AT17734U1 - Membran zur Behandlung des Restless-Leg-Syndroms - Google Patents

Abstract

Die gegenständliche Offenbarung bezieht sich auf eine Hohlfasermembran zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des Restless-Leg-Syndroms (RLS), speziell in schweren und sehr schweren Fällen und/oder bei Patienten, die an einer Niereninsuffizienz leiden und eine Hämodialyse erhalten. Die Hämodialyse-Membran ist dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens ein hydrophobes Polymer und wenigstens ein hydrophiles Polymer umfasst und dass sie einen Molekülretensionsbeginn (MWRO) zwischen 8,5 und 14,0 kDa und eine Molekulargewichts-Trenngrenze (MWCO) zwischen 55 kDa und 130kDa aufweist.

Description

Beschreibung

HOHLFASERMEMBRAN ZUR ANWENDUNG IN EINEM VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG DES RESTLESS- LEG-SYNDROMS VON MENSCHEN DURCH HAMODIALYSE

TECHNISCHES GEBIET

[0001] Die gegenständliche Erfindung bezieht sich auf ein Hämodialysemembran zur Behandlung des Restless-Leg-Syndroms (RLS), speziell in schweren und sehr schweren Fällen, und/oder von Patienten mit Nierenversagen, die bereits eine Hämodialyse erhalten haben.

BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK

[0002] Das Restless-Leg-Syndrom (RLS), auch Willis-Ekbom-Krankheit genannt, verursacht unangenehme und unbehagliche Gefühle in den Beinen sowie einen unwiderstehlichen Drang, sie zu bewegen. Die Symptome treten meistens am späten Nachmittag oder in den Abendstunden auf und sind häufig am schwersten in der Nacht, wenn eine Person ruht. Da die Symptome während der Nacht zunehmen und stärker werden können, kann es betroffenen Personen schwierig werden, einzuschlafen oder nach dem Aufwachen wieder einzuschlafen. Eine Bewegung der Beine oder Gehen beseitigt typischerweise die Unbehaglichkeit, aber die Gefühle kehren oftmals zurück, sobald die Bewegung endet (Ohayon et al.: Epidemiology of Restless Legs Syndrome: A Synthesis of the Literature. Sleep Med Rev. 16 (4), 2012: 283-95). RLS wird klassifiziert als Schlafstörung, da die Symptome beim Ruhen oder Schlafengehen ausgelöst werden, und als Bewegungsstörung, da die Personen gezwungen werden, ihre Beine zu bewegen, um die Symptome zu beseitigen. Es wird aber am besten als neurologische sensomotorische Krankheit charakterisiert, obwohl die pathophysiologischen Wege noch unbekannt sind. Die Symptome variieren beträchtlich hinsichtlich ihrer Häufigkeit von weniger als einmal pro Monat oder Jahr bis zu täglich, und hinsichtlich ihres Schweregrades von einer schwachen Störung bis zur Behinderung. RLS ist eine von mehreren Störungen, die schwere Erschöpfung und Tagesschläfrigkeit verursachen kann. Als solche kann sie die Stimmung, die Konzentration, das Gedächtnis und die allgemeine Lebensqualität sowie Gesundheit stark beeinflussen. Patienten, die an RLS leiden, sind oft unfähig, sich zu konzentrieren, haben ein beeinträchtigtes Gedächtnis oder sind nicht im Stande, tägliche Aufgaben auszuführen. Unbehandeltes, moderates oder starkes RLS kann zu einer etwa 20 prozentigen Verminderung der allgemeinen Produktivität führen und zu Depression und Angst in signifikanter Weise beitragen. Mehr als 80 % der Personen mit RLS erfahren auch periodische Gliederbewegungen während des Schlafs (periodic limb movement of sleep - PLMS). PLMS ist charakterisiert durch unwillkürliche ruckartige oder zuckende Bewegungen der Beine (und manchmal der Arme) während des Schlafs, die typischerweise alle 15 bis 40 Sekunden auftreten, manchmal sogar während der ganzen Nacht. Obwohl manche Personen mit RLS auch die PLMS haben, haben die meisten Personen mit PLMS kein RLS. Das Restless-Leg-Syndrom bzw. die Willis-Ekbom-Krankheit (RLS/WED) wird durch Ermittlung von Symptommustern diagnostiziert, die die folgenden fünf wesentlichen Kriterien aufweisen, wobei gegebenenfalls noch klinische Spezifikationen hinzukommen können (Allen et al.: Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria - history, rationale, description, and significance. Sleep Medicine 15 (8), 2014 :860-873). Die essenziellen Diagnosekriterien (alle müssen erfüllt sein) sind:

1. Bewegungsdrang der Beine, üblicherweise, aber nicht immer, begleitet (oder empfundenerweise verursacht) von einem unangenehmen und unbehaglichen Gefühl in den Beinen.

2. Der Drang zur Bewegung der Beine und jedes begleitende unangenehme Gefühl beginnt oder wird stärker während Perioden der Ruhe oder Inaktivität wie beim Liegen oder Sitzen.

3. Der Drang zur Bewegung der Beine und jedes unangenehme Begleitgefühl wird durch Bewegung teilweise oder total beseitigt, z.B. durch Gehen oder Strecken, zumindest so lange wie die Aktivität fortdauert.

4. Der Drang zur Bewegung der Beine und jedes unangenehme Begleitgefühl während der Ruhe oder Inaktivität tritt nur auf, oder wird stärker, am Abend oder in der Nacht, nicht aber während des Tages.

5. Das Auftreten obiger Merkmale ist nicht allein auf Symptome zurückzuführen, die primär anderen medizinischen oder verhaltensmäßigen Zuständen zuzuschreiben wären (z.B. Myalgie, venöse Stauungen, Beinödem, Arthritis, Beinkrämpfe, Positionsbeschwerden, Akathisie).

SPEZIFIKATOREN FÜR DEN KLINISCHEN VERLAUF VON RLS/WED:

A. Chronisch-persistente RLS/WED: unbehandelte Symptome würden im Durchschnitt wenigstens zweimal wöchentlich während des abgelaufenen Jahres auftreten.

B. Intermittierende RLS/WED: unbehandelte Symptome würden im Durchschnitt weniger als zweimal pro Woche während des abgelaufenen Jahres auftreten, wenigstens aber fünfmal im Leben.

[0003] Der Schweregrad von RLS kann bewertet werden als gering, mäßig, stark oder sehr stark, entsprechend der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS) Bewertungsskala, obwohl auch andere Methoden, etwa die RLS-6 Skala (Kohnen et al.: Rating of daytime and nighttime symptoms in RLS: validation of the RLS-6 scale of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease. Sleep Medicine 20, 2016: 116-122) ebenfalls zur Verfügung stehen. Die IRLS ist die weitverbreitetste Skala zur Bewertung des Schweregrads von RLS/WED. Sie wurde gut validiert und ist der primäre Endpunkt der meisten therapeutischen und nichttherapeutischen Studien von RLS/WED. Sie basiert auf psychometrischen Eigenschaften. Ein IRLS-Grad von 11 bis 20 bezieht sich auf mäßig, 21 bis 30 auf stark und 31 bis 40 auf sehr starkes RLS. Das allgemeine Wohlbefinden und die Lebensqualität eines Dialysepatienten kann auch mit Hilfe der KDQOL'M-36-Untersuchung (Kidney Disease and Quality of LifeTM (KDQOL7M-36), Copyright© 2000 by RAND and the University of Arizona) bewertet werden, gemäß welcher die Patienten Fragen zur allgemeinen Gesundheit, zu ihrem Wohlbefinden und zu ihrer Vorgeschichte zu beantworten haben. Die KDQOL'M.36 hilft bei der Evaluierung, wie sich ein Patient oder eine Patientin hinsichtlich ihrer Pflege fühlt, und ermöglicht ein weiteres Verständnis bezüglich der Effekte medizinischer Pflege auf die Gesundheit von Patienten.

[0004] Die geschätzte Verbreitung von RLS ist z.B. bei Kaukasiern etwa 7-10% (Ohayon et al., Sleep Med. Rev. 16 (4), 2012: 283-95). RLS tritt sowohl bei Männern als auch bei Frauen auf, obwohl es Frauen häufiger als Männer haben. Es kann in jedem Alter beginnen. Viele schwer betroffene Personen sind mittleren Alters oder älter, und die Symptome treten typischerweise häufiger auf und dauern länger mit zunehmendem Alter. Die Pathophysiologie von RLS ist bislang unklar, obwohl es einige Stütznachweise gibt, die auf eine dopaminerge und Hirn-Eisen-Dysregulation zusammen mit einer genetischen Komponente hinweisen. Die Ursache von RLS wird dagegen als primär oder sekundär klassifiziert (Sinclair et al.: “Interventions for chronic kidney disease-associated restless legs syndrome”. International Journal of Evidence-Based Healthcare 16(3), 2018:182-184). Das primäre RLS ist idiopathisch, ohne bekannte Ursache, doch scheint es mit genetischen Risikofaktoren verknüpft zu sein. Das sekundäre RLS steht mit gewissen klinischen Zuständen in Verbindung wie periphere Neuropathie, Eisenmangel, Typ 2-Diabetes, Parkinsonkrankheit und multiple Sklerose.

[0005] Etwa 12 bis 25% der Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung (end-stage renal disease - ESRD) sind auch vom RLS befallen (Araujo et al.: Restless legs syndrome in end- stage renal disease: Clinical characteristics and associated comorbidities. Sleep Medicine 11 (8), 2010: 785-790 and Ricardo et al.: Association of Sleep Duration, Symptoms, and Disorders With Mortality in Adults With Chronic Kidney Disease. Kidney International Reports 2, 2017, 866-873).

[0006] Die derzeitigen Medikationszugänge zum RLS hängen im allgemeinen von der individuellen und vermuteten Ursache des RLS ab, aber können die Zugabe von Eisen einschließen; Alpha2-Agonisten, speziell im Fall von primärem RLS; Ibuprofen, ein nicht-steroidales entzündungs-

hemmendes Präparat (non-steroidal anti-inflammatory drug-NSAID), im Falle von geringen Symptomen; Antikonvulsiva wie Neurontin oder Gabapentin; Benzodiazepine im Fall von persistenten und geringen Symptonen, einschließlich z.B. Restoril oder Temazepam, Xanax oder Alprazolam und Klonopin oder Clonazepam; dopaminerge Mittel, die das Niveau von Dopamin, ein Neurotransmitter, im Hirn erhöhen und dadurch die mit dem RLS einhergehenden, unangenehmen Beinempfindungen ansprechen, z.B. Levodopa und Carbidopa; und Opiate, die verwendet werden können, wenn andere Medikationen versagt haben, wie Codein und Propoxyphen (niedrigdosiertes Opiat), Oxycodonhydrochlorid, Methadonhydrochlorid und Levorphanoltartrat (hochdosiertes Opiat).

[0007] Dopaminagoniste wie Ropinirol und Levodopa erhöhen ebenfalls den Dopamingehalt des Hirnes und behandeln unangenehme Beinempfindungen, können aber widrige Effekte verursachen, speziell bei älteren Patienten. Die Effektivität dieser Behandlungen hat sich überdies bei Patienten mit chronischem Nierenleiden nicht erwiesen (Sinclair et. al. 2018). Rotigotin wurde mit einigem Erfolg bei mit Hämodialyse verknüpftem Restless-Leg-Syndrom verwendet (Dauvilliers et al.: Rotigotine in Hemodialysis-Associated Restless Legs Syndrome: A Randomized Controlled Trial: Am J Kidney Dis. 68 (3), 2016: 434-443).

[0008] Daher würden neue Zugänge zur Einwirkung auf das RLS, speziell in schweren oder sehr schweren Fällen, höchst wünschenswert sein.

[0009] Eine geeignete Hämodialyse, speziell, aber nicht nur, für Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung, die bereits eine Hämodialysebehandlung zur Behandlung oder Linderung des RLS erhalten, wäre eine nützliche und unmittelbare Möglichkeit zum Ansprechen des RLS. Dies würde aber einen Hämodialysefilter oder Dialysator erfordern, der das RLS signifikant lindert. Derzeit ist aber kein derartiger Dialysator beschrieben oder bekannt, der bei den betreffenden Patienten das RLS lindern würde. Im Gegenteil, Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung sind bei Hämodialyse oft speziell vom RLS betroffen. Es ist nicht verständlich, wie die HämodiaIyse und die jeweiligen bei dieser Therapie verwendeten Hämodialysatoren das Ausbrechen oder die Persistenz des RLS beeinflussen und wie sie zur Linderung des RLS eines Patienten beitragen können. Es würde jedoch speziell zur Lebensqualität vom Hämodialysepatienten signifikant beitragen, wenn das Auftreten des RLS durch Verwendung eines geeigneten Dialysators reduziert oder vermieden werden könnte. Speziell bei starkem oder sehr starkem RLS gemäß der IRLS-Skala, bei dem die Medikation keinen signifikanten Effekt zeigt oder von intolerablen Nebenwirkungen begleitet ist, könnte eine regelmäßige oder intermittierende Hämodialyse eine Option sein, auch bei Patienten ohne Nierenerkrankungen, die an einem anderen, sekundären RLS leiden wie z.B. multiple Sklerose oder Parkinsonkrankheit, oder am primären RLS.

[0010] Im Allgemeinen dienen Dialysemembranen zur Entfernung von Urämietoxinen und überschüssigem Wasser aus dem Blut eines Patienten mit chronischem Nierenversagen unter Ausgleich des Elektrolytgehalts im Blut durch die Dialyseflüssigkeit. Die Siebeigenschaften einer Membran, d.h. ihre Durchlässigkeit für gelöste Stoffe, wird durch die Porengröße bestimmt und legt die Maximalgröße der gelösten Stoffe fest, die durch den Flüssigkeitsstrom durch die Membran abgezogen werden können. Der Siebkoeffizient für eine bestimmte Substanz kann einfach beschrieben werden als Verhältnis zwischen der Substanzkonzentration im Filtrat und ihrer Konzentration in der Speisung (d.i. das Blut oder Plasma) und weist daher einen Wert zwischen 0 und 1 auf. Unter der Annahme, dass die Größe des gelösten Stoffes proportional zu seinem Molekulargewicht ist, besteht ein herkömmlicher Weg zur Illustration der Eigenschaften einer Membran durch Erstellung einer Siebkurve, welche den Siebkoeffizient als Funktion des Molekulargewichts veranschaulicht. Die Molekulargewichts-Trenngrenze (molecular weight cut-off - MWCO) ist definiert als das Molekulargewicht, bei dem der Siebkoeffizient 0,1 ist (Fig. 1). Die Siebkurve, die für eine polydisperse Dextranmischung ermittelt wurde, kann als Standard-Charakterisierungstechnik für eine Membran gelten. Herkömmliche Dialysemembranen werden in Abhängigkeit von ihrer Permeabilität als Membranen mit niedrigem Durchfluss (low-flux) oder hohem Durchfluss (high-flux) klassifiziert. In manchen Märkten ist eine dritte Gruppe verfügbar, die Protein-Leckage-Membranen genannt wird. Diese drei Membrangruppen wurden in einer Zusammenschau von Ward (2005), J Am Soc Nephrol 16:2421-2430, beschrieben. Eine vierte Gruppe,

die vor einiger Zeit aufgetreten ist, sind die oben erwähnten Hochtrenn-Membranen (high cut-off membranes) oder HCO-Membranen, die ganz spezielle Charakteristika aufweisen (Boschetti-deFierro et al. (2013): “Extended characterization of a new class of membranes for blood purification: The high cut-off membranes”, Int J Artif Organs 36(7), 455-463). Eine konzise Zusammenfassung der generellen Klassifikation und Funktion dieser Membranen findet sich bei Boschettide Fierro et al., und die jeweiligen Bezeichnungen für solche Membranen und/oder Dialysatoren („low-flux“ oder „high-flux“ (HF), „high cut-off“ (HCO) und „Protein- Leckage“) werden hier in Übereinstimmung mit dem von Boschetti-de-Fierro et al. (2013) vorgenommenen Definitionen verwendet. Der letzte Schritt in der Membranentwicklung ist ein Membrantyp, der in der Lücke zwischen den High-Flux- Membranen und den HCO-Membranen liegt. Diese Membranen werden auch als Mitteltrennmembranen („medium cut-off membranes“) bezeichnet (siehe Tabelle 1). Diese Membranen und wie sie hergestellt werden können wurden detailliert in der PCT/EP2015/052365 beschrieben. Hämodialysatoren, die auf solchen Membranen beruhen, sind im Detail in der PCT/EP2015/052364 beschrieben. Theranova® (Baxter) ist ein Beispiel für einen Dialysator, der mittlerweile kommerziell erhältlich ist und der die Kriterien für einen Mitteltrenndialysator im Hinblick auf den Molekulargewichtsretentionsbeginn (molecular weight retention onset - MWRO) und die Molekulargewichts-Trenngrenze (molecular weight cut-off - MWCO) im Sinne nachstehender Definitionen erfüllt.

[0011] Der deutlichste Unterschied zwischen den vorstehend erwähnten Membrantypen ist ihre Position entlang der Molekulargewichtsachse (Fig. 2). High-Flux-Membranen haben eine Siebkurve, die deren Fähigkeit zur Entfernung von Toxinen mit niedrigem Molekulargewicht, wie Harnstoff, widerspiegelt. Sie gewährleisten auch die Entfernung von relativ großen Toxinen wie ß2Mikroglobulin und Myoglobin. HCO-Membranen haben eine Siebkurve, die bei höheren Molekulargewichten als jener für eine Glomerularmembran liegt. Obwohl das HCO-Siebprofil bis zu 20kDa (Kilo-Dalton) wie das von einer Glomerularmembran aussieht, sind HCO-Membranen auch für höhere Molekulargewichte als 20kDa geeignet. Dies bedeutet, dass HCO-Membranen einen Durchgang von Proteinen gestatten, die von einer Glomerularmembran zurückgehalten werden würden. Die WO 2004/056460 offenbart bereits einige erste HCO-Membranen. Ein derzeit auf dem Markt befindlicher, fortgeschrittener Dialysator mit einer HCO-Membran ist beispielsweise Theralite ® (Baxter). Bekannte Verwendungen von HCO-Membranen schließen die Behandlung chronischer Entzündungen (EP2 161 072 A1), Amyloidose, Rhabdomyolyse und Anämie (US 2012/0305487 A1) ein, wobei die bis dato meist untersuchte Therapie die Behandlung der Myelom-Niere ist (US 7 875 183 B2). In diesem Fall hat die Entfernung freier Leichtketten durch Chemotherapie von Patienten mit multiplem Myelom bei einer signifikanten Anzahl vom Patienten eine Erholung der Nierenfunktion gewährleistet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, sind HCOMembranen durch einen Molekulargewichtsretentionsbeginn (MWRO) zwischen 15,0 kDa und 20,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze (MWCO) zwischen 170 kDa und 320 kDa, bestimmt mit Dextransiebkurven, bevor die Membran mit Blut oder einem Blutprodukt in Kontakt gekommen ist, charakterisiert. Wegen des Verlustes von bis zu 40g Albumin pro Sitzung mit dem oberwähnten Dialysator, werden HCO-Membranen hauptsächlich für akute Anwendungen eingesetzt, obwohl manche Ärzte Vorteile bei ihrer Verwendung in chronischen Fällen erwogen haben, allenfalls in Verbindung mit Albuminsubstitution.

[0012] Die Entwicklung der vorerwähnten Mitteltrenn-Membranen (medium cut-off membranes) und Dialysatoren hat die Lücke zwischen den High-Flux- und den HCO-Dialysatoren aufgefüllt. Diese semipermeablen Membranen sind charakterisiert durch einen Molekulargewichtsretentionsbeginn (MWRO) zwischen 9,0 kDa und 14,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze (MWCO) zwischen 55 kDa und 130 kDa, bestimmt durch Dextransiebkurven bevor die Membran Kontakt mit Blut oder Blutproduktion hatte. Bedingt durch dieses sehr spezielle Siebprofil erweitern die Membranen die Leistung gegenwärtiger High-Flux-Membranen und Dialysatoren beträchtlich, indem sie die Entfernung von mittelgroßen und großen gelösten urämischen Stoffen gewährleisten, die von den gegenwärtigen High-Flux-Membranen nicht erfasst werden können. Sie werden daher auch als „Membranen mit erhöhter Permeabilität“, die Hämodialyse mit Theranova ® als erweiterte Hämodialysetherapie (HDx), bezeichnet. Gegenwärtig können derartige Membranen Verbindungen mit höherem Molekulargewicht entfernen, ohne einen unakzeptablen

Albuminverlust während der Behandlung in Kauf nehmen zu müssen. Diese Membrantypen können daher sowohl in akuten als auch in chronischen Fällen verwendet werden. Zur Vermeidung von Zweifeln: die hier verwendete Bezeichnung „Membran(en) mit erhöhter (oder „erweiterter“) Permeabilität“ ist äquivalent der Bezeichnung „ Mitteltrenn-Membran“ (medium cut-off membrane“).

[0013] Die hier verwendete Bezeichnung „Molekulargewichtstrenngrenze“ (molecular weight cutoff - MWCO) oder „nominale Molekulargewichtstrenngrenze“ („nominal molecular weight cut- off“) ist ein Wert zur Beschreibung des Retentionsvermögens einer Membran und bezieht sich auf die Molekülmasse eines gelösten Stoffes, bei der die Membranen eine Zurückhaltung von 90% (siehe oben und Fig.1), entsprechend einem Siebkoeffizient von 0,1, gewährleisten. Die MWCO kann alternativ als Molekülmasse eines gelösten Stoffes, wie z.B. Dextrane oder Proteine, beschrieben werden, von dem die Membranen 10% der Moleküle durchlassen. Die Form der Kurve hängt zu einem beträchtlichen Grad von der Porengrößenverteilung ab und ist so mit dem physikalischen Aussehen der Membran verknüpft. Wie schon erwähnt, liefern Siebkurven relevante Informationen in zweifacher Hinsicht: die Form der Kurve beschreibt die Porengrößenverteilung, wogegen ihre Lage auf der Molekulargewichtsachse die Größe der Poren indiziert. Die Molekulargewichtstrenngrenze (MWCO) beschränkt die Analyse der Siebkurve nur auf eine einzige Dimension, nämlich auf die Porengröße bei einem Siebkoeffizient von 0,1. Zur Steigerung der Membrancharakterisierung wurde der Molekulargewichtsretentionsbeginn (MWRO) eingeführt, um Membranen wie HCO (high cut-off)-Membranen und Mitteltrenn-Membranen (medium cut-off membranes) kennzeichnen zu können (Boschetti-de-Fierro et al.) Der MWRO ist definiert als Molekulargewicht, bei dem der Siebkoeffizient 0,9 ist, wie in Fig. 1 schematisch dargestellt. Er ist analog zur MWCO und gibt den Beginn an, wenn der Siebkoeffizient von 1 auf 0 sinkt, d.h. wenn die Membran beginnt, Verbindungen gewisser Größe zurückzuhalten. Die Bestimmung der zwei Punkte auf der Siebkurve gestattet eine bessere Charakterisierung der Sigmoidkurve durch Angabe der Porengröße und auch der Porengrößenverteilung. Die hier verwendete Bezeichnung „Molekulargewichts-Retentionsbeginn“ („molecular weight retention onset“ - MWRO) oder „nominaler Molekulargewichts-Retentionsbeginn“ bezieht sich daher auf die Molekülmasse eines gelösten Stoffs, bei der die Membranen 10% zurückhalten, oder, mit anderen Worten, wenn 90% des gelösten Stoffes durchgelassen werden, entsprechend einem Siebkoeffizient von 0,9.

[0014] Tabelle | : Allgemeine Klassifikation von Hämodialysemembranen basierend auf Dextransiebung

Dialysatortyp Strukturcharakteristik

MWRO [kDa] MWCO [kDa] Porenradius [nm] Low-Flux 2-4 10-20 2-3 High-Flux 5-10 25-65 3.5-5.5 Proteinleckige 2-4 60-70 5-6 High cut-off 15-20 170-320 8-12 Medium cut-off 9.0-14.0 55-130 5.5 < Porenradius <

8.0

[0015] Die Anmelder haben gefunden, dass Mitteltrenn-Membranen (medium cut-off membranes), wie vorstehend und in Tabelle 1 definiert, zur effektiven Behandlung des RLS eines Patienten verwendet werden können. Die erweiterte Permeabilität der Mitteltrenn-Membranen hat einen überraschenden Effekt auf das RLS auch bei Hämodialysepatienten. Genauer gesagt, konnten die Erfinder eine Verminderung des RLS durch Behandlung mit Membranen mit erhöhter Permeabilität zeigen und dadurch demonstrieren, dass der Einsatz von Dialysatoren mit MitteltrennMembranen eine wirksame Methode zur Behandlung oder Verbesserung der Symptome des RLS ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0016] Es war Ziel der gegenständlichen Erfindung, eine Hohlfasermembran zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Verbesserung des Restless-Leg-Syndroms (RLS) eines Patienten mit RLS-Diagnose anzugeben, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie wenigstens ein hydrophobes Polymer und wenigstens ein hydrophiles Polymer enthält und dass sie einen Molekulargewichtsretentionsbeginn (MWRO) von 8,5 kDa bis 14,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze (MWCO) zwischen 55 kDa und 130 kDa aufweist. Die MWRO- und MWCOWerte für eine bestimmte Membran basieren auf Dextransiebungsexperimenten vor Blutkontakt der Membran, wie von Boschetti-de-Fierro et al., 2013 und in der PCT/EP2015/052364 beschrieben. Die vorliegende Offenbarung bezieht sich daher auf Mitteltrenn-Membranen (medium cutoff membranes) zur Behandlung von Patienten, die am Restless-Leg-Syndrom (RLS) leiden. Die Hämodialysebehandlug mit Mitteltrenn-Membranen wird vorzugsweise in Fällen angewendet, in denen das RLS als stark oder sehr stark klassifiziert ist, in denen Medikation kontraindiziert ist oder zu keiner Verbesserung des Zustandes führt und in denen die Patienten bereits einer Hämodialysebehandlung unterworfen sind. Die auf Mitteltrenn-Membranen basierende Hämodialysebehandlung betroffener Patienten kann vorzugsweise kombiniert werden mit einer Dopaminagonisten aufweisenden Medikation.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0017] Fig. 1 ist eine Wiedergabe einer Dextransiebkurve, in der die Werte des Molekulargewichtsretentionsbeginns (MWRO, bei einem Siebkoeffizienten von 0,9) und der Molekulargewichtstrenngrenze (MWCO, bei einem Siebkoeffizient von 0,1) eingetragen sind.

[0018] Fig. 2 zeigt charakteristische Dextransiebkurven von verschiedenen Dialysemembrantypen: Low-Flux, High-Flux und High cut-off (HCO). Die Daten für die Glomerularmembran (wie von Axelsson et al. (2009) berichtet: Loss of size selectivity of the glomerular filtration barrier in rats following laparotomy and muscle trauma. American Journal of Physiology - Renal Physiology, 297, F577-F582) wurden zur Illustration eingefügt.

[0019] Fig. 3 zeigt die Lage verschiedener Blutmembrantypen basierend auf MWRO- und MWCO-Werten von Dextransiebkurven. Die punktierten Quadrate stellen annähernd die Grenzen dar, die die Dialysatorfamilien voneinander scheiden. Die Buchstaben und Zahlen bezeichnen verschiedene Membranen, wie in der US 2017/465616 A1 beschrieben.

DETAILIERTE BESCHREIBUNG

[0020] Das Restless-Leg-Syndrom (RLS), auch Willis-Ekbom-Krankheit (WED) genannt, ist eine wohlbekannte neurologische, sensomotorische Störung, die generell durch einen nahezu unwiderstehlichen Drang zur Bewegung der Beine charakterisiert ist, Das Restless-Leg- Syndrom wird klassifiziert als gering, mäßig, stark oder sehr stark, abhängig von der Häufigkeit und Schwere der Symptome, wie gut sie durch Umhergehen gelindert werden können und wieviel Störung sie verursachen.

[0021] Die hier verwendete Bezeichnung „Restless-Leg-Syndrom“ oder „RLS“ bezieht sich auf einen Zustand, der die Diagnosekriterien der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) erfüllt, die laufend für das Restless-Leg-Syndrom/Willis-Ekbom-Krankheit (RLS/WED) aktualisiert werden, siehe Allan et al.: Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria - history, rationale, description, and significance. Sleep Medicine 15 (8), 2014, 860-873.

[0022] Die folgenden, nicht eingeschränkten Ausführungsformen wurden erwogen:

1. Hohlfasermembran, deren Molekulargewichtsretentionsbeginn zwischen etwa 8,5 kDa und etwa 14,0 kDa und deren Molekulargewichtstrenngrenze zwischen etwa 55 kDa und etwa

130 kDa liegt, gemessen durch Dextransiebung vor Blutkontakt der Membran, und die wenigstens ein aus der Gruppe bestehend aus Polysulfon, Polyethersulfon und Polyarylethersulfon ausgewähltes Polymer sowie weiters Polyvinylpyrrolidon aufweist sowie zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und Linderung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) eines Patienten mit diagnostiziertem RLS dient.

2. Hohlfasermembran gemäß Klausel 1, gekennzeichnet durch einen Molekulargewichtsretentionsbeginn zwischen etwa 9,0 kDa und etwa 14,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze zwischen etwa 55 kDa und etwa 110 kDa, gemessen durch Dextransiebung vor Blutkontakt der Membran.

3. Hohlfasermembran gemäß einer der Klauseln 1 oder 2, wobei die durchschnittliche wirksame Porengröße (Radius) der Trennschicht der Membran, abgeleitet von der Molekulargewichtstrenngrenze basierend auf Dextransiebung, über etwa 5,0 nm und unter etwa 7,0 nm beträgt.

4. Hohlfasermembran gemäß einer der Klauseln 1 bis 3, wobei der innere Durchmesser der Membran kleiner als etwa 200 nm und die Wandstärke kleiner als etwa 40 nm ist.

5. Hohlfasermembran gemäß einer der Klauseln 1 bis 4, wobei die Membran ein Faserbündel mit einer Packungsdichte von etwa 53 % bis etwa 60 % aufweist und wobei das Faserbündel zu wenigstens 80% aus Kräuselfasern besteht.

[0023] Die gegenständliche Offenbarung bezieht sich auf Mitteltrenn-Membranen (medium cutoff membranes) für erweiterte Hämodialyse zur Behandlung von Patienten, die am Restless-LegSyndrom (RLS) leiden. Die Hämodialysebehandlung wird vorzugsweise in Fällen angewandt, in denen die RLS als stark oder sehr stark klassifiziert ist, und zwar sowohl bei primärem und sekundärem RLS. Die Behandlung ist weiters dann empfohlen, wenn eine Medikation kontraindiziert ist oder in keiner Verbesserung des Zustandes resultiert. Sie ist weiters speziell geeignet, wenn Patienten bereits eine Hämodialysebehandlung erhalten. Die Behandlung ist speziell in Fällen indiziert, in denen der Hämodialysepatient an starkem oder sehr starkem RLS leidet und in denen eine Medikation keine Verbesserung des RLS ergibt. Die Behandlung ist aber auch in Verbindung mit der Gabe von Dopaminagonisten wie z.B. Ropinirol oder Levodopa und speziell mit Rotigotin empfohlen.

[0024] Das Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an RLS leiden, umfasst die Entnahme und das Vorbeiführen von Blut des Patienten in einem kontinuierlichen Fluss in Kontakt mit einer Seite einer Hämodialysemembran, während gleichzeitig eine Dialysierlösung in einem kontinuierlichen Fluss auf der gegenüberliegenden Seite der Hämodialysemembran strömt, wobei die Strömung der Dialysierlösung entgegengesetzt zur Strömungsrichtung des Blutes verläuft, und das Blut zum Patienten rückgeführt wird, wobei die Hämodialysemembran dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen MWRO zwischen 8,5 kDa und 14 kDa und eine MWCO zwischen 55 kDa und 130 kDa aufweist.

[0025] Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist die Hämodialysemembran zur Behandlung von RLS dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Polymermischung aus Polysulfon oder Polyethersulfon und Polyvinylpyrrolidon hergestellt ist und dass sie einen MWRO von 9 kDa und 12,0 kDa und eine MWCO zwischen 55 kDa und 110 kDa aufweist.

[0026] Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Hämodialysemembran aus einer Polymermischung aus Polysulfon oder Polyethersulfon und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und weist einen MWRO von 9 kDa und 12,0 kDa und eine MWCO zwischen 55 kDa und 90 kDa auf. Die MWRO- und MWCO-Werte, die hier für eine gegebene Membran verwendet werden, basierend auf Dextransiebungsexperimenten, wie sie von Boschetti-de- Fierro et al. (2013) im Abschnitt „Materialien und Verfahren“ dieses Dokuments beschrieben wurden, und beziehen sich auf Werte, die vor einem Blutkontakt der Membran erhalten wurden.

[0027] Gemäß einer speziellen Ausführungsform der gegenständlichen Erfindung kann das RLS eines Patienten mit einer erfindungsgemäßen Hämodialysemembran im Zuge einer Dauerbe-

handlung von (erwarteter) moderater bis schwerer Hämolyse in Form einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (continuous renal replacement therapy (CRRT)) oder während einer normalen (ständigen) Hämodialysebehandlung eines Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung behandelt werden. Solche Membranen werden im Kontext der gegenständlichen Erfindung als „Mitteltrenn-Membranen“ („medium cut-off membranes“) oder, alternativ als „Membranen mit erweiterter Permeabilität“ („membranes having extended permeakbility“) bezeichnet. Wie zuvor erwähnt, sind diese Membranen im Detail in der PCT/EP 2015/052365 beschrieben. Diese Membranen und Dialysatoren, welche sie aufweisen, sind im Vergleich zu Membranen und Dialysatoren gemäß dem Stand der Technik dadurch gekennzeichnet, dass sie fähig sind, die Symptome eines RLS wirksam zu verringern, wie in der COREXH Studie (siehe den Beispielabschnitt dieser Anmeldung) dargelegt ist. Sie können während eines längeren Behandlungszeitraumes im Einklang mit der Erfindung sicher verwendet werden, auch in Ergänzung zu einer der vorerwähnten Medikationsbehandlungen.

[0028] Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung können die oben beschriebenen Membranen mit erweiterter Permeabilität und darauf basierenden Hämofiltern auch als Einzelfilter für die Hämodialysebehandlung verwendet werden. In Ergänzung zur Ausübung einer normalen Hämodialysebehandlung von Patienten, die an einer Nierenerkrankung leiden und RLS-Symptome gemäß der Erfindung zeigen, wobei die RLS gleichzeitig behandelt wird, können die Membranen und Filter auch zur Behandlung der Patienten, die an RLS leiden, verwendet werden, speziell im Fall schwerer oder sehr schwerer Formen, z.B. für eine regelmäßige Behandlung einmal, zweimal oder dreimal pro Woche von bis zu 4 Stunden oder intermittierend während akuter Episoden von starkem oder sehr starkem RLS und mit oder ohne gleichzeitiger Medikation, z.B. mit Dopaminantagonisten. Solch eine intermittierende Behandlung kann z.B. als Standard-Hämodialysebehandlung von zwei bis fünf Stunden oder in Form einer CRRT während einer längeren Zeitspanne durchgeführt werden.

[0029] Die erfindungsgemäße Membran zur Behandlung des RLS ist aus einer Polymermischung von Polysulfon, Polyethersulfon oder Polyarylethersulfon und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und hat einen MWRO zwischen 8,5 kDa und 14,0 kDa und einen MWCO zwischen 55 kDa und 130 kDa. Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird die Membran zur Behandlung des RLS eines Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung verwendet. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat die Membran mit erweiterter Permeabilität einen MWRO im Bereich von 9,0 kDa bis 12,5 kDa und eine MWCO im Bereich von 55 kDa bis 110 kDa. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung hat die Membran einen MWRO im Bereich von 9,0 kDa bis 12,5 kDa und eine MWCO im Bereich von 68 kDa bis 110 kDa. Entsprechend einem weiteren Aspekt der gegenständlichen Erfindung weist die Membran einen MWRO im Bereich von 9 kDa bis 12,5 kDa und eine MWCO im Bereich von 55 kDa bis 90 kDa auf. Gemäß einem weiteren Aspekt der gegenständlichen Erfindung hat die Membran einen MWRO von mehr als 8,5 kDa und weniger als 12,5 kDa und eine MWCO von mehr als 55,0 kDa und weniger als 90,0 kDa. Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die Membran und der Dialysator unter dem Markennamen Theranova® erhältlich und dienen zur Behandlung des RLS gemäß der Erfindung.

[0030] In klinischen Studien bezüglich der Wirksamkeit der Verwendung von Mitteltrenn-Membranen (medium cut-off membranes) und diese enthaltende Dialysatoren wurde gefunden, dass die erfindungsgemäße Hämodialysebehandlung zu einer signifikanten Reduktion der Symptome des RLS führt.

[0031] Mitteltrenn-Membranen können zu Hämodialysefilter durch Methoden gemäß dem Stand der Technik verarbeitet werden, z.B. zu Hämodialysefilter mit einem Design - ausgedrückt durch Gehäuse, Fläche, Fasern, Bündelgeometrie, Packungsdichte und Strömungscharakteristika ähnlich oder gleich jenen Produkten, die bereits am Markt sind, wir z.B. Theranova®, oder die als Mitteltrenn-Membranen in der PCT/EP2015/052364 beschrieben sind, die hiemit durch Bezugnahme zur Gänze miteinbezogen wird. Die Verwendung des Ausdruckes „Mitteltrenn-Membran“ („medium cut-off membrane“) im Zusammenhang mit der gegenständlichen Erfindung schließt die Verwendung der Membran in einer entsprechenden Filteranordnung mit ein, die zur Verwendung in/an einer extrakorporalen Dialysemaschine geeignet ist.

[0032] Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird die Hämodialysebehandlung mit der genannten Mitteltrenn-Membran gemäß der Erfindung zwei bis viermal pro Woche während einer Dauer von zwei bis sechs Stunden durchgeführt und unterscheidet sich daher nicht von einer herkömmlichen Hämodialysebehandlung. Gemäß einem weiteren Aspekt der gegenständlichen Erfindung kann die Behandlung so lange durchgeführt werden, bis die Symptome des RLS auf ein akzeptables Maß zurückgegangen oder vollständig verschwunden sind. Abhängig vom spezifischen Zustand eines Patienten kann der oben beschriebene Behandlungsablauf bzw. die Behandlungsroutine einzeln oder regelmäßig angewandt werden.

[0033] Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die erfindungsgemäße Hämodialysebehandlung durch eine Medikation gemäß dem Stand der Technik ergänzt werden, die sonst einem Patienten verschrieben werden würde, der an einer Krankheit leidet, die ursächlich im Zusammenhang mit dem RLS steht.

[0034] Dialysemaschinen, die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Behandlung verwendet werden können, sind Standard-Dialysemaschinen. Beispiele für solche Geräte sind AK96, AK200S und AK200UltraS, PrimafleXeXeed oder die Artis-Dialysemaschinen von Baxter. Es können aber auch jegliche andere Dialysemaschinen für die Behandlung verwendet werden.

[0035] Parameter zur Durchführung der erfindungsgemäßen Behandlung können an eine Standard-Dialysebehandlung angepasst werden oder an Medium-cut-off-Parameter und die Spezifikationen von Mitteltrenn-Membranen. Die typischen Durchflussraten die für die gegenständliche Behandlung verwendet werden, können variieren. Vorteilhaft ist die Verwendung von Durchflussraten mit einem Qs (Blutdurchfluss) von 100 bis 500, vorzugsweise 250 bis 400 ml/min und einem Q» (Dyalisat-Durchflussrate) von 100 bis 1000, vorzugsweise 300 bis 500 ml/min.

[0036] Die Verbesserung des Patientenzustandes kann beispielsweise durch Bestimmung des Schweregrades der RLS mithilfe der IRLS-Skala verfolgt werden.

[0037] Gemäß einem Aspekt der gegenständlichen Erfindung weist die erfindungsgemäße DiaIysemembran wenigstens ein hydrophiles Polymer und wenigstens ein hydrophobes Polymer auf. Gemäß einer Ausführungsform sind wenigstens ein hydrophiles Polymer und wenigstens ein hydrophobes Polymer in der Dialysemembran vorhanden, und zwar als Gebiete auf deren Oberfläche. Das hydrophobe Polymer kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Polyarylethersulfon (PAES), Polypropylen (PP), Polysulfon (PSO), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polycarbonat (PC), Polyacrylonitril (PAN), Polyamid (PA), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder Kombinationen daraus. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das hydrophobe Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyarylethersulfon (PAES), Polypropylen (PP), PoIysulfon (PSU), Polycarbonat (PC), Polyacrylonitril (PAN), Polyamid (PA), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder Kombinationen daraus. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das hydrophobe Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyarylethersulfon (PAES), Polyethersulfon (PES) und Polysulfon (PSU). Das hydrophile Polymer kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Polyvenylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Polyvenylalkohol (PVA) und einem Copolymer von Polypropylenoxid und Polyethylenoxid (PPO-PEO). Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann das hydrophile Polymer ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Polyvenylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG) und Polyvenylalkohol (PVA). Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das hydrophile Polymer Polyvenylpyrrolidon (PVP).

[0038] Membranen mit erweiterter Permeabilität (oder Mitteltrenn-Membranen - medium cut-offmembranes) sind geoffenbart und können hergestellt werden wie in der PCT/EP2015/052364 beschrieben, die hiemit als Bezugsreferenz zur Gänze integriert wird. Vergleichbare Membranen, die ebenso entsprechend der Erfindung wirksam sein können, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der EP 2 253 367 A1 beschrieben, die hiemit als Bezugsreferenz zur Gänze integriert wird.

[0039] Schließlich demonstrieren die Erkenntnisse der Erfinder in diesem Fall die Möglichkeit der Behandlung des RLS gemäß der Erfindung durch Verwendung extrakorporaler Blutreinigungs-

techniken, die auf erfindungsgemäßen Mitteltrenn-Dialysatoren (medium cut- off) basieren. Beispielsweise zeigt die Kombination eines Theranova®-Filters mit der AK96- Dialysemaschine bei der Behandlung des RLS in Kombination mit einer normalen Hämodialysebehandlung eines ESRD-Patienten in dieser Studie einen signifikanten klinischen Nutzen und mag eine geeignete Wahl für eine effiziente RLS-Behandlung in akuten Fällen und für die Behandlung schwerer RLSEpisoden darstellen.

[0040] Für eine Fachperson ist es klar, dass verschiedene Substitutionen und Modifikationen der hier geoffenbarten Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Umfang und Geist der Erfindung abzuweichen. Die Erfindung wird nun im Beispielabschnitt näher erläutert (ohne auf diese Beispiele eingeschränkt zu sein), um das Verständnis der Erfindung zu erleichtern.

BEISPIELE

BEISPIEL 1

[0041] Klinische Ergebnisse für RLS-Patienten nach Behandlung mit erweiterter Hämodialyse (HDx), basierend auf den Aufzeichnungen konventioneller klinischer Praxis in Kolumbien ((THPO296, J Am Soc Nephrol 29, 2018: 190).

1.1 STUDIENPLAN

[0042] Die Studie zielte darauf ab, die Wirksamkeit einer erweiterten Hämodialyse zu evaluieren, die mit einem Mitteltrenn-Dialysator, z.B. bei RLS, ausgeführt wurde, basierend auf aktuellen Daten einer Gruppe von Patienten, die sich häufig einer chronischen Hämodialyse-Behandlung zu unterziehen hatten und im Netzwerk der RTS-Nierenklinik in Columbien standen. Die Studie war eine multizentrierte Beobachtungsstudie einer potenziellen Personengruppe. Die Studie begann mit der ersten Hämodialyse-Sitzung nach Aufnahme in die Studie und Unterschriftsleistung auf der Zustimmungserklärung. Jede Person nahm an der Studie während der Dauer eines Jahres teil. Der Zweck dieser Studie war, neben anderen Aspekten, Anderungen in der Lebensqualität und das Uberhandnehmen von Restless-Legs in den ersten sechs Monaten nach Beginn einer Änderung der Dialysetherapie von High-flux HD auf HDx zu evaluieren.

1.2 STUDIENPOPULATION

[0043] Bis zu 1000 Personen, die eine erweiterte Dialysebehandlung mit dem Theranova® DiaIysator (medium cut-off Dialysator) wenigstens dreimal pro Woche mit einer minimalen Dauer der Sitzung von 4 Stunden erhalten haben. Jede Person musste die folgenden Aufnahmekriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen werden zu können. Die Patienten mussten = 18 Jahre alt sein, eine Diagnose von chronischer Nierenkrankheit (CKD) aufweisen und mehr als 90 Tage eine chronische Hämodialyse mit einem Hämodialyse-Schema von wenigstens dreimal pro Woche und einer Minimaldauer von 4 Stunden pro Sitzung erhalten haben. Die Dauer der Hämodialyse-Behandlung jedes ausgewählten Patienten variierte in Abhängigkeit von seiner gegenwärtigen, erweiterten HD-Behandlungsvorschreibung, wie von seinem behandelnden Arzt angegeben.

1.3 DIALYSATOREN

[0044] Die Patienten wurden von 12 Nierenkliniken des Nierentherapiesevices (RTS) des Kolumbien-Netzwerks von High-flux HD auf HDx mit dem Theranova- Dialysator umgestellt. Der in der Studie verwendete Dialysator war: Theranova® (Baxter International, Inc.).

1.4 FOLGERUNGEN

[0045] Die patientenbezogenen Ergebnismessungen waren folgende:

[0046] (1) Individuelle Detail-Treffer und Gesamt-Treffer für DSI und KDQOL'V-36 sowie Häufigkeit der Restless- Leg-Diagnose gemäß IRLS.

[0047] (2) Anzahl der Verwendung von Phosphor- Chelat-Bildnern und Plasma-Phosphor-Gehalt.

[0048] (3) Dosis von Erythropoietin und Hämoglobin-Gehalt.

[0049] (4) Anzahl der antihypertensiven Medikamente sowie systolischer und diastolischer Blutdruck.

[0050] (5) Einnahme von Tabletten /Pillen pro Tag und KDQOL'“-36 - Treffer. [0051] (6) Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln und Ernährungszustand.

1.5 BEWERTUNG ZEITGLEICHER MEDIKATION

[0052] Details vorbestimmter, gleichzeitig einzunehmender wichtiger Medikamente, z.B. Erythropoietin stimulierende Mittel (ESA), HD-Antikoagulantien, Phosphatbinder, Dopaminagonisten, Eisenzusätze und Antihypertensiva, die während 30 Tage vor der Aufnahme der Person in die Studie und während des nachfolgenden Jahres verabreicht wurden, sind erfasst worden.

1.6 ERGEBNISSE

[0053] 666 Patienten wurden evaluiert, 61,4 % (n=409) waren Männer mit einem durchschnittlichen Alter von 59,8 Jahren (SD=15,3), 60,3 % erhielten bereits mehr als 3 Jahre eine HämadiaIyse. Es wurde gefunden, dass beträchtliche Verbesserungen in einem großen Teil der Dimensionen von Lebensqualität aufgetreten sind (siehe Tabelle Il) und eine beträchtliche Verminderung der Diagnose von Restless Legs eingetreten ist (Tabelle III)

[0054] Tabelle Il: KDQOLTM-36 Lebensqualität

KDQOLTM 36 Durchschnitt Durchschnitt Differenz P-Wert * zu Beginn von 6 Monaten (SD) (SD) Symptome/Problemliste |77.75 (16.05) [81.08 (15.07) 3.30 0.0000 Einfluss der 68.90 (22.31) |72.70 (21.89) 3.84 0.0000 Nierenerkrankung Bürde der 46.48 (27.66) | 50.23 (29.74) 3.72 0.0006 Nierenerkrankung SF-12 physische 40.98 (11.24) 141.13 (11.39) 0.14 0.6670 Gesundheitskomponente SF-12 mentale 51.05 (11.78) 152.10 (11.15) 1.01 0.0348 Gesundheitskomponente

[0055] Tabelle Ill: Diagnosekriterien RLS (IRLS-Bewertung)

Diagnosekriterien |Ausgangswert | 6-Monatswert Differenz % P-Wert** der Restless Legs IN (%) N (%) Diagnosekriterien |155 (23.34) 76 (11.46) 11.88 0.0000

der Restless Legs

*Anova

*McNemar Test

Claims (5)

Ansprüche

1. Hohlfasermembran zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des Restless- LegSyndroms von Menschen durch Hämodialyse, gekennzeichnet durch einen Molekulargewichtsretentionsbeginn zwischen etwa 8,5 kDa und etwa 14,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze zwischen etwa 55 kDa und etwa 130 kDa, gemessen durch Dextransiebung vor Blutkontakt der Membran, wobei die Membran wenigstens ein aus der Gruppe bestehend aus Polysulfon, Polyethersulfon und Polyarylethersulfon ausgewähltes Polymer sowie weiters Polyvinylpyrrolidon aufweist.

2. Hohlfasermembran nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Molekulargewichtsretentionsbeginn zwischen etwa 9,0 kDa und etwa 14,0 kDa und eine Molekulargewichtstrenngrenze zwischen etwa 55 kDa und etwa 110 kDa, gemessen durch Dextransiebung vor Blutkontakt der Membran.

3. Hohlfasermembran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die durchschnittliche wirksame Porengröße (Radius) der Trennschicht der Membran, abgeleitet von der Molekulargewichtstrenngrenze basierend auf Dextransiebung, über etwa 5,0 nm und unter etwa 7,0 nm beträgt.

4. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der innere Durchmesser der Membran kleiner als etwa 200 nm und die Wandstärke kleiner als etwa 40 nm ist.

5. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran ein Faserbündel mit einer Packungsdichte von etwa 53 % bis etwa 60 % aufweist, wobei das Faserbündel zu wenigstens 80 % aus Kräuselfasern besteht.

Hierzu keine Zeichnungen