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KR870000959B1 - 5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법 - Google Patents

5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법 Download PDF

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KR870000959B1
KR870000959B1 KR1019830003601A KR830003601A KR870000959B1 KR 870000959 B1 KR870000959 B1 KR 870000959B1 KR 1019830003601 A KR1019830003601 A KR 1019830003601A KR 830003601 A KR830003601 A KR 830003601A KR 870000959 B1 KR870000959 B1 KR 870000959B1
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요어 레셔어 죠오지
싱 발데브
Original Assignee
스터어링 드럭그 인코포레이팃드
제이므즈 에이취 루우서
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

5－(저급－알킬)－1, 6－나프티리딘－2(1H)－온류의 제조방법
본 발명은 5－(저급－알킬)－1, 6－나프티리딘－2(1H)－온류, 이들의 강심제 조성물과 이의 제법에 관한 것이다.
화학초록 72, 12, 615d (1970)은 다음과 같이 기재하고 있다.
“화학처리제 Ⅳ, 1, 6－나프티리딘 N－옥사이드. 다가하시토리죠 ; 하마다 요시키 ; 다게우찌 이사오 ; 우찌야마 히데꼬(Fac. Pharm., Meijo Univ., Nagoya, Japan). 약학잡지(藥學雜誌) 1969, 89(9), 1260 내지 1265(일본) 아세트산 용액 중의 1, 6－나프릴리딘에 과산화수소를 사용하여 일반식(A), (B), (C) 및 (D)의 화합물 제조를 위한 각종 반응조건이 검토되었다.
Figure kpo00001
이들 4개 화합물의 IR, UN, NMR 및 질량 스팩트럼을 측정하고, 라니닉켈을 사용한 환원반응과 같은 화학방법을 사용하여 이들 화합물 구조를 측정하였다. 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 항박테리아 활성이 검사되었다.”
3－메틸－1. 6－나프티리딘－2(1H)－온의 토우토머형인, 2－하이드록시－3－메틸－1. 6－다프틸리딘은 Ogata등이 Chem, Pharm, Bull. 20, 2264 (1972) 1차로 N－(4－피리디닐) 미타크릴 아미드를 광환화반응시켜 1, 2, 3, 4－테트라하이드로－3－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘을 제조하고 또 이어 테트라하이드로 화합물을 아세트산 중에서 가열시켜 탈수소화 반응시키는 2단계 반응을 시켜, 제조된다고 기록되어 있다.
3－시아노－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 토우토머형인, 3－시아노－2－하이드록시－1, 6－나프틸리딘은 Hawes 등에 의해 J, Med, Chem, 16, 849 (1973) 피페리딘 존재하에서 4－아미노이코틴 알데히드와 에탄올중의 에틸 시아노아세테이트를 환류 가열시킴으로서 제조할 수 있다고 기록되어 있다. 이 화합물은 강력한 이뇨제인 2－아미노－3－시아노－1, 6－나프틸리딘 제조용 중간체로서 사용되며 그 자체가 낮은 이뇨특성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
또 다른 보고서에서, Hawes 등은 J, Heterocycl, Chem, 11, 151 (1974) (a) 4－아미노 이코틴알데히드를 피페리딘 존재하에서 N, N－디메틸시아노 아세트 아미드 또는 4－시아노 아세틸 몰포린과 반응시켜 3－시아노－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－은, (b) (a)에서의 N, N－디메틸시아노 아세트 아미드 대신에 말론아미드를 사용하여 3－카바밀－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 ; 과 (c)(b)에서의 말론아미드 대신에 디에틸 말론에이트를 사용하여 3－카베톡시－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
Moller 등은 Ann, 612, 153 (1957)은 직간체로서 Rol H, NH－와 COOH인 3－R－4－OH－1, 6－나프틸리딘을 들고 있다.
본 발명은/다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 1－R″－3－Q－4－R´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 또는 이의 산부가염 또는 강심제염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 일반식(Ⅰ)에서
R은 저급알킬이고,
R´는 수소 또는 메틸이며
R″는 수소 또는 저급알킬이고, 또 Q는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카바밀, 카복시 또는 아미노 카바밀이다.
표준 약리학 측정 방법에 따라 측정한 결과, Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물이 강심제로서 유용하다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 4급 암모늄염, 1, 2－디하이드로－5, 6－디메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리디늄 4－메틸－벤젠실폰 에이트에 관한 것으로 이 또한 강심제로서 유용된다. 바람직한 실시태양은 R이 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R´및 R″가 각각 수소이고, 또 Q가 수소, 하이드록시, 아미노 또는 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 특히 바람직한 실시 태양은 R이 메틸, 에틸 또는 프로필이고 R´및 R″가 각각 수소이며, 또 Q가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. Q가 수소, 아미노, 시아노 또는 카바밀인 이들화합물은 물론 Q가 카복시 또는 아미노 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물도 후술하는바와 같이 중간체로서 유용된다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 3－Q´－4－R´－5－(RCO)－6－[2－(디－저급－알킬아미노)－에텐일]－2(1H)－피리디는 또는 이의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 일반식(Ⅱ)에서
Q´는 수소 또는 시아노이고,
R´는 수소 또는 메틸이며, 또
R, R1및 R2는 각 저급알킬이다.
표준약리학 측정법에 따라 측정한 바와같이 Q´가 수소인 일반식(Ⅱ)화합물은 강심제로서 유용된다.
Q´가 수소는 물론 Q´가 시아노인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 Q가 각각 시아노 또는 수소인 일반식(Ⅰ)의 상기화합물을 제조하는 중간체로서 유용된다. 바람직한 실시태양은 Q´ 및 R´가 각각 수소이고 또 R, R1및 R2가 각각 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅱ)의 화합물인 경우이다.
강심수축성을 증대시키는 강심제 조성물은 약제학적 허용담체와 활성성분으로서 R, R´ 및 R″가 일반식(Ⅰ)에서와 동일하고 또 Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또 카바밀이며, 또 R´, R, R1및 R2가 일반식(Ⅱ)에서와 동일하고 가 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 강심제 효과량 만큼의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산부가염 또는 강심염으로 구성된다.
R, R´ 및 R″가 일반식(Ⅰ)에서와 동일하고 Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 카바밀이며, 또한 Q가 수소일때 R가 수소이며, 또 R´, R, R1및 R2가 일반식(Ⅱ)에서와 동일하고 Q´가 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 강심제 효과량 만큼의 화합물 또는 이들의 약제학적 산부가염 또는 강심제 염 또는 4급 암모늄염을 구강 또는 비구강을 통해 고형제 또는 액제투여 함으로서 이같은 치유를 필요로하는 환자의 강심적 신축성을 증대시킬 수 있다.
3－Q´－4－R´－5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논을 디－(저급－알킬) 포름아미드 디－(저급－알킬) 아세탈과 반응시켜, Q´가 수소 또는 시아노이고, R´가 수소 또는 메틸이며, R, R1및 R1가 각각 저급알킬인 상기일반식(Ⅱ)를 갖는 3－Q´－4－R´－5－(RCO)－6－[2－(디－저급알킬 아미노) 에텐일]－2(1H)－피리디논을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 3－Q´－4－R´－5－(RCO)－6－[2－(디－저급알킬아미노) 에텐일]－2(1H)－피리디논을 포름아미딘 또는 암모니아 또는 이의염과 반응시켜 Q와 Q´가 각각 시아노 또는 수소이고, R´가 수소 또는 메틸이며, R가 저급알킬이고 또 R˝가 수소인 일반식(Ⅰ)을 갖는 3－Q－4－R´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 제조한다. 이반응은 암모늄 아세테이트를 사용하여 바람직하게 진행된다.
R´가 수소 또는 메틸이고 또 R가 저급알킬인 3－시아노－4－R´－5－R－1, 6－나프탈리딘－2(1H)－온은 3－아노화합물을 가수분해시켜, 3－카복시 화합물을 제조하고 또 이 3－카복시화합물을 탈카복시화반응을 각각 진행시킴으로서 상응하는 3－카복시와 3－비치환화합물로 연속해서 변환시킬 수 있다.
R´가 수소 또는 메틸이고 또 R이 저급알킬인 3－시아노－4－R´－5－R－1, 6－나프티리딘－2(1H)－온을 각각 3－시아노 화합물을 가수분해하여 3－카바밀 화합물을 제조하고 또 3－카바밀 화합물을 하이드라진과 반응시켜 3－아미노 카바밀 화합물을 제조함으로서 상응 3－카바밀과 3－아미노 카바밀 화합물로 연속해서 변환시킬 수 있다.
R´가 수소 또는 메틸이고 또 R이 저급알킬인 3－카바밀 또는 3－아미노 카바밀－4－R´－5－R－1, 6－나프티리딘－2(1H)－온은 각각 3－카바밀 화합물을 카바밀을 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키거나 또는 3－아미노 카바밀 화합물을 카복시산 하이드라지드를 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과반응시킴으로서 상응하는 3－아미노－4－R´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온으로 변환시킬 수 있다. R´가 수소 또는 메틸이고, 또 R이 저급 알킬인 3－아미노－4－R´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온은 3－아미노 화합물을 알카리 수용액과 가열시킴으로서 상응 3－하이드록시－4－R´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온으로 변환시킬 수 있다.
본 명세서에서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 R 또는 일반식(Ⅱ)의 R1또는 R2의 정의와 또는 일반식(Ⅰ)의 R″정의에 사용된 “저급알킬”의 용어는 직쇄 또는 측쇄상으로 배열될 수 있는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 뜻하며, 이의 예로는 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 2급－부틸, 3급 부틸과 이소부틸을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물은 유리염기형태와 산부가염형태 양쪽 모두로 사용 가능하며 또 이 두가지 모두가 발명 범위내에 포함된다. 산부가염 형태는 단순히 사용에 더 편리한 형태이다. 또 실제로 이 염형태의 사용은 염기형태 사용량만큼 된다. 산부가염 제조에 사용될 수 있는 산류는 유리염기와 결합한 경우, 약제학적 허용염을, 즉, 염의 약제학적 투여에 의하여 음이온이 동물유기조직에 비교적 해가 없는 염을 제조함으로서 음이온에 의한 부수효과에 의하여 유리염기에 기인되는 유익한 강심 특성을 저하시키는 일이 없는 산류를 들 수 있다.
본 발명에서 적합한 약제학적 허용염은 염산, 브롬산, 황산, 인산과 설팜산같은 무기산 ; 과 락트산 아세트산, 시트르산, 타타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p－톨루엔 설폰산, 사이클로 설팜산, 퀸산 및 그 유사체와 같은 유기산에서 유도되는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 락테이트, 아세테이트, 시트레이트, 타트레이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠 설폰에이트, p－톨루엔 설폰에이트, 사이클로 헥실 설파메이트와 퀸에이트를 각각 들수 있다.
일반식(Ⅰ)염기 화합물의 산부가염은 유리염기를 적합한 산을 함유하는 수용액 또는 알콜수용액 또는 기타 적합한 용매에서 용해시키고, 이 용액을 증발시켜 염을 분리하는 방법이나 또는 유리염기와 산을 유기용매 중에서 반응시켜 염을 직접 분리하거나 또는 용액을 농축시켜 염을 수득하는 방법을 들 수 있다. 일반식(Ⅱ) 염기 화합물의 산부가염 또한 유사한 방법으로 제조되지만, 무수조건 하에서 진행시켜야 한다.
일반식(Ⅰ) 염기 화합물의 약제학적 허용염이 바람직하나, 모든 산부가염은 본 발명 범위내에 속한다. 모든 산부가염은 유리 염기 형태원으로서 유용될 수 있는 바, 이는 염이정제 또는 분별의 목적만으로 제조되는 경우 또는 염이이온교환법에 의해 약제적 허용염을 제조하는 중간체로 사용되는 경우 등에서와 같이 특정염 자체가 단지 중간 생성물로 사용되는 경우이다.
Q가 하이드록시 또는 카복시이거나 또는 R″가 하이드록시인 일반식(Ⅰ)화합물의 기타 약제학적 허용염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리메틸암모늄, 하이드록사이드와 같은 무기 또는 유기 강염기로부터 제조된 나트륨, 칼륨, 트리메틸 암모늄염 등의 상응 강심성 염류를 각각 들 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물의 본자구조는 적외선, 자외선 핵자기공명과 질량스팩트라와 원소 분석치에서 계산 및 발견된 사항과 이들 제법에 의해 제공된 증거에 기준한 것이다.
본 발명 사용법을 본 약제화학 기술분야에 숙련된 자들이 사용할 수 있도록 다음과 같이 상술한다.
3－Q´－4－R´－5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디는과 디－(저급－알킬) 포름아미드 디－(저급－알킬) 아세탈을 반응시켜 3－Q´－4－R´－5 －(RCO)－ 6－[2－(디－저급－알킬아미노) 에테닐]－2(1H)－피리디논(Ⅱ)를 제조하는 반응물질을 약 35내지 100℃에서 혼합시켜 진행시킨다.
Q´가 수소이고 또 R이 저급알킬인 3－Q´－5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논 또는 3－Q´－5－(RCO)－4, 6－디메틸－2(1H)－피리디논의 제조는 2 －(RCO)－1－메틸－에텐아민을 적합한 용매 존재하 또는 부재하에서 저급알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 2－프로피노에이트, 또는 2－부티노에이트와 약 100℃내지 150℃로 가열시켜 제조될 수 있다.
중간체 2－(RCO)－1－메틸－에텐아민은 다음에 기술된 실시에 방법에서와 같이 선행방법에 따라 제조될 수 있는 공지 화합물이다.
4－R´－5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코 티노니트릴 또는 4－R´－5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코틴 아미노드는 일반적으로 공지방법 Sunthankar등, Indian J, of Chemistry 11, 1315내지 16페이지 (1973) 또는 다음 실시예에서 후술하는 개선방법에 따라 제조할 수 있다.
4－R´－5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코 티노니트릴 또는 상응하는 4－R´－5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코틴아미드는 수용성무기산 바림직하게는 황산과 같은 산수용액조건하에서 약 70내지 130℃ 온도로 가열함으로서 가수분해시켜, 상응 치환니코틴산을 제조하는 것이 편리하다. 이와 달리 이 가수분해는 약 95내지 100℃의 알카리 수용액, 바람하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 진행시킬 수 있다.
4－R´－5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코틴산을 탈카복실화반응시켜 상응 4－R´－5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논을 제조하는 방법은 적합한 불활성용매 존재하 또는 부존재하에서 약 240℃내지 280℃, 바람직하게는 245℃내지 250℃로 가열함으로서 진행시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)화합물을 포름아미딘 또는 암모늄염, 바람직하게는 아세테이트와 반응시켜 Q가수소 또는 시아노, R´가 수소 또는 메틸, R″가 수소이고 또 R이 저급알킬인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법은 적합한 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 아니면 아세트산, n－부탄올, 파라디옥산, 디메틸설폭사이드와그 유사체와 같은 기타 용매 존재하에서 90℃내지 150℃, 바람직하게는 약 100℃내지 130℃로 반응물질을 가열하여 진행시킬 수 있다. 포름아미딘 및 암모니아 염은 하이드로클로라이드 및 설페이트등의 강산염이 또한 사용될 수 있으나, 바람직한 것은 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타트레이트, 카보네이트 및 그 유사체 등의 유기약산 또는 무기약산의 염이다. 바람직하지는 못하나 경우에 따라 반응은 가압하의 암모니아를 사용하여 진행시킬 수 있다.
Q가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물의 부분 가수분해로 Q가 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법은 약 20℃내지 약 30℃의 실온에서 농황산을 사용하여 바람직하게 진행시킨다. 경우에 따라서는 황산대신에 인산, 폴리인산 등이 기타 무기강산이사용될 수 있다.
Q가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물을 가수분해시켜, Q가 카복시인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법은 시아노 화합물을 수용성무기산, 바람직하게는 황산, 바람직하게는 스텀욕으로 가열하여 진행시킬 수 있다. 경우에 따라, 인산, 염산, 브롬산 또는 기타산의 수용액이 사용될 수 있다.
Q가 카복시인 일반식(Ⅰ) 화합물을 탈카복시반응시켜 Q가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법은 카복시화합물을 적합한 불활성용매, 예를들어 디페닐 및 디페닐에테르의 공용혼합물(DOW THERMRA)광유와 그 유사체중에서 약 250내지 280℃로 가열하여 진행시킬 수 있다. 이와는 달리 Q가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물은 85%황산 중에서 끓여줌으로서 Q가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물로 변환시킬 수 있다.
Q가 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물을 하이드라진과 반응시켜 Q가 아미노 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물로 변환시키는 방법은 카바밀 화합물을 바람직하게는 하이드라진 하이드 레이트와 가열시키고 또 아세트산 등의 산으로 반응혼합물을 중화시킴으로서 쉽게 진행시킬 수 있다.
Q가 아미노카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물을 Q가 아미노인 일반식(Ⅰ)화합물로 변환시키는 방법은 아미노카바밀 화합물을 카복시신하이드라지드를 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시킴으로서 진행시킬 수 있다. 반응은 1차적으로 아미노 카바밀 화합물을 저온 바람직하게는 5℃이하의 수용성 매질 중에서 아진산과 반응시켜, Q가 카복시산지드인 상응화합물(Ⅰ)을 제조하고, 또 이어 반응혼합물을 약 25내지 30℃에서 진소방출이 그칠때까지 교반시켜진행시킬 수 있다.
Q가 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물을 Q가 아미노인 일반식(Ⅰ)화합물로 변환시키는 방법은 카바밀화합물을 카바밀을 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과반응시켜 진행시킬 수 있다. 반응은 Q가 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물과 알카리금속 하이포할라이트 바람직하게는 하이포브로마이트 또는 하이포클로리이트와의 수용성혼합물을 가열하고 또 이어반응혼합물을 바람직하게는 염산등의 수용성 무기산으로 산성화시킴으로서 진행된다. 반응은 초기에는 얼음욕에서 또 그후는 실온내피 약 100℃온도에서 진행시킬 수 있다.
R″가 H인 화합물을 알킬화 반응시켜, R″가 1개 내지 4개탄소원자를 갖는 상응 1－R˝화합물을 제조하는 방법은 무수탄산칼륨등의 산수용체 존재하에서 디메틸포름아미드 등의 적합한 용매에 무기 또는 유기 강설폰산의 저급알킬에스테르와 상응 1－치환화합물을 가열시킴으로서 진행시킬 수 있다. 4－R´－5－R－1, 6－나프티리딘－ 2(1H)－온(Q가 H이고 또 R˝가 H인 일반식(Ⅰ)화합물)을 메틸화반응시켜 1－Cus －4－R´－5－R－1, 6－나프티리딘－2(1H)－온(Q가 H이고 또 R″가 CH3인 일반식 (Ⅰ)의 화합물)로 변환시키는 알킬화반응은 일반적으로 약 80℃내지 120℃, 바람직하게는 약 90℃내지 110℃에서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하고 또 디메틸포름아미드 등의 친 양자성 용매를 사용해서 진행시킬 수 있다. 기타 용매로는 p－디옥산을 함유한다.
다음의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 이예 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코티노니트릴 1－A, 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴 60g의 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈과 50g의 2, 4－펜탄디온을 함유하는 용액을 스팀욕으로 2.5시간 동안 가열하고 냉각시킨다. 3－디메틸아미노메틸렌－2, 4－펜탄디온을 함유하는 수득용액에 300ml 메탄올, 27g의 나트륨 메톡사이드와 47g의 시아노 아세트 아미드를 첨가한다. 수득혼합물스팀욕으로 4시간 동안 가열시키고 뜨거운 용액을 700ml물에 부어넣어, 또 수용성 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 또 얼음욕에서 급냉시킨다.
분리된 고형물을 수거하고 건조시킨후에 400ml 메탄올과 가열시킨다. 불용성 물질을 뜨거운 메탄올 혼합물중에서 여과하고, 또 여과액을 냉각시킨다. 분리된 생성물을 여과하고 또 90℃에서 건조시켜 24.6g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴을 제조한다. 융점 227내지 230℃[Sunthankar 등, 융점231℃] 1－B 1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소－5－(n－프로파노일)－니토티노니트릴과 5－아세틸－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코티노니트릴
34g의 2, 4－헥산디온, 50ml의 디메틸포름아미드와 40ml의 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 함유하는 혼합물을 실온에서 1야간 방치한후, 스팀욕온도의 회전식 증발기에서 농축시켜 3－디메틸아미노메틸렌－2, 4－헥산디온을 액상물질로 수득한다. 이 3－디메틸 아미노 메틸렌－2, 4－헥산디온, 300ml메탄올. 25.2g의 시아노 아세트 아미드와 16.2g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 혼합물을 3시간 동안 교반하며 환류가열시킨 후, 이어 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거한다.
잔사를 300ml온수에 용해시킨후 여과한다. 여과액을 아세트 산으로 산성화한후 또 수득침전을 수거하여 물로 세척하여, 90내지 95℃ 진공하에서 건조하고, 디메틸 포름아미드(75ml) 증에서 재결정시켜, 분해 융점 265내지 268℃의 1, 2－디하이드로 －6－메틸－2－옥소－5－(n－프로파노일) 니코티노니트릴 7.8g을 수득한다.
모액을 농축건조시키고 또 뜨거운 메탄올중에서 숙성시킨후 냉각한다. 분리고형물을 건조하며, 20.2g을 수득하고. 또 디메틸포름아미드중에서 재결정시켜, 분해융점 259내지 263℃의 미세 결정물질 9.8g을 수득한다. 이화합물의 NMR스펙트럼 데이터는 이 물질의 거의 1, 2－디하이드로－6 메틸－2－옥소－5－(n－프로판오일) 니코티노니트릴임을 나타내고 있다. 수득모액을 혼합하고 또 회전식 증발기에서 농축시킨후 또 수득잔사를 에탄올 중에서 재결정시켜, 융점 220내지 226℃의 고형물 20.4g을 수득한다. 이 고형물에 대한 NMR스펙트럼 데이터는 이 고형물이 1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소－5－(n－프로판오일) 니코티노니토릴과 5－아세틸－6－에틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코티노니트릴의 5 : 4 혼합물임을 나타내고 있다. 이 2개 화합물을 분별결정화에 의해 분리하려는 1차적 시도는 실패하였으나, 2개 화합물은 분리가능하다.
1－C, 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴과 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴 아미드
200g의 2, 4－펜탄디온과 300ml디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 함유하는 혼합물을 스팀욕상에서 5시간동안 환류 가열시키고, 또 이어 실온에서 1야간 방치시킨다. 과잉량 용매를 회전식 증발기를 사용증류하여, 307g의 3－디메틸아미노메틸렌－2, 4－펜탄이온은 오일상 물질로 수득하고, 이어 이에 700ml메탄올과 168g의 시아노 아세트 아미드를 혼합하고 또 교반 냉각시키면서 108g의 나트륨메톡사이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간동안 환류가열시켜 냉각한후, 또 150ml빙초산으로 처리한다. 분리고형물을 수거하고 또 여과액은 증발건조시킨다. 잔사는 700ml물로 처리하고, 또 불용성물질은 수거하여 물로 세척한후 건조시킨다. 2개 고형물을 혼합하여 1ι 메탄올로서 환류 가열시킨다. 불용성 베이지 고형물을 수거하여 뜨거운 메탄올로 세척하고 또 90내지 95℃ 진공하에서 건조시켜 융점 320℃ 이상의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥스니코틴아미드 55.8g을 수득한다. 양쪽 여과액을 약 800ml부피로 농축한후 냉각시킨다. 분리고형물을 수거하여 90내지 95℃ 진공하에서 건조시켜 융점 226내지 229℃의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6-메틸－2－옥소니코틴노니트릴 100g을 수득한다. 모액을추가 농축시켜 별도로 융점 221내지 225℃의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴을 수득한다.
1－D, 5－아세틸－1, 2－디하이드로－4, 6－디메틸－2－옥소니코티노니트릴
이화합물은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈대신에 동일몰당량의 디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈을 사용하고, 실시예 1－A에 기재된 제법에 따라 수득할 수 있다.
[실시예 2]
5－(RCO)－6－메틸－1, 2－디하이드로－2－옥소니코틴산 2－A. 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산
34g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴아미드, 50ml의 능황산과 100ml물을 함유하는 혼합물을 스팀욕에서 6시간동안 교반하며 가열시킨다. 뜨거운 반응용액을 여과하고 또 이여과액에 50ml물을 첨가한다. 수득혼합물을 실온에서 1야간 방치시키면 생성물이 결정으로 석출된다. 분리생성물을 수거하여 물로 세척한후, 진공오븐에서 90내지 95℃로 건조시켜 16.8g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로 －6－메틸－2－옥소니코틴산을 수득한다. 융점 238내지 241℃, 이산을 메탄올중에서 재결정시킨후 건조시켜 14.7g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산을 수득한다. 융점 241내지 243
2－B. 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산
52.8g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴, 150ml물과 75ml농황산을 함유하는 혼합물을 스팀욕에서 15시간동안 가열하면 반응이 더 이상진행되지 않는다. 이어 반응혼합물을 오일욕에서 130내지 140℃로 6시간동안 가열하여, 공기냉각 냉각기를 사용하여 물을 증발시킨다.
반응혼합물을 실온에서 1야간 방치시켜 백색 결정 고형물을 분리한다. 고형물을 수거하고 물로 세척한후 진공오븐에서 90내지 95℃로 건조시켜 4의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산을 수득한다. 융점 239내지 241℃, 여과액에 pH약 4가 될때까지 암모니아 수용액을 첨가하고, 또 분리 고형물을 수거해서 물로 세척한후 90내지 95℃ 진공하에서 건조시켜 별도로 5.8g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산을 수득한다. 융점 238내지 241℃
2－C. 5－아세틸－1, 2－디하이드로－4, 6－디메틸－2－옥소니코틴산
5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코티노니트릴 대신에 동일 몰당량의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－4, 6－디메틸－2－옥소니코티노니트릴을 사용하는 이외에는 실시예 2－B와 동일한 제법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논 3－A. 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디는.
10g의 5－아세틸－1, 2－디하이드록시－6－메틸－2－옥소니코틴산을 디페닐과 디페닐에테르의 비점 혼합물욕에서 40분간 가열시키고, 또 이 혼합물을 실온으로 방치냉각시킨다. 반응혼합물을 뜨거운 이소프로필알콜에 용해하고 탈색챠클 처리후 여과하고, 또 여과액은 실온으로 수시간동안 방치시킨다. 분리 생성물을 수거하여 90내지 95℃에서 건조시켜 4.3g의 5－아세틸－6－메틸－2－(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 193내지 195℃
3－B. 5－아세틸－4, 6－디메틸－2(1H)－피리디는
5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소니코틴산 대신에 동일 몰당량의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－4, 6－디메틸－2－옥소니코틴 산을 사용한 이외에는 실시예 3－A방법에 따라 표제화합물을 제조할 수 있다.
3－C, 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디는.
100g의 2, 4－펜탄디온, 200ml 에탄올과 60ml의 농축 수산화암모늄수용액의 혼합물을 실온에서 3일이상 방치시킨후, 회전식 증발기상에서 농축시켜 83g의 4－아미노－3－펜텐－2－온올 오일상 물질로 수득한다. 교반오일상 물질에 70ml의 메틸 2－프로피노에이트를 10분간에 걸쳐 첨가하고, 또 수득용액을 실온에서 30분간 교반시키며, 이때 강열한 발열반응이 진행된다. 발열반응이 종료된후에, 반응혼합물을 반응이 스팀욕으로 2.5시간동안 가열하고, 이어 반응혼합물을 300ml의 끓는 이소프로필 알콜에 용해하고, 이 용액을 탈색챠콜 처리한후 여과하며, 또 이여과액을 회전식 증발기에서 농축시켜 점성액을 수득한다. 이 점성용액에 300ml에테르를 첨가하고, 또 이 혼합물을 분쇄시킨후 실온에 1야간 방치시킨다. 분리 고형물을 수거하여 에테르 세척후 건조시켜, 84.6g의 물질을 수거하였으며, nmr스펙트럼으로 비고리화중간체, 메틸 4－아세틸－5－아미노－2, 4－헥사디에노 에이트 임이 판명되었다. (다른 실험에서 이 화합물을 분리하여, 메탄올중에서 재결정시켰으며, 또 104내지 106℃에서 융해됨을 알수 있었다.)
상기 모액을 회전식 증발기에서 농축시켜 45.6g함량의 짙은 오일상 물질을 수득하였다. 이오일상물질을 비환화물질과 혼합하고 또 250ml 디메틸 포름아미드에 용해시킨후, 수득혼합물을 4.5시간동안 환류가열시킨다. 반응혼합물을 실온에서 1야간 방치시켜 결정생성물을 석출시킨다. 결정성 침전물을 수거하여 이소프로필알콜 세척후, 90내지 95℃의 진공오븐에서 건조시켜 62.5g의 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 196내지 198℃, 상기 모액을 회전식 증발기에서 증발농축시키고 잔사를 100ml 이소프로필 알콜에 용해한후 이 알콜용액을 탈색챠콜로 처리하고 또 여과해서, 여과액을 실온에서 1야간 방치시킨다. 석출된 침전물을 수거하여 별도로 15.2g의 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디논을 수득하였다. 융점 194내지 196℃
3－D, 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논.
25g의 2, 4－헥산디온, 100ml의 에탄올과 25ml의 수산화암모늄 진한 용액을 함유하는 혼합물을 실온으로 1야간방치 한후 회전식 증발기에서 농축시켜 4－아미노 －3－헥센－2－온과 5－아미노－4－헥산－3－온을 함유하는 혼합물 21g을 연황색 오일상 물질로 수득한다. 이 오일상 물질에 18.5g의 메틸 2－프로피온에이트를 첨가하고 또 이 혼합물을 오일욕에서 약 100℃로 가열시키면, 이때 강력한 발열반응이 진행하게된다. 반응이 그친후에, 반응혼합물을 오일욕에서 160내지 170℃로 약 2시간동안 가열한 후 회전식 증발기에서 농축시켜 고무상물질을 수득한다. 후자를 이소프로필알콜－에테르중에서 결정화시켜 64g의 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 173내지 175℃.
이화합물의 구조는 NMR스펙트럼에 의해 확인된 것이다. 상기 반응화합물의 모액에서는 기타 다른 생성물을 분리할 수 없었다. 그러나, 또다른 실험에서(후에 기술되는 실시예 4－D)는 제2생성물, 즉 6－에틸－5－아세틸－2(1H)－피리디논을 분리하였다.
3－E, 5－아세틸－4, 6－디메틸－2(1H) 피리디논.
40g의 2. 4－펜탄디온, 100ml의 에탄올과 50ml의 농암모니아수를 함유하는 혼합물을 실온으로 6시간동안 방치시키고, 또 이어 회전식 증발기에서 농축시켜, 35.5g의 4－아미노－3－펜텐－2－온을 오일상물질로 수득한다. 이 물질을 100ml 디메틸포름아미드에 용해하고 또 이 용액에 32g의 메틸 2－부티노에이트를 첨가하여 수득 반응혼합물을 95시간 동안 환류 가열시킨후 회전식 증발기에서 농축시킨다. 잔유오일 잔사는 100ml 에테르와 가열시키며 이때 백색고형물이 계속해서 결정으로 석출된다. 고형물을 수거하고 에테르 세척한후 90내지 95℃ 진공오븐에서 건조시켜 25.7g의 5－아세틸－4, 6－디메틸－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 160내지 162℃.
3－F, 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논과 5－아세틸－6－에틸－2(1H)－피리디논.
50g의 2. 4－헥산디온, 100ml 에탄올과 50ml 농암모니아수를 함유하는 혼합물을 실온에서 1야간방치한후 회전식 증발기에서 50내지 60로 농축시켜 함량 48.8g의 연황색 오일상물질을 수득하며, 이는 실온에서 방치하면 고체로 변한다. CDCl3중에서 이 고형물의 스펙트럼은 중량비율 65 : 35인 5－아미노－4－헥센－2－온과 4－아미노－3－헥센－2온 혼합물임이 밝혀졌다. 이 아미노－헥센－온의 혼합물을 100ml 디메틸포름아미드에 용해하고 또 메틸 2－프로피노에이트로 처리하여, 또 수득혼합물을 1차로 스팁욕에서 교반하면서 2시간동안 약열 가열한 후 이어 24시간동안 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 또 실온으로 1야간 방치한다. 석출된 결정질 물질을 수거하여 이소프로필알콜로 세척한후 90내지 95℃ 진공하에서 건조시켜 11.9g의 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 173내지 175℃. 모액을 회전식 증발기에서 농축시키고, 또 잔사를 이소프로필 알콜중에서 결정화시킨후 에테르세척및 건조를 거쳐 별도로 10.4g의 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 173내지 175℃. 여과액은 진공 농축시켜 오일상잔사 57.8g을 수득하며, 이는 용지제로서 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서(700g) 크로마토그래피 분리를 행한다. 에테르 분획을 증발시켜 극성이 제일 낮은 성분 22.4g을 오일상 물질로, 중간분획은 16.4g의 점성의 고무상 오일물질로, 또 가장 극성이 큰 성분 7.8g을 고형물로 수득하며 이 고형물은 이소프로필알콜중에서 재결정시켜 융점 140내지 145℃의 백색 무정형 분말을 수득한다. 이 분말의 nmr 스펙트럼 결과는 이분말이 90% 5－아세틸－6－에틸－2(1H)－피리디논을 함유하고 있음을 나타내었다. 이생성물의 재결정조작을 6회 반복하여 nmr 스펙트럼 결과 융점 162내지 164℃의 순수한 5－아세틸－6－에틸－2(1H)－피리디논 1.5g을 수득하였다.
3－G, 5－(n－부탄오일)－6－메틸－2(1H)－피리디논 22.2g의 3－메틸－5－ n－프로필리스옥자졸 Kashima등 Bull, Chem, Soc, Japan, 46, 310내지 313페이지 (1973), 500mg 이산화백금과 200ml 에탄올을 함유하는 혼합물을 촉매 가수소화반응조건하에서 90분간 가수소화 반응시키고, 촉매를 여과제거한후, 여과액을 회전식 증발기에서 농축시켜 18.5g의 무색잔사를 수득하며, 이는 냉각하면 고형물로 변한다. 2－아미노－2－헵텐－4－온을 함유하는 잔사를 50ml 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 또 이 용액에 14.8g의 메틸 2－프로피노 에이트를 첨가한다. 수득반응용액을 실온에서 30분간(발열반응) 방치한후, 이어 3.5시간동안 환류 가열시킨다. 디메틸포름아미드는 회전식 증발기에서 제거시킨다. 잔유 농갈색액체는 195내지 200℃ 오일욕에서 4시간동안 가열시키고 실온으로 냉각한후 이소프로필알콜중에서 결정화시키고, 또 80내지 85℃로 건조시켜 연황색 플레이크상의 5－(n－부탄오일)－6－메틸－2(1H)－피리디논 9.4g을 수득한다. 융점 167내지 168℃.
3－메틸－5－n－프로필리스옥사졸 대신에 동일 몰량의 적합한 3－메틸－5－R－이스옥사졸을 사용하고, 실시예 3－G에 기술된 방법에 따라, 실시예 3－H및 3－Ⅰ 의 5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논을 적합한 2－아미노－2－알켄－4온을 통해 제조할 수 있다.
3－H, 6－메틸－5－(n－핀탄오일)－2(1H)－피리디논,
첫번째로 5－n－부틸－3－메틸리스옥사졸과이어 2－아미노－2－옥스텐－4－온을 사용한다.
3－I, 6－메틸－5－(3－메틸프로판오일)－2(1H)－피리디논,
첫번째 5－이소프로필－3－메틸리스옥사졸과 이어 2－아미노－5－메틸－2－헥센－4－온을 사용한다.
[실시예 4]
3－Q´－R´－5－(RCO)－6－[2－(DI－저급－알칼아미노)에텐일]－2－(1H)－피리디논.
4－A, 5－아세틸－6－(2－디메틸에틸 아미노에텐일)－2(1H)－피리디논
15.1g의 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디논, 200ml의 디메틸포름아미드와 15ml의 디메틸포름 아미드 디메틸 아세탈을 함유하는 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 스팀욕에서 교반하면서 2시간동안 약열시킨후, 냉각하고 또/야간 실온에서 교반시킨다. 석출된 황금색 침상물질을 수거하고 메탄올로 세척후 80℃ 진공오븐에서 건조하여 10.7g의 5－아세틸－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논을 수득한다. 융점 238내지 240℃
5－아세틸－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논의 산부가염은 2g의 5－아세틸－6－(2－디메틸아미노 에텐일)－2(1H)－피리디논과 약 40ml의 메탄올의 혼합물에 메탄설폰산, 농황산, 농인산등의 적합한산을 첨가해서 pH 약 2내지 3으로 조절하고, 부분 증발후에 혼합물을 급냉시켜, 디메탄설폰에이트, 설페이트, 포스페이트등의 침전염을 각각 수거함으로 쉽게 제조될 수 있다.
4－B, 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논
25g의 6－메틸－5－(n－프로판오일)－2(1H)의 피리디논, 200ml의 디메틸포름아미드와 25ml의 디메틸포름 아미드 디메틸아세탈을 함유하는 혼합물을 스팁욕에서 5.5시간동안 가열하고 또 반응혼합물을 회전식 증발기상에서 가열시켜 디메틸 포름아미드를 제거한다. 잔사를 100ml 에탄올과 환류가열시키고, 혼합물을 냉각하여 황색고형물 수거한 후 에탄올 세척하고 또 90내지 95℃오븐에서 건조시켜 12.8g의 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 수거한다. 융점 204내지 206℃
6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논의 산부가염은 실시예 4－A에 기술된 방법에 따라 제조된다.
4－C, 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－3－피리딘 카본니트릴
35.2g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소－3－피리딘 카본니트릴, 300ml 메탄올과 30ml의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 함유하는 혼합물을 스팁욕상에서 교반하며 4, 5시간동안 가열한후 냉각하여 실온으로 방치한다. 침전된 황색 고형물을 수거하여 메탄올로 세척한후 95℃의 감압하 오븐중에서 건조시켜, 16.4g의 5－아세탈－1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－3－피리딘카본니트릴을 수득한다. 융점 267내지 270℃
5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－3－피리딘카보니트릴의 산부가염은 실시예 4－A에 기술된 방법에 따라 제조된다.
4－D, 1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－5－(n－프로판오일)－3－피리딘 카본니트릴
9.5g의 1, 2－디하이드로－6－메틸－2－옥소－5－(n－프로판오일)－3－피리딘카본니트릴, 50ml의 디메틸 포름아미드와 8ml의 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈을 함유하는 혼합물을 실온에서 1야간 교반시킨후 회전식 증발기상에서 농축건조시킨다. 잔사를 이소프로필알콜로 환류가열한후, 불용성 황색 고형물을 수거하여, 이소프로필알콜로 세척하고 또 90℃에서 건조시켜 분해 융점 278내지 280℃의 1, 2－디하이드로 －6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－5－(n－프로판오일)－3－피리딘카보니트릴 2.8g을 수득한다. 모액을 탈색챠콜 처리하여 여과하고 또 약 150ml로 농축시킨후 실온으로 방치한다. 석출된 생성물을 수거해서 이소프로필알콜로 세척한후 건조시켜 별도로 융점 270℃의 생성물 1.8g을 수득한다.
1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－5－(n－프로판오일)－2－피리딘카본니트릴을 실시예 4－A에 따라 제조할수 있다.
4－E, 5－아세틸－6－(2－디에틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논
표제화합물은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 대신에 동일몰량의 디메틸포름아미드 디에틸아세탈을 사용하여 실시예 4－B에 따라 제조할 수 있다.
5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디논 대신에 동일몰량의 적합한 5－(RCO)－6－메틸－2(1H)－피리디논을 사용하여 실시예 4－A에 기술된 방법에 따라 다음 실시예 4－F, 4－G 및 4－I의 화합물을 제조할 수 있다.
4－F 5－(n－부탄오일)－6－메틸－2(1H)－피리디논을 사용하여 분해융점 203내지 205℃의 5－(n－부타노일)－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논을 제조한다.
4－G 6－메틸－5－(n－펜탄오일)－2(1H)－피리디논을 사용하여 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－펜탄오일)－2(1H)－피리디논을 제조한다.
4－H 6－메틸－5－(3－메틸－n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 사용하여 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(3－메틸－n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 제조한다.
[실시예 5]
1－R˝－3－Q－4－F´－5－R－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
5－A 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프티리딘－3－카본니트릴
33.2g의 5－아세틸－1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－3－피리딘카보니트릴, 32.1g의 포름아미딘 아세테이트, 와 300ml 디메틸포름아미드를 함유하는 혼합물을 120내지 130℃ 오일욕에서 가열한다. 3시간동안 본래 황색 고형물은 용해하여 짙은 용액이 수득된다. 반응혼합물을 증발건조시킨후 400ml 물로 처리하고, 또 이어 30ml 아세트산으로 처리한다. 수득 불용성 고형물을 수거하여 물로 세척하고 공기 건조시킨후 디메틸포름 아미드에서 재결정한후 90℃에서 건조시켜, 1/2몰의 디메틸포름 아미드를 함유하는 화합물로서 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리덴－3－카보니트릴 27.4g을 수득한다. 분해융점 278내지 280℃
상기 제법은 또한 포름아미딘아세테이트 대신에 암모늄 아세테이트를 사용해서 다음과 같이 진행시킬 수 있다. 1.305kg의 1, 2－디하이드로－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2－옥소－3－피리딘카보니트릴, 9ι 의 디메틸포름아미드와 915g의 암모늄 아세테이트를 함유하는 혼합물을 5시간동안 환류 가열시킨다. 반응현탁액을 5℃로 3시간동안 냉각하고, 또 침전 생성물을 수거하여 60/40부피의 찬 디메틸 포름아미드/물로서 2회, 찬 에탄올로 2회, 에테르로 1회 세척한 후 건조시켜 융점 275내지 277℃의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리덴－3－카보니트릴 826g을 수득한다.
1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프티리딘－3－카보니트릴의 산부가염과 양이온염은 실시예 5－A에 따라 제조될 수 있다.
5－B, 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복사미드
얼음욕에서 급냉시키는 200ml 농황산을 교반하면서, 37g의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리덴－3－카보니트릴을 첨가하고, 또 이 반응 혼합물을 실온으로 1야간 방치한다. 이어 반응혼합물을 얼음(1ι 비이커 절반을 채움)에 부어 넣고, 수득 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨후, 이어 암모니아수 용액을 첨가하여 중화시키고, 또 이어 아세트산을 첨가하여 혼합물을 다소 산성으로 만든다. 분리고형물을 수거한후, 수세척하여, 공기건조시키고, 이어 많은 양(1. 2ι)의 디메틸 포름 아미드중에서 재결정한 후, 95℃에서 건조시켜 융점 320℃이상의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥시－1, 6－나프틸리덴－3－카복사미드 28.4g을 수득한다.
이 3－카라복사미드의 산부가염 및 양이온염은 실시예 5－D에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
5－C, 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복시산하이드라지드
34g의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복사미드와 150ml 하이드라진 하이드레이트를 함유하는 혼합물을 팁스욕상에서 18시간동안 가열하고, 또 이어 스팀욕상에서 증발건조시킨다. 잔사에 100ml 물을 첨가하고 또 수용성 혼합물은 아세트산을 첨가해서 중화시킨다. 미세한 황색침상 물질을 수거하여 물과 메탄올로 연속해서 세척하고, 또 이어 90℃에서 건조시켜 융점 310℃이상의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복실산하이드라지드 32. 6g을 제조한다.
5－D, 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
200ml 물에 100ml 농황산과 21.8g의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－ 1, 6－나프틸리딘－3－카복실산 하이드라지드를 함유하는 혼합물을 교반하면서 30분간에 걸쳐, 반응혼합물에 얼음을 첨가하여 내부온도를 5℃이하로 유지해가면서 30ml 물에 8g 아질산나트륨을 용해시킨 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 얼음욕에서 약 2시간동안 교반하고 또 이어 실온에서 약 20시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발 건조시킨다. 잔사는 200ml 물로 처리하고 소량의 고체 무수탄산칼륨을 첨가해서 중화시킨다. 수득 황색 고형물을 수거하고, 물로세척한후 90℃에서 건조시킨다. 여과액을 증발건조시킨후 이어 소량(100ml)의 물에 용해시키고 또 실온으로 3일이상 방치시킨다. 수득 혼합물을 회전식 증발기에서 증발건조시키고, 잔사를 500ml 디메틸포름아미드로 환류 가열시킨후 혼합물을 여과하고, 또 여과액은 농축건조시켜 황색 잔사를 수득하고 또 이를 150ml 물에 섞는다. 고형물을 수거한후 수세척하고, 또 90℃에서 건조시켜 11.2g의 생성물을 수득한다. 이 물질을 디메틸포름아미드－에탄올중에서 재결정시켜, 분해 융점 283내지 285℃의 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－ 2(1H)－온 8.3g을 제조한다.
3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 산부가염은 약 20ml 메탄올 수용액에 1g의 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프티리딘－2－(1H)－온을 가한 혼합물에, 염산, 메탄설폰산, 농황산, 농인산등의 적합한 산을 첨가해서 pH 약 2내지 3으로 만들고, 부분증발 시킨후 혼합물을 급냉하여, 하이드로클로라이드, 메탄설폰에이트, 설페이트, 포스페이트등의 침전염을 각각 수득하는 것이 편리하다. 또한 이 산부가염은, 물에 교반하면서 몰당량양의 각 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－ 2(1H)－온과 락트산 또는 염산등의 적합산을 첨가해서 수용액중에 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 락테이트 또는 염산염을 각각 제조함으로서, 수용액으로 쉽게 제조할 수 있다.
3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 양이온염은 수산화나트륨 수산화칼륨, 또는 트리메틸암모늄 하이드록사이드등의 적당한 염기 동일당량과 반응시켜 상응 나트륨, 칼륨 또는 트리메틸 암모늄염을 제조함으로서 쉽게 얻을 수 있다.
5－E, 3－하이드록시－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2－(1H)－온
이 화합물은 일부는 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 정제하지 않고, 이 미정제 3－아미노 화합물을 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 실시예 5－D에 기술한 방법에 따라 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 가열하거나 또는 유사하게 이 정제 3－아미노 화합물을 수산화나트륨 수용액과 반응하여 제조할 수 있다. 이들제법은 다음과 같이 기술된다. 27g의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복시산 하이드라지드, 60ml 농황산, 200ml 물과 9.1g의 아질산 나트륨을 사용하여 실시예 5－D방법에 따르고, 또 반응혼합물을 회전식 증발기에서 농축건조시킨후에 상응하는 3－아미노 화합물을 함유하는 잔사는 75ml의 35% 수사노하나트륨 용액과 100ml 물과 처리하여, 수득된 수용성 혼합물을 스팀욕에서 30시간동안 가열한후 이어 아세트산으로 산성화시킨다. 산성화 혼합물을 실온에서 1야간방치하고 또 석출된 수득 생성물을 수거하여 물로 세척하고 또 공기건조시킨다. 이어 끊는 디메틸 포름아미드 400ml 중에서 재결정시키고 불용성물질을 여과하며, 여과액을 약 200ml 부피로 농축한후, 이어 실온으로 3시간동안 방치시킨다. 황색결정 고형물을 수거하고 또 메탄올 세척후 100℃에서 건조시켜, 융점320℃이상의 7.6g의 3－하이드록시－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2－(1H)－온을 수득한다. 동일 화합물이 3－아미노－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(H)－온과 25ml의 10% 수산화나트륨 수용액을 함유하는 혼합물을 스팀욕으로 7시간동안 가열한후, 이어 실온으로 냉각시킴으로서 또한 제조될 수 있다. 반응혼합물을 아세트산으로 산성화하고 또 수득 백색 결정성 침전을 수거하여 물로 세척하고, 또 95℃에서 건조시켜, 융점320℃ 이상의 3－하이드록시－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 1, 2g을 수득한다.
3－하이드록시－5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 산부가염과 양이온염은 상기 실시예 5－D에서 기술한 제법에 따라 제조할 수 있다.
5－F, 1, 2－디하이드록시－5－메틸－2－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－ 3－카복실산
63g의 1, 2－디하이드로－5－하이드록시－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카보니트릴, 100ml 농황산과 100ml 물을 함유하는 혼합물을 스팀욕으로 16시간동안 가열한다. 이때 이혼합물 용액을(20% 메탄올－에탄올 용액에서) TLC분석을 한 바, 상당량의 출발물질을 확인되었다. 따라서, 반응혼합물을 135내지 140℃에서 8시간동안 오일욕으로 가열하고, 실온으로 냉각한후 얼음(1ι 비이커 1/3량)에 부어 넣는다. 수득 수용성 혼합물은 약한 염기성이 될때까지 수산화암모늄 수용액을 첨하여 중화시킨후 이어, 아세트산을 첨가해서 다시 산성화한다. 수득 고형물을 수거해서 물과 메탄올로 연속해서 세척하고, 또 100℃에서 건조시켜 분해융점 255내지－257℃의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복시산 54.8g을 수득한다. 모액에서 별도로 융점 252내지 255℃의 생성물 7.2g을 수득한다.
5－G 1, 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
디페닐 및 디페닐에테르(DOW THERMRA) 공융혼합물 1ι에 5분간에 걸쳐 55g의 1, 2－디하이드로－5－메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카복시산을 첨가한다. 반응 혼합물을 5분간 냉각한후 여과한다. 여과액을 실온으로 3일 이상 방치시키고 여과액에 석출된 결정 물질은 수거하여 n－헥산으로 세척하고 또 공기 건조시켜 38.4g의 물질을 수득하며, 이 물질은(20% 메탄올 에탄올 용액에서) TLC 분석결과 혼합물임이 밝혀졌다. 이 혼합물은 1ι소결 유리깔데기 내에서 40%내지 60% 메탄올에탄올용액과 500g 실리카겔을 사용 크로마토 그래피 분리를 행한다. 주성이 적은 성분은 이소프로필 알콜중에서 재결정시켜 융점 235내지 237℃의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 22.4g을 제조하였다.
또한 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온으로 다음과 같은 방법으로 상응 3－시아노화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 650mg의 1, 2－디하이드로－5－ 메틸－ 2－옥소－1, 6－나프틸리딘－3－카보니트릴을 실온에서 교반중인 350ml 물에 400ml 18M 황산을 용해시킨 용액에 첨가한다. 반응혼합물을 교반하고 또(내부 온도 215내지 220℃로) 환류가열시킨다. 실온에서 방치해서 검은 용액을 얻으며, 이를 24시간동안 얼음에 부어 넣는다. 용액을 교반시키고 또 6ι의 농수산화 암모늄으로 pH 10.5로 염기성으로 만들며, 이때 내부 온도를 20내지 30℃로 유지한다. 짙은 베이지색 고체를 여과에 의해 수거하고, 최소량 냉수로 세척한후 65℃의 오븐에서 1야간 건조시킨다. 조생성물을 탈색챠콜을 함유한 수중에서 2회 재결정시켜, 융점 245내지 246℃의 5－메틸 －1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 330g을 제조한다.
5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 산부가염은 2g의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온과 약 40ml의 메탄올 수용액과의 혼합물에 메탄설폰산, 농황산, 농인산등 적합한 산을 첨가하여, pH 약 2내지 3으로 만들고, 부분 증발후에 혼합물을 급냉시키며, 또 디메탄 설포네이트, 설페이트, 포스페이트등의 침전을 각각 수거함으로서 쉽게 제조할 수 있다. 또한 산부가염은 물을 교반하면서 몰당량의 각 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온과 락트산, 염산등의 적합한 산을 첨가하여, 모노락데이트 또는 모노하이드로클로라이드 수용액을 각각 제조함으로서 쉽게 수용액 상태로 제조할 수 있다.
5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 양이온염은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 트리메틸 암모늄 하이드록사이드등의 적합한 염기 동일 당량으로 반응시켜 상응 나트륨, 칼륨 또는 트리메틸 암모늄염을 제조함으로서 쉽게 제조될 수 있다.
5－G 2, 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
10.3g의 5－아세틸－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논, 10.4 g의 포름아미딘 아세테이트와 75ml 디메틸포름아미드를 함유하는 혼합물을 스팀욕으로 5시간동안 가열한후 회전식 증발기상에서 농축 건조시킨다. 잔사를 50ml물로 처리해서 재차 증발건조시키고, 백색 잔사를 이소프로필 알콜중에서 재결정시켜 융점 238내지 240℃의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 6.7g을 수득한다. 이 화합물은 실시예 5－G 1의 화합물과 동일하고, 혼합 융점은 감소되었고 또 적외선 및 핵자기공명 스펙트럼 데이터는 화합물이 각각 동일함을 나타내었다.
5－H, 5－에틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
8.2g의 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－프로판오일)－2(1H)－피리디논, 3.9g의 포름아미딘 아세테이트와 100ml 디메틸포름 아미드를 함유하는 혼합물을 오일욕에서 5시간동안 환류가열한후, 이어 회전식 증발기상에서 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올중에서 재결정시키고 또 90내지 95℃에서건조시켜 융점 186내지 188℃의 5－에틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 4.4g을 제조한다.
이 화합물의 산부가염 및 양이온염은 실시예 5－G 1에 따라 제조할 수 있다.
5－I, 1, 5－디메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온
4.5g의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온, 15ml의 디메틸 포름아미드와 4ml의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 함유하는 혼합물을 실온에서 1야간 교반시킨후, 이어스팀욕에서 7시간 가열시키고, 또 이어 회전식 증발기상에서 증발건조시킨다. 고체 잔사를 이소프로필 알콜중에서 재결정시키고, 또 90내지 95℃로 건조시켜 융점 203내지 205℃의 1, 5－디메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 3.5g을 수득한다.
5－J, 1, 2－디하이드로－5, 6－디메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리디늄－4－메틸벤젠 설폰에이트
8g의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온, 12g의 메틸 4－메틸벤젠 설폰에이트와 100ml 디메틸포름아미드를 함유하는 혼합물을 스팀욕으로 5시간동안 가열한후 회전식 증발기에서 농축시킨다. 고체잔사는 100ml 메탄올과 환류가열시키고, 생성물은 수거해서 90내지 95℃에서 건조시켜 융점 253내지 255℃의 1, 2－디하이드로－ 5, 6－디메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리디늄 4－메틸벤젠 설폰에이트 13.6g을 수득한다.
5－아세틸－5－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논 대신에 몰당량양의 적합한 5－(RCO)－6－[2－(R1R2N) 에테닐]－2(1H)－피리디논을 사용하고 또 포름아미딘 아세테이트 대신에 몰당량의 암모늄 아세테이트를 사용한 이외에는 실시예 5－G 1의 방법에 따라 실시예 5－K내지 5－0의 화합물을 제조할 수 있었다.
5－K, 5－(n－부탄오일)－6－(2－디메틸아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논을 사용하여 융점 201내지 203℃의 5－n－프로필－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 메탄설폰에이트로 제조하였다.
5－L, 5－아세틸－6－(2－디메틸아미노에테닐)－2(1H)－피리디논을 사용하여, 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 제조하였다.
5－M, 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(n－펜탄오일)－2(1H)－피리디논을 사용하여5－n－부틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 제조하였다.
5－N, 6－(2－디메틸아미노 에테닐)－5－(3－메틸－n－프로판오일)－2(1H)－피리디논을 사용하여 5－이소프로필－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 제조하였다.
선행기술 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온은 다음과 같이 제조된다. 16g의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온, 200ml 아세트산과 22g의 산화 설레늄을 함유하는 혼합물을 24시간동안 환류가열시키고, 또 뜨거운 상태에서 여과한다. 불용성 물질을 300ml의 뜨거운 메탄올로 세척한후, 혼합여과액(세척액 포함)을 회전식 증발기상에서 농축건조시킨다. 잔유 황색 잔사를 400ml 비등 증류수 중에 용해하고, 이 혼합물을 탈색챠콜로 처리하여 여과하고, 또 여과액은 회전식 증발기상에서 농축시켜 잔사를 얻는다. 이 잔사를 200ml 에탄올과 환류가열하고, 또 이 혼합물을 냉각시킨다. 연황색 고체가 수거되며, 이를 에탄올로 세척후 90℃에서 건조시켜, 융점 295내지 297℃의 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온 7.4g을 수득한다.
Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 카바밀인 일반식(Ⅰ)의화합물과 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 강심제로 유용하다는 사실은 분리화된 고양이 또는 기니아피그에 강(腔)및 유두근의 탁월한 수축력 증대와/또는 맥박 및 혈압의 낮은 또는 최저 변화로 마취시킨 개의 심장수축력을 탁월하게 증대시킬 수 있다는 등의 표준 약리학 시험 과정에서의 우수한효과로 입증되었다. 이 실험법에 대한 상세 설명은 1980년 2월 7일 특허된 미합중국 특허 제4,072,746호에 기술되어 있다.
분리된 고양이 또는 기니아피그의 강 및 유두근법에 따라 시험하는 경우 Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 카바밀안 일반식(Ⅰ)화합물들은 0.3, 1, 10, 30과 /또는 100㎍/ml 투여로서 탁월한 효과를 얻을 수 있었는바, 즉, 유두근력에서 25%(고양이) 또는 30%(기니아피그) 이상 또는 오른쪽 강(腔)력에서 25%(고양이) 또는 30%(기니아피그) 이상을 증대시킴에 반해서 오른쪽강 속도는 낮은 증기 퍼센트(오른쪽 강력 또는 유두근력 증가 퍼센트의 약 1/2 또는 그 이하)를 나타내었다. 기니아피그 근육의 낮은 조정력으로 인하여 맥박과 력의 조정치에 대한 퍼센트 변화는 5%정도로 약간 증대되었다. 따라서 고양이 시험에서 유두근력 또는 오른쪽 강력 증가 26% 이상으로 강심활성이 나타났음에 반하여, 기니아피그 시험에서의 상용활성은 유두근력 또는 우강력 증가 31% 또는 그 이상으로 나타났다. 예를들어, 이 기니아피그강과 유두근법에 따라 시험한 경우, 다음에 예를든 화합물들은 각각 다음과 같은 유두근력과 우강력 증대를 나타내었다. 실시예 5－D, 3㎍/ml에서 40% 47%, 10㎍/ml에서 135%와 77%, 30㎍/ml에서 119%와 168% ; 실시예 5－E, 10㎍/ml에서 85%와 54%, 30㎍/ml에서 68%와 45% ; 실시예5－I, 100㎍/ml에서 102%와 199%; 실시예5－J 100㎍/ml에서 94%와 90% ; 실시예 5－K, 1.0㎍/ml에서 55%와 91% 또 10.0㎍/ml에서 111%와 161% ; 실시예 5－G 1, 1㎍/ml에서 63%와 47%, 3㎍/ml에서 87%와 88%, 10㎍/ml에서 102%와 116% ; 실시예 5－H, 0.3㎍/ml에서 85%와 67%, 1㎍/ml에서 130%와 107%, 3㎍/ml에서 135%와 129%, 상응하는 고양이 공과 유두근법에 따라 시험한 경우, 다음에 예를든 화합물들은 각각 다음과 같은 유두근력과 우강력 증대를 나타내었다. 실시예 5－A, 10㎍/ml에서 96%와 53%, 또 실시예 5－B, 100㎍/ml에서 83%와 18 %, 기니아피그강과 유두근법에 따라 시험한 경우 선행 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온은 각각 다음과 같은 유두근력과 우강력증대를 나타내었다. 10㎍/ml에서 42%와 25%, 30㎍/ml에서 65%와 50%, 또 100㎍ml에서 91%와 87%, 이와는 달리, 상술한 바와같이 출원인의 5－메틸－1, 6－나프ㄴ틸리딘－2(1H)－온을 각각 다음과 같은 유두근력과 우강력 증대를 나타내었다. 1.0㎍/ml에서 63%와 47%, 3.0㎍/ml에서 87%와 88%, 또 10.0㎍/ml에서 102%와 116%, 즉 이 화합물은 선행 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온에서 필요한 양의 1/10의 사용으로 보다 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 마취시킨 개를 사용해 실험한 경우 출원인의 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온은 단지 선행 1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온의 1/10량을 사용해서 약 2배의 활성을 갖게 된다는 사실이 밝혀졌다.
이 마취시킨개를 사용해서 시험하는 경우, Q가 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 카바밀인 일반식(Ⅰ)화합물은 0.01, 0.03, 0.10, 0.30, 1.0과/또는 3.0㎎/㎏의 정맥내 투여에서 탁월한 증가를 나타낸바, 즉 맥박과 혈압 변화가 거의 없이 심장수축력 또는 강심수축에 25% 또는 그 이상의 증대를 가져왔다. 예를들어 이 시험법에 따라 1개 또는 그 이상의 투여양으로 시험한 경우 실시예 5－A, 5－D, 5－E, 5－H, 5－I, 5－J와 5－K의 화합물들은 수축력에 약 32%내지 200% 증대를 나타내고 또 맥박과 혈압 변화는 거의 없었다.
임상 실험결과 일반식(Ⅰ)와 (Ⅱ)의 약제학적 활성화합물은 통상, 다양한 투여 형태로 구강 또는 비구강으로 투여된다.
구강 투여용 고체 조성물로는 압착정제, 알약, 분제 및 입제가 있다. 이같은 고체조성물은, 1개 이상의 활성화합물이 1개 이상의 전분, 탄산칼슘, 슈크로즈 또는 락토오즈 같은 불활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에 마그네슘 스테이레이트, 탈크 및 그 유사체와 같은 윤활제 물질을 추가할 수 있다.
구강 투여용 액체 조성물로는 물과 액체 파라핀과 같이 본기술 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적 허용 에멀죤, 액제, 현탁제, 시럽 및 엑기스를 들수 있다. 불활성 희석제 이외에, 이같은 조성물은 또한 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제와 감미제, 향료 및 부식 방지제를 함유할 수 있다. 구강 투여 조성물로는 또한 희석제 또는 보조제를 첨가하거나, 첨가하지 않은 활성화합물을 함유하는 제라틴같은 흡수가능 물질의 캅셀을 들수 있다.
비경구 투여 재제로는 살균액, 수용성 유기용액 및 유기용액, 현탁액을 들수 있다. 유기용매 또는 현탁 매체로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유등의 식물유와 에테르 올레에이트등의 주사용 유기에 스테르를 들수 있다. 이들 조성물은 또한 안정제, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이들 조성물들은 예를들어 박테리아 제거 여과기를 통해 여과하거나, 이들 조성물에 살균제를 혼합하거나, 방사선 또는 가열에 의해 살균시킬 수 있다. 이들약제는 또한 살균수나 또는 사용전에 바로 기타 살균 주사용액에 용해시킬 수 있는 살균 고체 조성물로 제조할 수 있다.
강심 수축성을증가시키는 활성성분 퍼센트는 적합한 투여를 위해 변화시킬 수 있다. 특정 환자에 투여되는 투여양은 의사의 판단에 따라 변화시킬 수 있다. 이는 투여경로, 치료기간, 환부의 크기와 조건, 활성성분의 강도와 이에 대한 환자감응등에 따라 달라진다. 따라서 활성성분의 효과적인 투여량은 의사가 모든 조건을 감안하고 또 환자측 상태에 대한 그의 최종 판단에 따라서만 결정될 수 있다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)화합물을 포름아미딘, 암모니아, 또는 이의 염과 반응시켜, Q가 시아노 또는 수소이고 또 R˝가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응화합물을 제조하고, 필요한 경우 Q가 시아노인 제조화합물을 가수분해시켜 Q가 카복시인 상응 화합물을 제조하고 ; 필요한 경우, Q가 카복시인 제조화합물을 탈카복시 반응시켜 Q가 수소인 상응 화합물을 제조하며 ; 필요한 경우 Q가 시아노인 제조 화합물을 가수분해시켜 Q가 카바밀인 상응 화합물을 제조하고 ; 필요한 경우 Q가 카바밀인 제조화합물을 히드라진과 반응시켜 Q가 아미노 카바밀인 상응 화합물을 제조하며 ; 필요한 경우 Q가 카바밀인 제조화합물을 카바밀을 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키거나, 또는 3－아미노 카바밀 화합물을 카복실산 하이드라지드를 아미노로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시켜서 Q가 아미노인 상응 화합물을 제조하고 ; 필요한 경우 Q가 아미노인 제조 화합물을 알카리 수용액과 가열하여 Q가 하이드록시인 상응 화합물을 제조하며 ; 필요한 경우, R″가 수소인 제조 화합물을 알킬화 반응시켜 R″가 저급 알킬인 상응 화합물을 제조하고 ; 필요한 경우 제조된 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2(1H)－온을 4－메틸벤젠 설폰에이트 4급 염으로 변환시키고 ; 또 필요한 경우 제조된 유리염기를 부가염으로 변환시키거나 또는 Q가 하이드록시 또는 카복시이고 또는 R″가 수소인 제조 화합물을 양이온염으로 변환시키는 것을 특징으로 하여 다음 일반식(1)화합물, 또는 4급 암모늄염 1, 2－디하이드로－5, 6－디메틸－2－옥소－1, 6－나프틸리디늄－4－메틸벤젠 설폰에이트를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 일반식(Ⅰ)및 (Ⅱ)에서 R, R1및 R2는 저급 알킬이고 R´는 수소 또는 메틸이며 R″는 수소 또는 저급 알킬이고 Q는 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카바밀, 카복시, 또는 아미노 카바밀이며, Q´는 수소 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서 5－아세틸－6－(2－디메틸아미노 에텐일)－2(1H) 피리딘－온을 포름아미딘 또는 암모늄 아세테이트와 반응시켜 5－메틸－1, 6－나프틸리딘－2 (1H)－온을 제조함을 특징으로 하는 제법.
  3. 상응 6－메틸 화합물을 디(저급－알킬)포름아미드 디－(저급－알킬)아세탈과 반응시키고, 또 필요한 경우 제조된 유리염기를 산부가염으로 변환시키는 것을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅱ)화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 일반식(Ⅰ)에서
    R, R1, R2, R´및 Q´는 상기 1항의 정의와 동일하다.
  4. 제3항에 있어서, 5－아세틸－6－메틸－2(1H)－피리디논을 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 5－아세탈－6－(2－디메틸－아미노 에테닐)－2(1H)－피리디논을 제조함을 특징으로하는 제법.
KR1019830003601A 1982-08-02 1983-08-01 5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법 Expired KR870000959B1 (ko)

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4532247A (en) * 1983-08-08 1985-07-30 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxyalkyl or alkanoyloxymethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one and cardiotonic use thereof
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
US4634772A (en) * 1985-01-28 1987-01-06 Sterling Drug Inc. 2-[2-(di-lower-alkylamino)-1-propenyl]-6-methoxy-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
US4697021A (en) * 1985-01-28 1987-09-29 Sterling Drug Inc. 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
US4657915A (en) * 1985-01-28 1987-04-14 Sterling Drug Inc. 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents
US4716170A (en) * 1985-01-28 1987-12-29 Sterling Drug Inc. 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
ZA985870B (en) * 1997-07-15 1999-01-27 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4363911A (en) * 1981-09-03 1982-12-14 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles

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