Procédé de préparation de nouveaux carbazates substitués
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux carbazates substitués, les 1-isopropyl-carbazates de benzyle substitués ou non en position para et de leurs sels d'acides minéraux ou organiques thérapeutiquement compatibles, répon- dant à la formule générale :
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dans laquelle R représente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy inférieur compor- tant de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment des composés suivants : -1-isopropyl-carbazate de p-chloro-benzyle et ses
sels, tels que le picrate ;
-1-isopropyl-carbazate de benzyle et ses sels -1-isopropyl-carbazate de p-méthoxy-benzyle et ses
sels ; -1-isopropyl-carbazate de p-fluorobenzyle et ses
sels.
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention présentent une activité inhibitrice d'aminoxy dase remarquable et peuvent trouver leur application dans certaines maladies cardiaques, comme l'angine de poitrine, ou en tant que psychotropes dans les états de dépression.
Leur posologie utile s'échelonne entre 0, 005 et 0, 02 g par prise et 0, 01 à 0, 05 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un carbazate de benzyle, substitué ou non en position para de formule
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avec l'acétone, soumet le produit de condensation, un isopropylène carbazate de benzyle de formule
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à l'action d'un agent réducteur, et obtient le 1-iso- propyl-carbazate de benzyle correspondant de formule
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que l'on transforme, le cas échéant, en un sel d'acide minera ! ou organique thérapeutiquement compatible,
R ayant dans les susdites formules les significations indiquées plus haut.
L'exécution du procédé de l'invention se fait en outre de préférence dans les conditions suivantes : a) la condensation du carbazate avec l'acétone est
effectuée en présence d'une faible quantité d'acide
acétique ; b) la réduction de l'isopropylidène carbazate est ef
fectuée au moyen d'un borohydrure alcalin et
notamment celui de potassium ou de sodium, ou
par hydrogénation catalytique en présence d'un
catalyseur à base de platine.
Certaines matières premières utilisées dans le présent procédé peuvent être préparées comme suit : I. Préparation du carbazate de p-chlorobenzyle :
On agite à une température comprise entre-5 et 00 C, 180 cm3 d'hydrate d'hydrazine et 150 cm3 d'éthanol, puis introduit 45 g de chloroformiate de p chlorobenzyle et 90 cm3 d'éthanol et maintient l'agitation pendant une heure à 00 C.
On essore le précipité, ajoute 500 cm3 d'acide chlorhydrique N/5, filtre et lave à l'eau. On alcalinise les filtrats par addition de soude concentrée, essore le précipité obtenu, lave à 1'eau et sèche. On recueille 36 g (soit un rendement de 63 /o) de carbazate de p chlorobenzyle qui cristallise dans l'éthanol (F = 130 1310 C).
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs solubles dans les acides dilués, peu solubles dans l'éther et le chloroforme et insolubles dans 1'eau et les alcalis dilués.
Analyse : C8H9O2N2Cl = 200, 6
Calculé :
C 47, 89"/o H4, 52"/o N 13, 96% Cl 17, 67 oxo
Trouvé :
C 48, 2 /o H 4, 7 O/o N 13, 8 O/o Cl 17, 6 ouzo
Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
IL Préparation du carbazate de p-fluorobenzyle
Stade A : Preparation du chloroformiate de para-
f luorobenzyle :
Dans un ballon, on introduit 130 cm3 d'une solution de phosgène à 50 ouzo dans le toluène, refroidit à 50C, ajoute une solution de 19, 4 g de quinoléine et de 18, 9 g d'alcool parafluorobenzylique, agite quatre heures à 0 C et laisse au repos une nuit à cette température. On sépare le précipité par filtration, lave le filtre avec du benzène ; les phases organiques réunies sont distillées à sec sous vide, à 40 C ; on obtient ainsi le chloroformiate de parafluorobenzyle, qui est utilisé tel quel dans le stade suivant.
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ a été obtenu suivant la méthode décrite par F. T. Fang et Coll. J. Am. Chem.
Soc. 80, 563 (1958).
Stade B : Préparation du carbazate de parafluoro-
benzyle :
Dans un ballon, on introduit 50 cm3 d'hydrate d'hydrazine et 50 cm3 de méthanol, refroidit Ó -5¯ C en agitant, ajoute le chloroformiate de parafluoro- benzyle, obtenu au stade précédent. On maintient la température entre-5 et 0O C pendant trois heures et continue l'agitation ; on ajoute ensuite 100 cm3 d'eau et glace une heure.
On filtre le précipité que l'on essore et lave à 1'eau ; on reprend le résidu à deux reprises par une solution formée par 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 150 cm3 d'eau et filtre ; les filtrats réunis sont décolorés au noir ; on filtre, lave le noir à 1'eau et alcalinise le filtrat avec de la lessive de soude ; on filtre, essore le résidu, le lave à 1'eau et le sèche sous vide ; on a ainsi 10 g de carbazate de parafluorobenzyle fondant à 100-101 C, on le purifie par dissolution dans l'éthanol et addition d'une solution d'acide chlorhydrique N dans l'éthanol ; on filtre, essore le chlorhydrate, le lave à Péthanol, puis le reprend à l'eau et filtre.
Le filtrat est alcalinisé par la lessive de soude ; on filtre, essore le précipité, le lave à l'eau, et le sèche ; on obtient ainsi le carbazate de parafluorobenzyle, sous forme d'un produit cris tallisé en feuillets blancs, soluble dans le benzène et le chloroforme, très peu soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau, fondant à 103-1040 C.
Analyse: C8H9FN2O2 = 184, 17
Calculé : C 52, 16 o/o H4. 92"/o F 10, 31"/o N 15, 21"/o
Trouvé :
C 52, 0 O/o H 5, 2 O/o F 10, 0 O/o N 15, 4')/o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent l'invention :
Exemple 1
1-isopropyl-carbazate de p-chlorobenzyle
Stade A : Isopropyladne-carbazate de p-chloro-
benzyle :
On dissout au reflux 35 g de carbazate de p-chlorobenzyle dans 150 cm3 d'acétone. On ajoute 5 gouttes d'acide acétique et chauffe au reflux pendant trois heures.
On glace, essore le produit obtenu et sèche sous vide. On obtient ainsi 31, 5 g (rendement 75 /o) dsiso- propylidène-carbazate de p-chlorobenzyle qui cristallise dans l'éthanol (F = 129-130o C).
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs solubles dans le chloroforme, peu solubles dans les acides dilués et l'éther et insolubles dans l'eau.
Anayse : CnHigOsNCl = 240, 7
Calculé :
C 54, 88"/o H5, 44"/o N 11, 64 % Cl 14, 73 O/o
Trouvé :
C 55, 0 /o H 5, 4 /o N 11, 6 O/o Cl 14, 8 O/o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : I-isopropyl-carbazate de p-chloro
benzyle :
On introduit, sous agitation, 4, 2 g de borohydrure de potassium dans le mélange suivant :
Isopropylidène-carbazate de p-chloro-
benzyle 9 g
Méthanol 120 cm3
Eau 30 cmS
On agite pendant trois heures à 400 C, refroidit à température ambiante et ajoute 4, 5 cm3 d'acide acéti- que. On distille le méthanol sous vide et verse dans l'eau. On essore le précipité, lave à 1'eau et sèche sous vide. On le dissout dans 60 cm3 d'éthanol, ajoute à chaud une solution de 9g d'acide picrique dans le méthanol et glace pendant deux heures.
On essore le produit obtenu, lave au méthanol glacé et sèche sous vide. On obtient ainsi 8, 6g de picrate de 1-isopropyl-carbazate de p-chlorobenzyle brut (F = 168-1700 C).
Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes solubles dans l'acétone, peu solubles dans l'alcool, l'éther et le benzène, et insolubles dans l'eau.
Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
On met en suspension le picrate obtenu prédemment dans 100cm3 d'éther et 50cmS de lithine à 10 /o. On agite, décante, lave la phase éthérée à l'eau, seche sur sulfate de sodium, lave à l'éther et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 10 cm3 de cyclohexane au reflux et laisse cristalliser. On obtient le 1-isopropyl-carbazate de p-chloro-benzyle (F= 68-701) C).
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs solubles dans les acides dilués, l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme et insolubles dans 1'eau et les alcalis dilués.
Analyse: C11H15O2N2Cl = 242, 7
Calculé :
C 54, 43 /o H6,23 % N 11, 54 % Cl 14, 61 ouzo
Trouvé :
C 54, 6 O/o H6,1 % N11, 5 /o Cl14,4%
Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 2
Préparation dit l-isopropyl-carbazate de paraméthoxybenzyle
Stade A : PrÚparation du 1-isopropylidene- carbazate de parametlaoxybenzyle :
Dans un ballon, on porte au reflux pendant une heure 27, 7 g de carbazate de paramÚthoxybenzyle, 55 cm3 d'acÚtone et 0, 1 cm3 d'acide acétique, glace pendant quelques heures, filtre et essore le résidu, que l'on empâte dans un peu d'éther et sèche sous vide ; on obtient ainsi 25, 2g de 1-isopropylidène-carbazate de paraméthoxybenzyle, sous forme d'un produit solide blanc, soluble dans le chloroforme, dans l'acétone et le benzène à chaud, peu soluble dans l'éther, insoluble dans 1'eau et les acides dilués aqueux, fondant à 1200 C.
Analyse : C12H, 603N = 236, 26
Calculé : C 61, 00 % H 6, 82 /o N 11, 86 /o
Trouvé : C 61, 2 /o H 6, 8 zozo N 11, 8 /o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ, le carbazate de paraméthoxybenzyle, peut être obtenu selon le procédé décrit par L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc., 79, 98 (1957).
Stade B : PrÚparation du l-isopropyl-carbazate
de parannethoxybenzyle :
Dans un ballon, on introduit 10 g de 1-isopropyli- dène-carbazate de paramÚthoxybenzyle, 250 cm3 de méthanol, 1 g d'oxyde de platine et 1 cm3 d'acide acétique, fait passer un courant d'hydrogène pendant deux heures trente minutes, filtre, évapore la solution méthanolique sous vide et obtient un résidu que l'on dissout dans 150 cm3 d'isooctane; on filtre à chaud, glace pendant une heure, filtre, essore le résidu, l'empâte dans un peu d'isooctane, puis d'éther de pétrole et le sèche sous vide ;
on obtient ainsi 5, 75 g de 1-iso- propyl-carbazate de paramóthoxybenzyle sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans les acides dilués aqueux, l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insoluble dans 1'eau et les alcalis dilués aqueux, fondant à 70-720 C.
Analyse : C12H18O3N2 = 238, 28
Calculé : C 60, 48 o/o H 7, 61 /o N 11, 7, 6 /o
Trouvé : C 60, 5 O/o H 7, 4 O/o N 11, 9 /o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 3
Préparation
du 1-isopropyl-carbazate de parafluorobenzyle
Stade A : Préparation du l-isopropylgdène-
carbazate de parafluorobenzyle :
Dans un ballon, on introduit 8 g de carbazate de parauorobenzyle, 35 cm d'acétone et 5 gouttes d'acide acétique, porte au reflux une heure, concentre à moitié. On ajoute alors 20 cm3 d'eau et glace une heure.
On filtre le précipité que l'on essore, lave à 1'eau et sèche ; on obtient ainsi 9, 1 g de 1-isopropyli- dène-carbazate de parafluorobenzyle fondant à 91 920 C ; on le purifie par recristallisation dans l'éther isopropyliquc ; on recueille ainsi 7, 5 g de 1-isopropyli- dène-carbazate de parafluorobenzyle sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans l'alcool, le benzène, l'acétone et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 92-93o C.
Analyse : ClHl3FN202 = 224, 23
Calculé :
C 58, 92 /o H5,84% F8,47% N12,49%
Trouvé :
C 59, 0 /o H 5, 9 /o F 8, 2 O/o N 12, 3 O/o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : Préparation du l-isopropyl-carbazate
de parafluorobenzyle :
Dans un ballon, on introduit, sous agitation, 5g de 1-isopropylidène-carbazate de parafluorobenzyle, 20 cm3 de méthanol, 5 cm3 d'eau, puis 1 g de boro hydrure de sodium, agite pendant deux heures trente minutes à 40O C. Ensuite, on refroidit à Oo C et ajoute 2cm3 d'acide acétique, on distille le méthanol et rajoute 20 cm3 d'eau ; on extrait à l'éther la fraction insoluble dans 1'eau ; les solutions éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On distille à sec la solution éthérée ; on reprend le résidu dans 10 cm3 d'hexane et glace.
On sépare par filtration le résidu cristallin que l'on essore et sèche sous vide ; on obtient ainsi 3, 8 g de produit brut fondant à 53-55O C ; on reprend dans 45 cm3 d'éther, ajoute 7 cm3 de solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique, abandonne une heure en gla cière, filtre, essore le résidu et le lave à l'éther ; on reprend par 15 cm3 d'eau, alcalinise avec de la lessive de soude, glace une heure, filtre, essore le résidu et le sèche sous vide ; on obtient ainsi 2, 3 g de 1-isopropyl- carbazate de parafluorobenzyle sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et les acides dilués aqueux, insoluble dans l'eau, fondant à 63-640 C (fusion lente).
Analyse : C1lHlaFNoOo = 226, 25
Calculé :
C 58, 40 O/o H 6, 68 0/o F 8, 39 /o N 12, 38 O/o
Trouvé :
C 58, 1 O/o H 6, 5 ouzo F 8, 0 /o N 12, 6 O/o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exetnple 4
Préparation dit 1-isopropyl-carbazate de benzyle
Stade A : Préparation du 1-isopropylidene-
carbazate de benzyle :
Dans un ballon, on dissout 10 g de carbazate de benzyle dans 10 cm3 d'acétone, ajoute 2 gouttes d'acide acétique et chauffe quarante-cinq minutes au reflux. On glace une heure, filtre, essore le résidu que l'on lave par empâtage avec un mélange acétone-eau (1 : 1) et sèche sous vide ; on obtient ainsi 5, 6 g de produit, fondant à 95 C.
Par dilution des liqueurs mères à l'eau, on isole un 2e jet de 4, 5 g fondant à 90O C; le produit brut est purifié par recristallisation dans le mélange alcool-eau (1 : 1) ; on recueille ainsi le 1-isopropylidène-carbazate de benzyle sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans les acides dilués aqueux, l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 95o C.
Analyse : CllHl402N2 = 206, 24
Calculé : C 64, 06 /o H 6, 84 /o N 13, 58 /o
Trouvé : C 64, 3 /o H 7, 1 O/o N 13, 6 O/o
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ, le carbazate de benzyle, peut être obtenu selon le procédé décrit par C. G.
Overberger et Coll., J. of Am. Chem. Soc. 77, 4. 100 (1955).
Stade B : Preparation du I-isopropyl-carbazate
de benzyle :
Dans un ballon, on dissout 5g de 1-isopropylidène-carbazate de benzyle dans 4 volumes de métha- nol, refroidit à 00 C, ajoute lentement une solution de 1, 85g de borohydrure de sodium dans 1, 85 em3 de soude N et 3, 70 cm3 d'eau, agite trois heures en maintenant la température à 0, + 20 C, puis une nuit à température ambiante ; on détruit l'excès de borohydrure de sodium par addition lente d'acide acétique jusqu'à pH = 6 ;
on ajoute alors 70 cm3 d'eau environ, distille le méthanol sous vide, glace une heure, filtre, essore les cristaux, les lave par empâtage à l'eau et les sèche sous vide ; on obtient ainsi 2, 7 g de produit, fondant à 56-570 C que l'on purifie par recris tallisation dans l'éther de pétrole 65-750 C ; on obtient ainsi le 1-isopropyl-carbazate de benzyle avec un rendement de 78 O/o, sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, très soluble dans l'alcool, l'éther, racétone, le benzène et le chloroforme, soluble dans les acides dilués aqueux, insoluble dans l'eau fondant à 59-600 C.
Analyse : CltHt6ooN2 = 208, 26
Calculé : C 63, 44 O/o H 7, 74 ouzo N 13, 45 O/o
Trouvé : C 63, 4 O/o H 7, 9 ouzo N 13, 7 ouzo
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.