BE569836A

BE569836A -

Info

Publication number: BE569836A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanol, leurs sels et leurs procédés de préparation. 



   Ces éthers répondent à la formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un radical alcoyle ou   alcoylènyle   inférieur et Ar un radical phényle portant facultativement un ou plusieurs substituants tels que par exemple atomes d'halogènes ou radicaux alcoyles inférieurs, alcoxyles infé- rieurs,   méthylènedioxyo   Par radical alcoyle ou alcoxyle inférieur, il faut entendre un radical contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 



   Les   pipéridyl-   2 aryl méthanols de formule générale : 
 EMI1.2 
 possèdent deux atomes de carbones asymétriques et peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomères appelées ci-après forme A et forme B. La forme A est géné- ralement obtenue en quantité prépondérante par réduction catalytique des ben- zoyl-2 pyridines convenablement substituées sur le noyau benzénique. Lorsqu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mélange par du chlorure de thio- nyle à froid et qu'on hydrolyse le dérivé chloré ainsi formé, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un.acide minéral ou de nitrate d'argent, on ob- tient une seule forme qui par convention est désignée sous le nom de forme B. 



   Ces deux formes A et B des pipéridyl-2 phényl méthanol se distin- guent également par des différences systématiques dans leurs spectres infrarou- geo 
L'invention concerne uniquement les éthers de la forme B à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifs. 



   Selon l'invention, les nouveaux éthers racémiques ou optiquement ac- tifs de la forme B peuvent être obtenus par l'une des méthodes suivantes réali- sées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives : 
1 ) Ethérification selon les méthodes classiques des pipéridyl-2 aryl méthanols forme B répondant à la formule générale (II) dans laquelle éven- tuellement l'atome d'azote peut être protégé par un substituant capable de s'é- liminer facilement en fin de réaction, tel qu'un radical benzyle ou acyle. 



   2 ) Condensation d'un dérivé chloré de formule générale : 
 EMI1.3 
 sur un alcool R-OH ou un dérivé alcalin de cet alcool, le radical NH pouvant 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 éventuellement être substitué provisoirement par un radical benzyle ou acyle fa- cile à éliminer. 



   Les éthers racémiques obtenus peuvent éventuellement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe. 



   Les éthers de formule (I) possèdent des propriétés stimulantes cen- trales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de l'aptitude psychique à exécuter certains tests. 



   Du fait de ces propriétés les éthers de la forme B sont donc utili- sables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépression. 



   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment ces différents procédés peuvent être mis en oeuvre : EXEMPLE 1 - 
On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures un mélange de 19,5 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B et de 2,9 g d'amidure de sodium dans 450 cm3 de toluène anhydre. On laisse refroidir, introduit 20 g   d'iodure   de méthyle et poursuit le chauffage pendant 2 heures. Après refroidis- sement, on extrait les bases par 5 fois 50 ep d'acide chlorhydrique 0,5 N. Les solutions aqueuses sont lavées à l'éther puis alcalinisées par de la soude.-On extrait à l'éther l'huile jaunâtre formée. Les extraits éthérés lavés à l'eau, puis séchés et évaporés, laissent 12,5 g d'une huile orangée que l'on dissout dans 200 cm3 d'acide acétique.

   On débenzyle par hydrogénation en présence de 1,3 g de palladium à   5%   sur noir à 80  sous une pression de 20   kg/cm2.   On filtre le catalyseur, évapore l'acide acétique sous vide, reprend par de l'eau et al-   caliniseo   Les bases   débenzylées   libérées sont extraites au chloroforme. Les solu- tions chloroformiques lavées à l'eau, séchées, puis évaporées sous vide, lais- sent une huile que l'on triture avec 20 cm 3 d'éther de pétrole. Il se forme un précipité que l'on essore et sèche. Il est constitué par 2,32 g de phényl (pi- péridyl-2) méthanol de forme B, c'est-à-dire par du produit non éthérifié. 



   Le filtrat est repis par 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydri- que dans l'éther à 150 g par litre. Le solide précipité est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle (215 cm3) et d'éthanol (10 cm3). On obtient ain- si 2,8 g de chlorhydrate de phényl méthoxy   (pipéridyl-2)   méthane de forme B fondant à 219 . Par concentration des liqueurs-mères on recueille encore 1,7 g de produit fondant à 217 . 



   Le phényl (benzyl-1   pipéridyl-2)   méthanol de forme B utilisé comme matière première peut être obtenu par benzylation du phényl (pipéridyl-2) métha- nol au moyen de chlorure de benzyle. Il fond à 91  après recristallisation dans l'hexane. 



  EXEMPLE 2.- 
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant l'io- dure de méthyle par de l'iodure d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 234 . 



    EXEMPLE 3.-    
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl   (benzyl-1   pipéridyl-2) méthanol de forme B fondant à 91  et de 29,5 g d'amidure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre.   On   ajoute   peu.,.   à peu, en 30 mi- nutes, une solution de 180 g de paratoluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm3 de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pendant 3 heures. Le mélange réactionnel refroidi est lavé à l'eau et extrait par de l'acide chlorhydrique dilué à 50  (acide 0,5 N 500 cm3 en 5 fois). Le chlorhydrate hydraté du   phényl   éthoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B précipite dans les solutions d'acide dilué servant à l'extraction.

   Après filtration et séchage, il fond vers 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   110 o   On en obtient 179 g. On libère la base à la soude et on l'extrait à l'éther. 



  On obtient 140 g d'une huile incolore que l'on dissout dans 1,1 litre d'acide acétique pur. On débenzyle en hydrogénant dans un autoclave à 70  sous une pres- sion de 20 kg/cm2 en présence de 15 g de palladium à 3,2% de palladium sur du noir pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, lave 2 fois par 50cm3 d'acide acétique et évapore sous vide à une température inférieure à 50 . On reprend le résidu d'évaporation par 500 cm3 d'eau distillée, alcalinise par 250 cm3 de les- sive de soude (d=1,33) et extrait par 1,5 litre d'éther en 3 fois. Après la- vage à l'eau et séchage les solutions éthérées sont évaporées, laissant une huile que l'on reprend par 120 cm3 d'éther contenant environ 15% d'acide chlorhydrique. 



  Le précipité obtenu est recristallisé dans 1,7 litre d'acétate d'éthyle conte- nant 20% d'éthanol. On obtient 74 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl- 2) méthane de forme B fondant à   234-235 . ,En   concentrant les liqueurs de recris- tallisation, on obtient un deuxième jet de 16 g fondant à 231 . 



  EXEMPLE 4.- 
En opérant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant le paratoluène sulfonate d'éthyle par du sulfate neutre de propyle normal on obtient le chlor-   hydrate   hydraté du phényl (n) propoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B avec un rendement de   84,5%'   
Ce chlorhydrate (22,4 g) a été directement débenzylé à 20  au sein de l'acide acétique (250 cm3) sous une légère surpression d'hydrogène (environ 10 cm d'eau), en présence de palladium (à 3,2   %)   sur noir (8 g). Après filtra- tion, évaporation de l'acide acétique et lavage à l'éther, on obtient 15,8 g de chlorhydrate de phényl (n) propoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 205  et donnant après recristallisation dans la butanone 13,2 g de produit fon- dant à 210 . 



  EXEMPLE 5.- 
En opérant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant le sulfate de propyle par du sulfate neutre de butyle normal, on obtient le chlorhydrate hy- draté du phényl (n) butoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane avec un rendement de   74%.   On libère la base correspondante (16,5 g) par de la soude, on l'extrait à l'éther, sèche, évapore et on débenzyle le résidu d'évaporation à 20  dans l'a- cide aoétique en présence de palladium (à 3,2 %) sur noir sous une légère pres- sion d'hydrogène. On évapore l'acide acétique, reprend par de l'eau, alcalinise par de la soude et extrait à l'éther.

   Après séchage, on évapore l'éther et re- prend l'huile jaune résiduelle (11,5 g) par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.   L'addi- '   tion de 18 cm3 d'une solution à 15% d'acide chlorhydrique dans l'éther provoque la précipitation de 9,5 g de chlorhydrate de phényl (n) butoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B, fondant à 189  EXEMPLE 60- 
On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 9,5 g de phé- nyl pipéridyl-2 méthanol de forme B et de 2,4 g d'amidure de sodium dans 200 cm3 de benzène anhydre. On introduit goutte à goutte une solution de 12,3 g de para- toluène sulfonate d'éthyle dans 30 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébul- lition pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi par 100 cm3 d'eau puis on l'extrait par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N en 3 fois.

   On lave les extraits acides par de l'éther, on les alcalinise par 30 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait les bases libérées par du chloroforme. Après lavage, séchage sur du carbonate de potassium et' évaporation, on obtient un ré- sidu semi-cristallin que l'on triture avec 100 cm3 d'éther de pétrole. Les cris- taux insolubles sont du phényl pipéridyl-2 méthanol de départ (4,5 g - P.F. = 
172 ). L'huile obtenue par évaporation   du   filtrat (4,5 g) a été dissoute dans 
30 cm3 de butanone et reprise par 6   cm3'd'une   solution à   15%   d'acide chlorhy- drique dans l'éther. On obtient 2 g de chlorhydrate de phényl-éthoxy (pipéri- dyl-2) méthane de forme B identique à celui décrit à l'exemple 2. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  EXEMPLE 7.- 
On fait bouillir pendant 3 heures un mélange de 11 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B (P.F. = 133 ) et de 2,15 g d'amidure de sodium dans 300 cm3 de benzène anhydre. On refroidit et on introduit 9,4 g d'iodure d'éthyle en solution dans 40 cm3 de benzène anhydre. On fait bouillir à nouveau pendant 4 heures. Après refroidissement on lave le mélange réactionnel successivement par de l'eau distillée, de l'acide dilué (HCL 0,5 N), du bicarbo- nate de sodium et enfin à nouveau par de l'eau. On sèche sur du sulfate de so- dium, on évapore et on obtient 6,7 g de phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B. 



   On porte à reflux pendant 24 heures une solution de 1,35 g de ce phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane dans 50 cm3 d'une solution à envi- ron 6% d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu puis on évapore l'éthanol. On reprend le résidu d'évaporation par de l'eau, on lave par du benzène, puis alca- linise avec de la lessive de soude (d = 1,33). On extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu obtenu (1,2 g) est trituré avec de l'éther de pétrole. La fraction insoluble fond vers 150  (0,14 g). Le résidu d'évaporation de l'éther de pétrole (0,8 g) filtré donne, après addition d'une solution d'acide chlorhy- drique dans l'éther, du chlorhydrate de phényl éthoxy   (pipéridyl-2)   méthane de forme B (0,9 g) identique à celui décrit dans les exemples 3 et 6. 



  EXEMPLE 8.- 
On fait bouiller pendant 2 heures un mélange de 29,6 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B (PF : 133 ) et de 5,9 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 19,5 g de bromure d'allyle dis- sous dans 50 cm3 de benzène et on poursuit   1¯ ébullition   pendant 3 heures. Il se forme un précipité blanc. Après une nuit de repos à la température ambiante on lave le mélange réactionnel successivement par de l'eau, de l'acide   chlorhydri-   que dilué, une solution à   2%   de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore.

   On obtient 29 g de phényl allyloxy (formyl- 1 pipéridyl-2) méthane sous forme d'une huile orangée que l'on déformyle par ébullition pendant 24 heures dans 700 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à environ   7%     (p/v)   dans le méthanol anhydre. On évapore le méthanol, on reprend le résidu par de l'eau, on lave à l'éther et on alcalinise la phase aqueuse. On extrait les bases libérées par 400 cm3 d'éther (en 4 fois), sèche sur du carbo- nate de potassium et évapore. On obtient ainsi 16,3 g de phényl allyloxy (pipé-   ridyl-2)   méthane sous forme d'huile. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout cette huile dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et on traite par 20 cm3 d'une solu- tion à   15%   d'acide chlorhydrique   (p/v)   dans l'éther anhydre.

   Il précipite 17,3 g du chlorhydrate de   phényl   allyloxy (pipéridyl-2) méthane de forme B fondant à 180-181 et dont le picrate fond à   174 .   



  EXEMPLE 9.- 
On porte à l'ébullition pendant 1 h 30 un mélange de 14,5 g de phé- nyl (benzoyl-1   pipéridyl-2)   méthanol de forme B lévogyre et de 2,03 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de toluène anhydre. On ajoute une solution de 10,4 g d'iodure d'éthyle dans 30 cm3 de toluène anhydre et on poursuit le chauffage pen- dant 2 heures. Après une nuit de repos on lave la solution toluénique successive- ment à l'eau (200 cm3), à l'acide chlorhydrique 2N (250 cm3) et à l'eau. On sè- che en présence de carbonate de potassium et on évapore le toluène sous vide à une température ne dépassant pas 50 . Le résidu d'évaporation est une huile pe- sant 12 g. On la dissout dans 20 cm3 de benzène et on ajoute 180 cm3 d'éther de pétrole.

   Il précipite 8,7 g de phényl éthoxy (benzoyl-1   pipéridyl-2)-méthane   de    forme B lévogyre fondant à 120-122  et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = -99,4  (c = l,chloroforme). Une nouvelle recristallisation dans 50 cm320 de cyclohexane donne 7,53 g de produit fondant à 122  de pouvoir rotatoire la-] D   = -106  (c = 1, chloroforme). On peut récupérer des liqueurs mères 1,08 g de pro- duit ayant les mêmes constantes. Le phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 de forme B lévogyre ainsi obtenu (8,6 g) a été   débenzoylé   par 4 h. d'ébullition en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,67 g) dans du tétrahydrofu- ranne fraîchement distillé sur sodium (260 cm3).

   On refroidit à 0  et on ajoute successivement sous agitation 0,67 cm3 d'eau distillée, 0,67 cm3 de soude 4N et 2,01 cm3 d'eau. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes à 0 . On essore le précipité minéral que l'on reprend par 50 cm3 de tétrahydrofuranne bouillant pen- dant 15 minutes. On filtre à nouveau, et on évapore les solutions tétrahydrofu- ranniques réunies à une température inférieure à 40  (sous 20 mm de mercure). Le résidu huileux obtenu (9 g) est repris par l'éther et extrait par de l'acide cnlorhydrique 2N. La phase aqueuse est alcalinisée et les bases libérées sont ex- traites par de l'éther. On lave à l'eau, sèche sur du carbonate de potassium et évapore.

   L'huile résiduelle (4,7 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle con- tenant 10% d'éthanol (60 cm3) et transformée en chlorhydrate par addition de 4,8 cm3 d'une solution à 15% d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre. 



   On obtient 2,55 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B, lévogyre fondant à 260-265  et ayant un pouvoir rotatoire spé- cifique :   [[alpha]]D 20   = - 70 (c = 1,   chloroforme).   



   Le phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme B lévogyre qui sert de matière première a été préparé par action sur le phényl   pipéridyl-2   mé- thanol de même configuration, d'un poids égal de chlorure de benzoyle pur au sein d'un mélange de potasse demi-normale et d'éther. Il fond à 170  et a un pouvoir rotatoire spécifique. 



     [[alpha]]D 20 = -   108  (c = 1, chloroforme). 



  EXEMPLE 10.- 
Le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B   dextrogyre fondant à 260-265  (Maquenne) et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = +70  (c= 1, chloroforme) peut être préparé comme son antipode par débenzoylation du phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme B dextrogyre fondant à 122  et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]]D 20 = +102  (c = 1, chloroforme) obtenu lui-même à partir du phényl (benzoyl-1 ppéridyl-2) méthanol de même configuration P.F. = 170  [[alpha]]D 20 = +108  (c = 1,chloroforme).   



  EXEMPLE 11.- 
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl (pipéridyl-2) chlorométhane, de forme B de P.F. 



  = 206-208  dans 150 cm3 d'éthanol; on évapore alors l'éthanol, triture le rési- du avec de l'éther et obtient 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl éthoxy (pipéridyl-2') méthane, forme B qui, recristallisé dans la méthyléthyloétone ou l'acétone, fond à 237 . 



   Dans cet exemple et les suivants, les dérivés chlorés servant de matière première sont obtenus par action du chlorure de thionyle sur les al- cools correspondants. 



  EXEMPLE 12.- 
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 8,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) chloro (pipéridyl-2) méthane forme B de P.F. = 160 5-161 5 dans 50 cm3déthanol; on observe la formation d'un soli-   de blanc ; filtration on obtient 7 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',   4' phényl) éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 260 . 



  EXEMPLE 13.- 
En opérant de la même manière qu'à l'exemple 12, mais dans l'isopro- panol, à partir de 2 g de chlorhydrate de   (méthylène-dioxy-3',4'phényl)-(pipé-   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 ridyl-2)-ohloro méthane, forme B de P. F. = 160 C-161 5, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) isopropyloxy (pipéridyl-2) méthane, de forme B qui, recristallisé dans   l'éthanol,   fond à   303-305 .   



  EXEMPLE 14.- 
On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition une solution de 6,5 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl   (pipéridyl-2)   chloro méthane, forme B de P.F. =   168-169    dans 50 cm3 d'éthanol. Après concentration et addition d'éther, on ob- tient 6 g de chlorhydrate de p-éthoxy phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme B qui, recristallisé dans le mélange isopropanol/éther isopropylique, fond à 232 .

Claims

RESUME.

La présente invention concerne : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux : a) les éthers de forme B racémiques et optiquement actifs de formule générale : EMI6.1 dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcoylènyle inférieur et Ar un radical phényle portant facultativement un ou plusieurs substituants tels que par exemple atomes d'halogènes ou radicaux alcoyles inférieurs, alcoxyles infé- rieurs, méthylènedioxy. b) les sels des éthers selon a).

2 ) Un premier procédé de préparation des éthers selon 1 a) caractérisé en ce que l'on éthérifie selon les méthodes classiques les pipéridyl-2 aryl méthanols forme B répondant à la formule générale : EMI6.2 dans laquelle éventuellement l'atome d'azote peut être protégé par un substi- tuant capable de s'éliminer facilement tel qu'un radical benzyle ou acyle.

3 ) Un second procédé de préparation des éthers selon 1 a) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé chloré de formule générale : EMI6.3 sur un alcool R-OH ou un dérivé alcalin de cet alcool, l'atome d'azote pouvant éventuellement être bloqué provisoirement par un radical benzyle ou acyle.

P. PON.: Sté. SOCIETE DES USINES CHIMIQUES RHONE-POULENC.

Mandataire : OFFICE KIRKPATRICK-C.T.PLUCKER.