DE69831000T2

DE69831000T2 - Verwendung von cytidin und cytosin-enthaltenden verbindungen zur behandlung von reizmittelgelgebrauch

Info

Publication number: DE69831000T2
Application number: DE69831000T
Authority: DE
Inventors: F. Perry RENSHAW; Scott Lukas
Original assignee: Mclean Hospital Corp
Current assignee: Mclean Hospital Corp
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2018-08-06
Also published as: EP1005349B1; IL134430A0; IL134430A; BR9811876A; US5958896A; EP1005349A4; AU8768398A; ATE300305T1; US6103703A; ES2245037T3; DE69831000D1; EP1005349A1; WO1999007385A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von Aufputschmittelmissbrauch und -abhängigkeit.
In der Mitte der 1980-er Jahre erreichte die Verwendung des Aufputschmittels Kokain in den Vereinigten Staaten epidemische Ausmaße und sogar heute bleibt der Missbrauch dieses Wirkstoffs weit verbreitet. 1995 berichtete die „Substance Abuse and Mental Health Administration", dass fast 2,5 Millionen Amerikaner zugaben, gelegentlich Kokain zu benutzen, und dass 600.000 zugaben, häufig Kokain zu benutzen. Die negativen gesellschaftlichen und gesundheitlichen Konsequenzen, die aus dem Kokaingebrauch herrühren, sind signifikant. Erstens gibt es einen versteckten Tribut an emotional und psychologisch geschädigte Familien, die ein Familienmitglied zu bewältigen haben, das eine Kokainabhängigkeit besitzt. Und zweitens gibt es die nachteilige Exposition gegenüber potentiell schädlichen Gesundheitskonsequenzen, die mit Kokaingebrauch und -missbrauch verbunden sind.
Obwohl historisch gesehen die Häufigkeit von Krankenhausaufnahmen, die mit Kokainmissbrauch verbunden sind, relativ gering (0,35–3%) war, scheinen Krankenhausbesuche, die aus einem Kokain-bezogenen Ereignis stammen, jetzt anzusteigen. Zusätzlich ist die Literatur zu Fallstudien, die die katastrophalen neurologischen und cerebrovaskulären Komplikationen bei Kokainkonsumenten darstellen, auch dramatisch im Absteigen begriffen und die Inzidenz von Kokain-bezogenen Schlaganfällen wurde dadurch gekennzeichnet, dass sie epidemische Ausmaße erreichte. Überraschenderweise sind viele Kokainbezogene Todesfälle nicht mit einer bedeutenden Gehirnpathologie nach Autopsie verbunden, jedoch wurden Patienten beobachtet, die mit gemäßigter bis schwerer kognitiver Dysfunktion verbundene Anzeichen zeigten.
Darüber hinaus beobachteten Experten in diesem Gebiet, dass sogar während den Phasen der Kokainabstinenz kognitive Abnormalitäten fortbestehen, was nahe legt, dass eine Gehirn-Dysfunktion auftritt und nach der Phase der akuten Kokainintoxikation erhalten bleibt. Die „klinisch unauffällige" Natur dieser Abnormalitäten beinhaltet, dass eine wesentliche Zahl von Kokainkonsumenten von bisher nicht diagnostizierten Schäden betroffen sein kann. Die Ätiologien dieser subtilen Veränderungen wurden bisher nicht aufge klärt, obwohl Kokain-induzierte(r) Vasokonstriktion und Vasospasmus damit in Verbindung gebracht wurden.
Die Veröffentlichung Tornos M E et al., „Effect of oral CDP-choline on experimental withdrawal syndrome", Arzneimittelforschung 1 Drug Research, Editio Cantor, Aulendorf, DE, Bd. 33, Nr. 7a, 1983, Seiten 1018–1021, XP001026424 ISSN: 0004-4172 offenbart die Wirkung einer oralen Behandlung mit Cytidindiphosphatcholin bei experimentellem Entzugssyndrom. US 4,48,316 offenbart eine Zusammensetzung zum Antagonisieren der narkotischen Wirkung von Barbituratabhängigkeit und Entzugswirkungen und zur Behandlung von Barbituratvergiftung. Diese Zusammensetzung schließt 5-Hydroxymethylcytosin ein. US 4,115,576 offenbart Zusammensetzungen und ein Verfahren des Einsetzens dieser zur Inhibition von Alkoholintoxikation. Diese Zusammensetzungen schließen 5-Hydroxymethylcytosin ein. US 4,704,361 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die als eine aktive Substanz das Cytidinmonophosphat von 5-Acetamido-3,5-didesoxy-Dglycero-D-galaktononulosaminsäure beinhalten. EP 0 188 647 offenbart acetylierte Derivate von Cytidindiphosphatcholin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. Die Publikation Lukacsko P et al., „Modulation of the vasoconstrictor response to adrenergic stimulation by nucleosides and nucleotides", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 222, Nr. 2, 1982, Seiten 344–349, XP002195646 ISSN: 0022-3565 offenbart eine Studie über die Fähigkeit von Nukleosiden und Nukleotiden, die adrenerge neuromuskuläre Übertragung im isolierten, perfundierten Rattenmesenterium zu modulieren.
Keines dieser zitierten Dokumente offenbart die Behandlung von Säugern, die Stimulanzien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetamin, Methamphetamin und Methylphenidat ausgesetzt waren.
Bisher gibt es keine zugelassenen Pharmakotherapien für Kokainmissbrauch und -abhängigkeit, obwohl der Bedarf für solche Therapien evident ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cytidin-enthaltenden Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der einem Aufputschmittel ausgesetzt ist, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP-Cholin, Cytidin-5'-diphosphocholin und Cytidin-5'-diphosphocholin Natriumsalz und wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Cytosin für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der einem Aufputschmittel ausgesetzt war, wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Säuger ein Mensch; das Aufputschmittel ist Kokain; die therapeutisch wirksame Verbindung ist eine Cytidin-enthaltende Verbindung, z.B. eine, die Cytidin oder CDP einschließt; die Cytidin-enthaltende oder Cytosinenthaltende Verbindung schließt weiterhin Cholin ein (und ist z.B. CDP-Cholin); der Säuger, der zu behandeln ist, hat eine Aufputschmittelabhängigkeit oder Aufputschmittelsucht; und der Säuger, der zu behandeln ist, ist eine schwangere Frau oder ein Kind mit vorgeburtlicher Aufputschmittelexposition.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cytidin-enthaltenden Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebralen Vasokonstriktions-Folgeerkrankungen, die aus einer Exposition mit einem Aufputschmittel in einem Säuger resultieren, wobei die Cytidinenthaltende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP-Cholin, Cytidin-5'-diphosphocholin und Cytidin-5'-diphosphocholinnatriumsalz und wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Cytosins zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebralen Vasokonstriktions-Folgeerkrankungen, die aus einer Exposition mit einem Aufputschmittel in einem Säuger resultieren, wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat. In verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen ist die Vasokonstriktion Kokain-induziert; ist die Vasokonstriktion induziert von einer Substanz, die Vasokonstriktion verursacht; ist der Säuger ein Mensch; ist die therapeutisch wirksame Verbindung eine Cytidin-enthaltende Verbindung, z.B. eine, die Cytidin oder CDP einschließt; und schließt die Cytidin-enthaltende oder Cytosin-enthaltende Verbindung weiterhin Cholin ein (und ist z.B. CDP-Cholin).
Mit „Behandeln" ist die medizinische Betreuung eines Patienten mit der Absicht gemeint, dass eine Heilung, Linderung oder Vorbeugung vor/von einer Abhängigkeit oder einem Rückfall oder einer verbundenen Krankheit, einem pathologischen Zustand oder einer Stö rung daraus resultieren wird. Dieser Begriff schließt die aktive Behandlung ein, d.h. die Behandlung, die spezifisch auf die Verbesserung der Abhängigkeit oder die verbundene Heilung einer Krankheit, eines pathologischen Zustands oder einer Störung zielt, und schließt auch die ursächliche Behandlung ein, d.h. die Behandlung, die auf das Entfernen der Ursache der Abhängigkeit oder verbundenen Krankheit, des pathologischen Zustands oder der Störung zielt. Zusätzlich schließt der Begriff ein die palliative Behandlung, d.h. die Behandlung, die eher auf die Linderung von Symptomen als die Heilung der Abhängigkeit, der Krankheit, des pathologischen Zustands oder der Störung konzipiert ist; präventive Behandlung, d.h. die Behandlung, die auf die Vorbeugung der Abhängigkeit oder verbundenen Krankheit, des pathologischen Zustands oder der Störung zielt; und unterstützende Behandlung, d.h. die Behandlung, die eingesetzt wird, um eine andere spezifische Therapie, die auf die Verbesserung der Abhängigkeit oder verbundenen Krankheit, des pathologischen Zustands oder der Störung zielt, zu unterstützen. Der Begriff „Behandeln" schließt auch die symptomatische Behandlung ein, d.h. die Behandlung, die auf die konstitutionellen Symptome der Abhängigkeit oder einer verbundenen Krankheit, eines pathologischen Zustands oder einer Störung gerichtet ist.
„Exposition" und „exponiert" meint den Zustand, dass man dem Aufputschmittel entweder versehentlich oder absichtlich unterzogen ist. Dieser Begriff soll auch jeden Mechanismus zum Einführen des Aufputschmittels in einen Säuger einschließen, was am typischsten Insufflatio, Inhalation oder intravenöse Verabreichung ist. Dieser Begriff schließt auch die Exposition gegenüber einem Aufputschmittel ein, wenn dieses in Kombination mit anderen Verbindungen, die nicht als Aufputschmittel angesehen werden, vorhanden ist. Der Begriff Exposition kann auch einzelne oder viele Ereignisse darstellen.
Im Allgemeinen wird mit „Aufputschmittel" jede Substanz gemeint, die zeitweise die funktionelle Aktivität und vorzugsweise die herzbezogene, atmungsbezogene, cerebrale, venöse, vaskuläre, motorische oder vasomotorische funktionelle Aktivität erhöht. In den Ansprüchen werden Kokain, Amphetamine, Methamphetamin und Methylphenidat angesprochen.
Mit „therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer Cytidin-enthaltenden oder Cytosin-enthaltenden Verbindung gemeint, die ausreicht, um eine heilende, heilkräftige oder lindernde Wirkung entweder in der Behandlung einer Aufputschmittelexposition oder Aufputschmittelabhängigkeit herzustellen.
Mit „Cytidin-enthaltende Verbindung" ist im Allgemeinen jede Verbindung gemeint, die als einen Bestandteil Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP oder dCTP einschließt. In den Ansprüchen werden Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP-Cholin, Cytidin-5'-diphosphocholin und Cytidin-5'-diphosphocholinnatriumsalz verwendet. Bevorzugte Cytidin-enthaltende Verbindungen schließen CDP-Cholin und Cytidin-5'-diphosphocholin ein, das häufig als Cytidin-5'-diphosphocholin [Natriumsalz] hergestellt wird und auch als Citicolin bekannt ist.
Mit „Cytosin-enthaltende" Verbindung ist im Allgemeinen jede Verbindung gemeint, die als eine Komponente Cytosin einschließt. In den Ansprüchen wird Cytosin verwendet.
Mit „Abhängigkeit" ist jede Form des Verhaltens gemeint, die eine veränderte oder reduzierte Fähigkeit anzeigt, Entscheidungen zu treffen, die zumindest zum Teil aus der Verwendung des Aufputschmittels resultieren. Repräsentative Formen von Verhalten bei Abhängigkeit können die Form von asozialem, ungeeignetem oder illegalem Verhalten annehmen und schließen jene Verhaltensweisen ein, die auf das Verlangen, das Planen, das Erwerben oder Verwenden von Aufputschmitteln gerichtet sind. Dieser Begriff schließt auch psychische Sucht nach einem Wirkstoff ein, die von physiologischer Abhängigkeit begleitet sein kann oder auch nicht, wie auch einen Zustand, in welchem es einen Zwang zum Einnehmen des Wirkstoffs gibt, entweder kontinuierlich oder phasenweise, um seine psychischen Wirkungen zu erfahren oder um das Unbehagen seiner Abwesenheit zu meiden. Formen von „Abhängigkeit" schließen Gewöhnung, d.h. eine emotionale oder psychologische Abhängigkeit von einer Verbindung, um Erleichterung von Spannung oder emotionalem Unbehagen zu erhalten, wie auch physische oder physiologische Abhängigkeit ein, d.h. die Verwendung einer Verbindung, um Entzugssymptome zu verhindern.
Mit „vorgeburtlicher Exposition" ist eine Exposition eines Individuums gegenüber einem Aufputschmittel vor der Geburt über die antepartale Mutter gemeint, wobei die antepartale Mutter eine wie hierin beschriebene Exposition gehabt hat.
Mit „Sucht" ist ein Verhalten gemeint, das ein Konsumierungsverlangen, -gelüst oder eine Sehnsucht nach einem Aufputschmittel widerspiegelt. Dieser Begriff kann sich auf Aspekte des Verhaltens beziehen, die Bestandteile einer Abhängigkeit sind.
Mit „cerebralen Vasokonstriktions-Folgeerkrankungen" ist jeder Zustand gemeint, der aus einer Konstriktion der Blutgefäße im Cerebrum folgt oder daraus resultiert, die durch einen motorischen Nerv oder eine chemische Verbindung ausgelöst wird, z.B. jede Krankheit, Pathologie, Störung oder Abhängigkeit, die auf eine Aufputschmittelexposition folgt. Dieser Begriff schließt cerebrale Ischämie, Neuropathologien, neurologische Defizite, veränderte Gehirnchemie, reduzierte Niveaus der Bewältigung von Aufgaben, kognitive Beeinträchtigung, Verhaltensänderungen, vegetative Antworten, mentalen Verfall, veränderte konditionierte Vermeidungs- und auditive Antwortparameter und motorische Aktivitätsbeeinträchtigungen ein. Solche Konditionen können durch veränderte Spiegel von Phosphomonoestern (PME), Phosphodiestern (PDE), Phosphocreatin (PCr), Nukleotidtriphosphate (NTP), anorganischen Phosphor (Pi), des PCr/Pi-Verhältnisses, des β-NTP/PCr-Verhältnisses, cerebraler Phosphormetabolite, Phospholipid-Vorläufer, Phospholipid-Synthese in der Zelle oder einer Organelle, Membransynthese, Tyrosinhydroxylase-Aktivität, Dopamin und Dopamin-Metabolismus, bioenergetischer Funktion, Fettsäurefreisetzung, neutraler Säuren, Phosphatidylcholin- und Glycerophospholipidabbau, Glukose, Pyruvat, Acetylcholin, Noradrenalin, Vasodilation, synaptosomaler Phosphorylierung, zellulärer Proliferation, neuronaler Verletzung, Ödem, mitrochondrialer ATPase und Na⁺ – K⁺ ATPase-Sensitivität, Phospholipase A₂-Aktivierung, EEG-Parameter, kardiovaskulärer und respiratorischer Parameter charakterisiert sein. Der Begriff soll jede der oben genannten Bedingungen einschließen, die entweder alleine oder in Kombination verändert sind.
Die vorliegende Erfindung bietet eine Reihe von Vorzügen. Wichtigerweise stellt sie das erste Therapeutikum für die Behandlung von Aufputschmittelabhängigkeiten (wie z.B. Kokainabhängigkeiten) bereit. Zusätzlich sind die hierin verwendeten Cytidin-enthaltenden Verbindungen relativ untoxisch und insbesondere CDP-Cholin ist pharmakokinetisch verstanden und von ihm ist bekannt, dass es von Säugern gut toleriert wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Zeichnungen werden zuerst kurz beschrieben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das einen zeitlichen Ablauf und die Punkte, an denen verschiedene Handlungsweisen während des experimentellen Protokolls, das hierin beschrieben ist, durchgeführt wurden.
Die 2A und 2B sind Histogramme, die die Veränderungen der Wahrscheinlichkeit zum Kokaingebrauch in Patienten, die als „aktiv" (2A) im Vergleich zu „clean" (2B) klassifiziert wurden, wenn sie mit CDP-Cholin behandelt wurden (* zeigt Signifikanz bei p < 0,05 relativ zur Grundlinie an). Die hellen Balken stellen Patienten bei der Grundlinie dar und die dunklen Balken stellen Patienten nach der Behandlung dar. Die y-Achse ist eine visuelle Analogskala (VAS) in Millimetern, wobei 100 „fast immer" und 0 „überhaupt nicht" darstellt. Die VAS wurde konzipiert, um subjektive Empfindungsaussagen zu quantifizieren.
Die 3A und 3B sind Histogramme, die die Veränderungen in den prozentualen Niveaus der Kokainsucht darstellen, die von Patienten gezeigt wurden, wenn sie mit CDP-Cholin behandelt wurden († zeigt eine Tendenz im Vergleich zur Grundlinie). Die hellen Balken stellen Patienten bei der Grundlinie dar und die dunklen Balken stellen Patienten nach der Behandlung dar. Der Maßstab ist derselbe, der auch in den 2A und 2B beschrieben ist.
4 ist ein Histogramm, das die verbesserte Fähigkeit zur kognitiven Verarbeitung bei Patienten zeigt, die „aktive" Konsumenten sind und die mit CDP-Cholin behandelt wurden, was in dem P300-ERP-Test gemessen wurde.
5 ist Histogramm, das die Gedächtnisleistung bei Symbolen in Patienten darstellt, die als „aktiv" klassifiziert wurden und wenn sie mit CDP-Cholin behandelt wurden. Die hellen Balken stellen Patienten bei der Grundlinie dar und die dunklen Balken stellen Patienten nach der Behandlung dar.
Die 6A und 6B sind Magnetresonanzbilder (MRI), die eine markierte cerebrale Vasokonstriktion nach intravenöser Kokainverabreichung darstellen. Axiale Projektionsdarstellungen mit maximaler Intensität sind bei der Grundlinie (6A) und 20 Minuten nach intravenöser Kokainverabreichung (0,4 mg/kg) (6B) dargestellt. Kokain induzierte einen Signalverlust an den distalen Segmenten der mittleren cerebralen Arterien (obere Pfeilspitzen) und in den posterioren cerebralen Arterien (untere Pfeilspitzen), was indikativ für Vasokonstriktion ist. A = anterior, P = posterior, L = links und R = rechts.
7 ist eine Tabelle, die die Wirkungen von Kokain auf kardiovaskuläre Parameter wie z.B. die Herzfrequenz (HR) und den systolischen (Sys) und diastolischen (Dia) Blutdruck darstellt.
8 ist eine Tabelle, die die Wirkungen von Kokain auf die cerebrale Vasokonstriktion darstellt, was durch Magnetresonanzangiographie (MRA) gemessen wurde.
9 ist eine Tabelle, die die prozentualen Unterschiede in den cerebralen Profilen von Phosphormetaboliten in Patienten mit Methadonversorgung (MM) darstellt, was durch Phosphormagnetresonanzspektroskopie gemessen wurde.
10 ist eine Darstellung der Molekülstruktur von CDP-Cholin [Natriumsalz], welches auch als Citicolin bekannt ist.
Die hierin beschriebene Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung von Aufputschmittelmissbrauch und seinen Symptomen wie auch von Aufputschmittelabhängigkeit und damit verbundenen selbstzerstörerischem Verhalten dar. Die Erfindung konzentriert sich auf Kokainmissbrauch und -abhängigkeit obwohl auch die Abhängigkeit von Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat in ähnlicher Weise behandelt werden kann. Hierzu bietet die Erfindung die Verwendung der beanspruchten Cytidin-enthaltenden oder Cytosin-enthaltenden Verbindungen zur Linderung der Symptome des Missbrauchs und der Abhängigkeit an. Eine bevorzugte Cytidin-enthaltende Verbindung ist CDP-Cholin (auch bezeichnet mit Citicolin oder CDP-Cholin [Natriumsalz]). Wie hierin beschrieben, wurde von CDP-Cholin gefunden, dass es zwei wichtige therapeutische Eigenschaften besitzt. Zuerst verbessert CDP-Cholin die Gehirnchemie in Patienten, die an Symptomen des Kokainmissbrauchs als Ergebnis einer Kokain-induzierten cerebralen Vasokonstriktion leiden. Und zweitens lindert CDP-Cholin die Abhängigkeit, die von aktiven Kokainkonsumenten gezeigt wird.
Zusätzlich zeigen die hierin beschriebenen Ergebnisse, dass die Symptome des Kokainmissbrauchs sehr wahrscheinlich Funktionen der Kokain-induzierten cerebralen Vasokonstriktion sind. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Symptome von Opiat-Missbrauch und -abhängigkeit (insbesondere Heroinmissbrauch und -abhängigkeit) Veränderungen in einigen, aber nicht allen Indizes der Gehirnchemie induzieren und dass bestimmte dieser Parameter in Patienten mit Heroinabhängigkeit mit Methadon in einer Weise verbessert werden, die ähnlich zu den Verbesserungen sind, die in Patienten mit Kokainabhängigkeit, die mit CDP-Cholin behandelt werden, beobachtet werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher Verfahren und Reagenzien zur Behandlung von Aufputschmittelmissbrauch, wie z.B. Kokainmissbrauch, indem Originaldaten aus humaner Erprobung zur Verfügung gestellt werden.
Die folgenden ausführlichen Beispiele dienen zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung.
BEISPIEL 1
CDP-Cholin ist eine wirksame Behandlung für Kokainmissbrauch und -abhängigkeit
Eine kleine klinische Doppelblindstudie von CDP-Cholin im Vergleich zu Placebo zur Veränderung der Kokainsucht und zum Modifizieren der Antworten auf Kokain-bezogene Stimuli wurde durchgeführt. Insgesamt wurden vierzehn Crack-Kokainkonsumenten rekrutiert, indem sie eine psychiatrische, medizinische und klinische Laboruntersuchung durchlaufen mussten und ihre Einwilligung des kompetenten Patienten zur Teilnahme an dieser ambulanten Behandlungsstudie erteilten. Die Probanden wurden vollständig randomisiert und die resultierenden demografischen Profile sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1. Demografie der Studienpopulation

* 500 mg orale Dosis zweimal täglich

Die Probanden nahmen an zwei Evaluierungsterminen teil, wobei diese jeweils durch zwei Wochen getrennt waren, während derer die Probanden entweder Placebo oder CDP-Cholin (500 mg, zweimal täglich) erhielten. Häufige Beurteilungen auf Nebenwirkungen und Urinscreens wurden während der Behandlung durchgeführt. Das gesamte Untersuchungskonzept ist in 1 dargestellt.
An jeder der beiden Beurteilungssitzungen wurden die Probanden gebeten, dem Labor zu berichten, indem sie eine Reihe von Fragebögen zu subjektiven Gemütszuständen ausfül len sollten. Nach dieser anfänglichen Beurteilung wurden die Probanden dann in einen geräusch- und lichtgedämpften Raum gesetzt und für die Standard-EEG/ERP-Aufnahme und das physiologische Monitoring vorbereitet. Nach 1 Stunde dieser Grundlinienphase wurde das erste von drei Videos gezeigt. Die anschließenden Videos wurden in 1-Stunden-Intervallen gezeigt. Die drei Videos schlossen ein: (1) ein neutrales Band vom Leben im Korallenmeer; (2) ein emotional aufgeladenes Filmmaterial des Films „Ein amerikanischer Wehrwolf in London"; und (3) ein Filmmaterial von zwei Männern, die Crack-Kokain kauften, zubereiteten und rauchten. Während und nach jedem Videoband wurden kontinuierliche physiologische und elektrophysiologische Gehirnfunktionsmessungen durchgeführt.
Zusätzlich wurden die Probanden gebeten, eine Reihe von Fragebögen zu beantworten, die so konzipiert waren, dass das Maß der Kokainsucht des Probanden beurteilt werden konnte. Diese schlossen Fragen ein wie: „Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass Sie Kokain verwenden?"; „Planen Sie, Kokain zu konsumieren?"; und „Wie sehr wünschen Sie sich, Kokain zu konsumieren?"
Schließlich wurde eine Testbatterie für Reaktionszeit und psychomotorische Funktion bereitgestellt. Das CalCAP^TM ist eine Reihe von 10 verschiedenen Aufgaben, die jeweils während des Testverlaufs schwieriger werden.
Sicherheitsbeurteilungen
Die Ergebnisse der Beurteilungen von Nebenreaktionen ergaben, dass CDP-Cholin nicht nur keine Nebenwirkungen hatte, sondern dass die Probanden nicht in der Lage waren, zu erkennen, ob sie eine aktive oder eine Placebo-Dosis erhalten hatten. Keine Veränderungen im Gesundheitszustand oder in den Blut- oder Urinchemieanalysen wurden beobachtet. Bei der Grundlinie hatten drei Probanden in der Placebogruppe und eines in der CDP-Cholingruppe eine nicht-klinische Sinusbrachykardie. Ein Proband, der CDP-Cholin erhielt, entwickelte einen schwachen, nicht relevanten Anstieg des Herz-P-R-Intervalls. Schließlich gab es keine Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks.
Populationsdynamik
Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass sowohl die Placebo als auch die CDP-Cholingruppe zwei distinkte Populationen von Crack-Kokain-Konsumenten enthielt. Die „aktiven" Konsumenten wurden definiert als jene, die während der Zeit der Rekrutierung gegenwärtig Kokain konsumierten. Diese Berichte wurden durch Verwendung eines Urinwirkstoff-Screenings bestätigt. Die „cleanen" Konsumenten waren jene, die für die letzten 6–12 Monate Kokain-frei geblieben waren. Die Verteilung der aktiven und cleanen Konsumenten ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Verteilung von aktiven" im Vergleich zu „cleanen" Konsumenten in der Studienpopulation.
Diese Unterscheidung scheint sehr wichtig zur Charakterisierung der Wirksamkeit von CDP-Cholin zu sein.
Beurteilung der Kokainabhängigkeit/-sucht
Die Antworten auf die Vor-Fragebögen im Hinblick auf die „Wahrscheinlichkeit, Kokain zu konsumieren" ergab einen statistisch signifikanten Abfall dieser Variable bei den aktiven Kokainkonsumenten, die mit CDP-Cholin behandelt worden waren im Vergleich zu jenen Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden (2A und 2B).
Als weiteres Maß dafür, ob die Behandlung mit CDP-Cholin die Kokainabhängigkeit bei „aktiven" gegenüber „cleanen" Konsumenten verringern würde, wurden Patienten nach der Wahrscheinlichkeit gefragt, dass sie „planen, Kokain zu konsumieren" oder dass sie „wünschen, Kokain zu konsumieren" (3A und 3B). Obwohl dies nicht statistisch signifikant war, gab es starke Tendenzen (p = 0,06–0,08) für eine Reduktion dieser Parameter bei „aktiven" Konsumenten. Eine ähnliche Verringerung bei der Frage „Wahrscheinlichkeit zu konsumieren" wurde sogar beobachtet, nachdem den Patienten das Video gezeigt wurde, das den Crack-Kokainkonsum darstellte (Daten nicht gezeigt).
Um die Fähigkeit von CDP-Cholin zu testen, die kognitive Funktion bei Kokain-Konsumenten zu verbessern, wurde ein P300-ERP-Test mit „aktiven Konsumenten" durchgeführt (4). Der P300-ERP-Test ist ein Maß für die Gedächtniskodierungsleistung während der Beurteilung eines neuen Stimulus. Reduktionen der Amplitude werden im Allgemeinen als Widerspiegelung reduzierter kognitiver Verarbeitung interpretiert. 4 zeigt, dass (im Vergleich zur Grundlinie) die Reduktion der P300-Amplitude schwach und bei den CDP-Cholin-behandelten „aktiven" Konsumenten nicht signifikant war, wohingegen die Reduktion bei den Placebo-behandelten „aktiven" Konsumenten signifikant größer war.
Um die Fähigkeit von CDP-Cholin zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Kokain-Konsumenten weiter zu testen, wurden Patienten, die mit CDP-Cholin behandelt wurden oder unbehandelt belassen wurden, mittels des CalCAP^TM-Tests auf ihre Fähigkeit getestet, Formen zu unterscheiden (6). Die Unterscheidung von Formen wurde gemessen, indem den Probanden 3 geometrische Formen gleichzeitig gezeigt wurden und sie gebeten wurden, eine Taste zu drücken, wenn zwei in Form und Farbe identisch waren. Diese Aufgabe erforderte, dass die Probanden schnelle Vergleiche ziehen und maß ihre Fähigkeit, Symbole im Gedächtnis zu behalten. Die Patienten, die als „aktive" Konsumenten klassifiziert waren und die mit CDP-Cholin behandelt wurden, zeigten eine Tendenz hinzu einer signifikanten Verbesserung ihrer Reaktionszeit (145 msec) bei der Formunterscheidung im Vergleich zu unbehandelten „aktiven" Konsumenten (5).
Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Versuche am Menschen
In diesen Versuchen am Menschen, die konzipiert wurden, um die Wirksamkeit von CDP-Cholin bei der Behandlung von Kokainmissbrauch und -abhängigkeit zu testen, wurden die folgenden Beobachtungen gemacht:

1. CDP-Cholin verbesserte das Kurzzeitgedächtnis und die kognitive Funktion bei Patienten mit einer Kokainexposition.
2. Patienten mit einer Kokainabhängigkeit oder -sucht wurden von einer Behandlung mit CDP-Cholin begünstigt.
3. CDP-Cholin ist nicht-toxisch, gut verträglich und konnte von den Probanden nicht erkannt werden.

Diese Ergebnisse zeigen, dass CDP-Cholin ein nützlicher Zusatz zu gegenwärtigen Therapien bei Kokainmissbrauch ist, insbesondere bei Individuen, die gegenwärtig aktive Konsumenten sind. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, beruhen diese Ergebnisse wahrscheinlich auf der Aktivität von CDP-Cholin als schwacher Dopaminagonist. Zusätzlich zeigen diese Ergebnisse, dass CDP-Cholin aufgrund seiner geringen Toxizität nützlich zur Behandlung schwangerer Frauen, Heranwachsender und von Säuglingen, die von kokainabhängigen Frauen geboren wurden, sein könnte. Diese letzte Gruppe ist von besonderer Wichtigkeit, da die Fähigkeit von CDP-Cholin zur Reduktion von Schlagan fallsymptomen nahelegt, dass dieses Therapeutikum auch viele der schädlichen Mikroinfarkte, die während der In-utero-Exposition gegenüber Kokain auftreten, umkehren könnte.
Bisher gibt es keine zugelassenen Pharmakotherapeutika für Kokainmissbrauch oder -abhängigkeit. Die therapeutische Verabreichung von CDP-Cholin stellt daher einen wichtigen Ansatz zur Minimierung der schädlichen Effekte des Kokainmissbrauchs und der Kokainabhängigkeit und zur Beschleunigung des Gesundungsprozesses bereit.
Zusätzlich sind aufgrund des Wirkmechanismus von CDP-Cholin dieses und andere Cytidin-enthaltende oder Cytosin-enthaltende Verbindungen im Allgemeinen nützlich für die Therapie von anderen Typen von Aufputschmittelmissbrauch und -abhängigkeit, einschließlich Amphetamin-, Methamphetamin- und Methylphenidatmissbrauch und -abhängigkeit.
BEISPIEL 2
Kokain-induzierte cerebrale Vasokonstriktion beim Menschen
Diese klinische Studie wurde konzipiert, um zu beurteilen, ob die intravenöse Verabreichung von niedrigen Dosen reinen Kokainhydrochlorids pharmazeutischer Reinheit cerebrale Vasokonstriktion in sonst gesunden Menschen induzieren könnte. Serielle nichtinvasive Bilder der cerebralen Hauptarterien wurden bei der Grundlinie und zwanzig Minuten nach Kokainverabreichung unter Verwendung von Magnetresonanzangiografie (MRA) erstellt. Die MRA ist hoch empfindlich für Störungen des Blutflusses. Die Vasokonstriktion resultiert in einem Verlust der Gefäßsignalintensität an der Stelle und distal des verengten Bereichs, und die MRA hat sich als nützlich zum Nachweis akuter cerebraler Vasospasmen erwiesen. Diese Technik ist nicht-invasiv und verwendet keine ionisierende Strahlung, was das Studiendesign mit wiederholten Messungen in einem Probanden erleichtert.
Probanden
Probanden entweder ohne eine Kokainkonsum-Geschichte oder mit einer Diagnose von Kokainmissbrauch oder -abhängigkeit wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Eine Gruppe von 24 gesunden, medizinisch und neurologisch normalen Männern im Alter von 29 ± 5 Jahren (Mittelwert ± SD), die berichteten, gelegentlich Kokain zu konsumieren (Median = 8, Bereich = 3 bis größer als 40 Expositionen im Leben, hauptsächlich über Insufflatio) wurden zur Teilnahme an dieser Studie ausgewählt. Die Probanden gaben eine schriftliche Einwilligung des kompetenten Patienten zur Zulassung beim „McLean Hospital Institutional Review Board" ab. Die Probanden wurden vor der Studie einer vollständigen körperlichen und neurologischen Untersuchung, einschließlich EKG und Hämatologie, unterzogen und stellten eine Medizingeschichte bereit einschließlich einer Schätzung des verbotenen Drogenkonsums. Am Studientag gaben die Probanden Atem- und Urinproben ab, um Restalkohol oder den Konsum illegaler Drogen nachzuweisen. Die Atemproben wurden mit einem Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc., St. Louis, MO) analysiert. Die Urinproben wurden auf das Vorhandensein von Kokain, Amphetaminen, Phencyclidin, Opiaten, Barbituraten, Benzodiazepinen und Tetrahydrocannabinol mit einem Triage^TM-Test (Biosite Diagnostics, San Diego, CA) analysiert. Alle Probanden hatten negative Atemalkoholproben und Urinscreens. Jeder Proband bekam einen 18G-Angiokatheter in eine Vene eingeführt, der auf der antecubitalen Fossa zur Kokain- oder Placeboverabreichung auflag. Die Probanden wurden mit einem nicht-invasiven kardiovaskulären Monitoring-Gerät (In Vivo Research, Inc., Orlando, FL) ausgerüstet, einschließlich einem Elektrokardiogramm (EKG) mit 4 Ableitungen, einer Blutdruckmanschette und Pulsoximeter, um eine ständige Überwachung von EKG, Blutdruck und Herzfrequenz bereitzustellen.
Magnetresonanz-Scannen
Die Magnetresonanz-Bildgebung wurde mit einem 1,5 Tesla Signa Scanner (General Electric, Milwaukee, WI) durchgeführt. T1-gewichtete sagittale Localizer Images (TE/TR (Echozeit/Übertragungszeit): 19/600 msec) wurden verwendet, um die MRA-Bildsätze zu positionieren. Die Angiogramm-Bildsätze von 60 axialen Bildern wurden mit der dreidimensionalen Flugzeit-(3D TOF)-Magnetisierungsübertragungs-Bildgebungsoption mit Flusskompensation und Sättigung gesammelt. Die folgenden Erfassungsparameter wurden verwendet: TE/TR: 35/20 msec, FOV: 19 cm, Matrix: 256 × 192, Schnittdicke: 1,2 mm, 1 NEX (Zahl der Anregungen), Aufnahmezeit: 7,5 Minuten. Jeder Bildsatz produzierte ein einzelnes axiales Maximum-Intensitäts-Projektion-(MIP)-Bild, das auf Wirkstoffwirkungen analysiert wurde. Kokain (0,2 oder 0,4 mg/kg) oder Placebo wurde dann durch langsame intravenöse Injektion über 1 Minute verabreicht; alle Dosen wurden in einer doppelblinden Weise gegeben. Siebzehn Minuten nach der Wirkstoffverabreichung wurde mit einer 3D TOF-Serie nach dem Wirkstoff begonnen, mit einem Mittelpunkt der Bildsequenz, die 20 Minuten nach Wirkstoffverabreichung auftrat.
Bildanalyse
Axiale MIP-Bilder von jedem Probanden bei der Grundlinie und nach Kokain/Placebo wurden auf ihre Wirkstoff-induzierten Veränderungen analysiert. Zwei Experten für die Auswertung, die im Hinblick auf die Wirkstoffverabreichung in der Studie blind waren, analysierten die 24 Sätze von Bildern unabhängig voneinander. Vor der Analyse einigten sich die beiden Auswerter über die Kriterien, die zur Bestimmung von Veränderungen zwischen Grundlinien- und Nach-Wirkstoff-Bildern verwendet würden. Geringe Bildunterschiede, die von beiden Auswertern wahrgenommen wurden, einschließlich der Veränderung des Durchmessers von mittleren und großen Arterien und fokale Verengung oder kompletter Signalverlust in einer arteriellen Hauptstruktur, wurden als Veränderungen betrachtet. Die Bildsätze wurden als unverändert, zweideutig oder verändert bewertet. Übereinstimmung wurde begründet, wenn beide Auswerter in ihren unabhängigen Scanbewertungen übereinstimmten. Eine gewichtete Kappa-Kenngröße von 0,64 für die Interraterreabilität zeigte ein sehr hohes Maß an Übereinstimmung zwischen den Auswertern (p = 0,002, zweiseitig; ungewichtetes Kappa = 0,70, p < 0,0001) (Fleiss, JL, et al., Educ. Psychol. Meas., 33: 613–619, 1973).
Ergebnisse der Studie über Kokain-induzierte cerebrale Vasokonstriktion
Die kardiovaskulären Parameter der Grundlinie waren bei allen Probanden normal, wobei die Herzfrequenz (HR) im Mittel 68 ± 2 bpm (Mittelwert ± SE) und der systolische (Sys) und der diastolische (Dias) Blutdruck im Mittel 126 ± 3 bzw. 70 ± 3 mm Hg betrugen (7). Leichte Anstiege in HR, Sys und Dias wurden in der Placebo-behandelten Gruppe (7) beobachtet und wurden der Erwartungshaltung zugeordnet. Beide Kokaindosen erhöhten die Herzfrequenz für die Dauer des Experiments, wobei Peakerhöhungen bei HR, Sys und Dias (7) ungefähr 6–10 Minuten nach der Wirkstoffverabreichung auftraten. Zwanzig Minuten nach Kokain- oder Placeboverabreichung, am Mittelpunkt der MRA-Erhebung, blieben HR und Dias bei allen Probanden, denen Kokain verabreicht worden war, erhöht und Sys blieb bei allen Probanden, denen 0,4 mg/kg Kokain verabreicht worden war, erhöht (7). Ein Kokaineffekt über alle Dosen (wiederholte ANOVA-Messungen) wurde für HR und Dias beim 20-Minuten-Zeitpunkt nachgewiesen (7).
Die Bildanalyse ergab eine Beziehung zwischen Kokainverabreichung und angiographischen Veränderungen. Alle Grundlinienbilder wurden als normal beurteilt. Die Auswerter bestimmten, dass 5 von 8 Probanden, die 0,4 mg/kg Kokain erhielten, angiographische Veränderungen erlebten, die indikativ für cerebrale Vasokonstriktion waren. Diese waren im Bereich von kleinen Veränderungen im arteriellen Durchmesser bis zu bemerkenswerteren Veränderungen, einschließlich fokaler Verengung oder einem vollständigen Signalverlust aus einer arteriellen Hauptstruktur. Diese Veränderungen wurden in der posterioren cerebralen Arterie, den mittleren cerebralen Arterien (6), vertebralen Arterien und den anterioren und posterioren kommunizierenden Arterien nachgewiesen. Drei von 9 Probanden, die 0,2 mg/kg Kokain erhielten, hatten angiographische Veränderungen in einigen Arterien, einschließlich den anterioren kommunizierenden Arterien und den posterioren und mittleren cerebralen Arterien. Bei einem von 7 Probanden, der Placebo erhielt, wurde bestimmt, dass er einen veränderten post-Placebo-MRA-Scan hatte. 8 zeigt die beobachtete Klassifizierung der Angiogrammergebnisse, stratifiziert nach Kokaindosis für alle Sätze von Bildern. Die statistische Analyse der übereinstimmend bewerteten Scans unter Verwendung eines „Linear-by-linear association model" (Agresti, A, Categorical Data Analysis. John Wiley & Sons, New York, 1990) für die Rangordnungen 0 = unverändert, 1 = zweideutig und 2 = verändert, zeigte eine signifikante Assoziation einer steigenden Prävalenz der veränderten Scans mit zunehmender Kokaindosis (p = 0,041, einseitig) an. Wenn unterschiedlich gewertete Scans eingeschlossen wurden, sank die Signifikanz der Assoziation geringfügig (p = 0,056). Diese Befunde zeigen eine offensichtliche Beziehung zwischen der Kokainverabreichung und einem veränderten MRA-Scan; darüber hinaus schien dieser Effekt dosisabhängig zu sein. Eine stratifizierte Analyse dieser kleinen Probe nach der Häufigkeit des von den Probanden selbst berichteten Kokainkonsums während der Lebensdauer (1–10 Mal, 11–40 Mal oder mehr als 40 Mal) ergab eine statistisch stärkere Dosis-Antwort-Abhängigkeit (p < 0,001), was nahelegt, dass ein vorangegangener Kokainkonsum eine kumulative Wirkung bei der Förderung angiographischer Veränderungen, die indikativ für Vasokonstriktion sind, haben könnte.
Das Studienkonzept schloss eine direkte Messung der Plasmakokainspiegel in der vorliegenden Studienpopulation aus. Allerdings erhielten wir Plasmakokainspiegel durch gaschromatographische Analyse (Teoh, Sk et al., J. Clin. Psychopharmacology 13: 87–99, 1993) aus vergleichbaren Probanden, denen Kokain nach identischen Protokollen verabreicht worden war. Es wurden in der Spitze Kokain-Plasmaspiegel von 230 ± 10 und 90 ± 10 ng/ml 6–8 Minuten nach intravenöser Verabreichung von 0,4 (n = 3) bzw. 0,2 (n = 6) mg/kg Kokaindosen gefunden. Kokain-Plasmaspiegel von 180 ± 30 und 80 ± 10 ng/ml wurden 20 Minuten nach der Verabreichung von 0,4 bzw. 0,2 mg/kg Kokaindosen gefunden, welche dem zeitlichen Mittelpunkt der vorliegenden MRA-Erhebung entsprachen. Diese Werte und ihr Verlauf verlaufen eng parallel zu jenen, die in einem kürzlich erschienen Bericht des Zeitverlaufs der Kokainspiegel in venösem Plasma nach intravenöser Ko kainverabreichung veröffentlicht wurden (Evans, SM et al., J. Pharmacol. Exper. Therap. 279: 1345–1356, 1996).
Zusammenfassung der Ergebnisse
Die oben dargestellten Ergebnisse sind die ersten, die dokumentieren, dass die intravenöse Verabreichung einer relativ geringen Dosis an Kokain an im Übrigen gesunde Menschen angiographische Veränderungen, die indikativ für cerebrale Vasokonstriktion sind, induzieren kann. Dieser Befund legt nahe, dass niedrige Kokaindosen ausreichen, um eine cerebrovaskuläre Dysfunktion zu induzieren. Die Daten spiegeln auch eine Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit zwischen Kokain und Vasokonstriktion wider. Dieser Befund legt nahe, dass mittlere bis starke Kokainkonsumenten, die Kokainspiegel im Plasma erzielen können, die bei weitem jene übersteigen, die wahrscheinlich in dieser Studie erzielt wurden, eine höhere Inzidenz für cerebrale Vasokonstriktion erfahren könnten. Da eine cerebrale Vasokonstriktion mit Hypoperfusion in Verbindung gebracht wurde und eine andauernde Hypoperfusion mit neuronaler Dysfunktion in Verbindung gebracht wurde, zeigen die vorliegenden Befunde, dass mittlerer bis starker Kokainkonsum wahrscheinlich mit neuronaler Schädigung verbunden ist.
Kumulative Wirkungen von Kokain und die Ätiologie chronischer Kokain-induzierter Dysfunktion des Gehirns
Obwohl angenommen wird, dass ein chronischer Kokainmissbrauch erforderlich ist, um dauerhaft Durchblutungsstörungen und kognitive Dysfunktion zu bewirken, ist es gegenwärtig unklar, welches Schwellenniveau der Kokainexposition zu diesen Bedingungen führt. Die kognitive Dysfunktion, die bei jemandem beobachtet wird, der chronischen Kokainmissbrauch betreibt, ist abhängig von der Menge des konsumierten Kokains, was eine kumulative Wirkung des Kokains auf die Gehirnfunktion nahelegt. Die vorliegende Studie dokumentiert eine Abhängigkeit des vorangegangenen Kokainkonsums von dem Hang, eine Vasokonstriktion zu erleiden, was nahelegt, dass das Kokain eine kumulative Wirkung bei der Erzielung von cerebraler Dysfunktion zusätzlich zu seiner akuten vasokonstriktorischen Wirkung haben könnte. In dieser Hinsicht verdoppelte der von den Probanden selbst berichtete mehr als 10-malige Kokainkonsum im Verlauf ihres Lebens nahezu das Risiko, eine Kokain-induzierte angiographische Veränderung (75%) zu erleiden, im Vergleich zu dem Risiko, das Probanden ereilte, die von 10 oder weniger Fällen von Kokainkonsum im Laufe ihres Lebens berichteten (38%). Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die Inzidenz von Kokain-induzierter cerebraler Vasokonstriktion bei Probanden er höht sein könnte, die von einer versuchsweisen Einnahme zum gelegentlichen oder freizeitbedingten Gebrauch von Kokain übergehen.
Die vorliegende Studie wurde zu einem einzigen Zeitpunkt nach Kokainverabreichung durchgeführt, was eine Analyse der Zeitabhängigkeit der Kokain-induzierten Vasokonstriktion ausschloss. Da die Kokain-induzierte Vasokonstriktion ein vorübergehendes Phänomen ist und da unser Zeitfenster für ihren Nachweis kurz war, ist es vorstellbar, dass bei mehr Probanden, als in der gegenwärtigen Studie nachgewiesen wurden, eine Vasokonstriktion stattfand. Zusätzlich waren wir nicht in der Lage, zu entscheiden, ob Kokain oder seine Metabolite, von denen einige potente Vasokonstriktoren sind, die Konstriktion vermitteln. Kokainmetabolite können eine wichtige Rolle bei der Induktion verzögerter cerebraler Vasokonstriktion spielen, da ihre Spiegel allmählich über mehrere Stunden ansteigen und in extremen Fällen bis zu einige Wochen lang fortbestehen. Folglich könnten sie eine länger andauernde cerebrale Vasokonstriktion, die mit einer reduzierten Hirndurchblutung verbunden ist, auslösen.
Die vorliegende Studie verwendete eine intravenöse Kokainverabreichung als Wirkstoffübertragungsverfahren, wohingegen die intranasale Verabreichung und Rauchen der alkaloiden Form „Crack" die üblicheren Formen der Verabreichung sind. Von der Art der Verabreichung wurde vermutet, dass sie mit der cerebrovaskulären Wirkung in Verbindung steht, wobei die intravenöse Route zu hämorrhagischen Schlaganfällen führt und „Crack"-Rauchen sowohl zu ischämischen als auch hämorrhagischen Schlaganfällen führt. Es ist daher möglich, dass verschiedene Formen von Kokain oder verschiedene Verabreichungswege unterschiedliche Häufigkeiten oder Schweregrade der Vasokonstriktion hervorrufen könnten. Allerdings lässt unser Auffinden einer Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Kokain und Vasokonstriktion vermuten, dass eine cerebrale Vasokonstriktion wahrscheinlich auftritt, sobald eine ausreichende Kokainkonzentration im Plasma erreicht wird.
Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse dieser klinischen Studie eine echte und substanzielle Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Kokain und cerebraler Vasokonstriktion. Diese Ergebnisse unterstreichen die Risiken von einzelnen Dosen von Kokain bei der Förderung cerebrovaskulärer Abnormalitäten, insbesondere bei Individuen mit anderen Risikofaktoren. Diese Daten deuten auch stark darauf hin, dass es ein erhöhtes Risiko von cerebrovaskulärer Dysfunktion bei Individuen gibt, die häufige oder chronische Kokainkonsumanten sind, und dass diese Dysfunktion progressiv sein könnte. Zusammen heben diese Befunde die potenziellen Gefahren von Kokainkonsum auf die cerebrovaskuläre Funktion hervor und dokumentieren die Wichtigkeit von Cytosin-enthaltenden oder Cytidin enthaltenden Behandlungen, wie z.B. CDP-Cholin, die vor Vasokonstriktion und ihren Symptomen schützen oder diese korrigieren.
BEISPIEL 3
Cerebraler Phosphormetabolismus bei Heroinabhängigen, die den Missbrauch mehrerer Drogen betreiben, während der Versorgung mit Methadon
Menschen, die Heroinmissbrauch betreiben, haben cerebrale metabolische und Durchblutungsanomalien, die über die Dauer der Drogenintoxikation und des akuten Entzugs andauernd (London, ED, et al. Res. Comm. Subst. Abuse 10: 141–144, 1989; Rose, JS et al., Psychiatry Research: Neuroimaging 67: 39–47, 1996). Eine Anzahl von Opiaten, einschließlich Kandidaten für die Behandlung des Opiatmissbrauchs, wurden auf ihre Wirkungen auf die Gehirnfunktion beurteilt (London, ED, et al. Res. Comm. Subst. Abuse 10: 141–144, 1989; London, ED et al., Arch. Gen. Psychiatry 47: 73–81, 1990; Walsh, SL et al., Neuropsychopharmacology 10: 157–170, 1994). Allerdings hat bisher keine Studie die neurochemischen Wirkungen des am meisten verbreitet verwendeten Interventionsmittels zur Behandlung von Opiatmissbrauch, Methadon, untersucht. Von Methadon wurde gezeigt, dass es bei der Verbesserung psychiatrischer Symptome und des Gesamtgesundheitszustandes von jenen, die Opiatmissbrauch betreiben, wirksam ist (McLellan, AT et al., JAMA 247: 1423–1428, 1982; Ball, JC et al., The effectiveness of methadone maintenance treatment: Patients, programs, services, and outcome. New York, Springer-Verlag, 1991). Allerdings ist unbekannt, ob diese klinischen Verbesserungen mit einer verbesserten cerebralen Funktion in Verbindung stehen. Folglich wurde die folgende Studie bei Heroinabhängigen, die den Missbrauch mehrerer Drogen betreiben und die chronisch mit Methadon behandelt wurden, durchgeführt, um unter Verwendung von Phosphormagnetresonanzspektroskopie (³¹P MRS) Indices der cerebralen Biochemie zu beurteilen. Die ³¹P MRS erlaubt die nicht-invasive Messung der Membranintegrität und des bioenergetischen Zustands des Gehirns.
Um diese klinische Studie durchzuführen, wurden Heroinabhängige, die den Missbrauch mehrerer Drogen betreiben, (9 Frauen und 6 Männer im Alter von 40 ± 4 Jahren, Mittelwert ± SD) aus einer ambulanten Klinik für Methadonversorgung (MM) rekrutiert. Potenzielle Probanden mit einer Alkoholmissbrauchsgeschichte oder HIV-Infektion wurden aus der Studie ausgeschlossen. Diese Population wurde auf Grundlage der MM-Behandlungsdauer in zwei Gruppen eingeteilt: die Kurzzeitgruppe (n = 7, 40 ± 24 Wochen) und die Langzeitgruppe (n = 8, 137 ± 53 Wochen). Die Methadondosis, die diesen Proban den verabreicht wurde, lag im Bereich von 60–80 mg pro Tag und war in den beiden MM-Behandlungsdauergruppen statistisch gleich. Die gesamte Medizingeschichte, einschließlich zufälliger zweiwöchentlicher Urintoxikologie-Tests über die Dauer der Methadonversorgungstherapie wurden ausgewertet, um die Studien-Populationsdemographie zu bestimmen. Positive Urintests auf die folgenden Substanzen wurden häufiger als in 10% der Fälle gefunden: Methadon – 98%; Benzodiazepine – 39%; Opiate – 37%; Kokain – 18%. Saubere Urin-Screens wurden in 26% der Fälle gefunden. Diese Häufigkeiten waren über alle MM-Dauer-Untergruppen statistisch gleich.
Eine altersangepasste Vergleichsgruppe (6 Frauen und 10 Männer im Alter von 40 ± 4 Jahren) ohne eine Geschichte von Substanzmissbrauch oder neurologischen oder psychiatrischen Störungen wurde mit der identischen Vorgehensweise untersucht. Alle Probanden erklärten schriftlich ihr Einverständnis des kompetenten Patienten gegenüber dem "McLean Hospital Institutional Review Board of Approval".
Alle Probanden stellten Atem- und Urinproben unmittelbar vor dem Scannen bereit, um zu bestimmen, ob Restalkohol oder Konsum illegaler Drogen kürzlich aufgetreten war. Die Atemproben wurden mit einem Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc., St. Louis, MO) analysiert. Eine positive Atemalkoholprobe wurde als Grund für einen Studienausschluss genommen. Die Urinproben wurden auf das Vorhandensein von illegalen Drogen mit einem Triage^TM-Test (Biosite Diagnostics, San Diego, CA) analysiert. Ein positiver Urintest auf illegale Drogen war kein Grund für den Ausschluss in der MM-Population, da angenommen wurde, dass diese Gruppe weiterhin Drogenkonsum betreiben würde. Die Häufigkeit eines positiven Triage-Tests auf alle Substanzen war in den MM-Dauer-Untergruppen statistisch gleich.
Bildgebung
Spektren wurden auf einem 1,5 Tesla General Electric Signa Scanner unter Verwendung einer zweifach abgestimmten, linearen Proton-, quadratischen Phosphor-Kopfspule (engl.: doubly-tuned, linear proton, quadrature phosphorus head coil) erhalten. Ein axiales Gesamthirn-Schnittvolumen von 50 mm Dicke wurde durch die orbitofrontalen/occipitalen Cortices, wie beschrieben, festgelegt (Christensen, JD et al., Magn. Reson. Med. 35: 658–663, 1996).
Die Spektren wurden mit VARPRO/MRUI (van den Boogaart, A et al., NMR Biomed. 8: 87–93, 1995) bearbeitet. Ein 5 Hz Exponentiallinien-verbreiternder Filter wurde verwen det und 7 Peaks wurden durch automatisches Fitten an Gauß-Linien angepasst: Phosphomonoester (PME), anorganischer Phosphor (Pi), Phosphodiester (PDE), Phosphocreatin (PCr) und γ-, α- und β-Nukleosidphosphate. Das Gesamtphosphorsignal (Summe über alle Peak-Flächen) war über alle Gruppen statistisch gleich, was die Verwendung der % Metabolit-Messung, das Verhältnis der Fläche jedes Metabolit-Peaks geteilt durch die Gesamtphosphorfläche, zum Vergleich zwischen den Gruppen erlaubte (Klunk, W et al., Neurobiol. Aging 15: 133–140, 1994). Statistische Analysen wurden unter Verwendung eines nicht-gepaarten zweiseitigen t-Tests durchgeführt.
Ergebnisse
Die Molprozentwerte von PME und PDE waren in der MM-Population signifikant höher und die Molprozent von PCr waren signifikant erniedrigt (9). Bei Unterteilung in die Kurzzeit- und Langzeit-MM-Behandlungsuntergruppen traten verschiedene Profile von cerebralen Phosphormetabolitanomalien auf. Die Kurzzeit-MM-Gruppe hatte erhöhte(s) % PME, % PDE und β-NTP/PCr-Verhältnis und reduzierte(s) % PCr, % NTP und PCr/Pi-Verhältnis. Im Gegensatz dazu unterschied sich die Langzeit-MM-Gruppe von der gesunden Vergleichsgruppe nur dadurch, dass sie reduzierte % PCr-Spiegel hatte. Diese Gruppe unterschied sich von der Kurzzeit-MM-Gruppe, die höhere % PCr-Soiegel und niedrigere % PDE-Spiegel hatte (9).
Zusammenfassung
Die oben dargestellten Befunde zeigten sowohl erhöhte PME- und PDE- als auch erniedrigte PCr-Spiegel bei Heroinabhängigen, die den Missbrauch mehrerer Drogen betreiben. Dies könnte eine Membran-Dysfunktion und eine Störung des oxidativen Metabolismus als Folge von Durchblutungsstörungen widerspiegeln. Das Profil der Metaboliten ist einzigartig im Vergleich zu Befunden bei Probanden, die Kokainmissbrauch betreiben, bei denen nur PME- und PDE-Erhöhungen festgestellt wurden, und bei Kokainabhängigen, die den Missbrauch mehrerer Drogen betreiben, bei denen erhöhte PME- und erniedrigte β-NTP-Spiegel gefunden wurden. Dies weist darauf hin, dass Population mit Missbrauch mehrerer Drogen mit verschiedenen Primärsubstanz-Missbrauchsmustern unterschiedliche Phosphormetabolit-Profile haben könnten.
Die vorliegenden Daten sind ziemlich interessant in der Hinsicht, dass sie eine offensichtliche Normalisierung der meisten cerebralen Phosphormetabolite bei Probanden, die sich einer längeren MM-Therapie unterzogen haben, dokumentieren. In diesem Zusammenhang waren nur die PCr-Spiegel in der Langzeit-MM-Gruppe abnormal; die PCr- und PDE-Spiegel in dieser Gruppe waren gegenüber der Kurzzeit-MM-Gruppe signifikant höher und niedriger (eher normal). Diese offensichtliche Verbesserung ist konsistent mit einer vorangegangenen Studie, die verbesserte Gehirndurchblutung bei Kurzzeit-Abstinenz vom Heroinmissbrauch dokumentierte (Rose, JS et al., Psychiatry Research: Neuroimaging 67: 39–47, 1996). Weiterhin ermutigend sind die vorliegenden Daten dahin gehend, dass eine Verbesserung der Metabolite bei Probanden mit andauerndem Konsum illegaler Substanzen bemerkt wurde (Opiat-positive Urinproben in fast 40% der Fälle). Dies zeigt, dass eine Abstinenz zur Normalisierung bestimmter Aspekte der Gehirnfunktion nicht erforderlich ist. Zusammenfassend deuten die vorliegenden Befunde darauf hin, dass cerebrale Phosphormetabolite nützliche Marker für die Hirngesundheit und Behandlungseffizienz in Individuen mit einer Missbrauchsgeschichte mit mehreren Drogen sind. Mit der obigen Studie wird auch gezeigt, dass bestimmte Aspekte des veränderten Phosphormetabolismus bei Heroinsüchtigen im Vergleich zu den Befunden bei Probanden, die Kokainmissbrauch betreiben, einzigartig sind. Andere Aspekte dieses veränderten Metabolismus, wie zum Beispiel Membran-Dysfunktion und Störung des oxidativen Metabolismus als Folge von Durchblutungsstörungen, sind bei beiden Gruppen des Drogenmissbrauchs üblich und können daher mit Cytosin-enthaltenden und Cytidin-enthaltenden Verbindungen, wie z.B. CDP-Cholin, behandelt werden.
BEISPIEL 4
Cytidin-enthaltende und Cytosin-enthaltende Verbindungen
Die hierin beschriebenen Versuche am Menschen verwendeten ausschließlich die Cytidinenthaltende Verbindung CDP-Cholin – auch als Citicolin bekannt –, die von Interneuron Pharmaceuticals Inc. erhalten wurde. Trotzdem ist jede einer Vielzahl von Cytidinenthaltenden oder Cytosin-enthaltenden Verbindungen für die Behandlung der hierin beschriebenen Beschwerden geeignet, da die Cytidin-Komponente dieser Verbindung für die günstigen Wirkungen, die in diesen Versuchen beobachtet wurden, verantwortlich ist. Beispiele von verwendbaren Cytidin-enthaltenden oder Cytosin-enthaltenden Verbindungen können jede Verbindung einschließen, die eine der folgenden Verbindungen enthält: Cytosin, Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP und dCTP. Bevorzugte Cytidin-enthaltende Verbindungen schließen CDP-Cholin und Cytidin-5'-diphosphocholin [Natriumsalz] ein. Die obige Liste der Cytidin-enthaltenden und Cytosin-enthaltenden Verbindungen dient zur Veranschaulichung der Verbindung und die oben beschriebenen Verbindungen sind kommerziell erhältlich, zum Beispiel von Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Die Molekülstruktur von CDP-Cholin [Natriumsalz] ist in 10 zur Verfügung gestellt.
Wie oben bemerkt, ist eine bestimmte Quelle von CDP-Cholin Interneuron Pharmaceutical, Inc. Die Verbindung, die aus dieser Quelle erhalten wurde, hat die folgenden Eigenschaften:
Chemische Formel: C₁₄H₂₅N₄O₁₁P₂Na
Molekulargewicht: 510,31
Physikalische und chemische Eigenschaften: vollständig in Wasser als 10%ige Lösung löslich; in 100% Ethanol praktisch unlöslich.
Der pH in Wasser liegt zwischen 6,5 und 7,5.
Eine verfügbare klinische Dosierungsform von CDP-Cholin für die orale Verabreichung ist eine längliche 500 mg-Tablette. Jede Tablette enthält 522,5 mg Natrium-CDP-Cholin, was 500 mg CDP-Cholin entspricht. Passende Placebotabletten sind ebenfalls erhältlich. Die Trägerstoffe, die sowohl in den aktiven als auch den Placebotabletten enthalten waren, sind Talkum, Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, hydriertes Rizinusöl, Natriumcarboxymethylzellulose und mikrokristalline Zellulose.
CDP-Cholin ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die aus Cytidin-5'-triphosphat und Phosphocholin mit begleitender Produktion von anorganischem Pyrophosphat in einer reversiblen Reaktion synthetisiert wird, die von dem Enzym CTP:Phosphocholincytidylyltransferase katalysiert wird (Weiss, Metabolism and Actions of CDP-choline as an Exogenous Compound and Aministered Exogenously as Citicholine, Life Sciences 56: 637–660, 1995).
BEISPIEL 5
Verabreichung von Cytidin-enthaltenden und Cytosin-enthaltenden Verbindungen
Cytidin-enthaltende und Cytosin-enthaltende Verbindungen, wie zum Beispiel CDP-Cholin, sind natürlich vorkommende endogene Verbindungen. CDP-Cholin wird selbst in einer Form als Natriumsalz für klinische Zwecke synthetisiert (siehe 10). Eine klinische Dosierungsform für die orale Verabreichung ist eine längliche 500 mg-Tablette. Jede Tablette enthält 522,5 mg Natrium-CDP-Cholin, was 500 mg CDP-Cholin entspricht. Zur einfacheren Verabreichung können solche Tabletten in kleinere Stücke geschnitten oder zerdrückt werden. Vorzugsweise werden Cytosin-enthaltende und Cytidin-enthaltende Verbindungen, wie zum Beispiel CDP-Cholin, bei einer Dosierung von mindestens 500 mg zweimal täglich durch orale Verabreichung verabreicht.
Oral verabreichtes CDP-Cholin is biologisch verfügbar, wobei mehr als 99% des CDP-Cholins und/oder seiner Metaboliten absorbiert und weniger als 1% über Fäces ausgeschieden werden. CDP-Cholin, entweder oral oder intravenös verabreicht, wird schnell in die beiden zirkulierenden Hauptmetabolite, Cholin und Cytidin, umgewandelt. Die Hauptausscheidungswege sind Lunge (12,9%) und Urin (2,4%); der Rest der Dosis (83,9%) wird offensichtlich metabolisiert und im Gewebe behalten.
Andere Formulierungen zur Behandlung oder Vorbeugung der hierin beschriebenen Zustände können die Form einer Cytosin-enthaltenden oder Cytidin-enthaltenden Verbindung, wie z.B. CDP-Cholin, in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Lösungsmittel, Träger, Stabilisator oder Trägerstoff annehmen. Die übliche pharmazeutische Praxis wird eingesetzt, um geeignete Formulierungen oder Zusammensetzungen zur Verabreichung solcher Zusammensetzungen an den Patienten bereitzustellen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, aber jeder andere geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, zum Beispiel die parenterale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intracraniale, intraorbitale, ophthalmische, intraventrikuläre, intrakapsuläre, intraspinale, intracisternale, intraperitoneale, intranasale oder Aerosol-Verabreichung. Therapeutische Formulierungen können z.B. in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen (wie z.B. für die intravenöse Verabreichung) sein; für die orale Verabreichung können die Formulierungen in Form von Flüssigkeiten, Tabletten oder Kapseln sein; und für intranasale Formulierungen in Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen.
Im Stand der Technik gut bekannte Verfahren zur Herstellung von Formulierungen sind zum Beispiel beschrieben in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können zum Beispiel Hilfsstoffe, steriles Wasser oder Salzlösung, Polyalkylenglycole, wie zum Beispiel Polyethylenglycol, Öle pflanzlichen Ursprungs oder hydrierte Naphthaline sein.
Falls gewünscht können Verabreichungssysteme mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung verwendet werden. Biologisch verträgliche, biologisch abbaubare Laktidpolymere, Laktid/Glycolid-Copolymere oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere können zur kontrollierten Freisetzung von Verbindungen verwendet werden. Andere potenziell verwendbare parenterale Verabreichungssysteme schließen Ethylen-Vinylacetat-Copolymerpartikel, osmotische Pumpen, implantierbare Infusionssysteme und Liposomen ein. Formulierungen zur Inhalation können Hilfsstoffe, zum Beispiel Laktose, enthalten oder können wässerige Lösungen sein, die zum Beispiel Polyoxyethylen-9-laurylether, Glycocholat und Desoxycholat enthalten, oder können ölige Lösungen zur Verabreichung in Form von Nasentropfen oder als ein Gel sein.
Im Allgemeinen werden Cytosin-enthaltende oder Cytidin-enthaltende Verbindungen, wie zum Beispiel CDP-Cholin, in einer Dosierung, die für die zu erreichende Wirkung geeignet ist, verabreicht, und werden typischerweise in einer Einheitsdosierungsform verabreicht. Wie oben bemerkt, ist der bevorzugte Verabreichungsweg für die meisten Indikationen oral.
Eine wirksame Menge einer Cytidin-enthaltenden oder Cytosin-enthaltenden Verbindung wird eingesetzt, um die hierin beschriebenen Zustände zu behandeln. Die exakte Dosierung der Verbindung kann zum Beispiel von dem Alter und dem Gewicht des Empfängers, dem Verabreichungsweg und der Schwere und Art der zu behandelnden Symptome abhängen. Im Allgemeinen sollte die Dosierung so gewählt werden, dass sie ausreicht, den Zustand oder eines oder mehrere seiner Symptome zu verhindern, zu lindern oder zu behandeln, ohne signifikante toxische oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
In dem Falle von CDP-Cholin gibt es keine berichteten Fälle einer Überdosierung. Die CDP-Cholin-Toxizität ist weitgehend selbst-limitierend, die orale Aufnahme großer Mengen in vorklinischen Studien zeigt übliche cholinerge Symptome (Speichelfluss, Tränenfluss, Urinieren, Stuhlgang und Erbrechen).
Andere Ausführungsformen
Vorzugsweise werden die Cytidin-enthaltenden und Cytosin-enthaltenden Verbindungen, wie sie hierin beansprucht werden, zur Behandlung von humanen Patienten verwendet, sie können aber auch zum Behandeln jedes anderen Säugers, wie zum Beispiel eines beliebigen Haustiers oder domestizierten Viehs, eingesetzt werden.
Für jede dieser zusätzlichen Verwendungen wird die Cytidin-enthaltende oder Cytosinenthaltende Verbindung durch die allgemeinen Verfahren, die hierin beschrieben sind, verabreicht.
Andere Ausführungsformen sind innerhalb der Ansprüche.
Beansprucht wird:

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cytidin-enthaltenden Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einer Aufputschmittelabhängigkeit, Aufputschmittelsucht oder einem Aufputschmittelmissbrauch leidet, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP-Cholin, Cytidin-5'-diphosphocholin und Cytidin-5'-diphosphocholinnatriumsalz und wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Aufputschmittel Kokain ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung Cytidin, CDP oder CDP-Cholin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung zusätzlich Cholin enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Säuger ein Mensch, insbesondere eine schwangere Frau oder ein Kind mit vorgeburtlicher Aufputschmittelexposition ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cytidin-enthaltenden Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebralen Vasokonstriktions-Folgekrankheiten, die aus einer Exposition mit einem Aufputschmittel in einem Säuger resultieren, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cytidin, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP-Cholin, Cytidin-5'-diphosphocholin und Cytidin-5'-diphosphocholinnatriumsalz und wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die cerebrale Vasokonstriktion aus einer Exposition mit Kokain resultiert.
Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung Cytidin, CDP oder CDP-Cholin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Cytidin-enthaltende Verbindung Cytidin ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge an Cytosin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einer Aufputschmittelabhängigkeit, Aufputschmittelsucht oder einem Aufputschmittelmissbrauch leidet, wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Säuger ein Mensch, insbesondere eine schwangere Frau oder ein Kind mit vorgeburtlicher Aufputschmittelexposition ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge an Cytosin für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebralen Vasokonstriktions-Folgeerkrankungen, die aus einer Aufputschmittelexposition in einem Säuger resultieren, wobei das Aufputschmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kokain, Amphetaminen, Methamphetamin und Methylphenidat.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die cerebrale Vasokonstriktion aus einer Kokainexposition resultiert.
Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei der Säuger ein Mensch ist.