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CH476758A - Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique - Google Patents

Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique

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Publication number
CH476758A
CH476758A CH1833167A CH1833167A CH476758A CH 476758 A CH476758 A CH 476758A CH 1833167 A CH1833167 A CH 1833167A CH 1833167 A CH1833167 A CH 1833167A CH 476758 A CH476758 A CH 476758A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
product
group
formula
methyl
Prior art date
Application number
CH1833167A
Other languages
English (en)
Inventor
Rezso Dr Koenig
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  



  Procédé de préparation de l'acide   aminophénylacetamidopénicillanique   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide   6-a-aminophénylacétamidopéni-    cillanique (connu) et de ses sels.



   L'acide   6-a-aminophénylacétamidopénicillanique    est un antibiotique important bien connu. On peut le préparer selon un certain nombre de procédés connus, qui comprennent tous l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec des dérivés de phénylglycine, le groupe amino de la phénylglycine étant protégé pendant l'acylation par un substituant qui peut   tre    scindé après l'acylation.



  Ainsi, suivant le brevet britannique   No    902703, le groupe protecteur est le groupe   carbobenzyloxy    et on acyle le sel de   triéthylamine    de l'acide 6-aminopénicillanique avec l'anhydride mixte de glycine formé avec un   chlorofor-    miate dans un milieu   acétonique.    Le rendement obtenu atteint   43  /o.    On élimine le groupe protecteur par hydrogénolyse avec des rendements faibles.

   Suivant un autre procédé, on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique avec un complexe d'acylation préparé à partir de l'acide Ncarbobenzyloxyaminophénylacétique et le chlorhydrate de   N,      N-diméthylchloroformamide.    Le produit intermédiaire (rendement 62,5  /o) est soumis à   l'hydrogénolyse.   



  Le produit final est isolé par évaporation du mélange réactionnel sous vide. Suivant le procédé divulgué dans le brevet britannique   No    902719, on conduit l'acylation en utilisant le chlorhydrate du chlorure de   D- (-)-a-amino-      phényl-acétyle    ; cependant ce procédé ne peut tre conduit qu'à l'échelle du laboratoire.



   Suivant un autre procédé (brevet allemand   No    789796) on utilise des composés de   (3-dicarbonyle    pour protéger le groupe amino ; on prépare l'acide   6-D- (-)-a-amino-    phénylacétamidopénicillanique   biologiquement    actif en utilisant l'ester acétoacétique et   l'ométhoxyanilide    de l'ester   acétoacétique.    On obtient ainsi par exemple   l'hémihydrate    du sel potassique de l'acide N-[l-méthyl-2  éthoxycarbonylvinyl]-D-    (-)-a-aminophénylacétique, que l'on convertit en un anhydride mixte en le faisant réagir avec le chlorure d'acide   pivalique    dans 20 fois plus de tétrahydrofuranne (chassé par distillation de sodium métallique).

   On fait réagir 1'anhydride mixte ainsi obtenu dans du chloroforme sec avec l'acide   6-aminopénicilla-    nique ; on ajoute à la solution d'acide   6-aminopénicilla-    nique   30"/o d'excès    de   triéthylamine.    Par traitement du mélange réactionnel on obtient d'abord   27 oxo    d'acide   6-D-      (-)-a-aminophénylacétamidopénicillanique    comme première récolte ; on obtient encore   50 ouzo    du produit à partir des eaux mères, mais, selon la divulgation du brevet, le produit est moins pur. La perte subie par purification représente au moins   25  /o.    On sépare le groupe protecteur par hydrolyse acide.

   Si on utilise   l'ométhoxy-    anilide et que l'on scinde le groupe protecteur au moyen d'une hydrolyse conduite avec l'acide chlorhydrique, on obtient le produit brut avec un rendement de   60  /o.    La purification et la perte à la purification du produit brut ne sont pas divulgués.



   Le brevet hongrois   No    152695 décrit pratiquement le mme procédé. On forme l'anhydride mixte avec un   chloroformiate    en présence d'un catalyseur à partir de sels d'acide   a-aminophénylacétique    protégés par un ester   acétoacétique, l'acétylacétone, l'ester a-méthylacétoacéti-    que, l'ester éthylique de l'acide   cyclohexanonecarboxyli-    que, l'ester éthylique de l'acide   cyclopentanonecarboxyli-    que, l'ester   triéthylique    de l'acide acétonedicarboxylique la benzoylacétone ou la   2-acétylcyclohexanone.    On conduit aussi la scission du groupe protecteur dans un milieu acide.

   Les rendements obtenus varient entre 60 et   80 ouzo    par rapport aux produits de différentes puretés. La pureté du produit peut varier fortement (de 25 à   79  /o)    et souvent cette valeur n'est qu'une estimation.



   La présente invention fournit un procédé très   écono-    mique pour la préparation de l'acide   6-a-aminophényl-      acétatnidopénicillanique    et de ses sels. 



  Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'on élimine le groupe de formule :
EMI2.1     
 des composés de formule générale :
EMI2.2     
 ou des sels de ceux-ci, formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle et   R1 représente un groupe    aromatique et, si on le désire, on convertit les composés ainsi obtenus en leurs sels non toxiques.



   Les composés de formule générale II sont des composés nouveaux, jamais décrits dans la littérature.



   Le groupe R peut tre à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. De préférence le groupe RI représente un radical phényle, éventuellement substitué, par un ou plusieurs substituants, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.



   Parmi les radicaux particulièrement appropriés pour
RI on peut citer les radicaux phényle et   n-chlorophényle.   



   Suivant une forme d'exécution préférée du présent procédé, on part d'un composé dont le groupe à éliminer est de formule :
EMI2.3     
 ou un de ses sels, X étant un atome d'hydrogène ou d'halogène.



   On utilise de préférence les matières de départ de formule générale II sous leur forme optiquement active, mais on peut aussi utiliser les   racémates.   



   Des matières de départ, de formule   II,    particulièrement appropriées, sont : l'acide N-(l-méthyl-2-phényl  carbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopé-    nicillanique, l'acide N-(l-méthyl-2-m-chlorophénylcarba  moylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicilla-    nique et leurs sels.



   Les sels des composés de formule générale II peuvent tre ceux formés avec des bases inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou avec des bases organiques, par exemple la   triéthylamine.   



   L'élimination du groupe de formule I des composés de formule II ou de leurs sels peut tre conduite en milieu acide. On préfère conduire la réaction à un pH compris entre 1 et 3, particulièrement entre 2 et 2,5. On peut assurer le milieu acide de préférence à l'aide d'acides minéraux, particulièrement de l'acide chlorhydrique.



   Les composés de formule générale   II    et leurs sels sont, ainsi qu'on l'indique plus haut, des composés nouveaux, que l'on peut préparer en faisant réagir un sel d'acide   6-aminopénicillanique    avec un composé de formule générale :
EMI2.4     
 ou une forme   tautomérique    de celle-ci, dans laquelle
R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; R5 représente un groupe   phényl, RG    représente un groupe alcoyle ; et R7 représente un groupe aromatique.



   On peut opérer par mise en réaction d'un sel d'amine tertiaire de l'acide 6-aminopénicillanique avec un composé de formule   IV    dans un milieu de chloroforme. On peut aussi procéder par la mise en réaction d'un sel alcalin de l'acide 6-aminopénicillanique dans un milieu aqueux avec la solution dans l'acétone de l'anhydride mixte. On conduit la réaction, de préférence en présence de   triéthylamine.   



   Si on conduit la réaction dans du chloroforme comme milieu, on obtient les composés de formule II sous une forme cristalline bien définie. Ce procédé est particulièrement approprié pour la préparation du sel de tri  éthylamine    de l'acide   N- (l-méthyl-2-phénylcarbamoyl-      vinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique.   



  Le produit ainsi obtenu peut tre converti en sels formés avec d'autres bases organiques ou inorganiques selon des procédés connus.



   Selon une forme d'exécution du procédé de la présente invention particulièrement préférée, on n'isole pas le composé de formule II sous forme cristalline. Dans ce cas, on fait réagir la solution cétonique de   l'anhy-    dride avec la solution aqueuse du sel alcalin de l'acide   6-aminopénicillanique.    On sépare l'acétone et on scinde le groupe protecteur à l'aide d'un acide (pH = 2-2,5). On ajuste le pH du mélange à 4,8-5 par addition de   chloro-    forme exempt d'alcool ; on obtient ainsi le trihydrate de l'acide   a-aminophénylacétamidopénicillanique sous    forme cristalline avec des rendements presque théoriques.



   On peut convertir le produit ainsi obtenu en sels selon les procédés habituels. Pour former des sels on peut utiliser des bases inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou des bases organiques, par exemple la   triéthylamine.    Si on obtient l'acide   a-aminophénylacétamidopénicillanique,    on peut le soumettre à des procédés de résolution connus afin de séparer les isomères optiquement actifs. Selon une forme d'exécution préférée du procédé, on utilise des matières de départ optiquement actives, obtenant ainsi des produits finaux sous une forme optiquement active.



   L'avantage du procédé selon la présente invention c'est que l'on peut préparer l'acide   a-aminophénylacéta-      midopénicillanique      thérapeutiquement    utile sous une   forme extrmement pure    par un procédé très économique.



   Les exemples illustrent l'invention et/ou la préparation du produit de départ.



      Exempte 1   
 A une suspension de 64,8 g d'acide   6-aminopénicilla-    nique pur et 500 ml de chloroforme sec exempt d'alcool on ajoute 84ml de   triéthylamine,    goutte à goutte en agitant, dans un bain de glace. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on refroidit à-200 C la solution limpide obtenue et on ajoute 123 g d'anhydride mixte cris  tallin    formé à partir de l'acide   N-      méthyl-2-phényl-    carbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétique et d'acide   diéthylacétique.    La température du mélange s'élève à 15o C.

   On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures puis à une température comprise entre-3   et-1      C    pendant 1 heure. On refroidit   à-200    C la solution limpide obtenue ayant un pH d'environ 7 puis on ajoute goutte à goutte 3 litres d'éther anhydre refroidis   à-200 C.    Le sel de triéthylamine précipité est collant au début, mais après abandon il devient bientôt cristallin. On isole le sel, le sèche à la température ordinaire sous vide (1 mm Hg) sur du pentoxyde de phos  phore    et le triture avec 500ml d'acétone anhydre.

   Le produit précipite sous forme de plaques hexagonales régulières que l'on filtre à la trompe, lave trois fois avec   50ml d'acétone chaque fois, et    que l'on sèche à la température ordinaire sous vide   (1    mm Hg) jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 158 g du sel de   triéthylamine    de l'acide N-(l-méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D (-)-a  aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique    sous forme de cristaux blancs comme neige. Ils fondent à 165-167  C avec décomposition. D'après la méthode de titrage   iodo-    métrique bien connue, 0,01 g du produit nécessite 15,1 ml de solution d'iode 0,01 N.



     [a]    2D = +   170       (c= 1 dans    le chloroforme) lorsque la lecture est immédiate ; et de   1570    après 30 minutes.



  L'analyse donne N =   11,      42 ouzo    ; S = 5,3    /o.   



   On peut recristalliser le produit dans du chloroforme (comme milieu) par l'addition d'une quantité égale d'éther. On obtient ainsi des polyèdres brillants.



   Exemple 2
 A une suspension de 64,8 g d'acide   6-aminopénicilla-    nique pur dans 500 ml de chloroforme sec exempt d'alcool on ajoute 84 ml de   triéthylamine    comme décrit dans 1'exemple   1,    puis on acyle le produit avec 123 g d'anhydride mixte cristallin formé à partir de l'acide   N- (l-mé-      thyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacéti-    que et d'acide   diéthylacétique.    On verse la solution chloroformée, obtenue après acylation, dans 3 litres d'éther anhydre refroidi   à-200    C. Le sel de triéthylamine de l'acide N-   (l-méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D-(-)-a-    aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique précipite sous forme de flocons solides facilement solubles.

   On agite le mélange dans un bain de glace pendant 2 heures puis on filtre le produit précipité à la trompe, le lave à l'éther anhydre puis le sèche à la température ordinaire sous   s    vide   (3 mm    Hg) sur du pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 163 g du sel de   triéthylamine    de l'acide   N- (1-      méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophényl-      acétyl-6-aminopénicillanique    blancs comme neige. Il fond à   164-167  C    avec décomposition. D'après la titration   iodométrique    bien connue, 0,01 g du produit nécessite 13,6 à 15,1 ml de solution d'iode 0,01 N.



     [a]      20 = + 1700    (c = 1 dans le chloroforme) à la lecture immédiate.



   Analyse : N = 11,18"/o (calculé : 11,45).



   Exemple 3
 On met en suspension 21,6 g d'acide 6-aminopénicillanique (pureté   98-100 /o)    dans   70 ml    d'eau distillée (que l'on a préalablement rendue exempte d'anhydride carbonique par ébullition, puis refroidie), puis, à une   tempe-    rature d'environ   00    C, avec agitation vigoureuse, on ajoute goutte à goutte une quantité de solution d'hydroxyde de sodium concentrée exempte de carbonate, suffisante pour dissoudre l'acide   6-aminopénicillanique.   



  Le pH ne doit pas tre plus alcalin que 7,8, mme momentanément ; environ 12,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 8N sont nécessaires. Le pH de la solution limpide, à peine colorée atteint 7,5-7,8. 



   On prépare un anhydride mixte à partir de 38,8   g    du sel de potassium de l'acide   N-(l-méthyl-2-phényl-      carbamoylvinyl)-D-    (-)-a-aminophénylacétique et de   chlo-    rure d'acide   diéthylacétique    dans   200 ml d'acétone.    On verse rapidement la solution du sel sodique de l'acide   6-aminopénicillanique,    préparée selon le paragraphe cidessus, à une température comprise entre-400 C et   -50O    C, dans la solution cétonique contenant l'anhydride mixte.

   En mme temps on ajoute au mélange une   solu-    tion de   14ml    de   triéthylamine    et   15 ml d'acétone.    La   température s'élève à (-20)-25oC.    On continue l'agitation et on interrompt le refroidissement. Au cours de 2 heures la température du mélange s'élève à   (-2)-0o C.   



  Le pH du mélange réactionnel limpide presque incolore contenant une quantité minime de solide est environ 6,57,0. Après l'addition de 100ml de n-butanol, on distille l'acétone en agitant. La température ne doit pas dépasser   0     C. Après addition de 40 ml d'eau, on y verse 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N au cours de 5 minutes à une   température d'environ-10oC.    On agite le mélange à -10  C pendant 25 minutes. Le pH du mélange atteint 2-2,5. On ajuste le pH à 4,8-5 par l'addition, goutte à goutte, d'une solution d'hydroxyde de sodium 8 N en agitant vigoureusement. Pendant l'addition la température ne doit pas dépasser   0O    C.



   Lors de l'addition de 150 ml de chloroforme exempt d'alcool, l'acide 6-D-(-)-a-aminophénylacétamidopénicillanique précipite immédiatement sous forme cristalline.



  On agite le mélange à 0  C pendant 3 heures, puis on le filtre à la trompe, on lave le résidu sur le filtre à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'halogène, puis le filtre à fond à la trompe, le lave à l'acétone sèche et le sèche à la température ordinaire sous vide jusqu'à poids constant.



   On obtient ainsi 23,6-25,0 g d'acide   6-D- (-)-a-amino-      phénylacétamidopénicillanique    blancs comme neige qui fondent à   203-204o    C.



   D'après la titration   iodométrique    bien connue, 0,01 g du produit nécessite 21,4 ml de solution d'iode 0,01.



     [a] D = + 234-2420    (c = 0,25 ; dans HCI 0,1 N).



   Après séchage du produit à   600    C (3 mm Hg), pendant   t    3 heures, la perte en poids représente 12 à   13  /0.    Le produit répond pleinement aux exigences du Registre
Fédéral.



   Exemple 4
 On procède comme dans l'exemple 3, sauf que l'on utilise 37,1 g du sel de sodium comme matière de départ.



  Le produit obtenu est identique à celui préparé selon 1'exemple 3.



   Exemple   5   
 Préparation de l'acide   N-6-[D-(-)-a-aminophénylacé-      tamido]-pénicillanique.   



   On prépare un anhydre mixte à partir de 21 g de sel de potassium de l'acide N-[l-méthyl-2-m-chlorophényl  carbamoylvinyl]-D-    (-)-a-aminophénylacétique et 6,72 g de chlorure de   diéthyleacétyle    dans 100ml d'acétone selon le procédé décrit plus haut. A la solution de l'anhydride on ajoute 10,8 g de la solution aqueuse du sel de sodium de l'acide   6-aminopénicillanique      à-500    C. Simul  tanément    on additionne une solution de 2,75 g de carbonate de sodium anhydre et 10 ml d'eau.



   On conduit la réaction comme décrit dans 1'exemple 3, puis on verse 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N dans le mélange réactionnel limpide incolore (pH = 6,5) au cours d'environ 5 minutes. Au cours de l'addition on maintien la température à   environ-10o C momentanément, mais    5 minutes plus tard le produit est de nouveau dissous.



  Après 30 minutes on extrait le mélange réactionnel   anhy-    dre, presque incolore, d'abord avec 15 ml de chloroforme puis deux fois avec 100 ml de chloroforme chaque fois.



  On ajuste le pH de la solution aqueuse fortement acide (pH = 2-2,5) séparée à 4,8 par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium en agitant vigoureusement à une température ne dépassant pas 00 C.



   On agite le mélange réactionnel contenant la pâte épaisse de cristaux dans de 1'eau glacée pendant 3 heures, puis on filtre le produit à la trompe et le lave à 1'eau distillée froide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'halogène.



  On sépare 1'eau par lavage du produit à l'acétone, puis on sèche le produit à la température ordinaire sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 11,25 g d'acide 6-D-   (-)-a-aminophenylacétamidopénicillanique    blanc comme neige qui fondent à   203-2040 C avec décompo-      sition.   



     Mo =    +   239-245o      (c =    0,25 dans l'eau).



   On trouve que la teneur en eau de cristallisation du produit est   13  /0.    On peut récupérer le   métachloroanilide    d'acide   acétoacétique    et l'acide   diéthylacétique    utilisés respectivement pour la préparation du sel de potassium et de l'anhydride de la solution chloroformée.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide 6-a-aminophényl- acétamidopénicillanique et de ses sels non toxiques, caractérisé en ce que l'on élimine le groupe de formule : EMI4.1 des composés de formule générale : EMI4.2 ou de leurs sels, dans laquelle formule R représente un groupe alcoyle et RI représente un groupe aromatique.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication dans lequel on ob- tient l'acide libre, caractérisé en ce que l'on convertit l'acide obtenu en un sel non toxique.
    2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on part d'un composé dans lequel ce groupe à éli- miner a la formule suivante : EMI5.1 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène.
    3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ sous leur forme optiquement active.
    4. Procédé selon la revendication ou les sous-reven- dictions 1 à 3, caractérisé en ce que l'on traite l'acide N- (l-méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophé- nylacétyl-6-aminopénicillanique avec de l'acide chlorhy- drique.
    5. Procédé selon la revendication ou les sous-revendictions 1 à 3, caractérisé en ce que l'on traite l'acide N- (1-méthyl-2-n-chlorophénylcarbamoylvinyl)-D-(-)-a- aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique avec de l'acide chlorhydrique.
CH1833167A 1966-12-30 1967-12-29 Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique CH476758A (fr)

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HUCI000687 1966-12-30

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CH476758A true CH476758A (fr) 1969-08-15

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CH1833167A CH476758A (fr) 1966-12-30 1967-12-29 Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique

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CH (1) CH476758A (fr)
CS (1) CS160635B2 (fr)
NL (1) NL6717873A (fr)
YU (1) YU33664B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231954A (en) 1979-04-20 1980-11-04 American Home Products Corporation Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom

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US4231954A (en) 1979-04-20 1980-11-04 American Home Products Corporation Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom

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Publication number Publication date
NL6717873A (fr) 1968-07-01
CS160635B2 (fr) 1975-03-28
YU256367A (en) 1977-06-30
YU33664B (en) 1977-12-31

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