AR115671A1 - Compuestos macrocíclicos como fármacos covalentes unidos a la proteína ras y su utilización para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

Compuestos macrocíclicos empleados para formar parte de un complejo junto con una proteína presentadora como CYPA y una proteína RAS (KRAS), un método para producir dicho complejo, una composición farmacéutica que comprende a los mencionados compuestos macrocíclicos y el uso de los mismos para el tratamiento del cáncer juntamente con un agente terapéutico adicional. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), una sal, un enantiómero, un estereoisómero, o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es un arileno bicíclico, un heteroarileno bicíclico, o un heterociclileno bicíclico, en donde un primer anillo en Q se une a X, y un segundo anillo en Q se une a Z, y en donde Q es opcionalmente sustituido; X es un enlace; un alquileno C₁₋₃ de cadena recta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, -CN, -alquilo C₁₋₃, y -O-alquilo C₁₋₃; -O-; -S(O)₀₋₂-; *-CH₂-O-; *-CH₂-S(O)₀₋₂-; *-O-CH₂-; o *-CH₂-S(O)₀₋₂-, en donde “*” representa una porción de X unido a -C(R⁴)(R⁵)-; Y es -O-, -NH- o -N(alquilo C₁₋₃)-; el anillo Z es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; R¹ es alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, -(CH₂)₀₋₁-(cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido), -(CH₂)₀₋₁-(arilo opcionalmente sustituido), o heterociclilo opcionalmente sustituido; R² es: un compuesto de fórmula (2) ó (3), en donde: el anillo A es un cicloalquilo de 4 - 8 miembros o un heterociclilo de 4 - 8 miembros; W es -N(R¹²)-, -O-, o -C(R¹²ᵃ)(R¹²ᵇ)-; cada RA es cada uno independientemente fluoro; cloro; -CN; -OH; -NH₂; -alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con CN, OH, NH₂, o -O-alquilo C₁₋₃; -O-alquilo C₁₋₃; o -NH-alquilo C₁₋₃; R⁹, si está presente, es -N(alquileno C₀₋₅-H)-, -N(C(O)-alquileno C₀₋₅-H)-, -C(alquileno C₀₋₃-H)(alquileno C₀₋₅-H)-, o -C(alquileno C₀₋₃-H)(C(O)-alquileno C₀₋₅-H)-, en donde cada porción de alquileno de R⁹ es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en donde cada sustituyente es, independientemente, seleccionado de halo, -CN, -OH, alquilo C₁₋₃, y -O-alquilo C₁₋₃; R¹⁰, si está presente, es alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es, independientemente, seleccionado de halo, -CN, -OH, -alquilo C₁₋₃, y -O-alquilo C₁₋₃; R¹¹ es -N(alquileno C₀₋₅-H)-, -N(C(O)-alquileno C₀₋₅-H)-, -C(alquileno C₀₋₃-H)(alquileno C₀₋₅-H), -C(alquileno C₀₋₃-H)(C(O)-alquileno C₀₋₅-H)-, o un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno, donde cada porción de alquileno de R¹¹ es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en donde cada sustituyente es, independientemente, seleccionado de halo, -CN, -OH, -alquilo C₁₋₃, y -O-alquilo C₁₋₃; R¹² es hidrógeno, o -alquilo C₁₋₃, o R¹² se toma junto con un RA, los átomos a los cuales se unen respectivamente y cualquier átomo intermedio para formar un heterociclilo de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituidos que se fusiona o espiro-fusiona al anillo A, o R¹² se toma junto con cualquier unidad de metileno en R¹⁰, o cualquier unidad de metileno en R¹¹, los átomos a los cuales se unen respectivamente y cualquier átomo intermedio para formar un heterociclilo de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R¹²ᵃ y R¹²ᵇ es independientemente hidrógeno, o -alquilo C₁₋₃, o R¹²ᵃ y R¹²ᵇ se toman juntos con el átomo de carbono al cual se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 - 6 miembros; R¹³ es O, S, N-CN, o N-O-alquilo C₁₋₃; y WH es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (4); cada R¹⁴ es independientemente hidrógeno, -CN, o -alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -O-alquilo C₁₋₃, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquilo C₁₋₃)₂, o un heterociclilo saturado de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido; R¹⁵ es -alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -O-alquilo C₁₋₃, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquilo C₁₋₃)₂, o un heterociclilo saturado de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido; R¹⁶ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₃, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -O-alquilo C₁₋₃, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquilo C₁₋₃)₂, o un heterociclilo saturado de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido; o R¹⁴ se toma junto con cualquiera de R⁹ o R¹¹, los átomos a los cuales se unen y cualquier átomo intermedio para formar un sistema de anillo de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido; o R¹⁶ se toma junto con cualquiera de R⁹ o R¹¹, los átomos a los cuales se unen y cualquier átomo intermedio para formar un sistema de anillo de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido; R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₃, o hidroxialquilo C₁₋₃; R⁴ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁵ es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -O-(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido), alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -(CH₂)₀₋₁-arilo, -(CH₂)₀₋₁-heteroarilo, -(CH₂)₀₋₁-cicloalquilo, o -(CH₂)₀₋₁-heterociclilo; o R⁴ y R⁵ se toman juntos para formar =CH₂, un cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, o un heterociclilo saturado de 3 - 7 miembros; o R⁵ se toma junto con un átomo de anillo en Q, el átomo de carbono al cual R⁴ se une y X para formar un heterociclilo saturado o insaturado de 4 - 9 miembros que se fusiona a Q; R⁶ es hidrógeno o -CH₃; cada R⁷ es independientemente halo, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, -OH, -O-alquilo C₁₋₃, -O-haloalquilo C₁₋₃, -NRⁿ¹Rⁿ², -NRⁿ¹ORⁿ², -ONRⁿ¹Rⁿ², o -NRⁿ¹NRⁿ²Rⁿ³; Rⁿ¹ es H, alquilo C₁₋₃, heteroalquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, -hidroxialquilo C₁₋₃, o aminoalquilo C₁₋₃, en donde una unidad de metileno de Rⁿ¹ es opcionalmente sustituido con un resto de fórmula (5); Rⁿ² es H, alquilo C₁₋₃, heteroalquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, o aminoalquilo C₁₋₃, en donde una unidad de metileno de Rⁿ² es opcionalmente sustituido con un resto de fórmula (5); Rⁿ³ es H, alquilo C₁₋₃, heteroalquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, o aminoalquilo C₁₋₃, en donde una unidad de metileno de Rⁿ³ es opcionalmente sustituido con un resto de fórmula (5); cada R⁸ es independientemente halo, alquilo C₁₋₃, o haloalquilo C₁₋₃; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; p es 0, 1, 2, 3; y r es 0, 1, 2, 3, ó 4.