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NOUVEAUX ETHERS BASIQUES ET LEURS SELS ET PROCEDES POUR LEUR
PREPARATION.
La présente invention concerne à titre de produits industriels nou- veaux des éthers basiques répondant à la formule générale :
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où R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, R3 un radical alcoyle inférieur, Z un atome doxygène ou un atome de soufre et R4, R5, R6, R7 et R8 des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes amines, des groupes hydroxyle ou des groupes alcoyle ou alcoxygènés inférieurs.
Les nouveaux éthers basiques exercent une action sur le système nerveux végétatif. Ils sont susceptibles d'être utilisés comme intermédiaires dans la fabrication de produits pharmaceutiques.
L'invention concerne encore un procédé de préparation deséthers, basiques ci-dessus décrits, caractérisés parce qu'on fait agir sur des composés renfermant le radical
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où R4, R5, R6, R7, R8 et Z possèdent la signification donnée ci-dessus, et renfermant l'un ou l'autre des groupes actifs suivants
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où R1 et R2 possèdent la signification donnée ci-dessus, où R est un atome d'hy- drogène ou un radical transformable en un atome d'hydrogène, X un groupe amine, formylamine ou nitré, et Y un atome d'halogène, un radical arylique- ou un ra- dical alcoyl-sulfonyl-oxygéné, ou ne renfermant aucun de ces groupes, des com- posés répondant à l'une ou l'autre des formules générales ci-après :
EMI2.2
où R, R1, R2, X et Y possèdent la signification indiquée plus haut,et éventuel- lement aussi, en même temps, un réducteur.
Un premier mode de réalisation du procédé de préparation des éthers basiques de l'invention est caractérisé parce que l'on fait agir sur un composé représenté par la formule
EMI2.3
où R4à R8 possèdent la signification précitée ou sont des radicaux transforma- bles par des moyens connus en de tels groupes, un- composé de la formule
R3 X où X est un groupe aminé ou formylamine., ou un groupe pouvant être transformé au cours de la réaction en un groupe amine, par exemple un groupe nitré, et, simultanément, un réducteur et le cas échéant on transforme les radicaux R4 à R8 en groupes tels qu'indiqués précédemment.,
Un autre mode de réalisation du procédé est caractérisé parce que l'on fait agir sur un composé de la formule
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où X possède la signification précitée un alcanal ou une alcanone correspon- dent au radical R3
R3 = 0 et, simultanément un réducteur et on transforme le cas échéant les restes R4 à R8 en groupes tels qu'indiqués précédemment.
Suivant une variante de mise en oeuvre de ce mode de réalisation on soumet ensemble à la réduction par exemple une aldéhyde ou une cétone cor- respondant à la formule générale et une aminé. Comme réducteurs on peut em- ployer des réducteurs connus tels que zinc et acides minéraux. On choisira avantageusement l'hydrogène activé par voie catalytique.
Un autre réducteur avantageux est l'acide formique. On peut alors employer les amines à l'état libre ou formylé. Lorsque la réaction est termi- née, on élimine le groupe formyle introduit dans molécule par hydrolyse par un acide minéral. On peut aussi faire réagir les cétones et les aldéhydes sous forme de leurs cétals ou acétals correspondants.
Suivant une autre variante de mise en oeuvre de ces modes de réali- sation de l'invention on soumet ensemble à la réduction la cétone ou l'aldéhyde correspondant au composé de la formule générale ci-dessus indiquée et le déri- vénitré correspondant au radical R3.
Là encore on utilise préférablement comme réducteur l'hydrogène activé par voie catalytique.
Un autre mode de réalisation du procédé de préparation des éthers basiques suivant l'invention est caractérisé
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dans laquelle les groupes R4 à R8 ont les significations précitées ou sont des radicaux transformables en de tels groupes par des moyens connus et R un atome d'hydrogène ou un radical transformable en un atome d'hydrpgène par hydrogéno- lyse ou par hydrolyse, sur un composé représenté par la formule
R3 Y où Y est un radical chimiquement actif tel un atome d'halogène ou un radical arylique ou alcoyl-sulfonyl-oxygéné et le cas échéant on transforme les radi- caux R4 à R8 en groupes tels que ci-dessus décrits et R en un atome d'hydrogène.
Encore un autre mode de réalisation du procédé de préparation sui- vant l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé repré- senté par la formule
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sur un composé représenté par la formule
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et le cas échéant on transforme les radicaux R 4 à R8 en groupes tels que cidessus cités et R en un atome d'hydrogène.
Suivant une variante de mise en oeuvre de ces modes de réalisation, on fait réagir un aryloxy ou arylthioalcanol sous la forme d'un de ses esters chimiquement actifs par exemple sous forme de son ester d'hydracide halogéné, ou de son ester d'acide aryl- ou alcoyl sulfonique, sur une amine correspondant à la formule R3 - NE - R où R est un atome d'hydrogène ou un radical séparable par hydrolyse tel qu'un radical acyl- alcoyl- ou arylsulfonyle ou un radical
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séparable par hydrogénolyse tel qu'un radical benzyle. On peut également ajouter un agent fixant les acides. Dans beaucoup de cas l'amine est utilisée en excès, comme milieu de condensation. Dans le cas où R est un radical acyle ou sulfonyle, on peut aussi employer un sel d'un tel composé.
Mais on peut aussi employer comme milieu un agent fixateur des acides d'usages courant tel que par exemple un oxyde alcalin, une amide alcaline ou un hydroxyde alcalin etc. Les groupes hydroxyle libres dans le radical arylique sont préférablement protégés avant la réaction; par acétylation, carbéthoxylation, benzylation ou carboxybenzylation. Les groupes amine libres sont protégés le plus simplement par acétylation.
Ces ràdicaux peuvent être séparer facilement après la réaction par hydrolyse ou hydrogénalyse.
Une seconde variante de mise en oeuvre des modes de réalisation précédents du procédé consiste à faire réagir une aryloxy- ou éventuellement une thioalxoylamine répondant à la formule
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sur un ester chimiquement actif d'un alcanol correspondant à R3.
Enfin, encore un autre mode de réalisation du procédé de l'invention du procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé chimiquement actif renfermant le radical
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sur un composé cédant le radical
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où R a la signification précitée, et on transforme le cas échéant les radicaux R4 à R8 en groupes tels que ci-dessus cités et R en un atome d'hydrogène.
On peut par exemple faire réagir un phénol ou un tiophénol sur 1-les- ter d'un hydracide halogéné et d'un aminoalcool. On emploie de préférence un sel d'un hydracide halogéné et d'un aminoalcool à partir duquel on libère l'halogénure d'aminoalcoyle chimiquement actif au moyen d'un excès en agent de condensation.
On peut aussi remplacer l'atome d'hydrogène du groupe amine par un groupe benzyle et faire entrer directement dans la réaction l'halogénure d'aminoalcoyle libre.
Après la fin de la réaction, on sépare facilement le groupe benzyle par hydrogé- nération catalytique.
Dans tous les procédés indiqués,,on fait entrer en réaction des composés contenant le radical
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où R4, R5, R6, R7 et Rg peuvent être des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes aminé ou hydroxyle des groupes alcoyle ou alcoxygénés inférieurs:, ou des radicaux susceptibles d'être transformés en de tels groupes par des moyens connuso
Les radicaux susceptibles d'être transformés en groupements hydroxyle par exemple par hydrogénolyse par hydrolyse ou diazotation sont les radicaux benzyloxy, benzydryloxy-, carboxy-benzyle, carbalcoxy-, acyloxy- ou bien le
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groupe amine.
Les radicaux transformables en groupes amine par exemple par réduc- tion hydrolyse ou dégradation, sont : les groupes nitrés., nitrosé, benzylamine., carboxybenzylamine, acylamine ou azométhine, ou carboxyamide,
Les groupes phénol libres, peuvent être facilement transformés en groupes alcoxy- et les groupes amine, par diazotation et par la réaction' de Sandmeyer, en atome d'halogène.
Tous les éthers basiques ainsi obtenus peuvent aussi être obtenus sous forme de leurs sels d'acides minéraux ou organiques
Tels sont les chlorhydrates, facilement cristallisables et se dis- solvant bien dans l'eau.
De même les salicylates et entre autres les p-aminosalicylates, cristallisent bien et se dissolvent suffisamment dans l'eau avec une réaction pratiquement neutreo EXEMPLE I
On agite ensemble dans un autoclave 78,5 go de phénoxyacétone, 120 cc d'une solution aqueuse à 33 % de méthylamine, 120 cc d'éthanol et 10 g. de nickel Raney, avec de l'hydrogène, sous une pression initiale de 77 atm. et à une tem- pérature de 80-90 C.
Après 4 heures., la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, le catalyseur est filtré sous aspiration ou lavé à l'éthanol., et on concentre le filtrat au bain-marieo On acidifie à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait plusieurs fois par sécouage avec de l'éther pour éliminer la phénoxyacétone non transformée.
On rend la solution aqueuse acide fortement alcaline par une les- sive de soude concentrée, on extrait plusieurs fois par secouage avec de l'é- ther, on sèche sur de la potasse les solutions éthérées réunies puis on les évapore à sec. On distille le résidu sous vide et on obtient ainsi le 1-phénoxy- 2-(N-méthylamino)-propane à l'état d'huile incolore dont l'odeur évoque celle des amines, bouillant de 108 à 110 c. sous une pression de 11 mm de mercure.
La quantité obtenue est en moyenne de 45 à 60 g.
La nouvelle base est miscible avec les solvants usuels et très peu soluble dans l'eauo Son chlorhydrate fond de 96 à 98 c, se dissout très faci- lement dans l'eau en donnant une solution de pH 6,2-6,3, et se dissout facile- ment dans l'éthanol et le chloroforme. Le chlorhydrate se dissout très peu''. dans l'acétone et l'ester acétique.
EXEMPLE 2.
On peut aussi obtenir le 1-phénoxy-2-n-méthylamino-propane, préparé dans l'exemple I, à partir de la phénoxyacétone et de la méthylamine avec de l'hydrogène sans employer la pression mais en utilisant un catalyseur au pla- tine.
On hydrogène 30 g. de phénoxyacétone, 45 ce d'une solution aqueuse à 33% de méthylamine, 25 cc d'éthanol et 6 g. de charbon platiné (à 10 %) dans une secoueuse à la pression normale. Après 31 heures¯, 85 % de la quantité théo- rique d'hydrogène est absorbé. On sépare le catalyseur en filtrant sous aspi- ration, on dilue le filtrat par de l'eau, on l'acidifie par de l'acide chlorhy- drique et extrait les fractions neutres (principalement le l-phénoxy-2-propanol) par de l'éthero On traite la solution aqueuse acide de la façon habituelle c'est-à-dire qu'on alcalinise, on l'extrait par de l'éther, on sèche l'éther, on évapore à sec et on distille sous video
On obtient 13 à 14 g de 1-phénoxy-2-méthylamino-propane,
c'est-à- dire de 39 à 42 % du rendement théorique EXEMPLE 3.
On peut encore préparer le 1-phénoxy-2-N-méthyl-aminopropane de la manière suivanteo
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On secoue ensemble 70 g. de phénoxyacétone, 60 g. de nitrométhane- et 20 cc d'éthanol en présence de 10 g. de nickel Raney sous une pression d'hy- drogène de 140 atm. à une température de 60 à 70 c pendant 16 heures. On pour- suit le traitement de la manière habituelle et on purifie le 1-phénoxy-2-N-mé- thalaminopropane en passant par le chlorhydrate.
EXEMPLE 4.
On secoue ensemble 175 g. de phénoxyacétone, 270 cc d'isopropyla- mine et 250 cc de méthanol en présence de 20 g de nickel Raney avec de l'hydro- gène sous une pression initiale de 120 atm. à 20 c, Après 6 heures, on chauffe à 70-80 e et on maintient pendant 20 heures à cette température. On filtre le catalyseur sous aspiration, on lave à l'éthanol et concentre sous vide les solutions alcooliques réunies. On poursuit le traitement comme dans l'exemple I, et on obtient le 1-phénoxy-2(N-ispropylamino)-propane sous forme d'une huile incolore bouillant de 117 à 119 c sous une pression de 11 mm de mercure. Ce composé est miscible à tous les solvants usuels, excepté l'eau dans laquelle il. est très peu soluble.
Le chlorhydrate de la base, facilement soluble dans l'eau, fond de 136 à 137 c, et peut être recristallisé dans l'acétone ou l'ester acétique.
EXEMPLE 5.
On peut aussi obtenir le 1-phénoxy-2-(N-isopropylamino)-propane obtenu dans l'exemple 4 de la manière suivante.
On secoue ensemble 90 g. de l-phénoxy-2-amino-propane et 115 cc d'acétone en présence de 10 à 12 g. environ de nickel Raney, pendant 4 heures, sous une pression d'hydrogène de 150 atm. à 80 C.
On sépare ensuite le nickel Raney en filtrant sous aspiration, on lave à l'alcool, on évapore directement à sec les filtrats alcooliques et enfin on distille le résidu sous vide. On obtient 16 g. d'une huile bouillant de 122 à 125 c sous une pression de 14 à 16 mm de mercure, c'est-à-dire 66,5 % du rendement théorique. La transformation de cette huile en chlorhydrate et l'analyse de ce dernier montre qu'il ne s'est pas formé de quantités apprécia- bles d'amine tertiaire.
Point de fusion du chlorhydrate : 135-137 Analysé : C calculé : 62,71 % trouvé : 62,75 % " H " 8,78 % tt : 8,92 % " : N " : 6,10 % tt : 6,15 % " Cl " 15,44 % " 15,38% EXEMPLE 6.
Dans un autoclave à agiration on hydrogène 68 g. de phénoxyacétal- déhyde, 70 go d'isopropylamine, et 150 cc d'éthanol en présence de 10 g. de nickel Raney sous une pression initiale de 60 atm. et à 60 . Après 3 heures la quantité théorique d'hydrogène est absorbée.
Après séparation du catalyseur on concentre par évaporation sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à @ réaction acide et on ex- trait par secouage avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse, on l'ex- trait par secouage avec de l'éther et après séchage de l'éther on évapore à sec. On rectifie le résidu sous vide et on obtient ainsi le 1-phénoxy-2-N-iso- propylamino-éthane à l'état d'une huile incolore bouillant de 131 à 132 C sous une pression de 20 mm. Le nouveau composé se dissout facilement dans les aci- des et les solvants organiques, mais difficilement dans l'eau.
EXEMPLE 7.
Dans un autoclave on secoue ensemble 22,4 g. de p-oxyphénoxyacétone (f : 107-111 , eb : 0,1 mm, 140 c) 65 cc de solution de méthylamine dans l'étha- nol et 10 g de nickel Raney, à la température ambiante, sous une pression ini- tiale de 150 atm. d'hydrogène. Après 20 heures, la quantité théorique d'hydro- gène est absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol et évapore à sec sous vide les filtrats alcooliques réunis. Le rési-
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du est facilement soluble dans l'acide chlorhydrique mais difficilement solu- ble dans l'eau.
On le dissout dans 100 ce d'acide chlorhydrique 2n et on ex- trait 3 fois avec de l'éthero La solution chlorhydrique ainsi purifiée est filtrée avec du charbon sur un filtre durci. On alcalinise avec précaution et obtient le p-oxyphénoxy-2-méthylaminopropane, avec un rendement de 50 % du rendement théorique, à l'état de petites aiguilles incolores fondant de 114 à 116 c. Le chlorhydrate de la nouvelle combinaison fond de 168,5 à 170 c et est soluble dans l'eau.
EXEMPLE 8.
On dissout 19,2 go de 2.oxyphénoxyacétone (f 98-99 ) et 20,6 g. d'isopropylamine dans 30 cc de méthanol et on fait réagir la solution sur 4 g. environ de nickel Rsneyo On agite le tout à 20 dans un autoclave sous une pression d'hydrogène de 120 atm. pendant 12 heures.
On sépare aussitôt le mélange réactionnel du catalyseur et on, le concentre par évaporation sous vide au bain-Marie. On reprend le résidu hui- leux par de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait la solution par de l'éther. On sépare l'éther et on le rejette, on alcalinise les fractions aqueu- ses acides par du carbonate de soude et on extrait de nouveau plusieurs fois avec de l'éther. On déshydrate la solution éthérée, on l'évapore à sec et on distille le résidu sous vide.
On obtient après 2 distillations 14,8 go de 1-(2'-oxyphénoxy)-2- (N-isopropyl)-aminopropane distillant à 126 à 128 c sous une pression de 12 mm.
La nouvelle base se présente sous forme d'une huile amie pâle, difficilement soluble dans l'eau, facilement soluble dans les solvants organiques, l'acide chlorhydrique, et la lessive de soude dilués. Le chlorhydrate de cette base fond, après recristallisation dans l'acétone, vers 128-129 c et se dissout fa- cilement dans l'eau et l'acétone.
EXEMPLE 9.
On peut aussi obtenir le 1-(2'oxyphénoxy)-2-(N-isopropylamino)-pro- pane de la manière suivante.
On secoue ensemble 83 g. de 1-(2-oxyphénoxy)-s-aminopropane, 150 cc d'acétone et 10 g. environ de nickel Raney, pendant 6 heures, sous une pres- sion d'hydrogène de 150 atm. et à 80 . Après refroidissement, on élimine le catalyseur en filtrant sous aspiration, on concentre le filtrat au bain-Marie et on distille le résidu sous vide. On obtient le 1-(2'oxyphenoxy-2-(N-iso- propylamino)-propane constituant la fraction principale impure, distillant de 115 à 120 sous une pression de 10 mm.
Par transformation de ce produit en chlorhydrate et recristallisation dans l'acétone, on peut facilement purifier la baseo EXEMPLE 10
On hydrogène un mélange de 89 go de 2-méthoxyphénoxycétone (f = 36 - 38 c), 110 go d'une solution aqueuse à 33% de méthylamine, 250 cc de méthanol et 30 g. de nickel Raney, dans un autoclave à 20 c, sous une pression d'hydro- gène de 60 atm. Après 44 heures, la solution réactionnelle est séparée du ca- talyseur et évaporée à sec au bain-Marie. On reprend le résidu par 250 cc d'a- cide chlorhydrique binormal et l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Par. traitement des extraits éthérés, on récupère 45 go environ de 2-méthoxyphénoxy- cétone non transformé.
On sèche la solution éthérée sur de la potasse et on évapore à sec. Le résidu distillé sous vide donne 30 g. de 1-(2'-méthoxyphé- noxy)-2-méthylaminopropane. La nouvelle base bout vers 140-141 c sous une pres- sion de 12,5 mm et se dissout très difficilement dans l'eau mais facilement dans les acides minéraux et les solvants organiques. Le chlorhydrate de la nouvelle base, après recristallisation dans l'acétone, fond de 136 à 136,5 et se dissout facilement dans l'eau et l'éthanol.
EXEMPLE 11.
On hydrogène un mélange de 120 go de 2-méthoxyphénoxyacétone, 190cc d'isopropylamine, 480 cc de méthanol et 30 g. de nickel Raney, sous une pression
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,d'hydrogène de 100 atm., à 20 environ, dans un autoclave à secousses. Après 60 heures, on chauffe à 70 et abandonne le mélange 12 heures à cette tempéra- ture.,
Après refroidissement, on sépare la solution réactionnelle du cata- lyseur et on la concentre au bain-Marie. On reprend le résidu par 330 cc d'a- cide chlorhydrique binormal et on extrait la solution acide plusieurs fois à l'éther. Par traitement de la solution éthérée on récupère 60 g. environ de la 2-méthoxyphenoxyacétone entrée en réaction à l'état pur.
On alcalinise fortement les solutions chlorhydriques. On reprend à l'éther la base huileuse qui se sépare, on déshydrate l'éther et on le con- centre. Le résidu donne une huile incolore distillant de 1500 à 1510 sous une pression de 14 à 15 mm de mercure, qui se solidifie à l'état cristallin et fond
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ensuite entre 32,5 et 3l Le l-(2'-méthoxyphénoxy)-2-isopropylaminopropane se dissout très peu dans l'eau, facilement dans les acides minéraux dilués et les solvants organiques.
Le chlorhydrate de la base, après recristallisation dans l'ester acétique, fond de 134,5 à 137 c et se dissout facilement dans l'eau et l'acé- tone. Le picrate fond de 133 à 134 et cristallise en forme de cubes dans l'é- ther.
EXEMPLE 12
On hydrogène un mélange de 40 g. de 2', 4', 6' - triméthylphénoxya- cétone (eb = 141-144 sous 12 mm), 30 g d'isopropylamine, 150 cc de méthanol et 50 g. de nickel Raney, sous une pression d'hydrogène de 120 atm. à 20 c environ, dans un autoclave à secousse.
On sépare la solution réactionnelle du catalyseur et on la concen- tre au bain-Marie par évaporation. On obtient un résidu huileux qu'on reprend par de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait par de l'éther. Par traite- ment de la solution éthérée, on récupère 10 g. environ de l'acétone de départ à l'état pur. On alcalinise la solution aqueuse, on reprend par de l'éther l'amine huileuse qui se sépare, on déshydrata la solution éthérée et on l'éva- pore a sec.
Par distillation du résidu, on obtient 16 go de 1-(2',4', 6'-trimé- thylphénoxy)-2-isopropylaminopropane bouillant à 151-152 sous une pression de 12 mm. La nouvelle base se dissout difficilement dans l'eau, mais facile- ment dans les acides minéraux dilués et les solvants organiques; le chlorhydrate de la base fond, après recristallisation dans l'acétone, à 163 à 164 c et se dissout facilement dans l'eau et l'éthanol avec une réaction à peu près neutre.
EXEMPLE 13.
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On peut aussi obtenir le 1-(2' ,4'.,6'-triméthylphénoxy)-2-isopropy- laminopropane obtenu dans l'exemple 12 de la manière suivante, On agite ensemble 22 g. de l-(2',4'.,6'-'triméthylphénoxy)-2-nitro- propane dissous dans 10 cc d'éthanol, 30 cc d'acétone et 2 g.de nickel Raney, sous une pression initiale d'hydrogène de 140 atm., vers 60 , pendant 15 heures.
On poursuit le traitement de la manière habituelle et on purifie le 1-(2',4', 6'-triméthylphénoxy)-2-(N-isopropylamino)-propane en passant par le chlorhydra- te.
EXEMPLE 14.
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On mélange 700 cc d'isopropylamine et 320 ce d'acide formique, en refroidissant: le formiate d'isopropylammonium se solidifie sous forme d'une masse blanche. On chauffe lentement ce dernier dans un ballon à trois cols (muni d'un réfrigérant descendant, d'une burette goutte à goutte et d'un ther- momètre, à 150-160 et on le maintient pendant 30 minutes à cette température.
On ajoute alors lentement 370 g. de p-chlorophénoxyacétone (eb = 147 à 1480 sous 17 mm), et on agite pendant 10 heures entre 180 et 220 . Après refroidis- sement on agite le mélange réactionnel avec de l'eau, on sépare ensuite la cou- che aqueuse par décantation et on fait bouillir l'huile lourde insoluble avec 300 ce d'acide chlorhydrique concentré et 200 cc d'eau, au reflux, pendant
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9 heures. Apres refroidissement,. on extrait le tout à l'ester acétique et on rejette la solution dans l'ester. On alcalinise la fraction aqueuse chlorhy- drique par une lessive de soude concentrée et on reprend par de l'éther l'huile qui se sépare. Apres lavage et déshydratation de la solution éthérée on éva- pore celle-ci à sec et on distille le résidu sous une pression de 15 mm.
Le
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1-(4'-chlorophénoxy)-2-N-isopropylinopropane distille à 149 environ et se dissout facilement dans les solvants organiques mais peu dans l'eau. Il donne un chlorhydrate qui, après cristallisation dans l'ester acétique sous forme de prismes plats, fend de 162-164 .
EXEMPLE 15.
On agite 37 go de p-chlorophénoxyacétone, 40 cc d'isopropylamine, 10 cc d'éthanol et 5 go de nickel Raney sous une pression d'hydrogène de 140 atm., pendant 20 heures à 20 Apres refroidissement on sépare du catalyseur
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on poursuit le traitement de la manière habituelle. On obtient le 1-(4'-ch10- rophénoxy)-2-N-isopropylaminopropane avec des rendements satisfaisants, suivant ce procédé.
EXEMPLE 16.
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On agite 120 g. de 0-ehlorophénoxyacétone (eb : 135-136 sous 15 mm) 150 g. d'isopropylamine;, 40 cc d'éthanol et 15 à 20 g. environ de nickel Raney, sous une pression d'hydrogène de 150 atm; pendant 22 heures, entre 25 et 30 .
En poursuivant le traitement comme dans l'exemple précédant, on obtient le 1-
EMI9.4
(2'chlorophénoxy)-2N-isopx opylaminopropane à l'état d'une huile incolore bouil- lant à 141 à 142 sous une pression de 12 mm. Il se forme un chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'ester acétique, fond à 153 à 154 et se dissout facilement dans l'eau, l'éthanol et l'acétone, mais très peu dans l'éther.
EXEMPLE 17.
On chauffe pendant 30 minutes,, de 150 à 160 , un mélange de 50 go d'isopropylamine et 40 go d'acide formique à 100% et on introduit ensuite 17 g. de phénylmercaptoacétone. On maintient la température entre 200 et 220 , pen- dent 10 heures., en agitant. Après refroidissement, on extrait la masse réac- tionnelle plusieurs fois avec de l'eau et on chauffe au reflux pendant 10 heu- res l'huile foncée insoluble dans l'eau avec 50 cc d'acide chlorhydrique con- centréo
Après refroidissement, on extrait la solution chlorhydrique à l'é- ther pour en éliminer les impuretés et on l'alcalinise. Par épuisement à l'é- ther on sépare la solution foncée huileuse du composé produit et on la distille sous vide après avoir éliminé l'éther.
EMI9.5
Le 1-(phénylmercapto)-2-N-isopropylaninopropme distille à 133 à 135 sous une pression de 12 mm et forme un chlorhydrate qui, après recristal- lisation dans l'ester acétique fond à 148 à 149 c.
EXEMPLE 18.
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On dissout 48 g. de l-phénoxy-2-benzylaminopropane dans 400 cc d'a- cétone et on mélange à une solution de 12 go de bromure d'isopropyle dans 80 cc d'acétone.
On abandonne le tout au repos pendant 48 heures à 20 et on sépare alors par filtration le bromhydrate de l-phénoxy-2-benzylaminopropane précité.
On évapore à sec la solution acétonique, on verse le résidu dans l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On évapore à sec la solution éthérée et on distille
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le résidu. On obtient ainsi le 1-phénoxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl)-aminopropanea On le dissout dans l' éthanol on ajoute de l'acide chlorhydrique binormal et on agite avec du charbon traité avec du chlorure de palladium à 10% sous une pression d'hydrogène de 3, atm. Lorsque la réduction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et concentre la solution éthanolique par évapora- tion.
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate
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de .-phénoxy 2-(N-isoprpylamin.o)-propan.e à l'état d'aiguilles incolores fon- dant de 136 à 137 . A partir de cette substance, on peut facilement obtenir
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la base bouillant de 117 à 1190 sous une pression de 11 mm de mercure EXEMPLE 19.
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On mélange une solution de 22 g. de 1-phénoDU-2-bromopropane dans 150 ce. d'acétone et une solution de 24 go de benzylméthylamine dans 150 cc d'acétone et on abandonne le tout au repos pendant 48 heures à 20 . On sépare alors par filtration sous aspiration le bromhydrate de benzylméthylamine préci- pité et on le lave à l'acétone froide.
Le filtrat acétonique est traité comme indiqué dans l'exemple 18.
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On hydrogène enfin le 1-phênoxy-2-(N-benzyl-N méthyl)-aminopropane ainsi obtenu en présence de charbon traité avec du chlorure de palladium afin d'éliminer le groupe benzyle. On obtient ainsi le 1-phénoxy-2-méthylaminopro- pane avec de bons rendements. Le p-aninosalicylate de la base, obtenu dans l'acétone fond à 1430 et se dissout dans la proportion de 2,4 % dans l'eau froi- de avec une réaction presque neutre.
EXEMPLE 20.
On introduit 10 go de phénol dans 75 cc d'éthanol contenant en so- lution 4,8 g. de sodium et on ajoute au tout fraction par fraction, 17 go du chlorhydrate de chlorure de 2-(N-isopropylamino-propyle. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on chauffe encore pendant 4 heures en agitant vigoureu- sement puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à ce que la réaction soit assez acide et évapore à sec avec précaution sous vide. On reprend le résidu par de l'eau on sépare par épuisement à l'éther le phénol non transformé et on rend la solution aqueuse fortement alcaline. On recueille l'huile qui se sépare,on la sèche et on la soumetà une distillation fractionnée. On ob-
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tient ainsi le 1-phénoxy--(N-isàpropylamino)-propane bien pur.
Le p-aminosa- licylate de ce composé, préparé dans l'acétone, fond de 131 à 133 et se dis- sout suffisamment dans l'eau, avec une réaction neutre, pour servir d'intermé- diaire dans la préparation de produits pharmaceutiques.
EXEMPLE 21.
On ajoute 35 g. de chlorhydrate du chlorure de 2-(N-isopropylamino) -propyle à 28 go de mésitol dissous dans 200 cc d'une solution alcoolique à 15 % d'éthylate de sodium. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on fait encore bouillir pendant 4 heures et on poursuit le traitement comme dans l'exem-
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ple précédent. On obtient ainsi le l-(2',46'-triméthylphénoxy)-2-(N-isopro- pylamino)-propane avec de bons rendements.
EXEMPLE 220 On agite un mélange de 25 ga de 1-(2',5'-dimêthoxyphénoxy)-acétone (f = 43 . eb = 171-176 sous 12 mm), 7,5 g de méthylamine, 50 cc d'éthanol et 1,5 g. environ de nickel Raney avec de l'hydrogène sous une pression initiale de 150 atm.; pendant 10 heures, à 20 .
On traite ensuite de la manière habituelle et on obtient ainsi de
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12 â 18 ga de 1-(2',5'-diméthylphénoxy)-2-N-méthylaminopropane bouillant à 169 à 171 sous une pression de 12 mm.
Le nouvel éther basique se dissout bien dans les solvantes organi- ques usuels et on le fixe bien par des acides minéraux dilués.
On peut aussi obtenir de la manière indiquée dans les exemples les substances suivanteso
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le 1-(2'-méthylphénoxy)-2-N-méthylaminopropane le 1-(21-methylphénoxy)-2-N-isopropylaminopropane. le 1-(±'-méthylphénoxy)-2-K-isopropylaminopropmeo le 1-(±'-méthylphénoxy)-2-N-méthylaminoptopmeo le 1-(2',±',6'-triméthylphénoxy)-2-N-méthylaninopropJneo le 1-(2',h'-d.ünéth.oyphénoxy)-2 N-isopropylaminopropaneo le 1-(2',6'-diméthoxyphénoxy)-2-N-isoprôpylaninopropmeo le 1-(±'-Jminophénoxy)-2-N-isoptopylminopropmeo le 1-(±'-anino-5 '-méthoxy)-2-N-éthylaminopropJneo