CH373038A - Procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanolsInfo
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols de forme thréo, racémiques ou opti- quement actifs, et de leurs sels.
Ces éthers répondent à la formule
EMI0001.0015
dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcényle de 1 à 4 atomes de carbone et Ar un radical phényle ou un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène ou radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou méthylène- dioxy.
Les pipéridyl-2 aryl méthanols de formule
EMI0001.0031
possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc existez sous deux formes stéréoisomères appelées ci-après forme érythro et forme thréo. La forme érythro est généralement obtenue en quantité prépondérante par réduction catalytique des ben- zoyl-2 pyridmes convenablement substituées sur le noyau
benzénique. Lorsqu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mélange par du chlorure de thionyle à froid et qu'on. hydrolyse le dérivé chloré ainsi formé, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou de nitrate d'argent, on obtient une seule forme qui, par convention,
est désignée sous le nom de forme thréo. Ces deux formes des pipéridyl-2 phényl méthanol se distinguent également par des différences systéma tiques dans leurs spectres infrarouge.
L'invention concerne uniquement les éthers de la forme thréo à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipéridine, forme thréo, de formule
EMI0001.0078
ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule Y-R,
X et Y étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception d'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux et Q étant un atome d'hydro gène ou un substituant remplaçable par un atome d'hydrogène et en ce que, s'il y a lieu, on remplace ledit substituant parc un atome d'hydrogène.
X et Y peuvent être respectivement un groupe OH et le reste d'un estes réactif, ou X peut être un atome de chlore et Y un groupe OH ou un dérivé alcalin de celui-ci. Le substituant représenté par Q peut être un .radical benzyle ou acyle.
Les éthers racémiques obtenus peuvent éventuel lement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Les éthers de formule (1) de forme thréo possè dent des propriétés stimulantes centrales très intéres- santes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une aug mentation de l'aptitude psychique à exécuter certains tests.
Du fait de ces propriétés, ces éthers sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépression.
<I>Exemple 1</I> On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures un mélange de 19,5 g de phényl (benzyl-1 pipé- ridyl-2) méthanol de forme thréo et de 2,9 g d'ami- dure de sodium dans 450 emS de toluène anhydre. On laisse refroidir,
introduit 20 g d'iodure de mé thyle et poursuit le chauffage pendant 2 heures. Après refroidissement, on extrait les bases par 5 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N. Les solutions aqueuses sont lavées à l'éther, puis alcalinisées par de la soude.
On extrait à l'éther (huile jaunâtre formée. Les extraits éthérés lavés à l'eau, puis séchés et évaporés, laissent 12,5 g d'une huile orangée que l'on dissout dans 200 cors d'acide acétique.
On débenzyle par hydrogénation en présence de 1,3 g de palladium à 5 % sur noir à 80o sous une pression de 20 kg/cm2. On filtre le catalyseur, évapore l'acide acétique sous vide, reprend par de l'eau et alcali nise.
Les bases débenzylées libéa7ées sont extraites au chloroforme. Les solutions chloroformiques lavées à l'eau, séchées, puis évaporées .sous vide, laissent une huile que l'on triture avec 20 cm3 d'éther de pétrole. II se forme un précipité que l'on essore et sèche. Il est constitué par 2,32 g de phényl (pipéridyl-2)
mé- thanol de forme thréo, c'est-à-dire pas du produit non éthérifié.
Le filtrat est repris par 30 ce d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à 150 g par litre. Le solide précipité est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle (215 cm3) et d'éthenol (10 cm3). On obtient ainsi 2,8 g de chlorhydrate de phényl méthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo fon dant à<B>2190.</B> Par concentration des liqueurs mères,
on recueille encore 1,7 g de produit fondant à 217o.
Le phényl (benzyl 1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo utilisé comme matière première peut être obtenu par benzylation du phényl (pipéridyl-2) mé thanol au moyen de chlorure de benzyle.
Il fond à <B>910</B> après recristallisation dans l'hexane. <I>Exemple 2 .</I> En opérant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par de l'iodure d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2)
méthane de forme thréo fondant à 234o. <I>Exemple 3</I> On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 91o et de 29,5 g d'amidure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre.
On ajoute peu à peu, en 30 minutes, une solution de <B>180</B> g de paratoluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm3 de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pen dant 3 heures. Le mélange réactionnel refroidi est lavé à l'eau et extrait par de l'acide chlorhydrique dilué à 50o (acide 0,5 N 500 cm3 en 5 fois).
Le chlorhydrate hydraté du phényl éthoxy (be:nzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo précipite dans les solutions d'acide dilué servant à l'extraction. Après filtration et séchage, il fond vers<B>1100.</B> On en obtient 179 g. On libère la base à la soude et on l'extrait à l'éther.
On obtient 140 g d'une huile inco- lore que l'on dissout dans 1,1 litre d'acide acétique pur. On débenzyle en hydrogénant dans un autoclave à<B>700</B> sous une pression de 20 kg/cm2 en présence de 15 g de palladium à 3,2 % de palladium sur du noir pendant 3 heures.
On filtre le catalyseur, lave 2 fois par 50 cm3 d'acide acétique et évapore sous vide à une température inférieure à<B>500.</B> On reprend le résidu d'évaporation par 500 em3 d'eau distillée, alcalinise par 250 ce de lessive de soude (d = 1,33) et extrait par 1,5 litre d'éther en 3 fois. Après lavage à l'eau et séchage, les solutions éthérées sont évapo rées, laissant une huile que l'on reprend par 120 em3 d'éther contenant environ 15 % d'acide chlorhydri que.
Le précipité obtenu est recristallisé dans 1,7 litre d'acétate d'éthyle contenant 20 % d'éthanol. On obtient 74 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipé- ridyl-2) méthane de forme thréo fondant à 234-235o. En concentrant les liqueurs de recristallisation, on obtient un deuxième jet de 16 g fondant à 231,1. <I>Exemple 4</I> En opérant comme dans l'exemple 3,
mais en remplaçant le paratoluène sulfonate d'éthyle par du sulfate neutre de propyle normal, on obtient le chlorhydrate hydraté du phényl (n) propoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo avec un rende ment de 84,5 %.
Ce chlorhydrate (22,4 g) a été directement dé benzylé à 20o au sein de l'acide acétique (250 cm3) sous une légère surpression d'hydrogène (environ 10 cm d'eau), en présence de palladium (à 3,2 % ) sur noir (8 g).
Après filtration, évaporation de l'acide acétique et lavage à l'éther, on obtient 15,8 g de chlorhydrate de phényl (n) propoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo fondant à 205 et donnant après recristallisation dans la butanone 13,2 g de produit fondant à 210o. <I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 4,
mais en remplaçant le sulfate de propyle par du sulfate neu tre de butyle normal, on obtient le chlorhydrate hydraté du phényl (n) butoxy (benzyl-1 pipéridyl-2) méthane avec un rendement de 74 %.
On libère la base correspondante (16,5 g) par de la soude, on l'extrait à l'éther, sèche, évapore et on débenzyle le résidu d'évaporation à 20o dans l'acide acétique en présence de palladium (à 3,2 %) sur noir sous une légère pression d'hydrogène. On évapore l'acide acé tique, reprend par de l'eau, alcalinise par de la soude et extrait à l'éther. Après séchage, on évapore l'éther et reprend l'huile jaune résiduelle (11,5 g) par 200 cm3 d'acétate d'éthyle.
L'addition de 18 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther provoque la précipitation de 9,5 g de chlor- hydrate de phényl (n) butoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo, fondant à 189o.
<I>Exemple 6</I> On chauffe à reflux pendant une heure un mé lange de 9,5 g de .phényl pipéridyl-2 méthanol de forme thréo et de 2,4 g d'amidure de sodium dans 200 cm3 de benzène anhydre.
On introduit goutte à goutte une solution de 12,3 g de paratolui < ne sul- fonate d'éthyle dans 30 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébullition pendant 2 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi par 100 cm3 d'eau, puis on l'extrait par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N en 3 fois.
On lave les extraits acides par de l'éther, on les alcalinise par 30 em3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait les bases libérées par du chloroforme. Après lavage, séchage sur du carbo nate de potassium et évaporation, on obtient un résidu semi-cristallin que l'on triture avec 100 cm3 d'éther de pétrole.
Les cristaux insolubles sont du phényl pipéridyl-2 méthanol de départ (4,5 g - P. F. = 1720. L'huile obtenue par évaporation du filtrat (4,5 g) a été dissoute dans 30 cm3 de butanone et reprise par 6 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther. On obtient 2 g de chlor hydrate de phényléthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo identique à celui décrit à l'exemple 2.
<I>Exemple 7</I> On fait bouillir pendant 3 heures un mélange de 11 g de phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo (P. F. = 133o) et de 2,15 g d'amidure de sodium dans 300 cm3 de benzène anhydre. On refroidit et on introduit 9,4 g d'iodure d'éthyle en solution dans 40 crus de benzène anhydre. On fait bouillir à nouveau pendant 4 heures.
Après refroi dissement, on lave le mélange réactionnel successive ment par de l'eau distillée, de l'acide dilué (HCl 0,5 N), du bicarbonate de sodium et enfin à nouveau par de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et on obtient 6,7 g de phényl éthoxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo.
On porte à reflux pendant 24 heures une solu tion de 1,35 g de ce phényl éthoxy (formyl-1 pipéri- dyl-2) méthane dans 50 cm3 d'une solution à environ 6 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, puis on évapore l'éthanol. On reprend le résidu d'évaporation par de l'eau, on lave par du benzène, puis alcalinise avec de la lessive de soude (d = 1,33).
On extrait à l'éther, sèche et évapore. Le résidu ob tenu (1,2 g) est -trituré avec de l'éther de pétrole. La fraction insoluble fond vers 1500 (0,14 g). Le résidu d'évaporation de l'éther de pétrole (0,8 g) filtré donne, après addition d'une solution d'acide chlor hydrique dans l'éther, du chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo (0,9 g) identique à celui décrit dans les exemples 3 et 6.
<I>Exemple 8</I> On fait bouillir pendant 2 heures un mélange de 29,6 g phényl (formyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo (P. F.
=133o) et de 5,9 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 19,5 g de bromure d'allyle dissous dans 50 em3 de benzène et on poursuit l'ébullition pendant 3 heu res. Il se forme un précipité blanc.
Après une nuit de repos à la température ambiante, on lave le mé lange réactionnel successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et de l'eau.
On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On obtient 29 g de phényl allyloxy (formyl-1 pipéridyl-2) méthane sous forme d'une huile orangée que l'on déformyle par ébullition pendant 24 heures dans 700 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à environ 7 % (p/v) dans le méthanol anhydre.
On évapore le méthanol, on reprend le résidu par de l'eau, on lave à l'éther et an alcalinise la phase aqueuse. On extrait les bases libérées par 400 cm3 d'éther (en 4 fois), sèche sur du carbonate de potassium et évapore. On obtient ainsi 16,3 g de phényl allyloxy (pipéridyl-2) méthane sous forme d'huile.
Pour préparer le chlor- hydrate, on dissout cette huile dans 200- cm3 d'acé tate d'éthyle et on traite par 20 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique (p/v) dans l'éther anhydre. Il. précipite 17,3 g du chlorhydrate de phényl allyloxy (pipéridyl-2)
méthane de forme B fondant à<B>180-1810</B> et dont le picrate fond à 174o. <I>Exemple 9</I> On porte à l'ébullition pendant 1 h 30 un mé- lange de 14,5 g de phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo lévogyre et de 2,
03 g d'amidure de sodium dans 500 cm3 de toluène an- hy & e. On ajoute une solution de 10,4 g d'iodure d'éthyle dans 30 cmB de toluène anhydre et on poursuit le chauffage pendant 2 heures.
Après une nuit de repos, on lave la solution toluén'que succes sivement à l'eau (200 cm3), à l'acide chlorhydrique 2N (250 cm3) et à l'eau. On sèche en présence de carbonate de potassium et on évapore le toluène sous vide à une température ne dépassant pas 500. Le résidu d'évaporation est une huile pesant 12 g.
On la dissout dans 20 crus de benzène et on ajoute 180 cm3 d'éther de pétrole. Il précipite 8,7 g de. phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo lévogyre fondant à 120-1221) et avant un pouvoir rotatoire spécifique
EMI0003.0208
chloroforme).
Une nouvelle recristallisation dans 50 cm3 de cyclohexane donne 7,53 g de produit fon dant à 122o de pouvoir rotatoire
EMI0003.0215
(c = 1, chloroforme). On peut récupérer des liqueurs mères 1,08 g de produit ayant les mêmes constantes. Le phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2)
méthane de forme thréo lévogyre ainsi obtenu (8,6 g) a été dé- benzoylé par 4 h d'ébullition en présence dlydrure de lithium et d'aluminium (0,67 g) dans du t6tra- hydrofuranne fraîchement distillé sur sodium (260 cm3). On refroidit à 00 et on ajoute successi vement sous agitation 0,67 cm3 d'eau distillée, 0,67 cm,
de soude 4N et 2,01 cm3 d'eau. On pour suit l'agitation pendant 20 minutes à 00. On essore le précipité minéral que l'on reprend par 50 cm3 de tétrahydrofuranne bouillant pendant 15 minutes. On filtre à nouveau, et on évapore les solutions tétra- hydrofuranniques. réunies à une température infé rieure à 40 (sous 20 mm de mercure). Le résidu huileux obtenu (9 g) est repris par l'éther et extrait par de l'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est alcalinisée et les bases libérées sont extraites par de l'éther. On lave à l'eau, sèche sur du carbonate de potassium et évapore. L'huile résiduelle (4,7 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle contenant 10 % d'éthanol (60<I>ce-)</I> et transformée en chlorhydrate par addition de 4,8 cm3 d'une solution à 15 % d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre.
On obtient 2,55 g de chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo, lévo- gyre fondant à 260-265 et ayant un pouvoir rota toire spécifique 1
EMI0004.0032
chloroforme).
Le phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de forme thréo lévogyre qui sert de matière première a été préparé par action sur le phényl pipéridyl-2 méthanol de même configuration, d'un poids égal de chlorure de benzoyle pur au sein d'un mélange de potasse demi-normale et d'éther.
Il fond à 170o et a un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = -108,1 (c = 1, chloroforme). <I>Exemple 10</I> Le chlorhydrate de phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo dextrogyre fondant à 260 2650 (Maquenne) et ayant un pouvoir rotatoire spécifique
EMI0004.0055
chloroforme)
peut être préparé comme son antipode par débenzoylation du phényl éthoxy (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthane de forme thréo dextrogyre fondant à 122o et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = -f- 1020 '(c = 1, chloroforme)
obtenu lui-même à partir du phényl (benzoyl-1 pipéridyl-2) méthanol de même configuration P. F. = 170() [a]D = -I- 1080 (c = 1, chloroforme). <I>Exemple 11</I> On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 3 g de chlorydrate de p-méthoxyphényl (pipéridyl-2) chlorométhane, de forme thréo de P.
F. = 206-208 dans 150 cm2 d'éthanol ; on éva pore alors l'éthanol, triture le résidu avec de l'éther et obtient 3 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans la méthyléthylcétone ou l'acétone, fond à 237 .
Dans cet -exemple et les suivants, les dérivés chlorés servant de matière première sont obtenus par action du chlorure de thionyle sur les alcools correspondants.
<I>Exemple 12</I> On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures une solution de 8,8 g de chlorhydrate de (méthylène- dioxy-3', 4' phényl) chloro (pipéridyl-2) méthane, forme thréo de P.
F. = 160,5-161,5o dans 50 cm3 d'éthanol ; on observe la formation d'un solide blanc ; par filtration, on obtient 7 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl) éthoxy (pipéridyl- 2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 260 . <I>Exemple 13</I> En opérant de la même manière qu'à l'exem ple 12,
mais dans l'isopropanol, à partir de 2 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3',4' phényl)-(pipé- ridyl - 2) - chloro méthane, forme thréo de P. F.
= 160,5-161,5o, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3'4' phényl) isopropyloxy (pipé- ridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans l'éthanol, fond à 303o-3050. <I>Exemple 14</I> On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition une solution de 6,5 g de chlorhydrate de p-éthoxyphényl (pipéridyl-2) chloro méthane, forme thréo de P. F.
= 168 -169o dans 50 cm3 d'éthanol. Après concen tration et addition d'éther, on obtient 6 g de chlor- hydrate de p-éthoxy phényl éthoxy (pipéridyl-2) méthane de forme thréo qui, recristallisé dans le mélange isopropanol/éther isopropylique, fond à 232 .
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des éthers de forme thréo racémiques et optiquement actifs, ainsi que de leurs sels, de formule EMI0004.0151 dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcényle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Ar un radical phényle ou un radical phényle substi tué par au moins un atome d'halogène ou radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou méthylèned'ioxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipéridine, forme thréo, de formule EMI0004.0157 ou un sel de celui-ci,avec un composé de formule Y-R, X et Y étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception d'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux et Q étant un atome d'hydro gène ou un substituant remplaçable par un atome d'hydrogène et en ce que, s'il y a lieu, on remplace ledit substituant par un atome d'hydrogène. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, pour la prépa ration d'un éther optiquement actif, caractérisé en ce que l'on effectue la résolution optique de l'éther racémique obtenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR744691 | 1957-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH373038A true CH373038A (fr) | 1963-11-15 |
Family
ID=8704666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6183958A CH373038A (fr) | 1957-08-01 | 1958-07-16 | Procédé de préparation de nouveaux éthers de pipéridyl-2 aryl méthanols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH373038A (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052383A (en) | 1974-10-30 | 1977-10-04 | Schering Corporation | N-diphenylalkyl-2-benzyl azacyclic compounds |
| US4140780A (en) | 1975-10-24 | 1979-02-20 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions comprising N-diphenylalkyl-2-benzyl azacyclic compounds and methods for their use |
| US4173566A (en) | 1974-10-30 | 1979-11-06 | Schering Corporation | 1-Benzhydryl-2-cyanoazetidine |
-
1958
- 1958-07-16 CH CH6183958A patent/CH373038A/fr unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052383A (en) | 1974-10-30 | 1977-10-04 | Schering Corporation | N-diphenylalkyl-2-benzyl azacyclic compounds |
| US4173566A (en) | 1974-10-30 | 1979-11-06 | Schering Corporation | 1-Benzhydryl-2-cyanoazetidine |
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