AT231426B

AT231426B - Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen und deren Salzen

Info

Publication number: AT231426B
Application number: AT91462A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-02-21
Filing date: 1962-02-05
Publication date: 1964-01-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, R und R Wasserstoff oder Alkyl, R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Nitro und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren Salzen.

Als Vertreter dieser Verbindungsklasse können beispielsweise Phenylthiocyclopropylamine der Formel
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worin R1,R2.R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, 2-Alkyl-2-phenoxycyclopropylamine der Formel
EMI1.3
worin R, R und R4 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder monoalkylamino- bzw. dialkylamino- substituierte Phenoxycyclopropylamine der Formel
EMI1.4

EMI2.1

Die in den obigen Formeln als Substituenten genannten Alkylreste stellen insbesondere geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste (mit 1-7 Kohlenstoffatomen) dar, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Amyl, Hexy1, Heptyl, usw. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome, nämlich Jod, Brom, Chlor oder Fluor.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
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worin R,R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, gegebenenfalls nach Umsetzung mit einem Alkohol, der Hydrolyse unterwirft, erwünschtenfalls vorhandene Nitrosubstituenten reduziert, das erhaltene primäre Amin erwünschtenfalls alkyliert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Isocyanate der Formel V lassen sich ausgehend von Säuren der Formel
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worin RI'R2. und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder deren Estern in verschiedener Weise herstellen. Ihrerseits können die Säuren der Formel VI oder ihre Ester z. B. durch Kondensation von 2-Halogen-cyclopropancarbonsäureestern mit Alkalimetall-phenolaten oder-thiophenolaten, beispielsweise Kaliumphenolat, Natriumphenolat oder den entsprechenden Thiophenolaten, gewonnen werden. Nach einer andern Methode lassen sich dieselben Verbindungen durch Umsetzung eines Phenylvinyläthers oder eines Phenylvinylthioäthers mit einem Diazosäureester, beispielsweise einem niederen Alkylester einer niederen Diazoalkancarbonsäure, beispielsweise Äthyldiazoacetat, gewinnen.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Kupferpulver, durchgeführt. Die Zusetzung eines Katalysators ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.

Die Isocyanate der Formel V können beispielsweise aus Säuren der Formel VI bzw. deren Estern auf folgendem Wege hergestellt werden. Durch Umsetzung mit Hydrazin werden Säurehydrazide der allgemeinen Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten. In einer nächsten Verfahrensstufe werden diese Hydrazide durch Behandlung mit salpetriger Säure in Säureazide der allgemeinen Formel

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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, übergefuhrt und letztere durch Erwärmung in einem inerten Lösungsmittel unter Stickstoffabgabe und Umlagerung in die entsprechenden Isocyanate der Formel V umgewandelt.

Nach einer andern Variante zur Gewinnung von Isocyanaten der Formel V werden die gemäss dem vorhergehenden Absatz erhältlichen Hydrazide der Formel VII der Hydrogenolyse unterworfen, wobei Amide der Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, entstehen. Durch Behandlung mit Halogen und alkalischen Mitteln erhält man aus diesen Amiden Isocyanate der Formel V. Die oben erwähnte Hydro- genolyse kann unter Verwendung der gebräuchlichen Hydrierungsmittel durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators durchgeführt. Zur Überführung der Amide in Isocyanate verwendet man als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.

Als alkalische Mittel können die gebräuchlichen Agentien verwendet werden, beispielsweise Alkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd.

Die Amide der Formel IX können auch in an sich bekannter Weise aus Estern von Säuren der Formel VI durch Umsetzung mit Ammoniak gebildet werden.

Nach einer weiteren Darstellungsvariante setzt man Ester der Säuren der Formel VI mit Hydroxylamin um, wobei Hydroxamsäuren der Formel
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worin Ri'1\ und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten werden. Durch Behandlung mit geeigneten sauren Mitteln, insbesondere mit Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxyd usw., werden diese Hydroxamsäuren in Isocyanate der Formel V übergeführt.

Die Isocyanate der Formel V können direkt der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung der üblichen Agentien sowohl in saurem als auch in alkalischem Milieu durchgeführt werden. Falls die Isocyanate ausgehend von Amiden der Formel IX erhalten werden, ist es indessen bevorzugt, die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen vorzunehmen. Dies kann zweckmässig ohne Isolierung der Isocyanate unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Umwandlung der Amide in die Isocyanate. Falls jedoch die Isocyanate nach einer der andern erwähnten Verfahrensvarianten gewonnen werden, ist es vorteilhaft, die Hydrolyse unter sauren Bedingungen vorzunehmen.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel V vor der Hydrolyse mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkohol, behandelt, wobei Carbaminsäureester der Formel

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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R den dem verwendeten Alkohol entsprechenden Rest darstellt, erhalten werden. Die Hydrolyse dieser Carbaminsäureester kann ebenfalls unter Verwendung der üblichen Agentien unter sauren oder alkalischen Bedingungen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Bariumhydroxyd in alkoholischer Lösung, von konzentrierter Salzsäure, von verdünnter Salzsäure mit oder ohne Zusatz von Essigsäure, von Natriumhydroxyd usw.

Durch die Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin die beiden Reste R3 und R4 Wasserstoff bedeuten. Durch reduktive Alkylierung, beispielsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Formalin, kann man Verbindungen gewinnen, worin das Stickstoffatom ein oder zwei Alkylsubstituenten trägt.

Wenn R. in einer der obigen Formeln einen Nitrorest darstellt, kann derselbe in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit gebräuchlichen Reduktionsmitteln in die Aminogruppe übergeführt werden und letztere erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise mono- oder dialkyliert werden.

Die Verbindungen der obigen Formeln weisen basischen Charakter auf und bilden mit Säuren Additionssalze. Derartige Salze können sowohl mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., als auch mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Pikrinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Toluolsulfosäure usw., gebildet werden.

DieVerbindungen der Formel I stellen wertvolle Heilmittel dar. Sie können als solche, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
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Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Monoaminoxydasehemmer. d. h. sie üben einen hemmenden Einfluss auf die Monoaminoxydase aus, welche ihrerseits die Desaktivierung von physiologischen Regulatoren, wie Serotonin, Tryptamin, Epinephrin u. ähnl., bewirkt, und stimulieren das zentrale Nervensystem. Sie können in der Psychotherapie zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.

Beispiel 1: Eine Mischung von 990 g 2- Phenoxy-cyc1opropan-carbonsäureäthylester, 3, 68 g 85% gem Hydrazin und 960 ml Äthanol wird sorgfältig unter Bildung einer homogenen Phase erwärmt und anschliessend während 16 h unter Rückflussbedingungen gekocht. Die klare gelbe Lösung wird anschlie- ssend im Vakuum auf einem Wasserbad unter Stickstoff zur Trockne eingeengt. Der erhaltene weisse, feste Rückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei man in Form von weissen, faserigen Nadeln 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid vom Fp. 129 - 1300C erhält.

Eine Lösung von 120 g 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid in 960 ml Wasser und 108 ml 6n-Salzsäure wird bei OC mit 48 g Natriumnitrit, gelöst in 110 ml Wasser, diazotiert. Nach beendeter Diazotierung wird das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäureazid mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, zu 900 ml trockenem Toluol gegeben und auf dem Dampfbad erwärmt. Sobald der Äther abdestilliert ist, setzt kräftige Stickstoffentwicklung ein.

Nachdem aller Stickstoff entwichen ist, wird die Reaktionslösung während 5 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Die stark braungefärbte verbleibende Flüssigkeit wird im Vakuum fraktioniert, wobei man bei 95-96 C/1, 5 mm 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat als klare, farblose Flüssigkeit erhält. Diese Flüssigkeit wird redestilliert und siedet konstant bei 950C/l, 5 mm.

Eine Lösung von 20 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat in 100 ml Äthanol wird 3 hunter Rückflussbedingungen gep cht und die Reaktionsmischung im Vakuum unter Stickstoff eingeengt, wobei man

N- (2-Phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäureäthylester in öliger Form erhält, welcher durch Destillation gereinigt wird ; Kp. 146 - 1480C/1, 5 mm.

Eine Lösung von 2C g N-(2-Phenoy-cyclopropyl)-carbaminsäureäthylester in 30 ml Essigsäure und 60 ml konz. Salzsäure wird 24 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum durch Erwärmung auf einem Wasserbad unter Stickstoff entfernt, und der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Nun wird durch Zufügen von lOoigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und zu einer Lösung von 10 g Maleinsäure in trockenem Äther gegeben. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, welcher aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropylamin-maleat schmilzt bei 124-126 C.

Das entsprechende Oxalat dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162 bis 1630C.

Die Hydrolyse unter Verwendung von andern Hydrolisierungsmitteln, wie Bariumhydroxyd in äthanolischer Lösung, konz. Salzsäure, verdünnter Salzsäure mit oder ohne Zusatz von Essigsäure oder Natriumhydroxyd, führt zu demselben Ergebnis.

Beispiel 2 : Eine Mischung von 26 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat, 60 ml konz. Salzsäure und 30 ml Toluol wird auf ungefähr 800C erwärmt, wobei Stickstoffentwicklung einsetzt. Die Reaktions-
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Eine Lösung von 23 g 2-(p-Chlorphenoxy)-cyclopropan-carbonsäurehydrazid in 160 ml Wasser und
24 ml konz. Salzsäure wird mit 200 ml Äther überschichtet und bei OOC mit 10 g Natriumnitrit in Wasser diazotiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert, zu 300 ml absolutem Äthanol gege- ben und unter Erwärmung vom Äther befreit. Die verbleibende Lösung von 2- (p-Chlorphenoxy)-cyclopro- i pan-carbonsäureazid wird anschliessend während 4 hunter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Ätha- nol im Vakuum abdestilliert. Das als öligerRückstand erhaltene 2-(p-Chlorphenoxy)-cyclopropyl-isocyanat wird in 30 ml Eisessig und 60 ml konz. Salzsäure 36 h unter Rückflussbedingungen gekocht.

Nun wird der
Säureüberschuss im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, durch Hinzufügen von 2Woigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das sich bildende Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird dieselbe eingeengt und das erhaltene Öl destilliert ; Kp. 94-95 C/
1, 5 mm. Die erhaltene Base, 2- (p-Chlorphenoxy)-cyclopropylamin, wird in ihr Hydrochlorid übergeführt, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 193-195 C schmilzt.

Beispiel 5: Eine Kalium-tert,-butylat-Lösung in tert.-Butanolwirddurch Lösen von 7, 8 Kalium in 375 ml tert.-Butanol hergestellt. 7, 8 g Thiophenol. gelöst in 100 ml tert.-Butanol, werdenhinzugefügt, und die resultierende Reaktionsmischung wird unter Rühren 20 min auf dem Dampfbad erhitzt. Eine
Lösung von 41, 4 g 2-Methyl-2-brom-cyclopropan-carbonsäureäthylester in 100 ml tert.-Butanol wird zu- gegeben und die Reaktionsmischung anschliessend 21 h unter Rückflussbedingungen gekocht. Das gebilde- te Kaliumbromid wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der als Rückstand erhaltene 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-carbonsäureäthylester wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mehrere Male mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
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drazinhydrat behandelt, und die Reaktionsmischung wird auf 75 - 800C erwärmt. Nun werden 40 ml Äthanol zugefügt, und anschliessend wird die Reaktionsmischung 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden zusätzlich 18, 5 g Hydrazinhydrat zugegeben, und es wird weitere 20 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend im Vakuum destilliert, wobei 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-carbonsäurehydrazid als schweres Öl erhalten wird.

Dieses Öl wird in Benzol gelöst und mehrere Male mit Wasser extrahiert und schliesslich wiederholt mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Durch Behandlung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung wird das Hydrazid freigesetzt und in Benzol aufgenommen. Nun wird das Hydrazid mit verdünnter Salzsäurelösung extrahiert, der Extrakt auf 0 C abgekühlt und mit einer wässerigen Lösung von 8, 3 g Natriumnitrit diazotiert. Durch wiederholte Extraktion mit Toluol wird das gewonnene 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-
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und anschliessend mit 500 ml Methanol versetzt. Nun wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Durch Kristallisation aus Äther/Petroläther erhält man N-(2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester vom Fp. 80-820C.

6 g N-(2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 215 ml einer ungefähr l, 2n-Lösung von Bariumhydroxyd in Methanol behandelt. Die Lösung wird 40 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, filtriert und der erhaltene Filterkuchen gründlich mit heissem Methanol gewaschen.

Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden destilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat erhält man durch Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid von 2-Methyl-2- (phenylthio)-cyclopropylamin, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 179-182, 50C schmilzt.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 7, 8 g Kalium in 375 ml tert.-Butanol wird mit einer Lösung von 18, 8 g Phenol in 75 ml tert.-Butanol versetzt. Zu dieser Lösung gibt man auf einmal eine Lösung von 41, 4 g 2-Brom-2-methyl-cyclopropan-carbonsärueäthylester in 125 ml tert.-Butanol. Die Reaktionsmischung wird 19 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zwecks Entfernung des tert.-Butanols destilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mehrere Male mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Der erhaltene Äthylester von 2-Phenoxy-2-methyl-cyclopropan-carbonsäure wird im Vakuum destilliert, Kp. 97, 5-102, 5 C/2 mm.

22 g 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäureäthylester werden mit 15, 4 g 85% igem Hydrazinhydrat behande. und nach dem Erwärmen auf 75 - 850 C mit 33 ml Äthanol versetzt. Nun wird die

Reaktionsmischung- -5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Alkohol wird dann durch Destillation entfernt, und weitere 15, 4 g 85%iges Hydrazinhydrat werden zugefügt. Nach weiterem Erhitzen unter Rückflussbedingungen während 20 h wird die Reaktionsmischung destilliert und der kristalline Rückstand bestehend aus 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid aus Äther/Petroläther umkristallisiert, Fp. 105, 5-1060C.

14, 4 g 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid werden in 340 ml Seiger Salzsäure gelöst und bei-5 bis OOC mittels einer Lusung von 4, 8 g Natriumnitrit in 57 ml Wasser diazotiert. Nach beendigter Diazotierung wird die 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäureazid enthaltende Reaktionsmischung dreimal mit insgesamt 560 ml Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen der Toluollösung über Magnesiumsulfat werden 360 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16h unter Ruckflussbedingungen erhitzt. Das Losungsmittel wird nun abdestilliert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man N- (2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester vom Fp. 98, 5 bis 990C erhält.

8, 9 g N-(2-Methy1-2-phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäruemethylester werden zu 500 ml einer 0, 89n-Lösung von Bariumhydroxyd-octahydrat in Methanol gegeben. Die Lösung wird 42 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend im Vakuum nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit verdünnter wässeriger Salzsäure ausgezogen. Durch Zufügen von verdünnter Natriumhydroxydlösung wird die Base, 2-Methyl-2- phenoxy- - cyclopropylamin, freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird eine äthanolische Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugegeben.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther erhält man 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropylamin-hydrochlorid vom Fp. 187, 5-189, 50C.
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sung von 41, 4 g 2-Brom-2-methylcyclopropan-carbonsäureäthylester in 75 ml tert.-Butanol versetzt und anschliessend 20-21 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Mischung wird nun fortwährend unter Stickstoffbegasung vom ausgeschiedenen Kaliumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der erhaltene 2-Methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopropan-carbonsärueäthylester rektifiziert, Kp. 150 - 1550C/2 mm.
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Äthanol gelöst, mit 11, 6 g 85'% igem Hydrazinhydrat vermischt und die Reaktionsmischung wird 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wer-
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(p-dimethylamino- phenoxy) -cyclopropan-car-500 ; oiger Essigsäure gelöst und mit 1, 7 g Natriumnitrit, gelöst in 6, 7 ml Wasser, diazotiert. 15 ml Toluol werden zu der 2-Methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopropan-carbonsäureazid enthaltenden Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 h bei 0 C weiter gerührt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Hinzufügen von weiterem Toluol wird das Volumen der Toluollösung auf 150 ml gebracht. Anschliessend werden 100 ml Methanol zugefügt.

Die Lösung wird 17 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschlie- ssend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther/petroläther und anschlie- ssend Benzol/Petroläther umkristallisiert, wobei man N- [2-Methyl-2- (p-dimethylamino-phenoxy)-cyclo- propyl]-carbaminsäuremethylester vom Fp. 112, 5 - 1140C erhält.

Eine Lösung von 3, 8 g N-[2-methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopyl]-carbaminsäuremethylester in 130 ml einer 1, 17n-methanolischen Bariumhydroxydlösung wird 42 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend abgekühlt und unter Stickstoff abfiltriert. Das Filtrat wird zwecks Ausfällung des Bariums mit Kohlensäure behandelt und anschliessend erneut filtriert. Der Rückstand wird mit siedendem Äther extrahiert. Dieser Extrakt wird zusammen mit dem Filtrat unter Stickstoff nahezu bis zur Trockne eingeengt und erneut mit Äther versetzt, wobei die letzten Spuren des Bariumsalzes ausfallen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die Lösung auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und mit etwa 6n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt.

Das sich als Öl ausscheidende 2-Methyl-2- (p-dimethylamin-phenoxy)-cyclopropylamin-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 233, 5-236 C (Zersetzung).

Beispiel8 ;EineLöxungvon5g2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazidin500ml95%igem Äthanol wird mit 39 g Raney-Nickel 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Nickelkatalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf einem Wasserbad zu einem weissen kristallinen Produkt eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropan-carbon- säureamid bei 159oC.

11 g 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäureamid werden nach und nach unter Rühren zu einer Lösung von 16 g Brom in einer Lösung von 17 g Natriumhydroxyd in 130 ml auf OC abgekühltem Wasser gegeben.

Es wird 1 h bei 0 C weitergerührt und die Reaktionstemperatur anschliessend auf 70-80 C ansteigen gelassen. Nach zweistündigem Belassen auf dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung wieder abgekühlt.

Während dieser Zeit ausfallendes Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2-Phenoxy-cyclopropylamin erhält.

Beispiel 9 : Einer Lösung von 2, 5 g Natrium in 80 ml absolutem Methanol werden 3, 5 g Hydroxyl- aminhydrochlorid gelöst in 50 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 11 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-carbonsäureäthylester mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt und mit 3n-Salzsäure bis zu einem PH von 3 bis 4 angesäuert. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Benzol erhält man in Form von weissen Kristallen 2-Phenoxy-cyclopropyl-hydroxamsäure vom Fp. 144 - 1460C.

EineLösung von 7 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-hydroxamsäure und 9 gThionylchlorid in 250 ml wasserfreiem Toluol wird 3 h unter Rückflussbedingungen erwärmt. Die Lösungsmittel werden anschliessend im Vakuum entfernt, und der dunkle ölige Rückstand wird bei 95-1000C/3 mm destilliert, wobei man 1, 5 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat erhält. Dieses Produkt wird durch Behandlung mit 10 ml konz. Salzsäure hydrolysiert und wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet, wobei man 2-Phenoxy-cyclopropyl-amin erhält.

PATENTANSPRÜCHE :
EMI8.1

EMI8.2

EMI8.3
net, dass man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
EMI8.4

Claims

worin R. R und Z dieselbe Bedeutung-wie oben besitzen, gegebenenfalls nach Umsetzung mit einem Alkohol, der Hydrolyse unterwirft, erwünschtenfalls vorhandene Nitrosubstituenten reduziert, das erhaltene primäre Amin erwünschtenfalls alkyliert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt, 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isocyanat vor der Hydrolyse mit einem niederen Alkanol behandelt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Isocyanat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Isocyanat der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Isocyanat der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R2 Alkylamino oder Dialkylamino darstellt, verwendet.