NO873860L - Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents

Description

Det kjemiske navn for det virksomme stoff ifosfamid er 3-(2-kloretyl)-2-(kloretylamino)-tertrahydro-2H-l,3,2-oksazafosfo-rin-2-oksid

Ifosfamid hører som cyklofosfamid til den kjemiske gruppe av oksazafosforiner og anvendes terapeutisk til behandling av tumorsykdommer.

Ifosfamid er et hvit, krystallinsk pulver med smeltepunkt på 48°C til 51 'C og sterkt hygroskopiske egenskaper. Allerede under smeltepunktet begynner ifosfamid og sintre, det må derfor lagres ved lavest mulig temperaturer (værelsestemperatur og lavere). Dessuten er det best mulig å unngå en kontakt med luftfuktighet.

Ifosfamid oppløser seg til ca. 10 vekt-# i vann, er imidlertid bare begrenset holdbar i vandig oppløsning (maksimalt 3-4 timer ved 10°C til 22°C, respektivt 36 timer ved 4<0>C til 6°C.

Ifosfamid appliseres utelukkende parenteralt. Injeksjonsflaskene inneholder 200-5000 mg ifosfamid i form av at et sterilt krystallisat som før applikasjonen oppløses i vann for injeksjonsformål, således at det ikke overskrides en 4&-Ig konsentrasjon.. Denne oppløsning er egnet til intravenøs injeksjon. Til intravenøs kort-infusjon oppløses ifosfamid-oppløsningen i 500 ml Ringer-oppløsning, eller lignende infusjonsvæsker. Infusjonsvarigheten utgjør ca. 30 minutter, eventuelt 1-2 timer. Ved 24 timers infusjonen oppløses ifosfamidoppløsningen eksempelvis i tilsammen 3 liter 5& dextrose-kokesalt oppløsning.

Ifosfamid forårsaker ved fremstilling og forarbeidelse mangfoldige problemer. Ved fremstillingen av det sterilt krystalliserte ifosfamid fremkommer et produkt av vekslende fysikalsk beskaffenhet. Ved en forskjellig risleevne påvirkes i høy grad spesielt doseringsnøyakatigheten ved avfylling.

Forarbeidelsen av ifosfamid vanskeliggjøres videre på grunn av dets hygroskopisitet og det lave smeltepunkt. Ved lengre lagring sintrer sterilkrystallisatet og oppløsningshastighe-ten nedsetter seg. Med begynnende sintring av ifosfamidet avtar også klaroppløseligheten, og oppløsningens pH-verdi ved samtidig gulfargning, en terapeutisk anvendelse er da vanligvis ikke mere mulig.

Oppfinnelsens oppgave er derfor å tilveiebringe ifosfamid i en form med forbedrede egenskaper som forbedret stabilitet, lagringsevne, doserbarhet og oppløselighet, som er lettere å anvende, og spesielt er egnet til fremstilling av injiserbare oppløsninger.

Det er nu overraskende funnet at de tidligere ulemper og vanskeligheter ved håndtering og lagring av ifosfamid kan unngås ved anvendelse av et bestemt ifosfamid-lyofilisat. Spesielt er det overraskende at ifosfamid-lyofilisat ifølge oppfinnelsen har en større termostabilitet enn den hittil anvendte ifosfamid-tørravfylling.

Tørravfyllingen med ifosfamid er ved 40°C allerede etter en lagringstid på 1 mnd. blitt mørk, etter 2 mnd. er flasken sintret og gulfarget. Ved en lagringstemperatur på 55° C er det tørrfylte ifosfamid allerede smeltet i løpet av 4 dager.

Derimot er det ved ifølge oppfinnelsen fremstillet ifosfamid lyofilisat under de ovennevnte lagringsbetingelser hverken synlig en misfargning eller en endring av ifosfamidets konsistens.

Også oppløsningshastigheten av ifosfamidlyofilisatet er tydelig øket i forhold til ifosfamidtverrfyllingen. Mens lyofilisatet med en gang oppløser seg uavhengig av lagringstid ved tilsetning av oppløsningsmidlet, må injeksjonsflaskene med tørrfyllingen etter innsprøytning av oppløsningsmid-let ristes kraftig 1/2 til 3 minutter. Når derved oppløsnin-gen ikke med en gang foregår.fullstendig og dette er tilfelle ved lengre lagrede injeksjonsflasker, er det sogar nødvendig å la oppløsningen sto noen minutter. Anvendelsen av prepara-tet i klinikken vanskeliggjøres derved.

Ifosfamidlyofilisat viser i motsetning til sterilt krystallisat også etter en lagring over flere år, ennu optimale oppløsningsegenskaper.

Dessuten er ifosfamid tørravfyllingen (dvs. dete rene ifosfamidkrystallisat) meget mere følsomt mot luftfuktighet enn lyofilisatet. Således flytendegjør ifosfamid tørravfyl-lingen seg allerede ved en relativ luftfuktighet under 75$, mens lyofilisatet selv ved 100$ relativ luftfuktighet riktignok blir fuktig, men beholder sin ytre form.

Ved fylling av sterilkrystaliisatet, foreligger videre faren for en partikulær eller mikrobiell kontaminasjon i vesentlig sterkere grad enn ved lyofilisatet.

Ved fremstillingen av ifosfamidlyofilisatet foregår sterilfiltreringen av oppløsningen derimot først umiddelbart før fylling i injeksjonsflaskene. Derved er det i forhold til fylling av sterilkrystaliisatet gitt en større mikrobiologisk sikkerhet. Også partiklare forurensninger som tørravfyl1 ing under tiden gir grunn til vanskeligheter, lar seg unngå ved filtrering av oppløsningen med større sikkerhet.

Lyofilisasjonen av ifosfamidet fører imidlertid ikke bare til en produktforbedring, men er i fremstillingsomkostninger også prisgunstigere enn fylling av sterilkrystallisat.

Det har vist seg at bare fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av en heksit, som f.eks. mannit, gir et forbedret ifosfamidlyofilisat. Eksempelvis kunne det ved tilblanding av kokesalt som det er vanlig ved tørravfylling av andre oksazafosforiner ikke fåes lyofilisat.

Ifølge oppfinnelsen frysetørkes eksempelvis en vandig oppløsning av ifosfamid som inneholder 1-13 vekt-$ av ifosfamid samt 0,1-17 vekt-deler heksit, referert til 1 vekt-del ifosfamid. Fortrinnsvis inneholder denne vandige oppløsning 5-12 vekt-$, spesielt 8-10 vekt-$ ifosfamid.

Det kan også anvendes tilsvarende etanol-vann-oppløsninger av ifosfamid istedet for en ren vandig oppløsning (etanoldel av en slik oppløsning inntil 45 vekt-$ i vekt, eksempelvis 1-20$ etanol). I slike tilfeller fjernes best mulig først etanolet for tidlig vakuum før den resterende is sublimeres. Betingelsene for den først foretatte etanolfjerning er eksempelvis: trykk x 10"!mbar, Temperatur fra -25°C til -5°C, stigende i løpet av 10 timer, deretter økes til 22°C. I detalj avhenger disse betingelser også av de forskjellige laghøyder av materialet som skal tørkes i injeksjonsflasken, og er å variere tilsvarende.

Mengden av heksit i denne vandige respektivt vandige etanoliske oppløsning utgjør vanligvis 1-17, fortrinnsvis 3-12, spesielt 5-9 vekt-$. Refererer man heksitmengden til 1 vekt-del ifosfamid, da her heksitmengden 0,1 til 17, fortrinnsvis 1-2,5, spesielt 0,6-0,8 vekt-deler heksit pr. 1 vektdel ifosfamid. Som heksit kommer det på tale: mannit, glycit (sorbit som D-sorbit), dulcit, allit, altrit (eksempelvis D- og L-altrit), idit (eksempelvis D- og L-idit), deres optiske aktive former (D- respektivt L-former) samt de tilsvarende racemater. Spesielt anvendes mannit som D-mannit, L-mannit, DL-mannit, sorbit og/eller dulcit, og nemlig herav fortrinnsvis D-mannit. Som heksit kan det også anvendes blandinger av de nevnte heksiter, eksempelvis blandinger av mannit og sorbit, og/eller dulcit. Da dulcit er mindre vannoppløselig enn eksempelvis mannit, skal det dulcit-innholdet i den vandige oppløsning eksempelvis ikke overskride 3 vekt-$. Mannit og sorbit, derimot, kan eksempelvis blandes i alle forhold.

Ved siden av heksit kan det også tilsettes andre vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, som eksempelvis glycin, laktose, polyvinylpyrrolidon, glukose, fruktose, albumin, og ekviva-lente strukturdannende stoffer. Den samlede mengde av slike stoffer i oppløsningen som anvendes for frysetørkingen, er eksempelvis 0-16,9 vekt-deler, eksempelvis 0,1-7 vekt-deler referert i 1 vekt-del ifosfamid. I det ferdige lyofilisat kan den samlede mengde av slike hjelpestoffer utgjøre inntil, 16,9 vekt-deler, referert til 1 vekt-del heksit. Detalj etter mengden av slike hjelpestoffer seg etter den tilstedeværende mengde heksit, nemlig således at den samlede mengde av heksit og slike andre hjelpestoffer i det ferdige lyofilisat maksimalt utgjør mer enn 17 vekt-deler, referert til 1 vekt-del ifosfamid. Hvis i lyofilisatet bare foreligger 0,1 vekt-del heksit, kan det altså foreligge inntil 16,9 vekt-deler andre hjelpesstoffer, hvis det eksempelvis foreligger 8,5 vekt-deler heksit, kan eksempelvis mengden av andare hjelpestoffer utgjøre inntil 8,5 vekt-deler referert til 1 vekt-del Ifosfamid.

Til fremstilling av den for frysetørkningen anvendbare oppløsning has ca. 70-83$, fortrinnsvis 80$ av den nødvendige vannmengde, respektivt etanoliske vannmengde, og den tilsvarende mengde Ifosfamid og mannit oppløses etter hverandre, dvs. først oppløses ifosfamid og deretter manniten, under stadig omrøring respektivt under stadig bevegelse. Etter fullstendig oppløsning oppfylles sluttvolumet og pH-verdien måles. Denne oppløsnings pH-verdi skal eksempelvis etter fortynningen ligge mellom 4 og 7. Fortrinnsvis fremstilles en 4$-ig ifosfamidoppløsning.

Den således dannede ifosfamidoppløsning steriliseres deretter ved filtrering over hertil vanlig kimtette filtere og fylles deretter i tilsvarende beholdere for injeksjonspreparater. Oppbevaringstiden inntil avfylling i injeksjonsbeholderen skal innbefattende tiden for oppløsningsfremstillingen, ikke overskride en tid på 34 timer hvis det dreier seg om værelsestemperatur (18-22°C). Hvis den etterfølgende frysetørking ennu ikke er mulig omgående, kan slik oppløsning eventuelt også etter avfylling I injeksjonsbeholderen eksempelvis dessuten oppbevares inntil 36 timer ved lavere temperaturer, eksempelvis mellom -5 og +10°C, fortrinnsvis 4-6Q°C før frysetørkingen begynner.

Til gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifylles deretter den således dannede vandige ifosfamidoppløs-ningen i beholdere for injeksjonspreparater, eksempelvis ampuller eller andre glasskår, og oppløsningen frysetørkes.

Til sterilisering anvendes vanlige kimtette filtrere, f.eks. vanlige bakteriefiltere med en porstørrelse på ca. 0,2y. De anvendte glasskår respektivt ampuller, steriliseres på forhånd på vanlig måte.

Den anvendte heksit (fortrinnsvis mannit, spesielt D-mannit) skal tilsvare kravene i den britiske Pharmacopoeia 1980.

Den anvendte heksit skal være mest mulig pyrogenfri (pyroge-ner er feberfrembringende endotoksiner som dannes av bakte-rier).

Det samme gjelder for det anvendte ifosfamid. Fjerningen respektivt spaltningen av pyrogenene foregår på vanlig måte (eksempelvis behandles den virksomme stoffoppløsning før sterilfiltreringen med aktivkull). Likeledes skal det anvendte injeksjonsvann være sterilt og pyrogenfritt, og tilsvarende kravene for Deutschen Arzneibuches, 9. ug. 1986. Som injeksjonskar anvendes hensiktsmessig slike av rørglass respektivt ytterglass av III.hydrolyttisk klasse (eklsempel-vis 10R, 30R og 50H) (se her Deutsches Arzneibuch, 9. utg. 1986, sidene 161-164 og DIN normene 58366 del 1 og del 5).

Videre skal injeksjonskarene samt de ytterligere hjelpestoffer som gummikorker og ombretningskapper, tilsvarende kravene for DIN normene 58366, del 2„og del 3, samt 58367 del 1.

Oppløsningsmengden av Ifosfamidoppløsningene som er foreskre-vet for lyofilisering i de respektive beholdere (ampuller) eller andre beholdere for injeksjonspreparater, ligger pr. beholder eksempelvis mellom 1 og 500, fortrinnsvis 1 og 250, spesielt 2 og 50 ml. Beholderne er respektivt å dimensjonere således at det heri inneholder lyofilisat, kan oppløses renere i en større mengde væske. De skal derfor vanligvis ha et volum som er tilstrekkelig til å fremstille en bruksferdig sluttoppløsning som f.eks. har 2-5, fortrinnsvis 2-4 spesielt 2-2,5 ganger volumet av den opprinnelig innfylte lyfilisat-oppløsning.

Som allerede nevnt, fylles fortrinnsvis hver ampulle respektivt hvert glasskår med en enkeltdose av ifosfamid idet ifosfamidmengden pr. glasskår eksempelvis utgjør mellom 100 mg til 10 g, fortrinnsvis 200 mg til 5 g. Deretter frysetør-kes oppløsningen i dette glasskår eller ampulle på vanlig måte. Det er imidlertid også mulig å lyofilisere større mengder ifosfamid, dvs. en tilsvarende større oppløsningsvo-lum av ifosfamidoppløsningen i det tilsvarende større kar, og deretter å oppdele respektivt pakke det dannede lyofilisat i tilsvarende mindre doseringer.

Selve lyofiliseringen gjennomføres således at ampullen eller flasskarene eller andre kar som inneholder ifosfamid-heksit oppløsningen, innstilles umiddelbart med en stillplate eller i brett på en stillplate i et frysetørkekammer. Etter lukking av kammeret avkjøles ampullene respektivt karene til temperaturer under 0°C, eksempelvis til temperaturer mellom- 70°C til 0°C, fortrinnsvis -50°C til -30°C, spesielt -45°C til -35°C. Så snart oppløsningen er fullstendig frosset, evakueres etterhvert frysetørkningskammeret og det begynnes med tørkning. Herved fjernes først det ikke adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel, nemlig ved temperaturer mellom -30 til -40°C, fortrinnsvis 0°C til +3CC, spesielt 20"C til 30°C,idet det innstilles et trykk mellom 102"<3>til 6, fortrinnsvis IO"<2>til 2, spesielt 10"<1>til 1 mbar. Ved de tidligere angitte temperaturer respektivt temperaturområder, dreier det seg om stillplatenes temperatur. Prosessen styres derved således at den over platetemperaturen tilførte varme forbrukes fullstendig som sublimasjonsvarme, og den frosne ifosfamidholdige oppløsningstemperatur forblir stadig under dens autektiske temperatur- Den respektivt ønskede temperatur av stillplatene kan eksempelvis programmeres ved program-skiver eller computere. Varigheten til fjerning av dette ikke adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel er avhengig av størrelsen av de enkelte beholdere, og ligger eksempelvis mellom ca. 4-40 timer, ved en platetemperatur på 25° C og et trykk på 0,8 mbar. Eksempelvis henvises i denne sammenheng til de i eksemplene angitte tider. Den fullstendige fjerning av de ikke adsorbtivt bundne vann viserseg som følger: Ikke adsorbtivt bundet vann foreligger som is. Ved den såkalte trykkstigningsmåling fastslås om slikt vann ennu er tilstede i lyofilisatet. Dertil lukkes en ventil mellom tørkekammeret og kondensatorrom, hvortil vakuumpumpen er tilknyttet. Tilstedeværende Is ville da hurtig sublimere og tilveiebringe en trykkøkning i tørkekammeret. Ved trykkøkningsmålingen bør trykket i kammeret etter 15 minutter øke fra utgangsverdien, eksempelvis 0,8„mbar, maksimalt til 1 mbar. En sterkere økning ville bety at hovedtørkningen ennu ikke er avsluttet.

Det ennå tilstedeværende resterende adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel, fjernes deretter ved en ettertørkning. Denne utgjør eksmpelvis 3-12 timer ved et vakuum på 10"<1>til 10~<4>mbar, spesielt 3-4 timer ved et vakuum på 10~<3>til 10~<4>mbar.

Lyofi 1 i seringsprosessen er avsluttet når restfuktlgheten (bestemt Ifølge K.Fischer) ligger under 1$, fortrinnsvis under 0,5$.

Spesielt foregår ettertørkningen til fjerning av adsorbtivt bundet vann ved temperaturer mellom 0-40, fortrinnsvis 10-35, spesielt 20-30°C, og et trykk mellom IO"<4>til 10"<1>, fortrinnsvis 10~<3>til IO"<2>, spesielt IO"<3>til 5 x IO"<3>mbar idet denne ettertørkning har eksempelvis 2-36, fortrinnsvis 6-24, spesielt 3-12 timer.

Etter frysttørkningens avslutning lukkes karene. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i samtlige trinn under sterile betingelser.

Lukningen av injeksjonsflaskene foregår da eksempelvis etter lufting avfrysetørkningskammeret til normalt trykk ved tilførsel av tørr, steril luft eller hydrogen, med spesielle frysetørkningsgummikorker som er silikonisert for å unngå avslitning og for forbedring av glideevnen.

Eksempel.

Til frysetørkning anvendes følgende oppløsning:

Denne oppløsningstetthet utgjør 1,0563 g/ml ved 6°C og 1,0527 g/ml ved 20°C.

Den oppløsningsmengde som skal settes, retter seg etter den respektive fylling- og frysetørkningskapasitet.

Oppløsningsfremstilling:

Det has ca. 80$ injeksjonsvannmengde og den tilsvarende mengde ifosfamid og mannit oppløses i den til vann i rekke- følge under stadig omrøring. Etter fullstendig oppløsning fylles opp til sluttvolum og pH-verdien måles.

Den ferdige oppløsning steriliseres ved filtrering over hertil vanlig kimtette filtere, (eksempelvis Sartorius SM 11107 eller SM 11307, 0,2p porevidde, PalT-filter NRP (porevidde 0,2p) og oppbevares under unngåelse av partikulær og bakteriell kontaminasjon inntil fylling. En lagring ved værelsestemperatur (20-22°C) skal innbefattende tiden for oppløsningsfremstillingen ikke overskride 3-4 timer. Ved ikke omgående etterfølgende frysetørkning, kan oppløsningen dessuten oppbevares ca. 36 timer ved 4° til 6°C.

Til sterilfiltrering kan det i tillegg anvendes vanlige forfiltere (eksempelvis Sartorius SM 13400 eller Pall LPA) til beskyttelse av sterilfiltret.

Injeksjonsflaskenes rensning:

Injeksjonsflaskene spyles i avmineralisert vann, varmt og kaldt, og luft. Samtlige rensemedier befries ved filtrering for svevestoffer.

Under unngåelse avrekontaminasjon med partikler fra luften, tørkes og steriliseres flaskene ved hjelp av varmluft (diskontinuerlig ved 180°C/2 timer).

Rensningen av gummikorkene hvormed injeksjonsflaskene lukkes, foregår under anvendelse av avmineralisert vann, f.eks. et rensemiddel bestående av ikke-ionogene tensider og fosfor-syreestere I vandig oppløsning.

De rensede korkene spyles fiber- og flusefritt under anvendelse av avmineralisert vann, eller filtrert avmineralisert vann. De således rensede korker steriliseres deretter ved hjelp av damp.

De således rensede og steriliserte injeksjonsflasker ble nu aseptisk med Ifosfamidoppløsningen og utstyres med gummikorkene.

Fyllmengder:

Fyllvolumene skal ikke overskride følgende grense:

Fyllvolumene er å overvåke statistisk idet minst hvert tredje minutt fyllvolumet pr. fyllsted skal måles 1 gang.

De fylte injeksjonsflaskene innfryses så hurtig som mulig ved -40°C.

Betingelsene for frysetørkningen er forskjellig for de enkelte størrelser av injeksjonsflasker. Det gjelder eksempelvis følgende verdier: Varighet av hovedtørkning ved en platetemperatur på +25<0>C og 0,6 mbar: ca. 6 - 8 timer for kar med 200 mg ifosfamid ca. 10 - 12 timer for kar med 500 mg ifosfamid ca. 10 - 14 timer for kar med 1000 mg ifosfamid ca. 20 - 28 timer for kar med 2000 mg ifosfamid

ca. 34 timer for kar med 5000 mg ifosfamid.

Ettertørkningens varighet ca. 3-4 timer under vakuum på 5 x IO"<4>mbar ved en platetemperatur på 25°C.

Restfuktigheten (bestemt ifølge K. Fischer) skal ligge under 0,5$.

Etter avslutning av frysetørkningen lukkes injeksjonsflaskene .

Til sikring av gummikorkene påsettes og pårulles ombretningskapper. De ferdige injeksjonsflasker kontrolleres på meka-niske defekter (sprekker, feilaktig lukning etc).

Claims (6)

1. Lyofilisert preparat bestående av ifosfamid og 0,1 til 17 vekt-deler heksit, referert til 1 vekt-del ifosfamid, samt eventuelt andre vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.

2. Lyofilisert preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det som heksit inneholder mannit.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av et ifosfamidlyofilisat, karakterisert ved at en vandig eller vandig etanolisk oppløsning av ifosfamid som inneholder 1-13 vekt-deler ifosfamid på 0,1-17 vekt-deler heksitt referert til 1 vekt-del ifosfamid, samt eventuelt 0-16,9 vekt-deler (referert til 1 vekt-del ifosfamid), ytterligere farmasøytiske hjelpesstoffer innfryses mellom -70"C og 0"C, og fra det således dannede produkt fjernes i frosset tilstand vannet.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved først fjernes det ikke-adsorberte bundne vann ved en temperatur mellom -30°C og +40°C, og et trykk mellom IO"<3> til 10 mbar og deretter adsorbtivtbundet vann ved en temperatur mellom 0°C og 40°C, og et trykk mellom IO" <4> til 10"<1> mbar.

5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det som heksit anavendes mannit.

6. Ifosfamidlyofilisat dannet ifølge ett eller flere av de foregående krav.