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AR130868A1 - Degradadores de proteínas y usos de los mismos - Google Patents

Degradadores de proteínas y usos de los mismos

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Publication number
AR130868A1
AR130868A1 ARP230102854A ARP230102854A AR130868A1 AR 130868 A1 AR130868 A1 AR 130868A1 AR P230102854 A ARP230102854 A AR P230102854A AR P230102854 A ARP230102854 A AR P230102854A AR 130868 A1 AR130868 A1 AR 130868A1
Authority
AR
Argentina
Prior art keywords
nitrogen
sulfur
oxygen
independently selected
heteroatoms independently
Prior art date
Application number
ARP230102854A
Other languages
English (en)
Inventor
Lewis Dale Pennington
Eamon Comer
Melissa Ford
Original Assignee
Kymera Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kymera Therapeutics Inc filed Critical Kymera Therapeutics Inc
Publication of AR130868A1 publication Critical patent/AR130868A1/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones de los mismos y métodos para usarlos para la degradación dirigida de proteínas y el tratamiento de trastornos mediados por proteínas diana. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1-a’) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo E es fenilo, naftilo, un carbociclilo o heterociclilo monocíclico, bicíclico o bicíclico puenteado parcialmente insaturado de 4 a 9 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo F es fenilo, un carbociclilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico parcialmente insaturado de 4 a 11 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Y² es una cadena hidrocarbonada C₁₋₄ en donde cada metileno está opcionalmente sustituido con -CR₂-, -CR(OR)-, -C(O)-, -C(NR)-, -C(NOR)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(OR)=N-, -N(Rᵈ)-, o -O-; Rᵃ es hidrógeno, un alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un resto de fórmula (2); el anillo G es fenilo, un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rᵇ es hidrógeno, un fenilo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: Rᵃ y Rᵇ se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: cuando Y² incluye -C(NR)-, Rᵇ se toma junto con R de -C(NR)- con sus átomos intermedios para formar un heterociclilo parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con 0 - 1 heteroátomo, además de los 2 heteroátomos dentro del heterociclilo, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rᶜ es halógeno, -CN, -CFR₂, -CF₂R, -CF₃, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -SiR₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)(NR)R, -S(O)R, -C(O)R, -CR=NOR, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NROR, -C(NOR)R, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRS(O)₂R, -NP(O)R₂, -NRP(O)(OR)₂, -NRP(O)(OR)NR₂, -NRP(O)(NR₂)₂, -P(O)R₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(OR)NR₂, -P(O)(NR₂)₂, -CR₂CN, -CR₂CFR₂, -CR₂CF₂R, -CR₂CF₃, -CR₂N O₂, -CR₂OR, -CR₂SR, -CR₂NR₂, -CR₂SiR₃, -CR₂S(O)₂R, -CR₂S(O)₂NR₂, -CR₂S(O)(NR)R, -CR₂S(O)R, -CR₂C(O)R, -CR₂CR=NOR, -CR₂C(O)OR, -CR₂C(O)NR₂, -CR₂C(O)NROR, -CR₂C(NOR)R, -CR₂OC(O)R, -CR₂OC(O)NR₂, -CR₂OP(O)R₂, -CR₂OP(O)(OR)₂, -CR₂OP(O)(OR)NR₂, -CR₂OP(O)(NR₂)₂, -CR₂NRC(O)OR, -CR₂NRC(O)R, -CR₂NRC(O)N(R)₂, -CR₂NRS(O)₂R, -CR₂NP(O)R₂, -CR₂NRP(O)(OR)₂, -CR₂NRP(O)(OR)NR₂, -CR₂NRP(O)(NR₂)₂, -CR₂P(O)R₂, -CR₂P(O)(OR)₂, -CR₂P(O)(OR)NR₂, -CR₂P(O)(NR₂)₂, -CR₂CR₂CN, -CR₂CR₂CFR₂, -CR₂CR₂CF₂R, -CR₂CR₂CF₃, -CR₂CR₂NO₂, -CR₂CR₂OR, -CR₂CR₂SR, -CR₂CR₂NR₂, -CR₂CR₂SiR₃, -CR₂CR₂S(O)₂R, -CR₂CR₂S(O)₂NR₂, -CR₂CR₂S(O)(NR)R, -CR₂CR₂S(O)R, -CR₂CRC(O)R, -CR₂CR₂CR=NOR, -CR₂CR₂C(O)OR, -CR₂CR₂C(O)NR₂, -CR₂CR₂C(O)NROR, -CR₂CR₂C(NOR)R, -CR₂CR₂OC(O)R, -CR₂CR₂OC(O)NR₂, -CR₂CR₂OP(O)R₂, -CR₂CR₂OP(O)(OR)₂, -CR₂CR₂OP(O)(OR)NR₂, -CR₂CR₂OP(O)(NR₂)₂, -CR₂CR₂NRC(O)OR, -CR₂CR₂NRC(O)R, -CR₂CR₂NRC(O)N(R)₂, -CR₂CR₂NRS(O)₂R, -CR₂CR₂NP(O)R₂, -CR₂CR₂NRP(O)(OR)₂, -CR₂CR₂NRP(O)(OR)NR₂, -CR₂CR₂NRP(O)(NR₂)₂, -CR₂CR₂P(O)R₂, -CR₂CR₂P(O)(OR)₂, -CR₂CR₂P(O)(OR)NR₂, -CR₂CR₂P(O)(NR₂)₂, -CR₂CR(OR)CR₂OR, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo; un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o: -(CR₂)₁₋₂-Xᵃ, en donde Xᵃ es halógeno o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo; un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o: -(CR₂)₀₋₂C(O)Rᶜᶜ o -(CR₂)₀₋₂S(O)₀₋₂Rᶜᶜ; o: Rᵇ y Rᶜ se toman junto con sus átomos intermedios para formar un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o: Rᵃ está ausente y Rᵇ y Rᶜ se toman junto con sus átomos intermedios para formar un fenilo opcionalmente sustituido; Rᵈ es hidrógeno o un alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o: cuando Rᶜ es -CR₂CONR₂, Rᵈ se toma junto con un único R de -CR₂CONR₂ con sus átomos intermedios para formar un heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con 0 a 3 heteroátomos, además del átomo de nitrógeno al cual Rᵈ está unido, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rᵉ, Rᶠ, y Rᵍ son respectivamente independientemente seleccionados entre hidrógeno, RA, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -SiR₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NROR, -C(NOR)R, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRS(O)₂R, -NP(O)R₂, -NRP(O)(OR)₂, -NRP(O)(OR)NR₂, -NRP(O)(NR₂)₂, -P(O)R₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(OR)NR₂, y -P(O)(NR₂)₂; cada RA es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo alifático C₁₋₆, un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rᶜᶜ es RA, halógeno, -CN, -OR, -SR, -NR₂, -NROR, -SiR₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NROR, -C(NOR)R, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRS(O)₂R, -NP(O)R₂, -NRP(O)(OR)₂, -NRP(O)(OR)NR₂, -NRP(O)(NR₂)₂, -P(O)R₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(OR)NR₂, y -P(O)(NR₂)₂; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo alifático C₁₋₆, naftilo, un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo átomo, o en átomos diferentes, se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 3 heteroátomos, además del átomo, o los átomos diferentes, a los cuales están unidos, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; s’’ es 0 o 1; cada uno de e, f, y g son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C₁₋₅₀ lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de L son independientemente reemplazadas por -Cy-, -CRF-, -CF₂-, -O-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, o un compuesto del grupo de fórmulas (3); cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un espiro carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 11 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un espiro heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 11 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilenilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; y TBM es un resto de unión a la proteína diana; en donde dicho compuesto de la fórmula (1-a’) está opcionalmente sustituido con un resto de fórmuña (4), y en donde el resto de fórmula (4) es un grupo ojiva. Reivindicación 73: Un compuesto de la fórmula (1-b’) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo H es un carbociclilo o heterociclilo monocíclico, bicíclico, bicíclico puenteado o espirocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 11 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo I es fenilo, un carbociclilo o heterociclilo monocíclico, bicíclico, bicíclico puenteado, o espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 11 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo J es fenilo, un carbociclilo o heterociclilo monocíclico, bicíclico, bicíclico puenteado, o espirocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 11 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo K es fenilo, naftilo, un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 9 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 13 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rʰ, Rⁱ, Rʲ, y Rᵏ son respectivamente independientemente seleccionados entre hidrógeno, RA, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -SiR₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRS(O)₂R, -NP(O)R₂, -NRP(O)(OR)₂, -NRP(O)(OR)NR₂, -NRP(O)(NR₂)₂, -P(O)R₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(OR)NR₂, y -P(O)(NR₂)₂, o: un grupo Rⁱ en el anillo I y un grupo Rʲ o el anillo J se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene de 5 a 8 miembros 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: un grupo Rʲ en el anillo J y un grupo Rᵏ o el anillo K se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada RA es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo alifático C₁₋₆, un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo alifático C₁₋₆, naftilo, un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo átomo, o en átomos diferentes, se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 3 heteroátomos, además del átomo, o los átomos diferentes, a los cuales están unidos, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de X¹ y X² son independientemente un enlace covalente, espirofusión entre los dos anillos que X¹ o X² conectan, o una cadena hidrocarbonada C₁₋₆ bivalente, saturada o insaturada, lineal o ramificada, en donde 0 - 4 unidades de metileno de la cadena hidrocarbonada son independientemente reemplazadas por -CR₂-, -CR(OR)-, -CRF-, -CF₂-, -C(NR)-, -C(O)-, -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, o -S(O)₂-; s’’ es 0 o 1; cada uno de w, x, y, y z son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C₁₋₅₀ lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de L son independientemente reemplazadas por -Cy-, -CRF-, -CF₂-, -O-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, o un compuesto del grupo de fórmulas (3); cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un espiro carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 11 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 miembros, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un espiro heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 11 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilenilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; y TBM es un resto de unión a la proteína diana; en donde dicho compuesto de la fórmula (1-b’) está opcionalmente sustituido con un resto de fórmula (4), y en donde el resto de fórmula (4) es un grupo ojiva. Reivindicación 141: Un método de tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección mediado por una proteína diana en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 138, o una composición farmacéutica del mismo. Reivindicación 142: El método de la reivindicación 141, en donde el trastorno se selecciona entre un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino, un trastorno neurológico o un trastorno asociado con un trasplante. Reivindicación 143: El método de la reivindicación 142, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.
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