DE1670416A1 - Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten - Google Patents

Description

"Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten. "

Anmelder: Chemische Fabrik von Heyden AG, München

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Chinazolinonderivaten. Es sind bereits pharmakologisch wirksame aminosubstituierte Chinazolinonderivate bekannt geworden. Im US-Patent Nr. ^ 0Φ? 462 sind aminosubstituierte Chinazolinonderivate mit entzündungshemmenden Eigenschaften aufgeführt. Genannt sind das 6-Amino-chinazolinon-4, das ^-Methyl-ö-aminochinazolinon^ und das ^-Methyl-6— acetaminochinazolinon-^-. Es besteht aber weiterhin ein Bedarf an derartigen entzündungshemmenden Wirkstoffen, da Entzündungen die verschiedenartigsten Ursachen haben können und deshalb das-Bedürfnis besteht, die zusätzlichen Wirkungsrichtungen variieren zu können.

Der Gegenstand der Erfindung besteht demgemäß in der Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten der allge-

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meinen formel I

It

Ια der R₁ einen gegebenenfalls die Heteroatome Ii, C oder S enthaltenden und gegebenenfalls durcn Halo_en-, Alkyl-, Alkoxy-, hydroxy-, nitro-, Acyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Amino-, Aljcyltmino- oder ^eylaminoreste substituierten Arylrest,

Bo Wasserstoff oder einen» gegebenenfalls die heteroatome M, O oder 8 enthaltenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, der gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nixro-, Acyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Amino-, Alkylaiiiao- oder Aoyleminoreste substituiert sein kann,

mindestens einer der Beste BL bis Rg eine Amino-, Acylamino-, Arylidenamino- oder Alkylidenaiaino^ru^^e und die restlichen Substituenten R-bie Rg, die gleich oder Terscnieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, oder Alkoxy-

X einen Valenzstrioh oder ein gegebenenfalls durch Halo-

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BAD ORIGINAL

gen oder Alkyl substituiertes una ^e^ebene^falls Lojj^el- oder Lreifachoindungen euthtiteadee Glied ait 1 bis 4-Konltristoffatoitfcn bedeutet.

lie Darstellung α er erfiadur^e^emäSen Verbindungen trfolgt nach an sich bekannten Verfahren.

Beispielsweise kaua -&η voa Gnir»eizolir»onaerivtte;: cer allii.cn formel II

II

&ue_fcthea. In dieser ΓοΓϋβΙ btdeutet mindeatens einer der Bette R, bis Bg «ine i»itro_t.ru#pe. Die restlichen Substituenten B- bit Bg sowie R., R« und X besitzen die in Forx&el I angegebeae Bedeutung. Man reduziert die fiitro^rupye zur Amino c,ruppe_f die dann gegebenenfalls no oh in eine Acylamino, Arylidencmino- oder Alkylidenaminogruppe umgewandelt nerden kann, lian kann gegebenenfalls, 'gleichzeitig oder näoheinanoer, auch noch UmHaaclun^en an aer« Mbrigen Subetituenten Tornehuen, indem m&n zum Beispiel eine Nitrogrup^e zur ΛΛΐίχθ_ώΓ^^β reduziert, eine Carbalkoxygruppe zur Carboxytrappe verseift, eine Carboxygruppe zur C&rbalkoxygruppe rerestert, ein H&lofenatom durch eine Dialkylamino-

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gruppe ersetzt, einen Acylrest abspaltet« eine Doppelbindung hydriert oder, wenn R₂-H iet, diesen Wasserstoff duroh einen anderen Substituenten ersetzt«

Die Caretellung der erfindun-seemäßen Verbindungen kann auch, ausgehend von einen Benzoxazinonderivat der allgemein·* romel III

III,

in der H-. ι E. bis Kg. und X die in formel I angegebene Be deutung haben» erfolgen» indes man dieeee mit einer Verbindung der allgemeinen formel IV

iv,

in der H₂ die in formel I angegebene Bedeutung hat, zur Umietzung bringt, wobei gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten lösungsmittel* sowie eines wasserabspaltenden Mittels gearbeitet wird· Im Änaohlufl an diese Umsetzung ktfnnsn neon Umwandlungen an dan Substituenten Torgenommen \ warden, indem man sum Beispiel alna JTi t ro gruppe zur Amino- I

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BAD ORIGINAL

gruppe reduziert, eine Csrbalkoxygruppe zur Carboxygruppe ▼traeift, eine Carboxy gruppe zur Carbeljcoxygruppe rerffttsrt, •in Halogenatom durch eine Dialkylaminogruppe ersetzt, einen Aoylreat abspaltet oder einführt, eine Doppelbindung hydriert, oder eine freie Ämino_öruppe in eine Arylidenaiaino- oder Älkylidenamino,, ruype bzw. eine Arylidenamino- oder Alkyliden-,amino_toruppe in eine freie AminOöruppe überführt.

Zur Darstellung der erfindun^s^en-äsen Verbindungen kann m&n weiterhin von -withranileäurederivaten der allgemeinen Formel 7

in der IL bis Rg und X die in forael I angegebene Bedeutung besitzen» auegehen, indem man aus diesen Verbindungen Wasser abspaltet und gegebenenfalls im Anschluß daran noch Umwandlungen an den Substitueivten vorniaunt.

Spezielle Vertreter der erfindun^agemäßen Verbindungen lassen sieh nach speziellen Verfahrensweisen, die in den vorstehen· ' 4en Beispielen nicht enthalten sind, darstellen. -So kann man beisplelsweis· Verbindungen der formel I₉ in dsr

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': . BAD ORIGINAL

mindestens einer der Reste R, bis R, eine Aryiidenao-iuogruppe und Z * -CH-GH- bedeutet, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

^B6

ia dtr niadestene einer der Reste R, bis Rg eine freie Adnogruppe bedeutet und die übrigen Reste R, bis R- sowie R- die in Formel I angegebene Bedeutung haben, darstellen, indem &an diese mit aromatischen Aldehyden, gegebenenfalls bei Gegenwart wasstrentzieheader Mittel, zur Umsetzung bringt.

Lie erfindungSaemäßen Verbindungen sollen u.o· öle PLaramzeutika verwendet werden· Sie sind auf ffrund ihrer *>harnakolOfciechen Sirens cha ft en von großem wert· Zuo. Beispiel besitzen sie eatzündunfeshöuäiietiae Eigenschaften· 5e enuber den bekannten Verbindungen haben die Verfahrenserzeu^niöse eine nicht voraus·ehbare, wesentlich stärkere antipnlo,istische Wirkung* Weiterhin befinden sich unter den Verfahrenserzeugnissen, beispielsweise, wenn R₁ einen 5-Nitro-2-furylrest bedtutst, Verbindungen mit starken antimikrobiellen üifeensohaften,

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Ieliplel 1

25 g' 2-Phenyl-3«.methyl-6-nitro-ehinaaolinon-4 werden in 400 al Tetrahydrofuran gelöst und In Gegenwart τοη Raneyliokel bei Raumtemperatur und Iormaldruck katalytisch hydriert· Baoh Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird die Lösung rom Katalysator abfiltriert und auf ein Volumen «en ea. 60 ml eingeengt. St kristallieleren 18 g 2-Phenyl-. ?HMtnyl-6««&ino-ohinfezolinon-4 aue· Sie Subetant hat einen Sohmelzputtkt τοη 198 bie 199⁰O*

Sie Herstellung de· Ausgangeprodukt·· kann auf folgendem Wege durengefOhrt «erdenι

^a) 47 g 2HBeiisoylamino-5-nitrobeneoeeäureamid (Schmelzpunkt 235bi*A3f*O_t hergestellt «us 5-Iitroanthranilsäureaaid urxi Be "_t?oylohlor id la Dioxen bei 9e&en«rart von Py rid in) werden unter Btihren.ln 2 liter helBem Wasser suspendiert· Die Suspension Tersetst man mit 242 ml 2 η Hatronlaugs und rührtι bis eine klare Luaung entstanden ist« Sie heiße Lösung wird mit Sisessig rersetzt. Bas ausgefal« lene 2-Phenyl-6*nitroohinasolinon-4 wird abgesaugt, mit Vaeser gewasohsa und getrocknet. Die Ausbeute betrügt 38,3 g. Der Sohmslspunkt liegt bei 310 bis 312⁰O.

s) }% g 2-»h*B7l-6*ttltreohina«olinon-4 werden im 250 ml Aethamel susfendlert und die Suepenslon alt 157 al.

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BAD ORJGiNAi-

In JfatriumÄthylatlösung versetzt. Zu der entstehenden braungelben Lösung gibt man 40,5 g MethylJodid und kocht 2 1/2 Stunden rückfließend. Dabei entsteht ein gelber Niederschlag, der naoh dem Abkühlen abgesaugt, dann alt Wasser verrührt, noοheal abgesaugt und getrocknet wird. Man ·*- hält 34,3 g Rohprodukt·

Das 2-Phenyl-3-methyl-6-nltroohinazolinon-4 wird aus Methylglykol'umkristallisiert und sohmilzt dann bei 185 bis 191⁰C.

Beispiel 2

22 g 2,3-Diphenyl-6-nitroohinaaolinon-4 werden analog Beispiel 1 katalytisch hydriert. Man erhält 20 g 2,3-Diphenyl-6-aminochina«olinon-4, welches naoh dem Umkristallisieren aus Methanol bei 226 bis 227°C schmilzt.

Sa« Auegangaprodukt wird auf folgendem Wege hergestellt ι

^a) 25,7 g 9-Vltroantivnilsltareanilid werden bei 70⁰C in 150 Ml Dioxen gelöst. Man fügt 1b ml Pyridin und dann 15,5 g Benzoylohlorid hinzu. Beim Abkühlen bildet sieh ein weiser Krlstallbrel· Man versetzt mit ca. 1 Liter Wasser, saugt dann ab und kristallisiert das Rohprodukt (39g) aus Kathvlglykol am« Bas 2-Benzoylamino«5-nitro~ aothraaüaluTvanilid schmilzt <ei 257 bis *

BAD QHiGfNAL

1 Stunde im Ölbad bei 250° erwärmt, wobei Wasser entweicht. Der Rückstand wird aus Methylglykol umkristallisiert« Man erhält 4 g 2j3-Liphenyl-6-nitrochinazolinon~4, welches bei 227 bis 228⁰O schmilzt,

Beispiel 3

5»25 g 2-Phenyl-3-methyl-6-a«inochinazolinon-4 werden in 150 iß. Methanol durch Erwärmen in Lösung gebracht. Man fügt ein« Lösung von 2,7 g 5-Hitrofurfurol in 50 ml Aietnanol hinau. Haoh kurzer Zeit fällt da» 2-Phenyl-3-methyl-6-(5-nitrofurfurylidenemino)-ohinazolinon-4 in nahezu quantitativer Ausbeute aus. Schmelzpunkt 251⁰C unter Zersetzung»

Beispiel 4

24,1 g 2-Benzoylamino_5-uitrobenzamid werden in 1100 ml heißem Wasser ( 80⁰C) suspendiert und die Suspension mit 138 ml 2n iiatronlaage versetzt· Man rührt, bis eine klare gelbe Lösung entstanden ist· Aus dieser Lösung kristallisiert beim Abkühlen das Natriumsalζ des 2-?aenyl-6-nitrochinazolinon-4 aus.

Diese wässrige Suspension wird in Gegenwart von R«ney-Niokel als Katalysator hydriert, wobei nach Beendigung der Wasserstoff aufnahme eins fast farblose Lösung entsteht, die rasoh ▼•B latelyeator abfiltriert und mit Essigsäure angesäuert

-10-

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BAD OBtGlNAl.

wird. Der niederschlag wird abgesugt und alt Wasser ausgewaschen. Man erhält 15,5 g 2-Phenyl-6-aminochinazolinon-4 Ton SotuuerlzpunJct 273 bis 274⁰C.

BiliBiil 5

11, θ g 2-?henyl~6-aminochinazolinone werden in 150 ml Met hy I-glykol unter ünHLr»ta glittet· Haohd·* man von einer leichten Trübung abfiltriert hat, werden 7,5 g 5-äitrofurfurol auf einmal unter Rührin 2ug«gibin· Kaon kurzer Zeit fällt ein gelborange gefärbter Hiedireonlag au·· Man rührt noch 15 Minutin, kühlt dann ab, aaugt ab und wäscht mit methanol naoh» Man erhält Hg 2-ffhenyl-6-(5-nltrofurfurylidenaiiino)~ chinazolinone, Schmelzpunkt 284° unter Zersetzung·

Biiijilil 6

37 g 2-B-ikenylTittyl-3-phenyl-6-nitroohinazolinon-4 werden 1» 800 al Diexan suspendiirt und oaoh Zugab· τοη 2 ml Eii-•iiig in öiginwert τοη Raney-Iiokil bei äomaldruok and Eaiuateeperatur hydriert, Kaoh der Aufnähe· der flir die Eeduktion der Htrogrupp· ear Amiaogrupp· erforderlichen Wasserstoff· wird το* latelyiator abfiltriirt und die Lösung im

eingeengt. Der tunäohst sirupartige Eüokstand wird ■ alt wenig Aethsnel behandelt, woo·! er kristallisiert. Man as nid krlstalliiiirt mim Dioxin ua. Si« Auabeut· ··- 29» 3 c 2-i*fii«n9rlTln7l-3-ph«nyl-6>8KlnoohinasolinoB«4f

Γ ORIGINAL

Scniaelzpunict 233 bis 235°C.

Dae ale Auestt^sprodukt verwendete 2-is-Phenylvinyl-3-ρ■αenyl-6-nitroohinazolinon-4 kann auf folgendem Wege dargestellt werdem

70,8 £ 2-*ethyl-3-phenyl-6-aitroohiaazolinon-4 und 4.7,7 g Bensaldehyd werden auf 200°0 erwärmt. In die homogene Sohmelse werden 4,7 g Zinkohlorid eingetragen. Ea aetzt aofort eine aturmisohe Reaktion ein, und daa bei der Kondensation gebildete Wasser entweicht. Nach kurzer leit kristallisiert daa Reaktion·prudukt durch. Ea wird nach dem Abkühlen mit etwaa Aethanol rerrieben und abgesaugt. Man kristallisiert aus Ufcthyiglykolaoetat um und erhält 71,8 g 2-Ä-Pheny1riny1-3-phenyl-6-nitro-chiiiasolinoa-4_t Schmelzpunkt £73 bis 275⁰C.

Beispi«! 7

Analog Beispiel 6 erhaMt man aus 2-ß-Pher_iylvlnyl-3-o-tolyl-6-nitro-ohinasoliBon-4 (3onmelspunkt 278 bis 280⁰C) duroh kata-Iytische fydrierune das 2-B-P^A3rlYinyl-5-o-tolyl-6-amino~ ohin*solinon-4, Schmelzpunkt 220 bin °

Beiagiel 8

6 srhüit mat, näß

>■■■ --fvi

BAD ORIGINAL

sche Eyurierur*^ dt.s 2- ώ-(^—Metrioxytkv nyl)-vinyl

Beispiel 9

Analog Beispiel 6 erhält c&n aus 2-ß-(2-Pyriayl)-vinyl-3-phenyl-e-nitrochinazolinon-A (Schraelzpunkt 268 bia 271 C) da· 2-fl-(2-Iyridyl)-vinyl-3-phenj-l-6-aciinocniuoi:olinon-4» Sohnelzpunkt 256 bia 255⁰C.

10

1G % 2-β-Ραβη^ιν1^1-3-ο-1ο^1-6-ηχχΓθθίχ1ηε.ί:οϋηοη-4 werden in 200 ml liioxan euepenaitrt, die SuS^^^sion ailt 1 uJ. iiia-•aei₆ Tareat^t uad nach Zugabe τοπ Kauey-ίίϊ cicel εΐε Kbtaly-•ator bis zur Beendijun^ der Waaeeratoffaufucrjae hydriert. Si· WaaeeretoffaufnaJaxte, die eich nach den, Verbrauch der ftir di· H«duktlen der Hitrogruppe zur Aminogruppe erforderlichen fcenge stark Terlen^aant, kouat nach der Aufnahme von 2,6 1 Wasserstoff cum ßtillatand. £s wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdeetilliert. Der Rückstand krietallisiert beim Verreiben mit Aethanol. daoh dee Umkristallitieren aus Toluol erULlt man 5,5 i 2-ß-Phenylätojrl-3-o.tolyl-6-&niaoohin«zolinott-4 vom Sohmelzpunkt 169 bis 192⁰C.

liliJlil 11

IO g S-i-PhenylTinyl-S-phenyl-e-aminoohinazolinon-i «erden

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BADORlQfNAt

unter Erwärmen in 100 ml Pyridin _telöat und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Man fügt 20 ml Sssigsäureanhydrld hinzu, wobei sich die Lösung erwärmt. Die sich kurz darauf abscheidenden Kristalle werden nach üehratUndlgea Stehen im Kühlschrank abgesaugt, mit Pyridin und Aethanol gewaschen und getrocknet. Man trhält 8,6 g 2-ß-Pheaylvinyl-3-phenyl-6-acetylaminochinazolinon-4, Schmelzpunkt 321 bis 322° 0.

B e i 8 ΰ i e 1 12

Analog Beispiel 12 erhält man aus 2-Methyl-3-o-tolyl-i-a»iH·^ ohlnsiolinoa-4 and Benealdehyd das 2-a-Ph*nylrinyl-3-e-toljrl-6-benfalaminochinazolinon-4, flehmelapunkt 181 bis 183⁰O.

-U-OdlilT/2111 ßAD ORIGINAL

20 g 2-Lethyl-3-iihenyl-6-aminochina:jolinon-4 werden Eilt 1,54g wasserfreiem ZinkcLlorid fein verrieoen, alt 30 g Benzaldehyd gemischt und die Mischung 15 Minuten in einem Ölbad von 1öO erwärmt. Uacii de* AbkUhltn verreibt man den Rückstand alt Alkohol und saugt ab. Es werden 27,9 g 2-^rPhenylTiäyl-5-iJhenyl-€-benzalaaino-chinazolinon-4 erhalten» Sohmel»»unkt 220-222⁰O. Sie Substana eoiieilzt na oh dem Umkriatallisieren Λ

aus Methylglykol bei 223 bis 224⁰C.

Beispiel Il

-H-

Be 1 β ρ i e 1

22,5 g {60 tiil) a-
«erden unter Kühlung in 90 ml (IcO oJS) einer Zinn-(II)-culorid-Klaeaai^-Laeung (225 j SnCl₂'2H₂O und 100 g HCl-Gaa in 250 ml Eiaeesig Ideen und auf 500 ml nit Eisessig auffüllen) eingetragen. Das Beaktlons_t.emisch erwärmt aicn dabei. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1 Stunde nachgerühmt. Essigsäure und HCl^Gas werden in Vakuum abgezogen, ter Rückstand wird in 2 η HCl suspendiert» filtriert, mit 2n HCl _tewaechea, ■ohließlioh alt 15^i^er Natronlauge dijeriert und alt »asser ^ewaechen. Nach des Umkristallisieren aus Aethyl-zlyicol erhält man 13f0 g 2-Styryl-3-cyclohexyl-6-amino-chiriazolinon-4! Schnelzpunkt 239 bla 242⁰O.

Dl· Herstellung dee Ausgan.eproduktes kann aaf folgenden Wege erfolgeni

24,4 g (85*M) 2«Methyl-3-eyolohex9rl-6-nltro-c]iinazolinozi-4 »** 1ftt4 β (170 aM) Benaeldehyd «erden nit ca. 1 g Zinkcnlorid 5 bia 10 Minuten auf 150 bia 200⁰O erhitzt* lach den Erkalten «ird das fieaktionegemiech nit Aethanol verrieben, der Kick» stand filtriert und mit !ethanol gewaschen. Rohauabeute 26,0 g 2-ityryl-3-cyolohexyl-6-nitro-china»olinon-(4)f Sehnelzpunkt 228 bis 231⁰O.

Weitere Beispiele eiehe tabelle.

• 0|tf5?/2 111

-15-

B.

K=CH-C₆-K₅

CH₂-C₆H₅ CH₂CH₂OK

CH₂COOUa «WA

CH₂OH₂CH

CH₂OOOH

UH-

HH

1.'H

MO₂ 10, 277 - 28C⁰C (Z) (Hyärocilorid)

195 - 196⁰C 213 - 214⁰O 192 - 19C⁰C ZtO - ^24⁰C

320⁰C

195 - 196⁰C 22c- - 230⁰C 231 - 233°0

246 - 249*C

228 * 231⁰C 241 - 243°e 278 £ 28C⁰O

OOMU/2111 BAD ORIGINAL

-16-

Claims (1)

1. !atiutinipruoh

   Yerfahren aur Herstellung von aminosubatituierten ChinasollninderlTatta deduroh jikmaze ioboit, defl man «week· Gewinnung τ·η Verbindungen de* allgemeinen For-■•1 I

   I, -X-E-

   in dtr I₁ tint gegtbentnfalii die H*t»roatoee U, 0 oder 8

   — ··

   enthalt«oat and gegtbtnenfalla duroh Halogtn-, Alkyl-, Alkoxy-, MjlfMj'*! Vitr#-, Aojl-, Oarkoiy-, Carbalkoxy-, !«in·-, ami»a- odar Aojrlaelnorett· aubetituitrte

   WaiatratafX ο··γ tin·, gagabaatofalle di· Heteroatom· K, 0 oder 8 «atbalte&d· Alkyl-,'Oyoloalkyl-, Cycloftlkylelkyl-, ▲ralkyl- oder Axylgzupp·« Al· gegebenenfalls duroh Halogen-, Alisjl-, Carbexy-, CarbalkyoÄy-, Amino-, Alkyleiiino-, oder Aoylaminoreete aubetituiert sein kann,

   einer der Stete B- bis S₆ ein· Amino·, Aoylamlme-, ι ArylldMAftlno- oder Alkylidenamino_&rappe und die reetlionen

   IOtttT/2111

   Subetitueaten B, bis Ig, die gleich oder Terschieden Bein können« Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe

   und X einen Valenastrieh oder ein gegebenenfalls durch Halogen tder Alkyl substituiertes und gegebenenfalls Doppel- oder Dreifaohbindungen enthaltendes Glied mit 1 bis 4 Kohlenstoffatsmen bedeutet« naoh an sich bekannten Verfahren ·

   im) #in GninazslinenderiYst der allgemeinen Tormel II

   II.

   la der mindestens einer der teste B₂ bis Sg eins litrogruppe bedeutet und die restlichen Substituents** 1« bis K₆, eowie I₁, B₂ und X die in formel I angegebene Bedeutung besitsen, redusiert und gegebenenfalls die Amino grupps in «ine Aoylamino-, ArylidenamiBo oder Alkylidenamiacgrufpe Überführt, und gegebenenfalls an den Übrigen Subatituenten noch Umwandlungen vornimmt, f4ftt

   2·) «in Benstxasi«s*4erirat der sllgsatimtn Isrmel

   ; BAD ORIGINAL

   - 16 -

   III

   woria R«* R, bis Rg and Z die la formel I &n₀e_cebene Bedeutung haben, ait einer Verbindung der allgemeinen !ärmel XT

   -I₂ iv

   in der B₂ dit in formel I angegebene Bedeutung bat, gegebene nf alle in Gegenwart waaaerabapsltender Kittel, um-•etst, und gegebenenfeil· im Anschluß daran noch UBwandlungen an den lubetituenten vorniaat,

   3·) au» eiaea JUitbranilaiuraderiTat dar all gene Inen Formel V

   la dar I₁ Ha Rg und X dia in Joroel I angegebene Bedeutung beaitxen, Waaatr «bepaltet und gagabenenfalla im Anaehluf daran noeb Umwendlungen an den Subetituenten

   tWtitT#t111