 9--t N-/3- (2-ethoxy-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 39-tetrahydro- - pyrrolo/2, l-/quinazofin-6-y/-amino-oxoacétique, P. F. 215-220oC ; N-L3- (3-ethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrol o, 27, 1-jqui nazol ine-6-yi7-amino-oxoacéti que, P. F. 238-240OC ; -, \ "" N-3- (4*ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -j-amino-oxoac" ique, - pyrrolo/2, 1-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetique, P. F. 240-245 C (déc.) ; 

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 EMI39.1 
 N-3- (4-ch) oro-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- - - - - pyrroto2, l-b/quinazo) in-6-yj/-amino-oxoacetique, P.

   F. 226-229 C ; N-L3- (3-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - -/ - pyrrolo2, 1-b/quinazolin-6-y/-amino-oxoacetique, P. F. 236-240 C ; N-3- (2, 3, 4-trimethoxy-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazo)) n-6-y/-amino- - oxoacett. que ; N-L3- 2, 4-dimethoxy-benzyl idene -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrol o2-, 1hydro-pyrroloL2, 1-j/quinazolin-6-y/-amino-oxoacétique ; N-L3- (2-éthoxy-3-methoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tetrahydro-pyrro) o/2, l-/quinazotin-6-y/-amino- " - oxoacet ique ; N-L3- (2, 3-diethoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetique, P.

   F. 220-222 C ; N-L3- (2-propoxy-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrol o2-, 1---. 1 - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetique ; N-L3- (3-propoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 39-tetrahydro- -i-amino-oxoac'tique - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétique ; 

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 EMI40.1 
 N-3- (4'Popoxy-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 39-tetrahydro- - pyrrolo2, l-b/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetique ; N-L3- (3, 4-dichloro-benzyHdene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - -, hydro-pyro l-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacetique ; N-3- (2, 4-dichtoro-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, lb/quinazol in-6-y/-amino-oxoacetique, P.

   F. 205-2150C (déc.) N-/3- (2, 6-dichloro-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétra- - - hydro-pyrroloLZ, l-E/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétique, Pot. 222-226C ; N-L3- (3, 5-di méthoxy-benzyl i dene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétra- -L/-ami no-oxoac't i que hydro-pyrro ! o/2, l-b/quinazotin-6-yj/-am ! no-oxoacet) que ; N-3- (2-isopropoxy-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 3t9-tetrahydro-pyrrolo, 2-, lhydro-pyrro) oL2, l-b/quinazol in-6-y /-amino-oxoacéti que ;

   N-L3- (3-isopropoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-téterahydro-pyrro) 0/2, l-b/qui nazo) in-6-yj/-amino-oxoacet) que ; 0 ¯j-amino-oxoactique N-3- (4-isopropoxy-benzytidene)-9oxo-l, 2, 3, 9-tetra- ¯j-amino-oxoac"ti que hydro-pyrroloLZ, l-quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétique ; 

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 EMI41.1 
 N-L3- (3, 4-methylenedioxy-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- -L/-ami no- - tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazolin-6-y/-amino- - oxoacetique, P. F. 225-229 C ; N-L3- (4-nitro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -j-am i no-oxoact i que - pyrroto2, l-b/quinazo) in-6-y/-amino-oxoacetique ! N-3- (4amino-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 39-tetrahydroi e e - pyrroloLZ, l-quinazol in-6-ylJ-amino-oxoacéti que ; que N-/- (3-tr ! ftuoromethy)-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tétrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazolin-6-y/-amino- - oxoacetique, P.

   F. 250-2650C (déc.) N-L3- (2, 5-diméthoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-jb/quinazol in-6-yj/-amino-oxoaceti que ; P. F. 238-2430C (dec.) ; N-L3- (3, 4, 5-trimethoxy-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroloLZ, l-bjquinazol i n-6-yll-ami no- - oxoacetique, P. F. 221-2250C N-L3- (4-methoxycarbonyl-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - -,/ hydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazol in-6-yjJ-amino-oxoacetique, P. F. 282-285oC ; N-3- (4-carboxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - - - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-ylJ-amino-oxoacéti que, P.

   F. 240-2S0oC (déc.) et N-L3- (4-N, N-dimethylamino-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9- /- - - - tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-amino- - oxoacet 1 que, 

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 Exemple 7 En procédant de la manière décrite à l'exemple 2, mais en utilisant les 6-amino-3- (substitué) benzy) idêne-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - - pyrrolo2, 1-b/quinazol ine-9-ones appropriées, on a pu préparer les acides qui suivent : etrahydroN-L3- (3-methyl-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrolo/2, 1-jb/quinazol in-6-yj/-aminocarbonyl-acéti que ; N-L3- (4-éthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- - pyrrolo2, 1-b/quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyl-acéti que ; N-L3- (4-méthyl-benzylidne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- -pyrrolo27, 1--acqti que - pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyl-acéti que ;

   N-L3- (2-methoxy-benzylidene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-/quinazol in-6-y/-aminocarbonyl-acéti-que ; N-L3- (3-methoxy-benzylidne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, l-b/quinazol in-6-y/-aminocarbonyl-aceti que ; N-L3- (4-methoxy-benzylidene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - -, -pyrrolo, 2-, 1-b7quinazol in-6-yl7-aminocarbonyl-acéti que ; N-L3- (4-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-b/qui nazo) in-6-yj/-aminocarbonyl-acétique ; 

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 N-e-traN-L3- (2, 6-dichloro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-j/quinazol in-6-y/-aminocarbonyl- -acétique ; N-L3- (2, 3-dimthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3-9-tétra- - - hydro-pyrrolo2-, l-ljquinazol in-6-yj-aminocarbonyl- - ace 1 que ;

   N-/. 3- (2, 5-dimethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyl- -acre acétique ; 3- {N-/3- (3-methy)-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloL2, l-quinazol in-6-y ! J-aminocarbonylj- - propanot*que ; 3- {N-3- (4-ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol o/2, l-b/quinazolin-6-y/-aminocarbonyl/- - propan01 que ; 3- {N-- (4-methy)-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2,l-b/quinazol in-6-y ! /-aminocarbonyl - - propanotque ; 3-N-/3- (2-methoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo, 2-, l-gquinazol in-6-yj-aminocarbonyll- - propanot*que ; 3-N-3- (3-methoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloL2, l-quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyIJ- -propanol-que ;

   

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 3-{N-L3-(4-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrro) o2, 1-J/qui nazo)) n-6-y/-ami nocarbony) .- - propanorque ; 3- {N-L3- (4-chloro-benzyl idène) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrro) o/2, 1-jb/qui nazo) in-6-yj/-aminocarbony) - ¯L/-ami nocarbonyl3- - propanofque ; 3- {N-L3- (2, 6-dichloro-benzyl idéne) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-Ejquinazol in-6-y !/-aminocarbonylf- - propanor que ; (E)-3- {N-3- (3-methyl-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol oil, 1hydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-aminocarbonyl} -2- - propenorque ; (E) -3 {-N-L3- (3- : thoxy-benzyl idène) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrro) o/2, l-b/quinazo ! in-6-yj/-am) nocarbony) -2- ". 



  - propeno 1 qu e ;   (E)-3-(N-#3,(4-méthyl-benzylidène)-9-oxo-1,   2, 3, 9-tetra-   hydro-pyrrolo#2,1-b#quinazolin-6-yl#-aminocarbonyl}-2- - propeno 1 que ;   (E)-3-{N-[3-(2-méthoxy-benzyldène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-6-yl]-aminocarbonyl}-2- 
 EMI44.2 
 ", - propeno 1 que ; (E)-3- {N-L3- (3-methoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-2fquinazol in-6-y !/-aminocarbonyIJ-2- - propenofq ue ; 

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 EMI45.1 
 (E)-3-N-L3- (4-méthoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-Ë/quinazol in-6-y !/-aminocarbony'1-2- / - propenoi que ; (E)-3--N-3- (3-chloro-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-té'trahydro-pyrroloL2, 1-Ë/quinazol in-6-y !/-aminocarbonyl} -2- - propeno t que ;

   (E)-3- {N-L3- (4-chloro-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL21-b/quinazolin-6-y/-amocarbonyt}-2- - propeno 1 que ; (E) -3- {N-L3- (2, 6-dichloro-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrro) o2, l-jb/quinazo) in-6-yj/-aminocar- . /qu i na zol i-aminocarbony -2-propénorque ; (E) -3- {N-L3- (4-ethoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-Ë/quinazol in-6-y !/-aminocarbonyIJ-2- -propenoFque ;

   (E) -3- {N-L3- (2-chloro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazol in-6-y !/-aminocarbonyl3-2- - propenofque ; 2-N-/3- (3-méthyl-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- -pyrrolo2, l-h7quinazol in-6-yi-aminocarbonyli-propanorque ; 2-N-/3- (4-ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-1. 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, 1-b/quinazolin-6-y7-aminocarbony3-propanoTque ; 

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 EMI46.1 
 2-tN-L3- (4-methyl-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrol o/2, 1-. /qu i nazol i n-6-y¯L/-ami nocarbony propano lque 2-iN-L3- (2-methoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, l-ljquinazol in-6-yl7-aminocarbonyl-   - propanoique ;   2-{N-[3-(3-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrroloL2, o[2,1-b]quinazolin-6-yl]-aminocarbonyul}-   - propanol que ;.   
 EMI46.2 
 



  2-tN-L3- 4-methoxy-benzyl idene -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - -   hydro-prrolor[2,1-b]quinazolie-6-yl#aminocabonyl}- - propanoique   2-{N-[3-(2,6-dichloro-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-porrolo[2,1-b]quinazolin-6-yl]-aminocarbonyl}-   - propanofque ;   
 EMI46.3 
 2-tN-L3- (4-chloro-benzyl ideNne)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-quinazol in-6-y !/-aminocarbonylr- - propanol que ; 2-N-3- (3-méthyl-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazolin-6-y/-aminocarbonyli- - 2-methyl-propanolque ; 2- {N-3- (4-ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrro) o/2 1-/qui nazoti n-6-y/-ami nocarbony)}- - 2-methyl-propanolque ; 

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 EMI47.1 
 Z- {N-L3- (4-mthyl-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 39-tetrahydro- - - -, - pyrrolo/2, l-b/quinazol in-6-yj/-aminocarbonyl-2-methyl- - propandque ;

   2- (N-3- (2-me-thoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo, 2-, 1-ljquinazol in-6-yj-aminocarbonyl-2- , - methyl-propanolque ; 2-N-3- (3-methoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro)o/2,l-b/quinazo)in-6-y [y-aminocarbony ! 7-2- - methyl-propano3que ; 2- {N-/3- (4-mthoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloLZ, 1-2jquinazol in-6-yll-aminocarbonyl} -Z- 1 - methyt-propanoue ; Z-tN-L3- (2, 6-d i ch 1 oro-benzy 1 i de% ne)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) 0/2, l-j/qui nazo)) n-6-yj/-ami nocarbonyi}-2- - methyt-propanoique : 2-N-3- (4-chloro-benzyl idene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, l-h/quinazolin-6-yj/-aminocarbonyly-2-methyl- - propanoique. 

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  Exemple 8
En procédant d'une manière analogue à celle décrite 
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 à l'exemple 3, mais en utilisant les 6-amino- (substitué) benzy) idène-12, 3y9-tetrahydro- - pyrrolo L2, 1-quinazol ine-9-ones appropriées, on a pu préparer les acides qui suivent :   2- {. N-- (3-methyl-benzyl idene)-9-oxo-l,   2, 3, 9-tetra-   hydro-pyrrol oL2, 1-j/quinazolin-6-y ! J-aminocarbonyl}- - benzoïque ;   2-{N-[3-(3-éthoxy-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo[2.1-b]quinazoline-6-yl]-aminocabonyl}-   - benzoTque ;   2-{N-[3-(4-méthyl-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-prrrolo[2,1-b]quinazolin-6-yl]-aminocarbonyl}-   - benzoïque ;   
 EMI48.2 
 2-iN-L3- (2-mthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol o, 2-, l-b7qui nazol i n-6-yj-ami nocarbonyil- - benzoïque ;

   2-fN-L3- (3-méthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o/2, l-b/qui nazoti n-6-y/-aminocarbony) y- - benzoTque ; 2- {N-L3- (4-méthoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrrol o2, 1-gqui nazol i n-6-yl7-ami nocarbonyl -benzoîque;   2- {N-L3- (4-éthoxy-benzyl idene)-9-oxo-l,   2, 3, 9-tétra-   hydro-pyrroto/2,   1-b]quinazoline-6-yl]-aminocarbonyl}- - benzoTque ; 

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 2- {N-3- (4-chtoro-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazolin-6-y-aminocarbonyl- - benzoTque ; cis-2-lN-L3- (3-mthyl-benzyl idne9-Dxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-y/-aminocarbonyl?-1- - cyclohex-4-ene-carboxyl ique ; cis-2-iN-L3- (3-thoxy-benzyl idne9-oxo-l, 2, 3, 9-t ; trahydro-pyrrolo2,l-b/quinazol in-6-yj/-aminocarbonyt-1- - cyclohex-4-ene-carboxy) i que ;

   cis-2-N-3- (4-méthyl-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo, 2-, 1-. b7quinazolin-6-y¯j-aminocarbonyl-1- - cyclohex-4-ene-carboxylique ; cis-2- {N-L3- (2-mthoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-t : trahydro-pyrroloL2, 1-/quinazolin-6-y)/-aminocarbonyl-1- - yclohex-4-ène-carboxyl iqle ; cis-2- {N-L3- (3-mthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrro) o/2, I-b/qui nazoti n-6-yj/-ami nocarbony) j-1- - cyclohex-4-ene-carboxyl iqie ; cis-2- {N-L3- (4-méthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-ttraitydro-pyrrol o, 2, 1-ljqui nazol i n-6-yj-ami nocarbonyi '-cyclohex-4-ene-carboxylique ; c ; s-2-tN-L3- (4-thoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetraetrahydro-pyrroloL2, o21-/quinazo) in-6-y/-aminocarbony) -l- - cyc) ohex-4-ene-carboxy) iqie ;

   cis-2- {N-L3- (4-chloro-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-aminocarbonyIJ-l- -cycl ohex-4-ène-carboxyl ique. 

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  Exemple 9 En procédant d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 4 et 5, mais en utilisant les 6-amino-3- {substitué) benzy) ! dene-l, 2, 3, 9-tétra- - hydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazoline-9-ones appropriées, on a pu préparer les acides qui suivent : (Z)-3-N-/3- (3-methyl-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol o, 2, 1hydr'0-pyr'ro) o/2, l-b/qui nazo) in-6-y/-aminocarbony) 7-2- - propénofque ; (Z)-3- {N-/3- (3-ethoxy-benzy)) dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyro 1-quinazol in-6-ylJ-aminocarbonyIJ-2- - propenoTque} (Z)-3- {N-L3- (4-methyl-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, l-b/quinazot in-6-y/-aminocarbony) -2- , - propenoique ; (Z)-3-IN-3-- (2-méthoxy-benzyl idene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazol in-6-y/-aminocarbonyli-2- - propenoïque ;

   (-Z)-3- {N-/. 3- (3-methoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2. 3. 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazol in-6-ylJ-aminocarbony) -2- - propénotque ; (Z)-3-N-L3- (4-methoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrro) quinazol in-6-ylJ-aminocarbonyI1-2- - propenorque ; (Z)-3-N-/. 3- (4-ethoxy-benzy) < dene}-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-ylJ-aminocarbonyI1-2- - propenolque ; 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
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 (Z) -Z- {N-L3- (Z, 6-dichlor9-benzyl idne) -9-oxo-l, Z, 3, 9- " - - tetrahydro-pyrrolo, 27, 1-iiquinazolin-6-y-i-aminocarbony) -2-propenoque ; (Z)-3- {N-L3- (3-chloro-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloLz, 1-2/quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyIJ- - 2-propenoque ; (Z) -3- {N-L3- (4-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetrahydro-pyrro ! o2, l-/quinazo) in-6-y/-aminocarbony) - - 2-propenolque ;

   (Z)-3-N-L3- (2-chloro-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrrolo2, l-b/quinazol! n-6-y/-aminocarbonyl- - 2-propenot'que ; etra- (Z)-3-N-L3- (2-methyl-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-y/-aminocarbonyl- - 2, 3-dichloro-2-propéno'7 que ; (Z)-3-N-3- (3-méthyl-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloLZ, 1-2/quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyIJ- - 2, 3-dch) oro-2-propenoTque ; (Z)-3-JN-, 3-- (4-m'éthyl-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétra- - - hydro-pyrroloLZ, l-b/quinazol in-6-y ! J-aminocarbonyIJ- - 23-d ! chioro-2-propenoTque ;

   (Z)-3- {N-L3- (2-methoxy-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, l-b/quinazolin-6-yjy-aminocarbonyl- - 2, 3-dicn) oro-2-propénoTque ; 

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 EMI52.1 
 (Z)-3- (N-3- (3-methoxy-benzyi) dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétra- - - hydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yl/-aminocarbonyIJ- - 3-dichloro-2-prop'éno±que ; (Z)-3-N-3- (4-methoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o2, l-jb/qu} nazo)) n-6-yj/-aminocarbony) - , - 2, 3-dichloro-2-propenoique ; etra- (Z)-3-- ! : N-- (4-fluoro-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo, 2-, lhydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yminocarbonyl} - - 2, 3-dichloro-2-propéno1que ; (Z)-3-N-/3- (2-ch) oro-benzy)) dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétra- 2-i-ami nocarbonyl hydro-pyrrol oL2, l- qui nazol i n-6-yl/- ami nocarbonyl} - -213-d i ch 1 oro-2-propénol que ;

   (Z)-3-N-/3- (2-éthoxy-3-méthoxy-benzytidene)-9-oxo- *12, 3f9-tetrahydro-pyrroto2, l-b/qu ! nazo) in-6-y/- - aminocarbonytt-2, 3-dichloro-2-propénoTque ; (Z)-3-N-L3- (2, 3-diethoxy-benzy))idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9Il-- - tetrahydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazol! n-6-y/-aminocarbony) s-2, 3*d ! ch) oro-2-propenoTque ; (Z)-3- -3-tN-L3- (3-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) 0/2 l-b/qui nazo)) n-6-yj/-am) nocarbony ! J !'- - 2, 3-dichloro-2-propénoTque ; (Z)-3-N-- (4-chloro-benzylidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrol o, 2, 1hydro-pyrro) o/2, l-b/quinazo) in-6-y/-am ! nocarbony ! - -2, 3-d i ch 1 oro-2-propénot que 

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 EMI53.1 
 (Z)-3-N-3- (3, 4-methylenedioxy-benzyl idene)-9-oxo- - l, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-jb/quinazol in-6-yj/- - aminocarbonyl-2, 3-dichloro-2-propenot'que ;

   (Z)-3-N-L3- (2-éthoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo, 2-, l-7quinazol in-6-yj-aminocarbonyil- - 2, 3-dichloro-2-propeno1que ; (Z)-3- {N-/3- (3-ethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-7quinazol in-6-y-i-aminocarbonyl- - 2, 3-d ! chtoro-2-propeno*que ; (Z)-3-N-L3- (4-ethoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloLZ, l-Bjquinazol in-6-yll-aminocarbonyIJ- -2, 3-dichloro-2-propénot que (Z)-3- (N-L3- (2, 6-dichloro-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tétrahydro-pyrrolo2, l-jb/quinazol in-6-y/-aminocarbony) 3-dichloro-2-propenoique ; (Z)-3-N-L3- (3, 4-dichloro-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tétrahydro-pyrrolo/2, l-jb/quinazolin-6-yj/-aminocarbony) -2, 3-dichloro-2-propénorque ;

   (Z)-3-JN-3- (4-nitro-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroto/2, l-Bjquinazol in-6-yll-aminocarbonyl} hydro-pyrrol o27, 1- - 2, 3-dich 1 oro-2-propéno7que ; (Z) -3- {N-L3- (4-amino-benzyl idne) -9-oxo-l, Z, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrro) o/2, l-b/quinazoiin-6-y/-am) nocarbony) - - 2, 3-d i ch 1 oro-2-propénoTque ; 

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 EMI54.1 
 (Z)-3-N-L3- (2-propoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-aminocarbonyIJ-2, 3- - dichloro-2-propenot que ; (Z)-3- {N-3- (3-propoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-aminocarbonyl} -2, 3- - d) chtoro-2-propeno' ? que ; (Z) -3- {N-L3- (4-propoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yll-aminocérbonyl} -2, 3- - dichloro-2-propénoTque ;

   (Z)-3-N-L3- (2-isopropoxy-benzytidène)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrro) o2, l-jb/quinazotin-6-y/-aminocarbonyl} -2, 3-dichloro-2-propenoïque ; (Z)-3- {N-3- (3-'sopropoxy-benzy) fdene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - - - - tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-aminocarbony ! -2, 3''dich) oro-2-propenoTque ; (Z) -3- {N-L3- (4-isopropoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrro) o2, l-b/quinazo) ! n-6-y/-aminocarbony)-2,3-dich)oro-2-propenoTque; (Z)-3-{N-L3-(2, 4-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9- - - - - tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-y !/-aminocar- .

   L/-ami nocarbony) -2, 3-dichloro-2-propénoTque ; (Z)-3-{N-L3-(2-méthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-9-oxo- - 1,233 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazo ! in-6-y/- 2 b/quinazol -ami nocarbonyl -2, 3-dichl oro-2-prope"noî que (Z)-3- N- [3- (3-trifluoromëthyl-benzylidène)-9-oxo-1, 23, 9tétrahydro-pyrrolo [2, 1-b quinazolin-6-yl]-aminocarbonyï- 2, 3-dichloro-2-propénorque et (Z) -3-iN-[3- benzylidène-1-méthyl-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrol 1-b]quinazolin-6-yl]-aminocarbonyll-2, 3dichloro-2-propénorque ; 

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 (Z)-3-N-3- (3-N, N-diméthylamino-benzyl idène)-9-oxo- - 1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazotin-6-y/- 2 /qu i nazo 1 - aminocarbonyl-2, 3-dichloro-2-propénoque ;

   (Z)-3-N-L3- (2, 3, 4-trimethoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydr'o-pyrrofo2, l-jb/quinazotin-6-yj/-am) nocarbonyl3-2, 3-dichloro-2-propénot que (Z)-3- {N-3- (3, 4, 5-trimethoxy-benzyl idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroto/2, l-/quinazotin-6-y/-aminocarbonyl -2, 3-dichloro-2-propenoTque ; (Z) -3-tN-L3- (2, 3-dimthoxy-benzyl idne) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroloL2, 1-Équinazol in-6-yll-aminocarbonyil-2, 3-dichloro-2-propénoîque ; (Z)-3- {N-/j- (3, 4-dimethoxy-benzy ! idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, l-jb/quinazolin-6-yj/-aminocarbony) -2, 3"d'ch) oro-2-propenoTque ; (Z)-3-N-/3- (2, 5-diméthoxy-benzyt idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- -tétrahydro-pyrrolo-2-, l-b7quinazolin-6-yj7-aminocarbonyll-2, 3-dichloro-2-prop'eenorque ;

   (Z) -3- {N-L3- (2, 4-dimthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, 1-Équinazol in-6-yll-aminocarbony 3-dichloro-2-propénotque ; (Z)-3- {N-/j- (3. 5-dimethoxy-benzy) idene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, 1-jb/qui nazol in-6-y/-ami nocarbony) j-2, 3*dich) oro-2-propenot, que. 



  (Z)-3-N- [3- (2, 5-diméthyl-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9tétrahydro-pyrrolo [2, 1-b] quinazolin-6-yi]-aminocarbonyl- 2, 3-dich1oro-2-propénorque, et (Z) -3-fN-[3- (2, 4-diméthy1-benzy1idène) -9-oxo-1, 2, 3, 9tétrahydro-pyrrolo [2, 1-blquinazolin-6-yil-aminocarbonyli- 2, 3-dich1oro-2-propénorque. 

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  EXEMPLE 10 On a dissous du 3-LN- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9tétrahydro-pyrrololE, 1-7quinazolin -6-yl) -aminocarbony17benzoate de méthyle (0, 85 g) dans du diméthylformamide (40 ml) et on a ajouté la solution à une suspension à 50 % de NaH   (0,   18 g) dans du diméthylformamide (5 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a fait réagir sur de l'iodure de méthyle (0, 54 g) à la température ambiante pendant 17 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'a ensuite acidifié à l'aide d'acide acétique ; on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a purifié par passage dans une colonne de flashing en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle 3 : 1 comme éluant.

   Une purification plus poussée dans de l'éther isopropylique a donné le   3-LN-méthyl-   
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 N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b7 quinazolin-6-yl) -aminocarbony ! 7benzoate de méthyle, P. F. 



  200-2020C (0, 42 g), que l'on a dissous dans du diméthylform - amide (20 ml) et traité par une solution aqueuse à 5 % de NaOH (3, 6 ml) à la température ambiante pendant 2 heures. 



  On a séparé le précipité formé, à savoir le   3-LN-méthyl-N-   (3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b] quinazolin-6-yl)   aminocarbony17-benzoate   de sodium, P. F. 



     > 300oC,   par filtration et on l'a dissous dans de l'acide formique ; on a dilué la solution avec de l'eau de façon à obtenir un précipité que l'on a filtré et lavé à l'eau jus-   qu'à   neutralité. La cristallisation dans un mélange de 
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 dichlorométhane et de méthanol a donné 0, 2 g d'acide 3-/Nméthyl-N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo E, 1-È7quinazolin-6-yl) -aminocarbony ! 7-benzolque ; P.

   F. 302- 3040C, NMR (CDC13) ô ppm : 3, 38 (m) (2H, protons C-2) ; 3, 61 (s) (3H, CH3) ;   4, 32   (t) (2H, protons C-1) ;   7, 14   (dd) (1H, proton C-7) ;   7, 32   (t) (1H, proton C-5 benzoyle) ; 7,   35-7, 85   (m) (7H, protons C-4 et C-6 benzoyle et   phényle) ; 7,   88   (ls)   (1H,-CH=) ; 8, 00 (Id) (1H, proton C-5) ;   8, 13   (d) (1H, proton C-8) ;   8, 15 {ls) (1H,   proton C-2 benzoyle). 

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 EMI57.1 
 



  En procédant de manière analogue, on a préparé les acides ci-après : N-méthyl-N- (3-benzylidëne-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydropyrrolo [ 2, 1-b] quinazolin-6-yl) -amino-acétique ; NMR (CDC13) ppm : 3, 30 (m) (2H, protons C-2) ; 3, 45 (s) (3H, CH3) ; 4, 28 (t) (2H, protons C-1) ; 7, 2-7, 6 (m) 7H, protons C-5, C-7 et phényle) ; 7, 85 (t) (1H, =CH-) ; 8, 28 (d) (1H, proton C-8) ; N-é'thyl-N- (3-benzyl id\ene-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroto2, l-b/quinazolin-6-yl)-amino-oxoacetique ; -pyrrolo2, 1- etique N-benzyl-N- 3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrolo2, 1-b/quinazol in-6-yl)-amino-oxoacetique ; N-methyl-N- 6-benzyl idene-ll-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro- - - - llH-pyrido/2, 1-j/quinazol in-3-yl)-amino-oxoacétique ;

   N-metbyl-N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - -, - pyrrolo2, l-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbonyl-acétique ; 1 3-LN-methyl-N- (3-benzyl idne-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - - - - pyrrolo2, 1-/quinazotin-6-yl)-aminocarbony/-propanuque ; (Z)-3-LN-méthyl-N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrro) o2, l-b/quinazo) in-6-yt)-aminocarbony)/- , - 2-propeno1q. le ; N-dichloromethyl-N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, l-b/quinazot) n-6-yl)-amino-oxoacetique ; 

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 (Z)-3-/.

   N-dichloromethyl-N- (3-benzylidene-9-oxo-l, 2, 3, 9- -té'trahydro-pyrrolo, 2-, l--1 - tetrahydro-pyrro) o/2, l-b/qui nazo) in-6-y))-aminocarbony/-2-propeno ? que ; (Z)-3-/N-ethyl-N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbonyj/- -2-propénoîque: (E)-3-([N-méthyl-N-(3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétra-   hydro-pyrroloL2,   1-b]quinazolin-6-yl)-aminocarbonuyl]   - 2-propen01que ;   
 EMI58.2 
 2-/N-methy)-N- (3-benzy) idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrol o2, 1-/quinazot in-6-yl)-aminocarbony/-propanique ; (Z)-3-/N-methyl-N- (3-benzylidene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro!o/2,l-b/quinazotin-6-y))-aminocarbonyj/- - 2, 3-dich) oro-2-propenoTque. 



  EXEMPLE 11
On a traité de l'acide   2-lu-     (3-benzylidène-9-oxo-1,   2, 
 EMI58.3 
 3p9-tétrahydro-pyrrolo-Z291-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbony ! 7 benzoïque, dissous dans du diméthylformamide chaud (30 ml) par du NaHC03 (0, 4 g) en solution dans un peu d'eau, pendant 30 minutes, à la température ambiante. Après dilution à l'eau glacée, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau de manière à obtenir 1, 8 g d'acide 2-[N- (3-benzylidène-9-oxo-1,2, 3, 90tétrahdro-pyrrolo[2,1-b] quinazolin-6-yl-aminocarbony ! 7benzoate de sodium, P.

   F.   300oC.   

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 En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent : 
 EMI59.1 
 cis-2-LN- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b7quinazolin-6-yl)-aminocarbony7-1-cyclohex-4-ënecarboxylate de sodium, P. F. > 300oC ; (Z) -3-LN- (3-benzylidène-8-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b7quinazolin-6-yl)aminocarbony} -2-propénoate de sodium, P. F. > 300oC. 



  EXEMPLE 12
On a chauffé de l'acide (z)-3-[N-(3-benzylidène-9-oxo- 1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-6-yl)aminocarbonyl]-2-propénique (1,22 g) dans du méthanol anhydre (190 ml) contenant de l'éthérate de trifluorure de bore (1, 58 ml) à la température de reflux pendant 8 heures. On a concentré le mélange réactionnel jusqu'à un petit volume sous vide et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité de façon à obtenir 1, 1 g de (Z)-3-([N-(3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo   ZE,   1-b7quinazolin-6-yl) aminoacrbonuyl]-2-propénoate de   méthyle}   P. F. 233-2350C. 



  En procédant de manière analogue, on a prépare les composés qui suivent :   (Z)-3-/. N- (3-benzyl idene-9-oxo-l,   2, 3, 9-tetrahydro-pyr- 
 EMI59.2 
 rolo/2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-2-propenoate d'éthyle ; 3-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, ! o L2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbony/-propanoate d'éthyle ; 2-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, o   /2,   1-b]auinazolin-76-yl)-aminocarbonyl]-benzoate d'éthyle et (Z)-3-[N-(3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-6=yl)-aminocarbonyl]-2, 3-dichloro-2-propénoated'éthyle. 

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  EXEMPLE 13
On fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9-   tétrahydro-pyrroloL2,   1-b7quinazoline-9-one (2 g) sur du chlorhydrate de chlorure de 3-pipéridinopropionyle   (3, 66   g) dans du diméthylacétamide (120 ml), en présence de pyridine (2, 8 ml), à la température ambiante, pendant 18 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel à l'éther isopropylique (1 1) et on a dissous le précipité collant dans de l'eau. 



   Après neutralisation au Na2HPO4, on a extrait la solution aqueuse par du chloroforme : l'évaporation de la phase organique sous vide jusqu'à siccité et la cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol ont donné   1, 9   g de 3-benzylidène-6-N-(3-pipéridino-propanoyl)-amino-
1, 2, 3,   9-tétrahydro-pyrroloL2,   1-b7quinazoline-9-one ; P.

   F. 230-   234OCt   NMR   (CDCl   +   CF3COOD) ô   ppm : 1, 68 (m) (6H ; protons C-3, C-4 et C-5 pipéridinyle) ; 2, 62 (m)   8H   ; protons C-2 et C-6 pipéridinyle   et-COCHpCHpN-) ;   3, 72 (tt) (2H, protons C-2) ;   4, 22   (t) (protons C-1) ; 7, 28-7, 62 (m) (5H, protons phényle) ; 7, 62 (dd) (1H, protons C-7) ; 7, 80 (t)   (1H, -cH#)   ; 7, 90 (d) (1H, protons C-5) ; 8, 18 (1H, proton C-8). 



  EXEMPLE 14 
 EMI60.1 
 On a fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9tétrahydro-pyrroloL, 1-È7quinazoline-9-one (2, 3 g) sur du chlorure de   chloracétule     (1,   35 g) dans du diméthylacétamide (100 ml), en présence de pyridine   (1,   9 ml), à la température ambiante pendant 3 heures. 



   On a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on a séparé le précipité par filtration pour le laver à l'eau 
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 de façon à obtenir de la 3-benzylidène-6-N-chloracétyl-amino- 1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-È7quinazoline-9-one ; P. F. 281- 2840C (2, 4 g), que l'on a fait réagir sur de la morpholine   (0, 63   g) dans du diméthylformamide (90 ml), en présence de carbonate de potassium anhydre (1 g) sous agitation, à   60oC,   pendant 4 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau ; la 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éthanol a donné 1, 4 g de   3-benzylidène-6-N-morpholinoacétyl-amino-   1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo[2, 1-b7quinazoline-9-one ; P. F. 



    223-225OC   ; NMR (CDC13) 6 ppm : 2, 70 (m) (4H, protons C-3 et C-5 morpholinyle) ; 3, 23 (s)   (2H, -CO-. cH2-N   < ) ; 3, 28 (dt) (2H, protons C-2) ; 3, 82 (m) (4H, protons C-2 et C-6 morpholinyle) ; 4, 25 (t) (2H, protons C-1) ; 7, 33-7, 70) (m) (6H, protons C-7 et protons phényle) ; 7, 70-7, 92 (m) (2H, protons - CH et C-5) ; 8, 23 (d) (1H, proton C-8). 



   En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 
 EMI61.1 
 3-benzyl idene-6-N-pipéridinoacétyl-amino-l, 2, 3, 9-tetra- - - hydro-pyrrolo2, 1-. /quinazoline-9-one ; 3-benzy) idène-6-N-L (4-methyl-l-pipérazinyt)-acetyj/- /- - - amino-1, 2, 3, 9-etrahydro-pyrrol o2, 1-b/quinazol ine- -9-one, P. F. 252-254OC ; 3-benzyl idene-6-N-L (1-pyrrol idinyl) -actyll-amino-l, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrro) o/2, l-/quinazo) ine-9-one, qu i na zo 1 i ne-9-one, P. F. 205-207 C ; 
3-benzylidene-6-N-[(1-pipérazinyl)O-acétyl]-amino - 2, 3,   9-tetrahydro-pyrrol o2, 1-/quinazol ine-     - 9-one   ;
3-benzylidene-6-N-(N',N'-diéthylamino-acétyl)-aminio- 
 EMI61.2 
 e - 123,9-tetrahydro-pyrro)o2, l-b/quinazo)) ne-9-one, P.

   F. 191-1930C ; 3-0benzyli8den-6-N-(N'-isopropylamino-acétyl)-amino- - 2, 3, 9-tétrahrdro-pyrrolo[2m,1-b]quinazoline-9- - one ; 
 EMI61.3 
 3-benzy) idene-6-N- (4-ethoxycarbony !-l-piperaziny !)- 3-benzylidene-6-N- (4-" - acetyi/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-b/ quinazol ine-9-one, 250-2520C ; 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 3-benzyl idne-6-N- (3-morphol ino-propanoyl) -amino- . b/qu i nazo 1 i ne-9- - 2, 2, 39-tetrahydro-pyrro) o/2, l-b/quinazotine-9- - one, P.

   F. 241-2440C 3-benzylidène-6-N-L3- (l-pyrrolidinyl)-propanoy/- - ami no-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrotoL2, l-b/quinazo) ine- - 9-one ; 3-benzyl idene-6-N-L3- (4-methyl-l-piperazinyl) -propaqu i nnoyj/-amino-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-b/quinnoy e azol i ne-9-one ; 3-benzyl idene-6-N-3- (4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)- -propanoyj/-amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-b/ quinazol ine-9-one ; 3-benzyl idene-6-N-L3- (4-ethyl-l-piperazinyl)-propaqu i nnoy/-amino-l, 2, 39-tetrahydro-pyrroto/2, l-b/quina zo 1 i ne-9-one ; 3-benzylidene-6-N-L3- (1-piperazinyl)-propanoyj/-amino- - 12, 39-tetrahydro-pyrro ! o2, l-b/quinazo) ine-9- - one ; 3-benzytidene-6-N-L (4-phenyl-l-piperazinyl)-acetyjt/- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b/quinazol ine- -9-one. 



  EXEMPLE 15
En procédant de la manière décrite à l'exemple 14, mais en partant des dérivés de benzylidène substitués appropriés, on a préparé les composés qui suivent : 

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   3- (2-methyt-benzy) idene)-6-N-mor'pho) inoacety)-amino-   - 1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-9- - one ;
3-(3-méthyl-benzylidène)-6-N-morpholinoacétyl-amino- - 1,2,3,9-tétrahrydro-pyrrolo[2,1-b]quinazooine-9-   -one ;   
 EMI63.1 
 3- (4"methy)-benzy) idene)-6-N-morpho) inoacety)-amino- - 12, 39-tetrahydro-pyrro) o21-b/quinazo) ine-9- - one ;

   3- Z-methoxy-benzyl idene) -6-N-morphol inoacetyl-amino- - 1, Z, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol ine-9- - one ;
3-(3-méthoxy-benzylidène)-6-N-morpholinoactétyl-amino- - 1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-9- - one ;
3-(4-méthoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-amino- - 1,2,3,9-tétrahdro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-9- - one ; 
 EMI63.2 
 3- (4-fluoro-benzyl idne) -6-N-morphol inoactyl-amino- - 12, 3t9-tetrahydro-pyrro) 0/2 l-b/qui nazotine-9- - one ; 3-(2-chloro-bnezylidène)-6-N-morpholinoacétyl-amino- - 1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazline-9- - one ; 
 EMI63.3 
 3-(3-chloro-benzylidène)-6-N-morpholinoacétyl-amino- - 12, 39-tetrahydro-pyrro) o/2, 1-j/quinazoti ne-9- - one ; 3- (4-chloro-benzyl idene)-6-N-morphol inoacétyl-amino- - 12, 39-tetrahydro-pyrro) 0/2, l-b/qui nazojine-9- - one ;

   

 <Desc/Clms Page number 64> 

   3- (2-éthoxy-benzylidène)-6-N-morpholinoacetyl-amino-   - 1,2,3,9-tétrahdro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-9- - one ;   3- (3-ethoxy-benzyl idène)-6-N-morphol inoacetyl-amino-   - 2,   3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazolin-9-   - one ; 
 EMI64.1 
 3- (4-e"thoxy-benzyl idène)-6-N-morphol inoacétyl-ami no- - 2, 2, 9-t'étrahydro-pyrrolo2-, l-jquinazoline-9- - one ; 3- (2, 3-diméthoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoacé'tyl- - amino-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol ine-   - 9-one   ;   3-   (3,4-dichloro-benzylidène)-6-N-morpholinoactétyl- - amino-l, 2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo[2,1-b]quinazoline-   - 9-one   ;

   
 EMI64.2 
 3- (2, 5-diméthoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl- - amino-l, 2, 39-tetrahydro-pyrro) o21-b/quinazo ! ine- 2 b7qu*nazoline- - 9-one ; 3- (2-méthoxy-3-éthoxy-benzylidene)-6-N-morpholino- - acetyl-amino-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol i ne-9-one ; 3- (2, 6-dichloro-benzylidne) -6-N-morphol inoactyl- - amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazol ine- - 9-one ; 3- (3-chloro-benzylidene)-6-N- (3-morpholino-propanoyl)- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol ine- - 9-one ; 3- (3-mthyl-benzyl idne) -6-N- (3-morphol ino-propanoyl) - 1. 1-- - amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol ine- - 9-one ; 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 3- (2, 6-dichloro-benylidne) -6-N- (3-morphol ino-propanoy))-amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol ine-9-one ;

   3- (4"ethy)-benzytidene)-6-N- (3-fnorphoiino-propanoy))- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b/quinazol ine- - 9-one ; 3- (4- ch l or o-ben zyl idène)-6-N- (3-morphol i no-propanoyl amino-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrroloL2, 1-E/quinazol ine- , b/ qu i na zo ne- - 9-one ; 3- (3-m"ethoxy-benzylidene)-6-N- (3-morpholino-propanoyl)- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-E/quinazol ine- - 9-one ; 3- (4-methoxy-benzylidene)-6-N- (3-morpholino-propanoyl)- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, l-/quinazol ine- - 9-one ; 3- (3-éthoxy-benzylidene)-6-N- (3-morpholino-propanoyl)- - amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazol ine- - 9-one ; 3- (4-'éthoxy-benzylide\ne)-6-N- (3-morpholino-propanoyl)- - amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazol ine- - 9-one ;

   3- (2-méthyl-benzylidene)-6-N- (4-methyt-l-piperaziny))ethyl - acetyl ! -amino-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-E/quinazo 1 i ne-9-one ; 3- (3-ethoxy-benzylidene)-6-N- (4-methyl-l-pipérazinyl)- -acétyj!/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-/quinazo 1 i ne-9-one ; 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 3- (4-methyl-benzyl idene)-6-N- (4-methyl-l-piperazinyl)- -ace-ty e - acety/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrro) o/2 l-b/qui nazo 1 i ne-9-onei 3- (4-chloro-benzyl idene) -6-N-L (4-methyl-l-piperazinyl) - - acetyj/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-b/quine-j-amino-h7quinazoline-9-one ; 3- (3-"iethoxy-benzyl idene)-6-N- (4-methyl-l-piperaziny))- -acéty e - acety/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-b/quinazoline-9-one ;

   3- (4-methoxy-benzyl idene) -6-N-L (4-methyl-l-piperazinyl) - - acetyj/-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-Jb/quinazo 1 i ne-9-onei 3- (4-éthoxy-benzyl idène)-6-N- (4-methyl-l-piperazinyl)- - acetyli-amino-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quine-j-amino-1, 2, 3, 9-t L2 azoline-9-one et 3- (2, 6-dichloro-benzylidene)-6-N- (4-methyl-l-piperazinyl) -acetyli-amino-l, 2, 3, 9-ttrahydro-pyrroloL2, 1-   quinazol ine-9-one.   



  EXEMPLE 16
On a fait réagir de la 6-N-trifluoracétyl-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloZ2,   1-7qu1nazoline-9-one,   P. F.   320-3230C,     (1, 8   g) sur   d     brom-acétate d'éthyle (2, 4   g) dans du diméthylformamide (75 ml), en présence de carbonate de potassium anhydre (1, 95 g), sous agitation, à la température ambiante, pendant 25 heures et ensuite à 600C pendant 3 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et acidification à l'acide acétique, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à   l'eau.   La cristallisation dans du   CHpCIp-méthanol   a donné la 6-N-éthoxycarbonylméthyl-amino-3-benzylidène-1, 2, 3, 9-one, P.

   F. 222-2240C (1, 2 g), 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 que l'on a dissoute dans du diméthylformamide (70 ml) et traitée par du NaOH 2N   (7, 5   ml) à la température ambiante pendant 3 heures. La dilution avec de l'acétone a donné un précipité, à savoir la N-carboxyméthyl-amino-3-benzylidène-1, 2, 3,   9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-b7quinazoline-9-one,   sel de sodium, P. F.    300oC,   que l'on a filtré, puis dissous dans de l'eau et traité par de l'acide acétique. La filtration du précipité et sa purification avec de l'acide acétique ont donné 0, 6 g de 6-N-carboxyméthyl-amino-3-benzylidène-1,   2, 3, 9-tétmhydro-pyrrolo2, 1-b7quinazoline-9-one,   P. F. 290-2930C. 



   En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 
6-N-(2-carboxy-éthl)-amino-3-benzyliène-1,2,3,9-tétra- 
 EMI67.1 
 hydro-pyrrol o2-, 1-hydro-pyrroloL2, l-b/quinazol ine-9-one ; 6-N-carboxymethyl-amino-3- (3-me-thyl-benzylidene)-1, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroto/2, l-b/quinazo ! ine-9-one ; 6-N-carboxyméthyl-amino-3- (3-e/thoxy-benzylidène)-1, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroloL2, l-b/quinazoline-9-one ; 6-N-carboxyméthyl-amino-3- (4-methyl-benzylidene)-l, 2, 3, 9- -t etrahydro-pyrrolo/2, 1-. b/quinazoline-9-one ; 6-N-carboxymethyl-amino-3- (4-éthoxy-benzyl idene)- - l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-b/quinazo) ine-9-one ; . b/ qui nazo 1 i ne 6-N-carboxymthyl-amino-3- (3-mthoxy-benzyl idéne) - - 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, l-b/quinazol ine-9-one ;

   6-N-carboxymethyl-amino-3- (4-methoxy-benzylidene)- - l, 2, 9-tetrahydro-pyrrdlo2, l-b/quinazol ine-9-one ; 6-N-carboxyméthyl-amino-3- (2, 6-dichloro-benzyl idene)- -l,2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2 1-b/quinazo) ine-9-one ; 6-N-carboxyméthyl-amino-3- (4-chloro-benzylidene)-1, 2, 3, 9- - tetrahydro-pyrroloL2, l-b/quinazoline-9-one. 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 



  EXEMPLE 17 On a fait réagir du N- (9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo /2, 1-È7quinazolin-6-yl) -amino-oxoacétate d'éthyle, P. F. 198-   200, OC   (1, 2 g), sur du benzaldéhyde (0, 84 g) dans du méthanol (20 ml), en présence de méthylate de sodium (0, 86 g), sous agitation, à   60OC9   pendant 6 heures. Après refroidissement, on a concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a dilué à l'éther éthylique ; on a filtré le précipité, on l'a lavé à l'éther et on l'a dissous dans de l'eau. L'acidification à l'acide acétique a donné un précipité que l'on a filtré et lavé à l'eau ; la cristallisation dans de l'acide formique a donné 0, 4 g d'acide N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-   tétrahydro-pyrrolo2, 1-b7quinazoli n-6-yl)-amino-oxoacétique,   P. F. 220-2250C. 



  EXEMPLE 18
On a fait réagir de la 6-nitro-1, 2, 3, 9-tétrahydropyrrolo[2,1-b]quinazoline-9-one (10 g) sur du 4-carboxybenzaldéhyde (7, 78 g) dans du méthanol (400 ml), en présence de méthylate de sodium (8, 2 g), sous agitation, à 60 C. pendant 7 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec du méthanol, puis on l'a dissous dans de l'eau. On a acidifié la solution aqueuse avec de l'acide acétique et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau ; la cristallisation 
 EMI68.2 
 dans du diméthylformamide a donné la 3- (4-carboxy-benzylidène)-6-nitro-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazoline- 9-one, P. F. 2990C déc.

   (7, 6 g), que l'on a mise en suspension dans du diméthylformamide (1050 ml) et que l'on a fait réagir sur de l'iodure de méthyle (6, 7 g) en présence de K2C03 (4, 95 g), sous agitation, à la température ambiante, pendant 3 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau jusqu'à neutralité, de façon à obtenir de la   3- (4-méthoxycarbonyl-benzylidène)-6-nitro-1, 2, 3, 9-     tétrahydro-pyrrolo2,   1-n7quinazoline-9-one, P.

   F.   264-266oC   

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 (7, 8 g), que l'on a fait réagir sur du SnCl 2H20 (23 g) dans de l'acide acétique (275 ml) et du HCl à 35 % (53 ml), sous agitation, à   600c   pendant 2, 5 heures ; après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'aide de HCl 2N et de l'eau et on l'a finement dispersé dans du NaOH 2N. On a filtré le précipité et on l'a lavé à   l'eau jusqu'à   neutralité de façon à obtenir de la 
 EMI69.2 
 6-amino-3- (4-méthoxycarbonyl-benzylidène)-1, 2, 3, 9-tétrahydropyrrolo2, 1-b7quinazoline-9-one, P. F. 292-2950C (5, 9 g), que l'on a traitée par du HCl à 35 % (120 ml) dans de l'acide acétique (240 ml), sous agitation, à 100 C, pendant 4 heures. 



  Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec de l'acétone de manière à obtenir du chlorhydrate de 6-amino-3-(4-carboxy-benzylidène)-1, 2, 3, 9-   tétrahydro-pyrrolo/2,   1-b7quinazoline-9-one, P. F. 295-300 C. 



    (5, 2   g), que l'on a mis en suspension dans de l'eau et traité par du Na2HPO4 jusqu'à un pH de 6 ; on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau de manière à obtenir de la 6-amino-3-(4-carboxy-benzylidène)-1, 2, 3, 9-   tétrahydro-pyrroloL2,   1-b7quinazoline-9-one, P. F. 336-339 C, (4, 4 g), que l'on a fait réagir sur de l'anhydride maléique   (7, 8   g) dans du diméthylacétamide (50 ml) à   1000C   pendant 6 heures. Après refroidissement et dilution à l'eau glacée, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau.

   La cristallisation dans un mélange de   diméthylform   
 EMI69.3 
 - amide et de méthanol a donné 3, 2 g d'acide (Z)-3-N-Z3- (4carboxy-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b7 quinazolin-6-y ! 7-aminocarbonyl} -2-propénoIquej NMR (CDCl-CFCOOD) < f ppm : 3, 63 (m) 2H, protons C-2) ; 4, 68 (t) (2H, protons C-1) ; 6, 60 (d) et 6, 83 (d) 2H, protons o < -et p-propénoyle) ; 7, 65-8, 55 (m) (5H, protons-CH= et phényle. 



   En procédant de manière analogue, on a préparé l'acide (Z)-3-{N-[3-(4-carboxy-benzylidène)-9-oxo-1,2, 3, 9-tétrahydropyrrolo [2,1-b]quinazoline-6-yl]-aminocarbonyl)-2. 3-dichloro- 2-propénoîque. 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 
 EMI70.1 
 



  EXEMPLE 19 On a dissous de l'acide (Z)-3-ZN- (3-benzylidène-9-oxo- 1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, 1-b7quinazolin-6-y7-2-propénoIque (1 g) dans du chloroforme (60 ml) et de la triéthylamine (2, 3 ml). On a ajouté du chloroformiate d'éthyle (1, 6 ml) et ensuite du 2- (diéthylamino) -éthanol (1, 5 ml) goutte à goutte et à -100C à la solution. On a maintenu le mélange réactionnel à OOC pendant 3 heures et ensuite à la température ambiante pendant 20 heures. 



  Après lavage à l'eau, on a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité ; la cristallisation du résidu dans de l'éther diisopropylique a donné 0, 6 g de benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo/2, 1-b/quinazolin-6-yl) -aminocarbony ! 72-propénoate de 2- (diéthylamino)- éthyle. 



  En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : (Z) -3-LN- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyr- -L/-2-pr ope no ate roloL2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony !/-2-propeno & te d e 2- (dimethytamino)-éthyle ; (E) -3-LN- (3-benzylidene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrroloL2, 1-quinazol in-6-yl) -aminocarbony !/-2-propenoate d e 2- (di'éthyl ami no)-éthyle (7-)-3-N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9-tttrahydro-pyrrolo /2, l-/quinazo) in-6-y))-aminocarbony/-23-dich) oro-2- - propenoate de 2- (di ethylamino)-éthyle ; (E) -3-LN- (3-benzyl idne-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo L2, l-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbonyj/-2-propéncate de 2- (dimethylamino)-ethyle ;

   (Z) -3-LN- (3-benzyl idène-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo L2, 1-quinazolin-6-yl) -aminocarbonyll-2, 3-dichloro-2- - propenoate de 2- (dimethy ! ami no)-ethyle ; 

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 EMI71.1 
 N- (3-benzyl idène-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo2, l-b/ e qui in-6-y))-amino-oxoace-tate de 2- (d : ethytamino)- -ethyl N- (3-benzyl idne-9-oxo-l, 2, 3-9-ttrahYdro-pyrroloL2, 1-B ( quinazo) in-6-y))-am : no-oxoacetate de 2- (dimethy) amino)- - éthyle. 



  EXEMPLE 20
On a fabriqué des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant chacun 100 mg de la substance active, comme suit : Compositions (pour 10. 000 comprimés) Acide   N- (3-benzylidène-9-oxo-1,   2,   3,   9-tétrahydro- pyrrolo 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique 1000 g Lactose 710 g Amidon de mais 237,5 g Talc en poudre   37,   5 g Stéarate de magnésium 15 g 
 EMI71.2 
 On a mélangé l'acide N- (3-benzylidène-9-oxo-1, 2, 3, 9tétrahydro-pyrroloZ 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique, le lactose et la moitié de l'amidon de mais ; on a ensuite forcé le passage du mélange à travers un tamis à ouvertures de 0, 5 mm. On a mis de l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre.

   On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis avec un calibre des ouvertures de 1, 4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on a procédé à un mélange précautionneux et on a transformé la masse en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 8 mm.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de la formule générale (I) EMI72.1 dans laquelle m représente 0 ou 1 ; n représente 1 ou 2 ; R1 représente : a) un atome d'hydrogène, un radical alcényle en C3-C4 ou alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle et phényle, ou b) le radical formyle ou un radical alcanoyieen Cp-Cg, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants EMI72.2 choisis parmi les halogènes, des radicaux alcoxy en C1-C2 et phényle ;

X complète une simple liaison ou bien il représente : a') une chaîne alcénylène en C2-C12 ou alkylène en C1-C12, ramifiée ou linéaire, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo- gènes et le radical phényle, b') un radical phénylène, non substitué ou substitué par <Desc/Clms Page number 73> EMI73.1 de 1 à 4 atomes d'halogène, c) le radical cyclohexylène ou cyclohexénylène ;

R2 représente : a") un radical-CHpZ, où Z représente un atome de chlore, EMI73.2 de brome ou d'iode, b") un radical-CHpN < , où chacun des symboles'7 8 EMI73.3 et Rgpeut indépendamment représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C, ou bien Ry et Ru, considérés ensemble avec'l'atome d'azote, forment un noyau pipéridino, morpholin ou N-pyrrolidinyle non substitué ou un noyau N-pipérazinyle qui n'est pas substitué ou'qui est substitué par un radical alkyle en C-C, ou par un radical phényle, ou par un radical (alcoxy en C1-C2) carbonyle, c") un radical carboxyle ou (alcoxy en C1-C7) carbonyle, non substitué ou substitué par un radical EMI73.4 - N, où Ry et Rg possèdent les significations Ra EMI73.5 qui leur ont été précédemment attribuées, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C, chacun des symboles R < ,

Re et R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C-Cg, haloalkyle en C1-C hydroxyle, alcoxy en C-C, alcényloxy en C,-C < , formyloxy, alcanoyloxy en Cp-Co, carboxyle, (alcoxy en Cl-C7) carbonyle où le groupement alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un radical EMI73.6 - N\', où PL.

et Ro possèdent les significations qui leur PQ EMI73.7 ont été précédemment attribuées, un radical nitro ou un EMI73.8 R radical -N (9, où chacun des symboles Rg et R10 représente R10 EMI73.9 indépendamment un atome dthydrogbne, un radical alkyle en C-C, formyle ou alcanoyle en Cp-CQ, ou bien, n'importe <Desc/Clms Page number 74> lesquels de deux symboles R4, R5 et R6 voisins, considérés ensemble, forment un radical alkylènedioxy en C-C, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
2. Composés de la formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle EMI74.1 m est égal à 1 ; n est égal à 1 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, non substitué ou à substitution phénylique ; X complète une simple liaison ; ou bien X représente un radical alkylène en C1-C6 ou alcénylène en C2-C6, ces deux radicaux n'étant pas substitués ou étant substitués par de 1 à 3 atomes de chlore ;

R2 représente un radical pipéridinométhyle, morpholinométhyle, (1-pyrrolidinyl)-méthyle ou (1-pipérazinyl)-méthyle où le noyau pipérazinyle n'est pas substitué ou est substitué par des radicaux alkyle en C1-C4, phényle ou (alcoxy en Cl-C2)- carbonyle, ou bien R2 représente un radical carboxyle ou (alcoxy en C1-C5) carbonyle, non substitué ou substitué par un radical N, N-diméthylamino ou N, N-diéthylamino ; R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle chacun des symboles R., Re et R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkyle en C1-C2, hydroxyle, alcoxy en C1-C3, acétoxy, carboxyle, ou bien n'importe quels deux symboles R.

Re et R6 voisins, considérés ensemble, forment un groupe méthylènedioxy ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
3. Acide N-(3-benzylidène-9-oxo-1,2,3, 9-tétrahydro- EMI74.2 pyrrolo/2, 1-b7quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique et les sels pharmaceutiquement acceptables et les esters alkyliques en C1-C6 de ce composé. <Desc/Clms Page number 75> EMI75.1
4. Composés choisis dans le groupe formé par les acides et les quinazolinones ci-après : q-Z3- (3-méthyl- ben z y l i dène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro- -U-am ; no-oxoac'tique -pyrroloZ2, 1-b/quinazot) n-6-yjy-am) no-oxoacetique ; N-L3- (4-méthyl-bcn=yl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrrolo/2, l-/qu ! nazotin-6-yj/-amino-oxoacétique ; /qui na zol N-Z3- (4-mé'thoxy-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, l-Q/quina=ol in-6-y ! J-amino-oxoacéti que ; -L/-ami no-oxoacéti que N-Z3- (3-éthoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - - - - pyrroloL2, l-Q/quinazolin-6-y ! J-amino-oxoacéti que ;

N-L3- (4-éthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, l-Q/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacéti que ; /quinazol t i que N-L3- (4-fJuoro-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrrol0/2, I-b/quinazol in-6-yjJ-amino-oxoacét ! que ; N-L3- (3-chloro-bcnzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, I-b/quinazolin-6-y ! J-amino-oxoacétique ; N-/3- (4-chloro-benzyl idène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro- - pyrroloL2, l-Q/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétique ; /quinazol N-L3- (2, 3-diméthoxy-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-ÈIquinazolin-6-y ! J-amino-oxoacétique ; -/3- (2-methoxy-3-ethoxy-benzy) : dène)-9-oxo-l, 2, 3, 9- - tétrahydro-pyrroloL2, 1-Q/quinazol in-6-y ! J-amino-oxoacétique ;

N-/3- (2, 5-diméthoxy-benzyl idène)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tétra- - - hydro-pyrro ! o2, l-b/qu ! nazot ! n-6-yj/-amino-oxohydro-pyrroi o/7, 1acétique ; <Desc/Clms Page number 76> EMI76.1 N-L3- (2, 5-dimthyl-benzyl idène) -9-oxo-l, 2, 3, 9-. tetra- - - hydro-pyrroloL2, 1-b/quinazolin-6-yl/-amino-oxoacétique : N-/3- (2, 6-dichloro-benzylid'ène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-t etrahydro- 1 ¯L/-ami no-oxoacet' -pyrroto2,l-b/quinazofin-6-yj/-am ! no-oxoacetique ; (Z)-3-/.

N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyr- ¯L/-2-dichlororolo2, 1-. /quina ; : ol in-6-yi)-ami nocarbony-3 / - 2-propeno ique ; (E) -3-LN- (3-benyl iaene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyr- - - -, rolo {2, l-Ejquinazol in-6-yl) -aminocarbonyl/-2-prope- ¯L/-2-propenol : que (Z)-3-/N- (3-benzytidne-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2,l-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbonyj/-2-propenos : que N-L3- (2, 4-dichloro-ben=yl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-quinazol in-6-yll-amino-oxo- /quinazol a m acétique ; N-methyl-N- (3-benzyl idene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrolo/2, l-jb/quinazotin-6-y))-ami no-oxoacetique ; . b/quinazol *n-6-yl) N-L3- (2-chloro-benzyl idene) -9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrrot o/2, l-b/qu ! nazo) ! n-6-yj/-am ! no-oxoacet ! que ;

N-3- (3-'tuoromethyt-benzy) ! dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9- . 1--- - tetrahydro-pyrroto2, lb/quinazo) in-6-y/-amino- oxoaceti ie ; N-L3- (3, 4-diméthoxy-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-pyrroloL2, 1-Q/quinazol in-6-yl/-amino-oxoacétique ; N-- (2, 3-diethoxy-benzylidene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- - pyrroloL2, 1-Q/quinazol in-6-yl/-amino-oxocetique ; <Desc/Clms Page number 77> EMI77.1 N-d% ne)-9-oxo-1, 2, 3, 9-t N-L3- (3, 4, 5-trimethoxy-benzyl dene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, l-b/quinazo) ! n-6-y/-amirto-oxoacetique ; -L/- a m i no-oxoacet i que ; N-L3- (3, 4-dichloro-ben=yl idene) -9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro- -pyrrol o2, 1- - pyrroloLZ, l-quinazol in-6-ylJamino-oxoacetique ; N-3" (4-carboxy-benrytidene)-9-oxo-l, 2, 3, 9-ttrahydro- -L/-ami no-oxoac't ique ; - pyrroto2, l-b/quinazo ! in-6-y/-amino-oxoacetique ;

N-L3-(3, 4-méthylenedioxy-benzylidène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo2, 1-b/qu ! na=ot in-6-yj/-amino-oxoacetique ; N- (6-benzylidene-ll-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-llH-pyrido L2, 1-quinazol in-3-yl) -amino-oxoacetique ; N- (3-benzytidene-9-oxo-l, 2, 3, 9-tetrahydro-pyrrolo/2, 1-b/ quinazo) in-6-yt)-aminocarbonyt-acétique ; 3-benzytidene-6-N- (3-rnorpho) ino-propiony))-am ! no-l, 2, 39- - tétrahydro-pyrrolo2, l-j/quinazolin-9-one ; 3-benzy) idene-6-N-morpho) inoacetyl-am ! no-l, 2, 3, 9-tétera- - - hydro-pyrrol oL2, l-b/quinazol ine-9-one. < et les sels pharmaceutiquement acceptables et les esters alkyliques en C.-C de ces composés.
5. Procédé de préparation de composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de la formule (II) EMI77.2 <Desc/Clms Page number 78> dans laquelle n, R1, R3, R4, R5 et R6 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1, avec un composé de la formule (III) R2-X-COY (III) dans laquelle X et R2 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical - OCOORg, où Rg représente un groupe benzyle, phényle ou alkyle en Ci-c 6, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, ou b) on fait réagir un composé de la formule (II)

telle que définie ci-dessus avec un composé de la formule (IV) EMI78.1 dans laquelle X possède les significations qui ont été définies dans la revendication 1, à l'exception d'une simple liaison, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, R2 représente le radical carboxyle et X possède les significations qui ont été définies dans la revendîcationI à l'exception d'une simple liaison, ou bien c) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus avec un composé de la formule R2-X-Z (V) dans laquelle X, Z et R2 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 0, ou bien d) on fait réagir un composé de la formule (VI)

<Desc/Clms Page number 79> EMI79.1 dans laquelle m, n, X, R1, R2 et R3 possèdent les significations qui ont été EMI79.2 définies dans la revendication 1, ou un sel d'un tel composé, , avec un aldéhyde de la formule (VII) EMI79.3 dans laquelle R,,R et R6 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1, et si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le souhaite, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers.
6. Compositions pharmaceutiques contenant un diluant et/ou un véhicule ou excipient convenable et, à titre de principe actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.