BE818333A - Cycloserines n-substituees et procede pour les fabriquer - Google Patents

Description

  Cyclosérines N-substituées et procédé pour les

  
fabriquer. 

  
La présente invention concerne des dérivés de cyclosérines.

  
La présente invention concerne en général de nouveaux dérivés de cyclosérines N-substituées, qu'on peut représenter par la formule

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
cyclosérine), auxquelles on peut aussi se référer comme étant des D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl- ou alcoyl-substitué-1'méthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinones ou leurs dérivés 5-méthylés, comprennent la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1';2'-diméthyl3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1',2'-dimé-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-2'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'pentényl)amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'pentényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-2'-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
éthyl-2'-méthyl-3'-oxo-1'-pentényl)-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, et analogues, et leurs sels pharmacologiquement acceptables comme les sels des métaux alcalins, de préférence les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, de préférence les sels de calcium et de magnésium, les sels d'amnonium, les sels d'amine, de préférence les sels avec la triéthylamine, la diéthylamine, la N-méthyl-glucamine, la diéthanolamine, la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
de composés de méthyl-cyclosérine, leurs sels pharmacologiquement acceptables et, plus particulièrement la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
et de potassium, sont remarquablement stables en solution aqueuse; lors de leur administration par voie orale, ils sont extrêmement efficaces en relâchant la cyclo-sérine ou la méthyl-cyclosérine dans le flux sanguin et dans la vessie, et en évitant en même temps pratiquement la dimérisation indésirable de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine et peuvent être utilisés, par exemple dans le traitement des infections urinaires.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
alcoyl-substitué -1-méthyl-3-oxo-1-butényle) des composés de cyclosérine ou de méthyl-cyclosérine se préparent, conformément à la présente invention par réaction de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine avec un composé de 2,4-pentanedione présentant la formule suivante :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comme la 2,4-pentane dione, la 3-méthyl-2,4-pentane dione, la 2,4-hexane dione, la 3-méthyl-2,4-hexane dione, la 3,5-heptane dione, la 4-méthyl-3,5-heptane dione et analogues. La réaction entre la cyclosérine ou la méthylcyclosérine et le composé de 2,4-pentane-dione est ordinairement conduite par contact intime d'un mélange du composé de cyclosérine et du composé de 2,4-pentane dione. Bien que l'on puisse conduire, si on le désire, la réaction en présence d'un liquide organique qui est miscible avec le composé de 2,4-pentane-dione, comme l'éther diéthylique, on préfère ordinairement agiter ensemble un mélange du composé de cyclosérine et un excès du composé de 2,4-pentanedione, de sorte que ce dernier agit à la fois comme réactif et comme milieu réactionnel.

   Dans ces dernières conditions réactionnelles, le composé de cyclosérine passe graduellement en solution, avec formation du composé de cyclosérine N-substitué correspondant qui, à mesure que se poursuit la réaction, cristallise ordinairement dans la solution réactionnelle résultante. On préfère ordinairement conduire la réaction en conditions pratiquement anhydres. On peut appliquer des températures comprises environ entre 0 et 35[deg.]C environ si on le désire, mais aux températures nettement au-dessus de la température ambiante, il peut en résulter des rendements affaiblis et des produits secondaires indésirables et, aux températures de 0[deg.]C environ, la durée de la réaction est sensiblement accrue.

   En conséquence, on préfère conduire la réaction approximativement à la température ambiante, température à laquelle la réaction est ordinairement achevée en
40 à 48 heures environ.

  
Le composé de cyclosérine N-substitué qui, comme il a été précédemment indiqué, cristallise ordinairement dans la solution réactionnelle est commodément récupéré par filtration ou centrifugation, on le lave avec un solvant organique comme l'éther diéthylique et on sèche; de préférence à la température ambiante sous vide, pour donner le composé de cyclosérine N-substituée de formule : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, sous forme pratiquement pure.

  
On transforme le composé de cyclosérine N-substitué ordinairement en son sel par réaction de la cyclosérine N-substituée avec la base appropriée, comme le méthylate de sodium,

  
le méthylate de potassium, l'ammoniaque ou une amine, dans une solution d'un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, ou avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'oxyde de calcium ou l'oxyde de magnésium en solution aqueuse : lorsqu'on conduit la réaction en solution aqueuse, on précipite commodément le sel de métal alcalin ou alcalino-terreux du composé de sérine N-substituée par addition d'un alcanol inférieur comme l'éthanol, à la solution réactionnelle aqueuse.

  
Les exemples suivants illustrent des procédés de mise en oeuvre de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif .

  
EXEMPLE 1

  
On agite en atmosphère sèche, à la température ambiante, pendant deux jours environ, un mélange d'environ 3,0 g de D-4-amino-3-isoxazolidinone et 30 ml de 2,4-pentane-dione. La D-4-amino-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution, et on recueille par filtration le produit réactionnel qui cristal,lise de la solution réactionnelle, on lave avec trois portions de 20 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide

  
 <EMI ID=10.1>  

  
EXEMPLE 2

  
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante

  
 <EMI ID=11.1> 

  
et le produit de la réaction qui cristallise de la solution réactionnelle est recueilli par filtration, on le lave avec trois portions de 20 ml d'éther, et on sèche à la température ambiante sous vide pour donner environ 3,5 g de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'butényl)-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone.

  
EXEMPLE 3 

  
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante pendant une durée de 42 heures environ un mélange d'environ

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pentane dione. La D-4-amino-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution et on recueille par filtration le produit réactionnel qui cristallise de la solution réactionnelle, on lave avec

  
5 portions de 5 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide pour donner environ 2,0 g de D-4-(1',2'-diméthyl-3'-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante pendant une durée d'environ 42 heures un mélange d'environ 2,0 g de D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone et 10 ml de 3-méthyl2,4-pentane dione. La D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution et on recueille par filtration le produit de la réaction qui cristallise du mélange réactionnel, on lave avec 5 portions de 5 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide, pour donner environ 2,0 g de D-4-(1',2'-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
EXEMPLE 5

  
On dissout environ 0,143 g de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone dans 0,3 ml de méthanol, et on ajoute 1,56 ml d'une solution 0,50 molaire d'hydroxyde de sodium dans le méthanol pour donner un pH de 7,0 environ. On évapore le méthanol de la solution résultante dans un courant d'azote jusqu'à ce que se forment des cristaux, et on évapore ultérieurement la suspension cristalline à siccité sous vide, pour donner environ 0,16 g de matière résiduelle. On lave une portion de 0,152 g de cette matière résiduelle avec 2,5 ml d'acétone et on redissout dans 0,55 ml de méthanol, on filtre

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ajoute à la solution résultante 4 ml d'éther, et on recueille le précipité cristallin qui se forme, par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour donner environ 0,13 g du sel de so-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
isoxazolidinone, point de fusion : 186 - 188[deg.]C.

  
EXEMPLE 6

  
On met en suspension environ 3,0 g d'oxyde de calcium dans 40 ml d'eau, et on refroidit la suspension entre 0 et 5[deg.]C. On ajoute à la suspension froide environ 5 g de D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone et on chauffe le mélange résultant en agitant jusqu'à la température ambiante, puis on agite à cette température pendant 5 minutes environ. On filtre le mélange et on lave la matière insoluble avec 10 ml d'eau. On ajoute à la solution et aux lavages combinés (ayant un pH d'en-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
oxo-<1>'-butényl)amino-3-isoxazolidinone pour donner un pH final de 9,5 environ. On ajoute du charbon activé (0,5 g) à la solution résultante et on agite le mélange pendant environ 15 minutes et on filtre. On dilue la solution filtrée avec 6 fois son volume d'éthanol, et on recueille par filtration le précipité cristallin qui se forme, on lave avec de l'isopropanol et on sèche sous vide pour donner le sel de calcium de D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone pratiquement pur.

  
De nombreuses variantes et modifications peuvent être apportées à la mise en oeuvre de la présente invention, sans pour autant s'écarter de son esprit et de son cadre. Dans la mesure où ces variantes et modifications sont dans le domaine. des revendications annexées elles sont à considérer comme faisant partie de la présente invention. 

  
 <EMI ID=18.1>  1 - Procédé de préparation de dérivés de cyclosérine N-substituée caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de cyclosérine présentant la formule :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle avec la 2,4 pentane dione ou l'un de ses dérivés alcoylés présentant la formule :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
dans laquelle X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle formant le dérivé correspondant de cyclosérine N-substituée présentant la formule :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
dessus.

Claims (1)

1. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

   ce qu'on fait réagir un dérivé de cyclosérine N-substituée avec

   une base non toxique pour former le sel correspondant pharmacologiquement acceptable.

   3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

   ce qu'on fait réagir la D-4-amino-3-isoxazolidinone avec la 2,4- <EMI ID=23.1>

   amino-3-isoxazolidinone. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en

   <EMI ID=24.1>

   3-isoxazolidinone avec un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux, l'ammoniaque, ou une amine, pour former le sel correspondant de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazoiidinone.

   5 - Procédé selon la revendication 2,caractérisé en

   <EMI ID=25.1>

   3-isoxazolidinone avec l'hydroxyde de sodium dans le méthanol, ce qui forme le sel de sodium hémi-hydraté de D-4-(1'-méthyl-3'-

   <EMI ID=26.1>

   6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone avec la 2,4-pentanedione, ce qui forme la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-

   <EMI ID=27.1>

   7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

   <EMI ID=28.1>

   8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone

   <EMI ID=29.1>

   diméthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone. 9 - Dérivé de cyclosérine N-substituée présentant la formule

   <EMI ID=30.1>

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et ses sels pharmacologiquement acceptables.

   10 - La D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3isoxazolidinone et ses sels pharmacologiquement acceptables.

   <EMI ID=31.1>

   butényl)amino-3-isoxazolidinonej Le sel de calcium de D-4-(1'méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone. La D-4-(1'-

   <EMI ID=32.1>

   isoxazolidinone. 11 - A titre de médicament nouveau un dérivé selon l'une des revendications 9 et 10.