NO834227L - 2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO834227L NO834227L NO834227A NO834227A NO834227L NO 834227 L NO834227 L NO 834227L NO 834227 A NO834227 A NO 834227A NO 834227 A NO834227 A NO 834227A NO 834227 L NO834227 L NO 834227L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- formula
- methyl
- pyridinone
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 5-(pyridinyl eller fenyl)-2(1H)-pyridinonderivater som kan brukes som karadiotoniske midler, samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
US-PS 3.718.743 beskriver "5-fenyl-2-piperidinoner og 5-fenyl-2-tiopiperidinoner i sammensetninger samt fremgangsmåter for behandling av smerte, feber og inflammasjon". Nevnte patent beskriver at "fenyl-gruppen" i disse piperidi-noner kan ha en eller to substituenter i stillingene 2,
3, 4, 5 og/eller 6, f.eks. alkylhalogen, halogenalkyl, aryl, nitro, amino, acylamino, acyl, karboksy, karbalkoksy, karba-myl, dialkylsulfamyl, alkylamino, dialkylamino, alkylmerkapto, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl. Det er også beskrevet forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av nevnte 5-fenyl-2-piperidinon sluttprodukter. I en slik fremgangsmåte ble et 2-klor-5-fenylpyridin oppvarmet med vandig natriumhydroksyd i dimetylformamid, hvorved man fikk fremstilt de tilsvarende 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner som så ble hydrogenert til de forønskede 5-fenyl-2-piperidinoner.
Blant de intermediære 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner ble det spesielt beskrevet 5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon såvel som fremgangsmåter for dets fremstilling ved at man oppvarmet det tilsvarende 5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon med pyridin hydroklorid under nitrogen.
US-PS 4.004.012 og 4.072.746 beskriver bl.a. som kardiotoniske midler 5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner og fremgangsmåter for dets fremstilling ved man dekarboksylerer de tilsvarende 3-karboksyforbindelser. Denne fremgangsmåten fra US-PS 4.072.746 er også beskrevet i US-PS 4.107.315, 4.137.233, 4.199.586 og 4.225.715.
US-PA 4.312.875 beskriver bl.a. som kardiotoniske midler 5-(pyridinyl)-6-(lavere-alkyl)-2(1H)-pyridinoner og fremgangsmåte for deres fremstilling ved at man dekarboksylerer de tilsvarende 3-karboksyforbindelser.
5-(hydroksyfenyl)-6-(lavere alkyl)-2(1H)-pyridinoner og deres bruk som kardiotoniske midler er også beskrevet i europeiske patentpublikasjon 74091 publisert 16. mars 1983.
Foreliggende oppfinnelse angår et 3,4-dihydro-3-R1~4-R2-5-Q-6-R-2 (1H)-pyridinon eller 3-R-L-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H)-pyridinon med formel I
hvor det er enten en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i pyridinonringen med hydrogenatomer i nevnte stillinger (3,4-dihydro) eller en dobbeltbinding mellom nevnte stillinger, Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, 4 (eller 3)-metoksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, R^og R2er hver hydrogen eller metyl, men hvis det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stilllingene, så er minst en av gruppene R^og R2metyl, og R er lavere alkyl, eller et syreaddisjonssalt av nevnte forbindelse når Q er et av de pyridinylradikaler som er beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl-substituenter, kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske metoder. Forbindelser med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfeny1 kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av kardiotoniske forbindelser med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl. Foretrukne forbindelser er 3,4-dihydro forbindelser med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-pyridinyl,
R er metyl eller etyl, og minst en av gruppene R^eller
R2er metyl, og forbindelser med formel I hvor det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene, R^er metyl mens R2er hydrogen.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets sammentrek ningskraft består av et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel, og som en aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor R, R-^og R2er som definert i formel I, og Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, når Q er en pyridinylsubstituent.
Man kan øke hjertets sammentrekningskraft hos en pasient
som krever en slik behandling, ved at man oralt eller parenteralt tilfører som en fast eller flytende dose, en sammensetning bestående av et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel, og som en aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor R, R-^og R2er som definert i formel I, og Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse,
når Q er en pyridinyl substituent.
Man kan fremstille 3,4-dihydro forbindelsen med formel I
ved at man reagerer et l-Q-2-alkanon med formelen Q-CH2~C(=0)R(II) med et a-R-^e-R-j-akrylonitril med formelen R2-CH=C (R-^) CN (III) i nærvær av en sterk base, hvorved
man får fremstilt et 2-R1-3-R2-4-Q-4-(RCO)butannitril med formel IV
hvoretter denne forbindelsen reageres med en sterk syre,
noe som gir et 3,4-pyridinon med formel I som vist ovenfor, hvor R^og R2begge er hydrogen eller metyl, R er lavere alkyl og Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl-substituenter, og hvis det er ønskelig, kan man omdanne
denne forbindelsen med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl. Den sterke basen
i første trinn er fortrinnsvis et alkalihydrid eller metoksy< mens den sterke syren i annet trinn fortrinnsvis er en sterk mineralsyre.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en 3,4-dihydro forbindelse med formel I, innbefatter at man reagerer et l-Q-2-alkanon (II se ovenfor) med et lavere alkyl a-R-j_-B_ R2-akrylat med formel R2-CH=C(R1)COOR3(V), hvorved man
får fremstilt et lavere alkyl 2-R1~3-R2-4-Q-4-(RCO) butanoat med formel VI
hvoretter denne forbindelse reageres med ammoniakk eller
en forbindelse som utvikler ammoniakk, noe som gir et 3,4-dihydro-3-R-^-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H) -pyridinon med formel I som vist ovenfor, hvor R^og R2begge er hydrogen eller metyl, R og R^ begge er lavere alkyl og Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, og hvis det er ønskelig, kan denne forbindelsen med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl omdannes til en forbindelse med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl. R^i første trinn er fortrinnsvis metyl eller etyl, og det er foretrukket at ammoniumacetat brukes som kilde for nevnte ammoniakk i nevnte andre trinn.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en 3,4-dihydro-forbindelse med formel I, innbefatter at man reagerer et l-Q-2-alkanon (II) med et a-R-L_B_R2~a'<:ry-'-am;'-d mec^ formelen R2-CH=C (R-l ) CONH2 (VII) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base, fortrinnsvis et alkalimetall tertiært-butoksyd, noe som gir et 3,4-dihydro-3-R^-4-R2-5-Q-6- R-2(1H)-pyridinon med formel I hvor og R2begge er hydrogen eller metyl, R er lavere alkyl og Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter,. hvoretter man kan, hvis det er ønskelig, omdanne forbindelsen med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl til en forbindelse med formel I hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl.
Man bruker fortrinnsvis dioksan og kalium eller natrium tertiært butoksyd i første trinn.
Man kan også oppvarme et 3,4-dihydro-3-R^-4-R2-5-Q-6-R<->2(1H)-pyridinon med formel IA
i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av svovel, noe som gir et 3-R-|_-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H)-pyridinon med formel IB
hvor R^og R2begge er hydrogen eller metyl, R er lavere alkyl og Q er 4 (eller 3)-metoksyfeny1, 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller 4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, og hvis det er ønskelig, kan man omdanne forbindelser med formel IB hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl til den tilsvarende forbindelse med forel IB hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl. Det inerte oppløsningsmiddel er fortrinnsvis en eutektisk blanding av difenyl og difenyleter (DOWTHERM R A). Nevnte fremgangsmåte kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel IA hvor R^og R2begge er hydrogen, hvorved man får fremstilt de tidligere kjente fremgangsmåter som er nevnt ovenfor. Nevnte fremgangsmåte blir imid-
lertid fortrinnsvis brukt for å fremstille de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor minst en av gruppene R-^ eller R2er metyl.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av de 3,4-umettede forbindelsene med formel IB, innbefatter at man oppvarmer en blanding av et l-Q-2-alkanon med formelen Q-CH2-C(=0)R (II) og et acetoacetamid med polyfosforsyre, hvorved man får fremstilt et 4-metyl-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon (IB, R1
er hydrogen og R2er metyl), hvor R er lavere alkyl, Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl, 4 (eller 3)-pyridinyl eller
4 (eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, hvoretter man kan, hvis det er ønskelig, omdanne nevnte 4-metyl-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl til' den tilsvarende forbindelsen hvor Q
er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å bruke metansulfonsyre i tillegg til polyfosforsyre.
Med begrepet "lavere alkyl", slik det brukes her for å de-finere R, R3eller substituentene på nevnte (4 eller 3)-pyridinylgruppe, innbefatter alkylradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være rette eller grenede, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl eller isobutyl.
Illustrerende eksempler på gruppen Q i formlene I, II, IV eller VI hvor Q er 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl o.l.
De basiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
med formel I hvor Q er en pyridinylsubstituent, kan brukes både i form av den frie basen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syre-addis j onssaltene er ofte mer hensiktsmessige å bruke, og i praksis vil bruken av saltformen være den samme som bruken av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssalter innbefatter fortrinnsvis de, som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i base-formen, ikke blir tilsidesatt av sideeffekter som kan tilskrives anionene. Det er ofte mer hensiktsmessig å bruke den frie baseformen imidlertid, men akseptable farma-søytiske salter som ligger innenfor oppfinnelsen innbefatter bl.a. de som er avledet fra mineralsyrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, samt organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, paratoluen-sulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man henholdsvis får fremstilt hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartra-tet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, paratoluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser med formel I fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i
en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel, hvor man har oppløst den passende syren, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløs-ningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel hvor saltet skiller seg direkte ut eller kan oppnås ved å konsentrere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssaltene innenfor oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som utgangsmateriale for fremstilling av den frie baseformen, selv om et spesielt salt som sådant bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for å rense eller å identifisere forbindelsen, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbytning.
Molekylstrukturen på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått på basis av data som var tilveiebragt ved hjelp av innfrarøde, kjernemagnetiske resonsans- og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnete verdier ved en elementæranalyse.
Fremgangsmåten og bruken av de foreliggende forbindelser
vil nå bli mer generelt beskrevet, slik at man lettere kan bruke forbindelsene i den farmasøytiske kjemi.
Reaksjonen mellom et l-Q-2-alkanon med formelen Q-CH2-C(=0)R (II) og et' a-R1-p-R2-akrylonitril med formelen R2-CH=C ( R-^) CN
(III) , slik at man får fremstilt et 2-R1-2-R2-4-Q-4-(RCO)-butannitril (IV), utføres ved at man oppvarmer reaktantene ved romtemperatur eller i et isbad i nærvær av en sterk base, f.eks. et alkalihydrid eller et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, i en mineralolje eller et alkalimetall lavere alkoksyd, fortrinnsvis natriumoksyd i en lavere alkanol, fortrinnsvis metanol. Andre egnede sterke baser innbefatter kalium tertiært-butoksyd, kalium metoksyd, natriumamid, benzyltrimetylammoniumhydroksyd, tetrametyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diazobicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN)
o.l. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter p-dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, heksametylfosfortriamid, N-metylpyrrolidon, etanol, dimetylsulfoksyd o.l.
Reaksjonen mellom l-Q-2-alkanonet med formel II og et lavere alkyl a-R1-e-R2~akrylat med formelen R2-CH=C(Rx)COOR3(V), slik at man får fremstilt et lavere-alkyl 2-R1~3-R2-4-Q-4-(RCO)butanoat med formel VI, kan hensiktsmessig utføres ved at man blander reaktantene ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 40° i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel, så som etanol, metanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, nitrometan o.l. Eventuelt kan reaksjonen gjøres raskere ved at man tilsetter en mindre mengde av en forbindelse, så som en 40% oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol.
Omdannelsen av 2-R-L-3-R2-4-Q-4-(RCO)butannitril (IV) for
å få fremstilt 3 , 4-dihydro-3-R-L-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H) -pyridinon (I) utføres ved at man reagerer IV med en sterk syre i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel. F.eks.
kan reaksjonen utføres ved at man tilsetter en sterk mineralsyre, så som konsentrert svovelsyre til forbindelsen med formel IV avkjølt i et isbad, hvoretter man lar blandingen stå ved romtemperatur, eventuelt kan reaksjonen gjennomføres ved at man bobler hydrogenkloridgass inn i en oppløsning av IV i et egnet oppløsningsmiddel, så som absolutt etanol eller en annen lavere alkanol. Denne omdannelsen kan også utføres ved å bruke polyfosforsyre som den sterke syren, eller konsentrert fosforsyre, fortrinnsvis ved oppvarming på et dampbad.
Omdannelsen av et lavere-alkyl 2-R-^-3-R2 -4 -Q-4 -(RCO)butanoat (VI) til 3,4-dihydro-3-R1-4-R2-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon (I) kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer VI med ammoniakk eller en forbindelse som utvikler ammoniakk, f.eks. ammoniumacetat, i et egnet oppløsningsmiddel, så som etanol. Reaksjonen kan tuføres mellom 0 og 100°, fortrinnsvis mellom 50 og 90°C. Andre kilder for ammoniakk innbefatter ammonium-klorid, ammoniumkarbonat, ammoniumformat o.l. Eventuelt kan reaksjonen utføres under trykk og ved å bruke ammoniakk. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter metanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, p-dioksan, nitrometan o.l.
Reaksjonen mellom et l-Q-2-alkanon (II) og et a-R^-B-R,,-akrylamid (VII) kan hensiktsmessig utføres i et inert opp-løsningsmiddel og i nærvær av en sterk base, fortrinnsvis et alkalimetall tertiært-butoksyd, fortrinnsvis ved at man blander II, VII og nevnte kalium tertiære butoksyd i p-dioksan ved romtemperatur, og hvis det er nødvendig, oppvarmer blandingen til opp til 100°C, noe som vil gi nevnte 3,4-dihydro-3-R1-4-R2-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon (I). Andre egnede inerte oppløsningsmidler og sterke baser innbefatter de som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom II og III for fremstilling av forbindelse med formel IV.
Omdannelsen av nevnte 3,4-dihydro-3-R1~4-R2-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon (IA) til det tilsvarende 3-R-L-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H)-pyridinon (IB) utføres ved at man oppvarmer IA i et egnet inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eutektisk blanding av difenyl og difenyl eter (DOWTHERM A), i nærvær av svovel. Man bruker fortrinnsvis 1 mol svovel pr. mol av nevnte 3,4-dihydro-2(1H)-pyridinon. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 150 og 250°C, fortrinnsvis mellom 170 og 220°. Andre oppløsningsmidler som kan brukes innbefatter mineralolje, l-metyl-2-pyrrolidinon, dietylftalat o.l. Dimetylsulfoksyd kan bare brukes som oppløsningsmiddel når Q i IA er 4 (eller 3)-metoksyfenyl eller 4 (eller 3)hydroksyfenyl;
og, tetrametylen sulfoksyd kan da brukes istedet for dime-tylsulf oksyd.
Reaksjonen mellom et l-Q-2-alkanon (II) og acetoacetamid med polyfosforsyre for fremstilling av 4-metyl-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon (IB, R^er hydrogen og R2er metyl), utføres ved at man oppvarmer reaktantene til temperaturer mellom 70 og 150°C, fortrinnsvis mellom 110 og 130°C. Eventuelt og foretrukket kan reaksjonen også utføres ved å bruke en blanding av polyfosforsyre og metansulfonsyre for å gjøre reaksjonsblandingen mer flytende.
Omdannelsen av 3-R1-4-R2-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon eller 3,4-dihydro-3-R-L-4-R2-5-Q-6-R-2 (1H)-pyridinon med formel I som definert ovenfor hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl, til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor Q er 4 (eller 3)-hydroksyfenyl, kan hensiktsmessig utføres på vanlig kjent måte ved at man spalter en metoksyfenyl-forbindelse, noe spm gir den tilsvarende hydroksyfenyl forbindelsen, noe som kan utføres ved at man oppvarmer en collidin-oppløs-ning av metoksyfenyl forbindelsen (I eller II) i nærvær av litiumjodid. Denne omdannelsen kan utføres ved at man koker under tilbakeløp forbindelsen med formel I eller II hvor Q er 4 (eller 3)-metoksyfenyl med konsentrert 48% hydro-bromsyre, konsentrert 57% hydrojodsyre, konsentrert 85% fosforsyre eller med aluminiumtriklorid eller bortrifluorid i toluen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 2- R1- 3- R?- 4- Q- 4-( RCO) butannitril.
A-I. 4- acetyl- 4-( 4- pyridinyl) butannitril.
13,5 g 1-(4-pyridinyl)-2-propanon avkjølt i et isbad, ble tilsatt 50 mg natriumhydrid som en 50% suspensjon i mineralolje, og den resulterende blanding ble rørt i ca. 10 minutter. Den rørt oppløsningen ble dråpevis tilsatt 5,3 g akrylonitril i løpet av 20 minutter. Isbadet ble fjernet, og blandingen rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt 0,5 ml eddiksyre, og blandingen ble så delt mellom vann og kloroform (150 ml av hver), og blandingen ble ristet godt. De to fasene ble skilt, og kloroformfasen fordampet i et roterende fordampningsapparat, noe som ga 17,5 g av en olje som inneholdt primært 4-acetyl-4-(4-pyridinyl )butannitril, som ble identifisert ved hjelp av sitt nmr spektrum og som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensning.
A-2. 4- acetyl- 3- mety1- 4-( 4- pyridinyl) butannitril.
En rørt blanding inneholdende 59,6 g 1-(4-pyridinyl)propanon og 100 ml krotonnitril, ble tilsatt en oppløsning av natrium-metoksyd i metanol, fremstilt ved å tilsette 1 pellet natriummetall til 20 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad under røring. Etter ca. 5 minutter oppsto det en eksotermisk reaksjon som hevet temperaturen til 100°. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og hensatt over natten (ca. 16 timer). Blandingen ble tilsatt 100 ml 10% eddiksyre og 300 ml metylendiklorid og ble så ristet godt. Man fikk skylt oppløsningen i 2 lag, og metylendiklorid-laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Metylendikloridet ble avdestillert i vakuum,
og den gjenværende oljen destillert under vakuum, idet man bruke en mindre kolonne, noe som ga 85,0 g 4-acetyl-3-metyl-4-(4-pyridinyl)butannitril, kokép. 130-135°C ved 0,05 mm hg.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel
A-I eller A-2, og istedet for 1-(4-pyridinyl)propanon og akrylonitril eller krotonnitril, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende l-Q-2-alkanon og a-R-^-B-P^-akrylonitril, kan man fremstille de tilsvarende 2-R1-3-R2-4-Q-4-(RCO)butannitriler som er nevnt i de etterfølgende eksempler A-3 til A-12.
A-3. 4- Acetyl- 2, 3- dimetyl- 4-( 4- pyridinyl) butannitril,
ved å bruke 1-(4-pyridinyl)propan og 2-metyl-2-butannitril.
A-4. 4- acetyl- 4-( 3- pyridinyl) butannitril, ved å bruke 1-(3-pyridinyl)propanon og akrylonitril.
A-5. 4- acetyl- 2- mety1- 4-( 4- pyridinyl) butannitril, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)propanon og -metylakrylonitril.
A-6. l- metyl- 4- n- propanoyl- 4-( 4- pyridinyl) butannitril,
ved å bruke 1-(4-pyridinyl)butanon og a-metylakrylonitril.
A-7. l- metyl- 4-( 2- metylpropanoyl)- 4-( 4- pyridinyl) butannitril , ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-3-metyl-2-butanon og a-metylakrylonitril.
A-8. 2- metyl- 4-( n- pentanoyl)- 4-( 4- pyridinyl) butannitril,
ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-heksanon og a-metylakrylonitril.
A-9. 4- acetyl- 2, 3- dimetyl- 4-( 4- pyridinyl) butannitril, ved
å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propanon og 2-metyl-2-butennitril.
A-10. 2- metyl- 4-( 2, 6- dimety1- 4- pyridinyl)- 4- n- propanoyl)-butannitril, ved å bruke 1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-butanon og a-metylakrylonitril.
A-ll. 4- acetyl- 4-( 4- metoksyfenyl)- 2- metylbutannitril,
ved å bruke 1-(4-metoksyfenyl)-2-propanon og a-metylakrylonitril .
A-12. 2- metyl- 4-( 3- metoksyfenyl)- 4- n- propanoyl- butannitril, ved å bruke 1-(3-metoksyfenyl)-2-butanon og a-metylakrylonitril.
B. Lavere- alkyl 2- R - 3- R,- 4- Q- 4-( RCO) butanoater.
B-l. Etyl 4- acetyl- 3- mety1- 4-( 4- pyridinyl) butanoat.
En blanding inneholdende 13,5 g 1-(4-pyridinyl)-2-propanon,
20 ml etylkrotonater og 0,5 ml Triton B (en 40% oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol) ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og hensatt over natten. Man fikk fremstilt en olje som var en blanding hvis vesentlige del var etyl 4-acetyl-3-metyl-4-(4-pyridinyl ) butanoat , som ble identifisert ved hjelp av sitt massespektrum. Denne forbindelsen ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedet for 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og etyl-krotonat, bruke molare ekvivalente mengder av et passende l-Q-2-alkanon og et lavere-alkyl a-R]_-B-R2akrylat, kan man få fremstilt de tilsvarende lavere alkyl 2-R^-3-R2~4-Q-4-(RCO)butanoater som er angitt i de etterfølgende eksempler B-2 til B-12.
B-2. Etyl 4- acetyl- 4-( 4- pyridinyl) butanoat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og etylakrylat.
B-3. Metyl 4- acetyl- 2- metyl- 4-( 4- pyridinyl) butanoat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og metyl a-metylakrylat.
B-4. Etyl 4- acetyl- 2, 3- dimetyl- 4-( 4- pyridinyl)- butanoat,
ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-porpanon og etyl a,B-dimetyl-akrylat.
B-5. Etyl 4- acetyl- 4-( 3- pyridinyl) butanoat, ved å bruke 1-(3-pyridinyl)-2-propanon og etylakrylat.
B-6. Etyl l- metyl- 4- n- propanoyl- 4-( 4- pyridinyl)- butanoat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-butanon og etyl a-metylakrylat.
B-7. Etyl 2- mety1- 4-( 2- metyl- n- propanoyl)- 4-( 4- pyridinyl)-butanoat, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-3-metyl-2-butanon og etyl a-metylakrylat.
B-8. Etyl- 4- n- butanoy1- 2- mety1- 4-( 4- pyridinyl)- butanoat,
ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-heksanon og etyl a-metylakrylat.
B-9. Etyl 4- acetyl- 2, 3- dimetyl- 4-( 2- mety1- 4- pyridinyl)-butanoat, ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propanon og etyl a,6-dimetylakrylat.
B-10. Etyl 2- metyl- 4- n- propanoyl- 4-( 2, 6- dimety1- 4- pyridinyl)-butanoat, ved å bruke 1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-butanon og etyl a-metylakrylat.
B-ll. Etyl 4- acetyl- 4-( 4- metoksyfenyl)- 2- metyl butanoat,
ved å bruke 1-(4-metoksyfenyl)-2-propanon og etyl a-metylakrylat .
B-12. Etyl 4-( 3- metoksyfenyl)- 4- n- propanoyl)- 2- metyl butanoat ved å bruke 1-(3-metoksyfenyl)-2-butanon og etyl a-metyl-
akrylat.
C. 3, 4- dihydro- 3- R1- 4- R2- 5- Q- 6- R- 2( IH)- pyridinoner.
C-l. 3, 4- dihydro- 6- mety1- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt kalt 4,5-dihydro-2-metyl-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on. En 17 g porsjon 4-acetyl-4-(4-pyridinyl)butannitril av-kjølt i et isbad ble langsomt tilsatt 50 ml konsentrert svovelsyre mens blandingen ble ristet forsiktig. Reaksjonsblandingen ble hensatt i isbadet i 2 timer og så ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så helt over i et isbad (et halvfullt 600 ml beger), og den resulterende vandige blandingen ble nøytralisert ved å tilsette vandig ammoniumhydroksyd. Man fikk utskilt et oljeaktig materiale som stivnet når blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 3 timer. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 13,2 g av et produkt som ble renset kroma-tografisk ved å bruke 500 g silisiumdioksydgel og 15% metanol i eter som elueringsmiddel. Den minst polare komponenten ble oppsamlet og omkrystallisert fra isopropylalkohol-eter, noe som ga 6,3 g 3,4-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 175-177°C.
Syreaddisjonssalter av 3,4-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3,4-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte saltet, f.eks. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc., henholdsvis. Syreaddisjonssalter kan også hensiktsmessig fremstilles
i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vann under røring til en molar ekvivalent mengde av både 3,4-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 3,4-dihydro-6-
metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i vandig oppløsning.
C-2. 3, 4- dihydro- 4, 6- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt kalt 4,5-dihydro-2,4-dimetyl-[3,4<1->bipyridin]-6(lH)-on. - 2,0 g 4-acetyl-3-metyl-4-(4-pyridinyl)butannitril oppløst i 20 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt 3
ml svovelsyre, hvorved man fikk en eksotermisk reaksjon. Blandingen ble rørt i 4 timer, eddiksyren fordampet i vakuum og det gjenværende materialet tilsatt 10 ml vann og så gjort alkalisk med en 35% vandig natriumhydroksyd oppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat, og
de samlede ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter etylacetatet ble avdestillert i vakuum,
og det gjenværende faste, hvite produkt ble omkrystallisert fra acetonitril, noe som ga 2,0 g 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 184-186°C.
Den samme forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte: En oppløsning inneholdende 81 g 4-acetyl-3-metyl-4-(4-pyridinyl)butannitril oppløst i 250 ml absolutt etanol ble gjennomboblet med hydrogenklorid ved romtemperatur uten avkjøling. Etter ca. 1 time begynte et hvitt, fast stoff å utkrystallisere seg. Reaksjonskaret ble så lukket og hensatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet oppløst i en mindre mengde vann. Den vandige oppløsningen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, blandingen filtrert og filtratet fordampet i vakuum. Residuet ble utrørt med acetonitril, og man frafUtrerte 5,4 g fast produkt. Dette ble slått sammen med produktet fremstilt som beskrevet
i det foregående avsnitt, sammen med et produkt oppnådd som beskrevet i det etterfølgende C-3, og hele produktet ble omkrystallisert fra 250 ml acetonitril, noe som ga 9,9
g 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 186-188°C.
Syreaddisjonssalter av 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl )-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl ) -2 ( 1H ) -pyridinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc, til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte saltet, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc, henholdsvis. Syreaddisjonssaltene kan også hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at man tilsetter vann under røring til en molar ekvivalent mengde av både 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i en vandig oppløsning. C-3. 3, 4- dihydro- 4, 6- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon. En blanding inneholdende 24 g etyl 4-acety1-3-metyl-4-(4-pyridinyl)butanoat, 7 g ammoniumacetat og 50 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer under røring. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet i vakuum, og det hvite, faste produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket, noe som ga 1,8 g 3,4-dihydro-4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 184-185°C. Dets nmr og massespektrum var overensstemmende med den angitte struktur. C-4. 3, 4- dihydro- 3, 6- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt kalt 4,5-dihydro-2,5-dimetyl[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on - En blanding inneholdende 35 g 1-(4-pyridinyl)-2-propanon, 25 g a-metylakrylamid, 30 g kalium-tert.-butoksyd og 250 ml p-dioksan ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter, og man fikk en eksotermisk reaksjon. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i lh time og så avdampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Residuet ble tilsatt 200 ml vann, og den vandige blandingen surgjort med eddik-
syre. Produktet ble ekstrahert med 2 x 300 ml kloroform,
og de samlede ekstrakter ble fordampet til tørrhet i vakuum. Man fikk et gummiaktig fast stoff som ble oppløst i 200
ml isopropylalkohol, og den varme oppløsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble fortynnet med 300 ml n-heksan. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og tørket i en ovn ved 80°, noe som ga 25,4 g 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 148-150°C. Et nytt utbytte på 4,3 g, smp. 147-150°C, fikk man fremstilt fra moderluten. Produktets nmr spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Syreaddisjonssalter av 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl ) -2 ( 1H ) -pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl )-2(1H)-pyridinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrer det utfelte saltet, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc., henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles
i vandig oppløsning, ved at man tilsetter vann under røring til en molar ekvivalent mengde av både 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre. Man får på denne måten henholdsvis fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i vandig oppløsning. C-5. 3, 4- dihydro- 5-( 4- metoksyfenyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon.
13,9 g, smp. 160-162°C, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-4, og ved å bruke 50 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-propanon, 28,4 g akrylamid, 44,8
g kalium tert.-butoksyd, 400 ml p-dioksan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter
oppvarmet på et dampbad i 1 time og etter at man hadde isolert produktet som beskrevet i foregående eksempel, ble det utkrystallisert 1 gang fra isopropylalkohol og 1 gang fra 200 ml etanol.
C-6. 3, 4- dihydro- 5-( 4- hydroksyfenyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon - En blanding inneholdende 9 g 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 100 ml kollidin og 38 g litiumjodid ble kokt under tilbakeløp i 28 timer og så fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 100
ml vann og igjen konsentrert til tørrhet i et roterende fordampningsapparat, og denne fremgangsmåte ble gjentatt 2 ganger for å fjerne de siste spor av kollidin. Det faste residum ble oppløst i vann, og den vandige oppløsning surgjort med konsentrert saltsyre. Det gummiaktige faste stoff som skilte seg ut ved avkjøling, ble frafiltrert, vasket med vann, tørket ved romtemperatur, omkrystallisert fra eter-isopropylalkohol ved hjelp av avfargende trekull, og så kromatografert på 100 g silisiumdioksydgel idet man brukte 5% metanol i eter som elueringsmiddel. Man fikk fremstilt 3,1 g 3,4-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 197-200°C. C-7. 3, 4- dihydro- 5-( 4- metoksyfenyl)- 3, 6- dimety 2( 1H) pyridinon. 43,2 g, smp. 135-136, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-5. Som utgangsmateriale brukte man 50 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-propanon, 34 g a-metyl akrylamid, 44,8 g kalium tert.-butoksyd, og 300 ml p-dioksan,
mens omkrystalliseringen ble utført fra isopropylalkohol-n-heksan.
C-8. 3, 4- dihydro- 5-( 4- hydroksyfenyl)- 3, 6- dimety1- 2( 1H)-pyridinon. 6,6 g, smp. 168-170°C ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-6 og ved å bruke 23,1 g 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, 200 ml kollidin, 75 g litiumjodid og å utføre omkrystalliseringen ut fra 200 ml kokende etanol
ved hjelp av avfargende trekull.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedet for 4-acetyl-4-(4-pyridinyl)butannitril bruke en tilsvarende molar ekvivalent mengde av et 2-R1~3-R2~4-Q-4-(RCO)butannitril, eller ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksemel C-3, og der istedet for etyl 4-acetyl-3-metyl-4-(4-pyridinyl)butanoat, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende lavere alkyl 2-R^-3- R2-4-Q-4-(RCO)butanoat, kan man fremstille de tilsvarende 3,4-dihydro-3-R1-4-R2~5-Q-6-R-2(1H)-pyridinoner som er angitt i de etterfølgende eksempler C-9 til C-17. C-9. 3,4-dihydro-3,4,6-trimety1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 4-acetyl-2,3-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-butannitril eller etyl 4-acetyl-2,3-dimetyl-4-(pyridinyl)-butanoat. C-10. 3,4-dihydro-6-mety1-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 4-acetyl-4(3-pyridinyl)butannitril eller etyl 4- acetyl-4-(3-pyridinyl)butanoat. C-ll. 6-ety1-3,4-dihydro-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 2-metyl-4-n-propanoyl-4-(4-pyridinyl)-butannitril eller etyl 2-metyl-4-n-propanoyl-4-(4-pyridinyl)-butanoat. C-12. 3,4-dihydro-6-isopropyl-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 2-metyl-4-(3-metyl-n-propanoyl)-4-(4-pyridinyl)butannitril eller etyl 2-metyl-4-(3-metyl-n-propanoyl) -4-(4-pyridinyl)butanoat. C-13. 6-n-buty1-3,4-dihydro-3-mety1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 2-metyl-4-(n-pentanoyl)-4-(4-pyridinyl ) butannitril eller etyl 2-metyl-4-(n-pentanoyl)-4-(4-pyridiny1)butanoat. C-14. 3,4-dihydro-3,4,6-trimetyl-5-(2-mety1-4-pyridiny1)- 2(1H)-pyridinon, ved å bruke 4-acetyl-2,3-dimetyl-4-( 2-metyl-4-pyridinyl)butannitril eller etyl 4-acetyl-2,3-dimetyl-4-(2-metyl-4-pyridinyl)butanoat. C-15. 6-etyl-3,4-dihydro-3-mety1-5-(2,6-dimety1-4-pyridinyl ) -2 ( 1H ) -pyridinon , ved å bruke 2-metyl-4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-4-n-propanoylbutannitril eller etyl 2-metyl-4-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)-4-n-propanoylbutanoat. C-16. 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimety1-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 4-acetyl-4-(4-metoksyfenyl)-2-metylbutannitril eller etyl 4-acetyl-4-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-butanoat. C-17. 6-etyl-3,4-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-3-mety1-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 4-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-4-n-pro-panoylbutannitril eller etyl 4-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-4-n-propanoylbutanoat. C-18. 6-etyl-3,4-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-3-mety1-2(1H)-pyridinon kan fremstilles ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-6, men ved at man istedet for 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimety1-2(1H)-pyridinon bruker en molar ekvivalent mengde av det tilsvarnede 3,4-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-3,6-dimety1-2(lH)-pyridinon. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-4, men istedet for å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og a-metylakrylamid, så kan man bruke tilsvarende molare ekvivalente mengder av et passende l-Q-2-alkanon og et a-R-^-6-R^-akrylamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3,4-dihydro-3-R^-4-R2~5-Q-6-R-2(1H)-pyridinoner som er angitt i eksemplene C-19 til C-23 nedenfor. C-19. 3,4-dihydro-3,4,6-trimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og a-B-dimetylakrylamid. C-2 0. 3,4-dihdyro-3,6-dimety1-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyri-non ved å bruke 1-(3-pyridinyl)-2-propanon og a-metylakrylamid. C-21. 3,4-dihydro-3,6-dimety1-5-(2-metyl-4-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propanon og a-metylakrylamid. C-2 2. 3,4-dihydro-3,6-dimety1-5-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propanon og a-metylakrylamid. C-2 3. 6-etyl-3,4-dihydro-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)-2-butanon og a-metylakrylamid.
D. 3- R1- 6- R2~ 5- Q- 6- R- 2( 1H)- pyridinoner.
D-l. 3, 6- dimety1- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt kalt 2,5-dimetyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on - En blanding inneholdende 15,1 g 3,6-dihydro-3,6dimetyl-5-(4-pyridinyl ) -2 ( 1H ) -pyr idinon , 50 ml av en autektisk blanding av difenyl og difenyleter (DOWTHERM A) og 2,5 g svovelpulver ble oppvarmet på et oljebad til 195-200°C i 2,5 time, og så avkjølt til romtemperatur. Det krystallinske bunnfallet ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum ved 100°, noe som ga 14,6 g 3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 256-258°C.
Syreaddisjonssalter av 3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert f osf orsyre etc, til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter en delvis fordampning og fra-fUtrerer det utfelte saltet, dvs. hydrokloridet, metansulfo natet, sulfatet, fosfatet etc., henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles i en vandig opp-løsning ved at vann tilsettes en rørt blanding av en molar ekvivalent engde av 3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon 1 vandig oppløsning.
D-2. 5-( 4- metoksyfenyl)- 3, 6- dimety1- 2( 1H)- pyridnon - En blanding inneholdende 20 g 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, 50 ml dimetylsulfoksyd og 6,1
g svovel ble oppvarmet på et oljebad til 165-175°C i lh time. Den varme reaksjonsblandingen ble så helt over i 400 ml isvann og det gule bunnfallet frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og omkrystallisert fra isopropylalkohol-eter, idet man brukte avfargende trekull, og så tørket ved 100°C i 2 døgn, noe som ga 8,3 g 5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, smp. 190-192°C.
D-3. 5-( 4- hydroksyfenyl)- 3, 6- dimety1- 2( 1H)- pyridinon.
En blanding inneholdende 5 g 5-(4-metoksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon og 125 ml 48% hydrogenbromid ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Residuet ble behandlet med vandig ammoniumhydroksyd og så igjen surgjort med eddiksyre. Det gule bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert fra etanol og tørket ved 90°, noe som ga 3,4 g 5-(4-hydroksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon, smp. 276-278°C.
D-4. 4, 6- dimety1- 5-( 4- pyridiny1)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt kalt 2,4-dimetyl-[3,4<1->bipyridin]-6(1H)-on - 2 g 1-(4-pyridinyl)-2-propanon ble oppløst i 5 ml metansulfonsyre og oppløsningen ble tilsatt 1 g acetoacetamid fulgt av 8 g polyfosforsyre. Blandingen ble så holdt på 120-130°
i 90 minutter og så helt over i is. Den resulterende vandige
oppløsningen ble behandlet med ammoniumhydroksyd til en pH på 8. Den alkaliske blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat, og de samlede etylacetat-ekstrakter ble konsentrert i vakuum til tørrhet. Det faste residum ble utrørt med eter, og det resulterende hvite bunnfall ble frafiltrert og vasket suksessivt med acetonitril og eter,
noe som ga 650 mg 4,6-dimety1-5-(4-pyridiny1)-2(1H)-pyridinon. Denne reaksjonen ble gjentatt ved å bruke 16 g l-(4-pyridinyl) -2-propanon, 8,1 g acetoacetamid, 40 ml metansulfonsyre og 70 g polyfosforsyre. Man fikk således fremstilt 9 g 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon som ble slått sammen med de ovennevnte 650 mg og ytterligere 300 mg fremstilt i et annet forsøk, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket suksessivt med acetonitril og eter, og så tørket i en vakuumovn ved 40°, hvorved man fikk fremstilt 8,0 g 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 271-272.
Syreaddisjonssalter av 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i 20
ml vandig metanol tilsettes en passende syre, så som saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre etc., til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter en delvis fordampning, og oppsamler det utfelte salt, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc, henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig frmstilles i en vandig oppløsning ved at vann tilsettes under røring en molar ekvivalent mengde av både 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt laktatet eller hydrokloridsaltet av 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i vandig oppløsning.
D-5. 6- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon.
En blanding inneholdende 9,4 g 3,4-dihydro-6-metyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 40 ml av en eutektisk blanding av difenyl og difenyleter og 1,6 g svovel ble holdt på et oljebad ved 195-200° i 4% time, og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt mellom 200 ml vandig saltsyre (50 ml 6N saltsyre og 150 ml vann), og 150 ml eter. Det vandige laget ble utskilt, behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 35 ml. Den konsentrerte oppløsningen ble nøytralisert ved å tilsette vandig ammoniumhydroksyd,
og så igjen gjort sur ved å tilsette eddiksyre. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert," vasket med vann og tørket ved 85°C, noe som ga 8,1 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 285-288°C.
Ved å bruk den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-l, men istedet for 3,4-dihydro-3,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bruke en tilsvarende molar ekvivalent mengde av et passende 3,4-dihydro-3-R^-4-R2-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon, kan man fremstille de tilsvarende 3-R^-4-R2-5-q-5-R-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene D-6 til D-18. D-6. 4,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 3,4-dihydro-4,6-dimety1-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon. D-7. 5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon ved å bruke 3,4-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2(lH)-pyridinon. D-8. 5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon ved å bruke 3,4-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
D-9. 5-(4-hydroksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon ved
å bruke 3,4-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-3,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon.
D-10. 3,4,6-trimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved
å bruke 3,4-dihydro-3,4,6-trimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. D-ll. 6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 3,4-dihydro-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-12. 6-etyl-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved
å bruke 6-etyl-3,4-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-13. 6-isopropyl-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 3,4-dihydro-6-isopropyl-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. D-14. 6-n-butyl-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-n-butyl-3,4-dihydro-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. D-15. 3,4,6-trimetyl-5-(2-mety1-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 3,4-dihydro-3,4,6-trimetyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. D-16. 6-etyl-3-metyl-5-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-etyl-3,4-dihydro-3-metyl-5-(2,6-dimety1-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. D-17. 6-etyl-5-(3-metoksyfenyl)-3-mety1-2(1H)-pyridinon ved å bruke 6-etyl-3,4-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-2(1H)-pyridinon. D-18. 6-etyl-5-(3-hydroksyfenyl)-3-mety1-2(1H)-pyridinon ved å bruke 6-etyl-3,4-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-3-metyl-2(1H)-pyridinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-3, men istedet for 5-(4-metoksyfenyl)3,6-dimetyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-R1-4-R2~5-(metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, kan man frem stille de tilsvarende 3-R1-4-R2-5-(hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinoner som er angitt i de etterfølgende eksempler D-
19 til D-22.
D-19. 5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon ved å bruke 5-(4-metoksyfenyl)-6-mety1-2(1H)-pyridinon. D-2 0. 6-etyl-5-(3-hydroksyfenyl)-3-mety1-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-etyl-5-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-2(1H)-pyridinon . D-21. 6-etyl-5-(3-hydroksyfenyl)-4-mety1-2(1H)-pyridinon, ved å bruke 6-etyl-5-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2(1H)-pyridinon.
D-22. 5-(4-hydroksyfenyl)-4,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon ved
å bruke 5-(4-metoksyfenyl)-4,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-4, men istedet for 1-(4-pyridinyl)-2-propanon bruke en molar ekvivalent mengde av det tilsvarende l-Q-2-alkanon,
så kan man få fremstilt de tilsvarende 4-metyl-5-Q-6-R-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene D-23 til D-27.
D-23. 4,6-dimetyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 1-(3-pyridinyl)-2-propanon. D-2 4. 6-ety1-4-mety1-5-(2-mety1-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-butanon. D-2 5. 4,6-dimety1-5-(2,6-dimety1-4-pyridiny1)-2(1H)-pyridinon ved å bruke 1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propanon.
D-26. 5-(4-metoksyfenyl)-4,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon ved
å bruke 1-(4-metoksyfenyl)-2-propanon.
D-27. 6-etyl-5-(3-metoksyfenyl)-4-mety1-2(1H)-pyridinon
ved å bruke 1-(3-metoksyfenyl)-2-butanon.
Anvendbarheten av forbindelse med formel I hvor Q er 4(eller 3)-hydroksyfenyl, 4(eller 3)-pyridinyl eller 4(eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl-substituenter (eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter når Q er en pyridiny1-substituent), som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standard farmakologisk prøve, f.eks. ved at de frembragte en signifikant økning i den kontraktile kraften hos isolert katte- eller marsvin-atrier og i den papillære muskel og/eller frembragte en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hunder med lav eller minimal forandring med hensyn til puls eller blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av ovennevnte prøver er gitt i US-PS 4.072.746.
Da de ble undersøkt ved hjelp av nevnte prøve med isolert katt- eller marsvin-atrier og papillære muskler, så fant man at forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres salter i doser på 1 (bare 3,4-dihydro forbindelser med formel I), 3, 10, 30 og/eller 100 ug/ml, ga en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30%
(marsvin) i den papillære muskelkraften, og en betydelig økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin i den høyre forkammer-kraften, mens man fikk en lavere prosentvis økning (ca. halvparten eller mindre enn den prosentvise økningen av den høyre forkammerkraften eller i den papillære muskel-kraf ten) av pulshastigheten i høyre forkammer. På grunn av de lavere kontrollaktive spenninger man finner i vev fra marsvin, så måtte man øke den prosentvise forandringen fra kontrollverdiene for både puls og kraftutslag noe, dvs. med 5%. Når således den kardiotoniske aktiviteten ble fastslått med en papillær muskelkraft eller høyre forkammerkrafts økning på 26% eller mer i katt, så vil den tilsvarende aktiviteten for marsvin være 31% eller mer. De økninger man f.eks. fant i den papillære muskelkraften og høyre forkammer-kraf ten hos katter for 3,4-dihydro forbindelsen er følgende: 175% og 64% ved 100 ug/ml, 129% og 53% ved 30[ag/ml og 109% og 51% ved 10 ug/ml for forbindelsen fra eksempel C-2. Videre fant man følgende økninger hos den papillære muskelkraften og den høyre forkammer-kraften hos marsvin for andre 3,4-dihydro forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på følgende måte: 100% og 118% ved 10'0 ug/ml, 131% og 98% ved 30 (ig/ml og 100% og 65% ved 10 ug/ml for forbindelsen fra eksempel C-l, 157% og 161% for 10 ug/ml, 127% og 73%
ved 3 |ig/ml og 52% og 39% ved 1 |ig/ml for forbindelsen fra eksempel C-4; 104% og 87% for 10 |ag/ml, og 64% og 72% ved 3 |ig/ml for forbindelsen fra eksempel C-6; og 104% og 132% ved 10 |ig/ml for forbindelsen fra eksempel C-8. På lignende måte fant man at den papillære muskelkraften og den høyre forkammer-kraften hos marsvin som var frembragt ved hjelp av de nevnte 3,4-umettede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, var følgende: 119% og 108% ved 30 ug/ml, 155% og 103% ved 10 (ig/ml og 75% og 55% ved 3 ug/ml for forbindelsen fra eksempel D-l; 103% og 263% ved 100 ug/ml, 86%
og 145% ved 30 ug/ml og 73% og 115% ved 10 ug/ml for forbindelsen fra eksempel D-4, og 105% og 70% ved 10 ug/ml og 98% og 82% ved 3 ug/ml for forbindelsen fra eksempel D-3.
Ved prøver med bedøvede hunder fant man at 3,4-dihydro forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres salter i doser på 0,10, 0,30, 1,0 og/eller 3,0 mg/kg tilført intra-venøst, ga en betydelig økning, dvs. 25% eller mer, i hjertets sammentrekningskraft eller hjertets sammentrekningsevne med lavere forandringer i puls og blodtrykk. F.eks. fant man at forbindelse fra eksempel C-4 henholdsvis ga økninger på 51% og 87% i hjertets sammentrekningskraft (cf) i doser på 0,10 og 0,30 mg/kg; mens forbindelsen fra eksempel C-
6 ga henholdsvis økninger på 41%, 77% og 107% i doser på
0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg.
I klinisk praksis vil nevnte forbindelse normalt tilføres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former. Passende kardiotoniske preparater for oral tilfør- sel innbefatte pressede tabletter, piller, pulvere og granu-later. I slike faste preparater vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel,
så som stivelse, kalsiumkarbonat, sukkrose eller laktose. Slike preparater kan dessuten inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler,
så som magnesiumstearat, talkum o.l.
Flytende kardiotoniske preparater for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner og siruper som inneholder vanlig kjente, inerte fortynningsmidler, så som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsstoffer, så som fuktemidler og suspender-ingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan preparater for oral tilførsel også innbefatte kapsler av absor-berbart materiale, så som gelatin, som inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater som innbefatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandige-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsnings-midler eller suspenderende media som kan brukes er propylen-glykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som oliven-olje samt injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger,
så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
De kan f.eks. steriliseres ved filtrering gjennom et bakterie-filter, ved at man tilsetter steriliserende midler til prepa-ratene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste sammensetninger som så kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiser-
bart medium umiddelbart før bruk.
Prosentvis innhold av den aktive komponenten i nevnte kardiotoniske preparater for å øke hjertets sammentrekningsevne, kan varieres slik at man kan oppnå en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, og avhen-gig av legens bedømmelse hvor han brukes følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents virkning og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes når legen bruker alle ovennevnte kriterier, og bruker sitt beste skjønn på pasientens vegne.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I):
hvor det enten er en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i pyridinonringen og hvor det er hydrogenatomer i nevnte stillinger (3,4-dihydro) eller en dobbeltbinding mellom nevnte stillinger, Q er 4(eller 3)-hydroksyfenyl, 4(eller 3)-metoksyfenyl, 4(eller 3)-pyridinyl eller 4(eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter, R-^ og R2 er begge hydrogen eller metyl, men når det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i pyridinonringen, så er minst en av gruppene Rj_ og R2 metyl, og R2 er lavere alkyl, eller syreaddisjonssalter av nevnte forbindelse når Q er et av de ovennevnte pyridinylradikaler, karakterisert ved at man:a) reagerer et 2-R]_-3-R2-4-Q-4-(RCO) butannitril med forme-
med en sterk syre, hvorved man får
fremstilt en 3,4-dihydro forbindelse med formel I,
b) reagerer et lavere alkyl 2 -R-,-3 -R2 -4 -Q-4 - (RCO) butanoat
med formelen
med ammoniakk eller en
forbindelse som utvikler ammoniakk, hvor R-^ er lavere alkyl, hvorved man får fremstilt 3,4-dihydro forbindelse med formel I,
C) reagerer et a-R-^ -B-R^ akrylamid med formelen R2~ CH= C(R^ )-CONH2 i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base, hvorved man får fremstilt 3,4-dihydro forbindelse med formel I, eller
d) oppvarmer en blanding av et l-Q-2-alkanon med formelen Q-CH2 -C(=0)R og aceto-acetamid med polyfosforsyre, for derved å få fremstilt en forbindelse med fomrel I hvor det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene, og hvor R-^ er hydrogen og R2 er metyl, og hvor R, R.^ , R2 og Q er som definert ovenfor, bortsett fra at Q ikke innbefatter 4(eller 3)-hydroksyfenyl, og R1 og R2 er begrenset slik det er angitt i fremgangsmåte d (ovenfor);
og, hvor man hvis det er ønskelig, oppvarmer en 3,4-dihydro-forbindelse med formel I fremstilt ifølge enhver av frem-gangsmåtene a), b) og c), i et egnet inert oppløsningsmiddel i nærvær av svovel, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I med en dobbeltbinding mellom 3-
og 4-stillingene,
og, hvis det er ønskelig, omdanner en forbindelse med formel I hvor Q er 4(eller 3)-metoksyfenyl til en tilsvarende forbindelse hvor Q er 4(eller 3)-hydroksyfenyl,
og, hvis det er ønskelig, omdanner en basisk forbindelse hvor Q er et av de ovennevnte pyridinylradikaler, til et syreaddisjonssalt av nevnte forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte a) frem-stiller nevnte 2-R^ -3-R2~ 4-Q-4(RCO) butannitril ved å reagere et l-Q-2-alkanon med formelen Q-CH2 -C(=0)R med et a-R' -p-R2 -akrylonitril med formelen R2 -CH=C(R^ )CN i nærvær av en sterk base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karak-t erisert ved at den sterke basen i første trinn er et alkalihydrid eller metoksyd, og den sterke syren i annet trinn er en sterk mineralsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte b) frem-tiller nevnte lavere alkyl 2-R1 -3-R2 -4-Q-4-(RCO)butanoat ved at man reagerer et l-Q-2-alkanon med formel Q-CH,,-C(=0)R med et lavere alkyl a-R^ -0-R2~ akrylat med formelen R2 -CH=CH(R1 )COOR3 .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved atR^ i første trinn er metyl eller etyl, og at man bruker ammoniumacetat som en utgangsforbind-else for ammoniakk i annet trinn.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte c) bruker dioksan og kalium eller natriumtertiært butoksyd.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i fremgangsmåte d) bruker metansulfonsyre i tillegg til polyfosforsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at det inerte oppløsningsmiddel som brukes under omdannelse av 3,4-di-hydroforbindelsen til en forbindelse med formel I hvor det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene, er en eutektisk blanding av difenyl og difenyleter.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-R^ -4-R2~ 5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon med formelen
hvor R^ og R2 begge er hdyrogen elelr metyl, R er lavere alkyl og Q er 4(eller 3)-hydroksyfenyl, 4(eller 3)-metoksyfenyl, 4(eller 3)-pyridinyl eller 4(eller 3)-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, karakterisert ved at man oppvarmer et 3,4-dihydro-3-R1 -4-R2 -5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon med formelen
i et egnet inert oppløsningsmiddel i nærvær av svovel, og hvor R-^ , R og Q er som definert ovenfor, bortsett fra at Q ikke innbefatter 4(eller 3)-hydroksyfenyl, og hvis det er ønskelig, omdanne■nevnte 3-R^ -4-R2~ 5-Q-6-R-2(1H)-pyridinon hvor Q er 4(eller 3)-metoksyfenyl, til den tilsvarende forbindelse hvor Q er 4(eller 3)-hydroksyfenyl.
10. Kjemisk forbindelse med formel I, karakterisert ved at det enten er en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i pyridinon-ringen med hydrogenatomer i nevnte stillinger (3,4-dihydro.) eller en dobbeltbinding mellom nevnte stillinger, Q er 4(eller 3)-metoksyfenyl, R^ og R2 er begge hydrogen eller metyl,
men når det er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i pyridinonringen, så er minst en av gruppene R^ og metyl, mens R er lavere alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/442,623 US4431651A (en) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents |
| US44324982A | 1982-11-22 | 1982-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834227L true NO834227L (no) | 1984-05-21 |
Family
ID=27033231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834227A NO834227L (no) | 1982-11-18 | 1983-11-17 | 2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109628A1 (no) |
| KR (1) | KR840006625A (no) |
| AU (1) | AU2141383A (no) |
| DK (1) | DK527383A (no) |
| ES (1) | ES8601138A1 (no) |
| FI (1) | FI834215L (no) |
| GR (1) | GR79123B (no) |
| IL (1) | IL70169A0 (no) |
| NO (1) | NO834227L (no) |
| NZ (1) | NZ206215A (no) |
| PT (1) | PT77670B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3427146A1 (de) * | 1984-07-24 | 1986-02-06 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Neue pyridon-derivate |
| DE3433953A1 (de) * | 1984-09-15 | 1986-03-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| PE20060285A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
| DE102004050196A1 (de) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 2-Pyridon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| WO2008133660A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-11-06 | Qd Vision, Inc. | Nanocrystals including a group iiia element and a group va element, method, composition, device and other prodcucts |
| WO2013028253A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Qd Vision, Inc. | Semiconductor nanocrystals and methods |
| WO2013173409A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Qd Vision, Inc. | Semiconductor nanocrystals and methods of preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3718743A (en) * | 1970-11-19 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation |
| NZ195564A (en) * | 1979-11-26 | 1983-09-30 | Sterling Drug Inc | 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds |
| FI820573A7 (fi) * | 1981-03-03 | 1982-09-04 | Lilly Co Eli | 1-bentsoyyli-3-(aryylipyridyyli) ureayhdisteitä koskevia tai niihin liittyviä parannuksia. |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
-
1983
- 1983-11-08 IL IL70169A patent/IL70169A0/xx unknown
- 1983-11-09 NZ NZ206215A patent/NZ206215A/en unknown
- 1983-11-11 EP EP83111303A patent/EP0109628A1/en not_active Withdrawn
- 1983-11-15 PT PT77670A patent/PT77670B/pt unknown
- 1983-11-16 AU AU21413/83A patent/AU2141383A/en not_active Abandoned
- 1983-11-17 ES ES527344A patent/ES8601138A1/es not_active Expired
- 1983-11-17 FI FI834215A patent/FI834215L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-17 NO NO834227A patent/NO834227L/no unknown
- 1983-11-17 KR KR1019830005463A patent/KR840006625A/ko not_active Withdrawn
- 1983-11-17 GR GR73009A patent/GR79123B/el unknown
- 1983-11-17 DK DK527383A patent/DK527383A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ206215A (en) | 1986-01-24 |
| IL70169A0 (en) | 1984-02-29 |
| ES527344A0 (es) | 1985-10-01 |
| KR840006625A (ko) | 1984-12-01 |
| GR79123B (no) | 1984-10-02 |
| FI834215A0 (fi) | 1983-11-17 |
| EP0109628A1 (en) | 1984-05-30 |
| FI834215A7 (fi) | 1984-05-19 |
| AU2141383A (en) | 1984-05-24 |
| DK527383D0 (da) | 1983-11-17 |
| PT77670A (en) | 1983-12-01 |
| DK527383A (da) | 1984-05-19 |
| PT77670B (en) | 1986-03-27 |
| ES8601138A1 (es) | 1985-10-01 |
| FI834215L (fi) | 1984-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4137233A (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| NO823026L (no) | 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO834227L (no) | 2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| KR870000959B1 (ko) | 5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법 | |
| US4567186A (en) | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor | |
| US4412077A (en) | Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4431651A (en) | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents | |
| NO821046L (no) | 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4650806A (en) | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones | |
| CA1195981A (en) | (3-and/or 4)-(di-or monomethyl)-5-(pyridinyl or hydroxyphenyl)-2(1h)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| JPS6159625B2 (no) | ||
| CA1185242A (en) | 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives | |
| CA1142941A (en) | 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics | |
| CA1242202A (en) | Compositions and their preparation | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| KR790001308B1 (ko) | 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법 | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use |